RIBAVIRIN AUROBINDO 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ribavirin Aurobindo 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsule conţine ribavirină 200 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Ribavirin Aurobindo conţine lactoză monohidrat 45 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsule tari de mărimea 1, cu capac şi corp de culoare albă, inscripţionate cu cerneală neagră cu litera
„E” pe capac şi cu „81” pe corp, umplute cu pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ribavirin Aurobindo este indicat în tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei cronice C (VHC) la adulţi,
copii cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi numai în asociere cu interferon alfa-2b. Nu trebuie să se
administreze ribavirină în monoterapie.
Nu există informaţii privind siguranţa sau eficacitatea utilizării ribavirinei împreună cu alte forme de
interferon (adică alt interferon decât alfa-2b).
Pacienţi netrataţi anterior
Adulţi: Ribavirin Aurobindo este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi
care prezintă toate tipurile de hepatită cronică C cu excepţia genotipului 1, netrataţi anterior, care nu
prezintă decompensare hepatică, au valori crescute de alanin- aminotransferază (ALT) şi prezintă ARN-
VHC pozitiv (vezi pct. 4.4).
Copii cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi: Ribavirin Aurobindo este indicat, în asociere cu interferon
alfa-2b, pentru tratamentul tuturor tipurilor de hepatită cronică C cu excepţia genotipului 1 la copii cu
vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care au ARN-VHC
pozitiv.
Când este luată decizia de a nu întârzia tratamentul până la vârsta adultă, este important de luat în
considerare faptul că terapia în asociere induce o inhibare a creşterii. Reversibilitatea inhibării creşterii
este nesigură. Decizia de tratament trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).
Pacienţi care nu au răspuns la tratamentul anterior
Adulţi: Ribavirin Aurobindo este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi
cu hepatită cronică C, care au răspuns în prealabil la monoterapia cu interferon alfa (cu normalizarea ALT
la sfârşitul tratamentului), dar care au prezentat ulterior recădere (vezi pct. 5.1).
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice
C.
Ribavirin Aurobindo trebuie utilizat în asociere cu interferon alfa-2b.
Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) pentru interferon alfa-2b în
vederea obţinerii unor informaţii specifice privind administrarea acestor medicamente.
Doza care trebuie administrată
Doza de Ribavirin Aurobindo se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului. Ribavirin capsule se
administrează zilnic, oral, fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente.
Adulţi:
Doza de Ribavirin Aurobindo se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului (Tabelul 1).
Ribavirin Aurobindo trebuie utilizat în asociere cu interferon alfa-2b (3 milioane unităţi internaţionale
[MUI] de trei ori pe săptămână). Alegerea terapiei combinate se bazează pe caracteristicile pacientului.
Doza administrată trebuie să fie stabilită pe baza eficacităţii şi siguranţei anticipate a terapiei combinate
pentru un anumit pacient (vezi pct. 5.1).
Tabelul 1. Doza de ribavirină capsule în funcţie de greutatea corporală
Greutatea corporală a
pacientului (kg) Doza zilnică de
ribavirină
Număr de capsule a 200 mg
< 65 800 mg 4 a
65-80 1000 mg5 b
81-105 1200 mg6 c
>105 1400 mg 7 d
a: 2 dimineaţa, 2 seara
b: 2 dimineaţa, 3 seara
c: 3 dimineaţa, 3 seara
d: 3 dimineaţa, 4 seara
Ribavirină capsule în asociere cu interferon alfa-2b:
Pe baza rezultatelor studiilor clinice, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament cel puţin
şase luni. În cursul acelor studii clinice în care pacienţii au fost trataţi un an, pacienţii care nu au avut un
răspuns virologic după şase luni de tratament (ARN-VHC sub limita inferioară a detectării) a fost puţin
probabil să dezvolte răspunsuri virologice susţinute (ARN-VHC sub limita inferioară a detectării la şase
luni după întreruperea tratamentului).
Durata treatmentului – Pacienţi netrataţi anterior
• Genotip Non-1: Decizia de a prelungi tratamentul până la un an la pacienţii cu ARN-VHC
negativ după şase luni de tratament trebuie să se bazeze pe alţi factori de prognostic (de exemplu vârsta>
40 de ani, sex masculin, fibroză în punţi).
Durata tratamentului – continuarea tratamentului
• Genotip 1: Tratamentul trebuie continuat pentru încă şase luni (adică în total un an) la pacienţii
care prezintă ARN-VHC negativ după 6 luni de tratament.
• Genotip Non-1: Decizia de prelungire a tratamentului până la un an la pacienţii cu ARN-VHC
negativ după şase luni de tratament trebuie să se facă în funcţie de alţi factori prognostici (vârsta > 40 ani,
sex masculin, fibroză în punţi).
Copii cu vârsta de minimum 3 ani, şi adolescenţi:
Notă: pentru pacienţi cu greutatea corporală < 47 kg sau care nu pot înghiţi capsulele, este disponibilă
soluţia orală de ribavirină şi, dacă este necesar, trebuie utilizată.
3
Doza de Ribavirin Aurobindo pentru copii şi adolescenţi se calculează pe baza greutăţii corporale şi doza
de interferon alfa-2b pe baza ariei suprafeţei corporale.
Doza care trebuie administrată pentru tratamentul în asociere cu interferon alfa-2b:
În studiile clinice efectuate la această categorie de pacienţi ribavirinei şi interferonul alfa-2b au fost
administrate în doze de 15 mg/kg şi zi, respectiv de 3 milioane unităţi internaţionale (MUI)/m
2 de trei ori
pe săptămână (Tabelul 2).
Tabelul 2. Doza de ribavirină în funcţie de greutatea corporală în cazul utilizării în
asociere cu interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi
Greutatea corporală a
pacientului (kg) Doza zilnică de
ribavirină Număr de capsule a 200 mg
47-49 600 mg 3 capsulea
50-65 800 mg 4 capsuleb
> 65 Vezi tabelul de dozaj pentru adulţi (Tabelul 1) a: 1 dimineaţa, 2 seara b: 2 dimineaţa, 2 seara
Durata tratamentului la copii şi adolescenţi
Genotip 2 sau 3: durata recomandată a tratamentului este de 24 de săptămâni.
Modificări ale dozelor pentru toţi pacienţii
Dacă în timpul tratamentului cu Ribavirin Aurobindo şi interferon alfa-2b apar reacţii adverse severe sau
valori anormale ale testelor de laborator, dacă este cazul, se modifică dozele fiecărui medicament, până la
remiterea reacţiilor adverse. În studiile clinice au fost stabilite recomandări pentru modificarea dozelor
(vezi Recomandări pentru modificarea dozelor, Tabelul 3). Având în vedere că aderenţa ar putea juca un
rol important în ceea ce priveşte rezultatul tratamentului, doza ar trebui menţinută cât mai aproape de
doza standard recomandată. Nu poate fi exclus potenţialul impact negativ al reducerii dozei de ribavirină
asupra eficacităţii.
Tabelul 3 Recomandări pentru modificarea dozelor pe baza parametrilor de laborator
Valori ale testelor de
laborator
Se reduce numai doza
zilnică de ribavirină
(vezi nota 1) dacă:
Se reduce numai doza
de interferon alfa-2b
(vezi nota 2), dacă: Se întrerupe
administrarea
asocierii
terapeutice, când
este raportată
valoarea test de
mai jos:**
Hemoglobină < 10 g/dl - < 8,5 g/dl
Adulţi: Hemoglobina la
pacienţii cu antecedente de
cardiopatie stabilă
Copii şi adolescenţi: Nu este
cazul (vezi pct. 4.4) scade hemoglobina ≥ 2 g/dl, în timpul oricărei
perioade de 4 săptămâni de tratament (reducere
permanentă a dozelor)
< 12 g/dl după 4
săptămâni de la
reducerea dozelor
Leucocite - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l
Neutrofile - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l
Trombocite
- < 50 x 109/l (adulţi)
< 70 x 109/l (copii şi
adolescenţi) < 25 x 10
9/l
(adulţi)
< 50 x 10
9/l
(copii şi
adolescenţi)
Bilirubină directă - - 2,5 x ULN*
Bilirubină indirectă > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (adulţi)
> 5 mg/dl (timp
de > 4 săptămâni)
4
(copii şi
adolescenţi trataţi
cu interferon
alfa-2b)
Creatinină - - > 2,0 mg/dl
Alanin aminotransferază/
aspartat aminotransferază
(ALT/AST) - - 2 x valoarea
iniţială şi > 10 x
LSVN*
Limita superioară a valorilor normale
** Consultaţi RCP pentru interferon alfa-2b pegilat şi interferon alfa-2b pentru modificarea dozei şi
întreruperea tratamentului.
Nota 1: la pacienţii adulţi, prima reducere a dozei de Ribavirin Aurobindo este cu 200 mg pe zi (cu
excepţia pacienţilor trataţi cu 1400 mg pe zi, la care reducerea dozei trebuie să se efectueze cu 400 mg pe
zi). Dacă este necesar, o a doua reducere a dozei de Ribavirin Aurobindo se va face cu încă 200 mg pe zi.
La pacienţii la care doza de Ribavirin Aurobindo este redusă la 600 mg zilnic, se va administra o capsulă
de 200 mg dimineaţa şi două capsule de 200 mg seara.
La copiii şi adolescenţii trataţi cu Ribavirin Aurobindo plus interferon alfa-2b, reduceţi doza de Ribavirin
Aurobindo la 7,5 mg/kg şi zi.
Nota 2: la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţii trataţi cu Ribavirin Aurobindo plus interferon alfa-2b,
reduceţi doza de interferon alfa-2b la jumătate.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală: Farmacocinetica ribavirinei este modificată la pacienţii cu
disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă ca
înaintea începerii tratamentului cu ribavirină, să fie evaluată funcţia renală la toţi pacienţii. Pacienţii cu un
clearance al creatininei < 50 ml/minut nu trebuie trataţi cu ribavirină (vezi pct. 4.3). Subiecţii cu
insuficienţă renală ar trebui monitorizaţi cu mai mare atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei
anemiei. Dacă creatinina plasmatică creşte > 2 mg/dl (Tabelul 3), administrarea de ribavirină şi interferon
alfa-2b trebuie întreruptă.
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei
(vezi pct. 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei de
ribavirină.
Utilizare la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Vârsta nu pare să influenţeze semnificativ
farmacocinetica ribavirinei. Cu toate acestea, la fel ca şi în cazul pacienţilor mai tineri, funcţia renală
trebuie controlată înaintea administrării ribavirinei (vezi pct. 5.2).
Utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani: Ribavirina poate fi utilizată în asociere cu interferon alfa-2b la
copiii (cu vârsta de 3 ani şi peste) şi adolescenţi. Alegerea formei farmaceutice potrivite se va face în
funcţie de caracteristicile individuale ale pacientului. La aceşti pacienţi nu au fost evaluate siguranţa şi
eficacitatea ribavirinei în asociere cu alte tipuri de interferon (adică non alfa-2b).
Pacienţi infectaţi concomitent cu VHC/HIV: Pacienţii trataţi cu INRT în asociere cu ribavirină şi
interferon alfa-2b pot prezenta un risc crescut de toxicitate mitocondrială, acidoză lactică şi decompensare
hepatică (vezi pct. 4.4). Consultaţi şi informaţiile referitoare la medicamentele antiretrovirale.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie iniţiat până nu există un test
de sarcină negativ, efectuat imediat înaintea începerii terapiei.
- Femei care alăptează.
5
- Afecţiuni cardiace severe în antecedente, incluzând cardiopatie instabilă sau necontrolată, în
ultimele şase luni (vezi pct. 4.4).
- Afecţiuni medicale severe, debilitante, inclusiv insuficienţă renală cronică sau un clearance al
creatininei < 50 ml/minut şi/sau hemodializă.
- Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată.
- Hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).
- Iniţierea tratamentului cu peginterferon alfa-2b este contraindicată în cazul pacienţilor cu
VHC/HIV cu ciroză şi un scor Child-Pugh ≥6.
Copii şi adolescenţi:
- Afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, îndeosebi depresie severă, idei suicidare
sau tentativă de suicid.
Datorită administrării concomitente cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b:
- Hepatită autoimună sau antecedente de afecţiune autoimună.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos central (SNC):
În cursul administrării asocierii terapeutice ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b şi
chiar după întreruperea tratamentului, mai ales în perioada de monitorizare de 6 luni, la unii pacienţi s-au
observat efecte severe la nivelul SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid. Ideile
suicidare sau tentativele de suicid au fost raportate mai frecvent printre pacienţii copii şi adolescenţi
comparativ cu cei adulţi (2,4 % faţă de 1 %), în timpul tratamentului cu ribavirină asociat cu interferon
alfa-2b şi a celor 6 luni de monitorizare după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au
prezentat alte reacţii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă). Alte
reacţii la nivelul SNC, manifestate prin comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora cum este
ideaţie de omucidere), boală bipolară, manie, stare de confuzie şi alterări ale statusului mental, au fost
observate la pacienţii cărora li s-au administrat interferoni alfa. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
pentru observarea oricăror semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome,
medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse,
precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se
agravează sau se semnalează idei suicidare, se recomandă întreruperea administrării asocierii terapeutice
ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric,
după cum este cazul.
Pacienţii cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente: Dacă tratamentul cu ribavirină în asociere
cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b este considerat necesar la pacienţii adulţi cu boală psihică
severă prezentă sau în antecedente, acesta trebuie iniţiat numai după ce au fost asigurate un diagnostic
individual şi o abordare terapeutică adecvate ale bolii psihice.
Este contraindicată utilizarea ribavirinei şi a interferonului alfa-2b sau peginterferonului alfa-2b la copii şi
adolescenţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente (vezi pct. 4.3).
Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă
Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool
etilic, canabis etc) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau exacerbarea
tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon
alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi potenţialul de
consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o abordare terapeutică
adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare
interdisciplinară incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în dependenţa
de substanţe pentru a evalua, trata sau urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului si chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau
dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.
Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi):
6
În timpul tratamentului cu asocierea ribavirină/interferon (standard şi pegilat) care durează până la 48 de
săptămâni la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani, au fost observate frecvent scădere în greutate şi
inhibarea creşterii (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele pe termen lung disponibile la copii trataţi cu asocierea
interferon standard/ribavirină indică, de asemenea, o întârziere substanţială a creşterii (o scădere>15
percentilă a percentilei înălţimii comparativ cu valorile de referinţă) la 21% dintre copii, deşi aceştia nu
mai urmau tratamentul de mai mult de 5 ani.
Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii în funcţie de fiecare caz în parte:
Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observate la
copii şi adolescenţi în studiile clinice (vezi pct. 4.8 şi 5.1)
- Este important să fie luat în considerare că tratamentul în asociere induce o inhibare a creşterii, a
cărei reversibilitate este nesigură.
- Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt datele evidente de
progresie a bolii (în special fibroză), afecţiuni concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii
(cum este infecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament
(genotipul VHC şi încărcarea virală).
Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de
inhibare a creşterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.
Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea ribavirinei în monoterapie nu este eficace şi ribavirina nu
trebuie utilizată singură. Siguranţa şi eficacitatea asocierii au fost stabilite numai folosind ribavirină
capsule împreună cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b soluţie injectabilă.
Tuturor pacienţilor din studiile specifice privind hepatita cronică C, li s-a efectuat biopsie hepatică înainte
de includere, dar în anumite cazuri (adică pacienţi cu genotip 2 şi 3), tratamentul poate fi făcut fără o
confirmare histologică. Ghidurile actuale de tratament trebuie consultate pentru a stabili dacă este
necesară o biopsie hepatică înainte de începerea tratamentului.
Hemoliză: În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie
de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu ribavirină în
asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Deşi ribavirina nu are efecte cardiovasculare
directe, anemia asociată cu utilizarea de ribavirină poate determina deteriorarea funcţiei cardiace,
exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, ribavirina trebuie administrată cu
prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată
înaintea începerii tratamentului şi supravegheată pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul
trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).
Tulburări cardiovasculare: Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct
miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca
la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul
tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală,
dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la pacienţii copii sau adolescenţi cu
antecedente de boală cardiacă.
Hipersensibilitate acută: În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu urticarie,
edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu ribavirină trebuie întrerupt imediat şi
se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea
tratamentului.
Modificări oculare: Ribavirina este utilizată în terapie asociată împreună cu interferonii alfa. În rare
cazuri, în cadrul terapiei asociate cu interferoni alfa s-au raportat retinopatie, incluzând hemoragii
retiniene, exsudate retiniene, edem papilar, neuropatie optică şi ocluzia venei retiniene care poate duce la
pierderea vederii. La toţi pacienţii trebuie să se efectueze iniţial un examen oftalmologic. Orice pacient
care acuză scăderea acuităţii vizuale sau pierderea vederii trebuie supus imediat unei examinări
oftalmologice complete. La pacienţii cu afecţiuni oftalmologice preexistente (de exemplu retinopatie
diabetică sau hipertensivă) trebuie să se efectueze examinări oftalmologice periodice în timpul terapiei
7
asociate cu interferoni alfa. Terapia asociată cu interferoni alfa trebuie întreruptă la pacienţii la care apar
tulburări oftalmologice sau se agravează tulburările oftalmologice preexistente.
Funcţie hepatică: Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei
hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Se întrerupe tratamentul în cazul pacienţilor la care se
înregistrează prelungirea markerilor de coagulare, ceea ce ar putea indica o decompensare hepatică.
Potenţial de exacerbare a imunosupresiei: În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia
pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea
peginterferonului şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în
decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al HVC şi a tratamentului
concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie
(vezi pct. 4.5).
Monitorizare suplimentară tiroidiană specifică pentru copii şi adolescenţi:
Aproximativ 12 până la 21% din copiii trataţi cu ribavirină şi interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat)
prezintă creşteri ale hormonului hipofizar tireostimulator bazal (TSH). Alţi aproximativ 4 % au avut o
scădere temporară sub limita inferioară a valorilor normale. Înainte de iniţierea tratamentului cu
interferon alfa-2b, trebuie evaluate valorile TSH şi orice modificare la nivel tiroidian detectată trebuie
tratată cu terapia convenţională. Tratamentul cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat) poate fi iniţiat
dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie. S-au observat disfuncţii tiroidiene pe
durata tratamentului cu ribavirină şi interferon alfa-2b şi în timpul tratamentului cu ribavirină şi
peginterferon alfa-2b. Dacă se depistează modificări la nivel tiroidian, statusul tiroidian al pacientului
trebuie evaluat şi tratat clinic adecvat. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentru
determinarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH).
Infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică:
Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor HIV-pozitiv infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu
inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) asociat cu interferon alfa-2b
sau ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitiv care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze
cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este asociată şi ribavirina. În
mod special:
- nu este recomandată administrarea concomitentă de ribavirină şi didanozină, datorită riscului de
toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5).
- trebuie evitată administrarea concomitentă de ribavirină şi stavudină pentru a limita riscul de
exacerbare a toxicităţii mitocondriale.
Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitant cu VHC/HIV cu ciroză avansată:
Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi cu HAART, pot prezenta risc crescut de
decompensare hepatică şi deces. Adăugarea tratamentului cu interferoni alfa în monoterapie sau în
asociere cu ribavirina poate creşte riscul la această categorie de pacienţi. Alţi factori iniţiali, care se pot
asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă, sunt
tratamentul cu didanozină şi concentraţia plasmatică crescută de bilirubină.
Pacienţii cu infecţie concomitentă care primesc atât tratament antiretroviral (ARV), cât şi tratament
antihepatitic, trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului. La
pacienţii care evoluează către decompensare hepatică tratamentul antihepatitic trebuie interrupt imediat,
iar tratamentul ARV trebuie reevaluat.
Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferon
alfa-2b/ribavirină şi HAART pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (cum sunt
neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu HCV. Deşi
majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi
trebuie urmat un protocol de monitorizare a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos
“Investigaţii de laborator” şi pct. 4.8).
8
Pacienţii trataţi cu ribavirină şi zidovudină prezintă un risc mai mare de a dezvolta anemie; de aceea, nu
se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu număr mic de celule CD4:
În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea
ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/μl. Se recomandă astfel
prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4.
Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care
vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi
abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale
efectelor toxice ale ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b.
Tulburări dentare şi paradentare: Tulburările dentare şi paradentare care pot conduce la pierderea danturii
au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asocierea terapeutică ribavirină şi peginterferon alfa-
2b sau interferon alfa-2b. În plus, uscăciunea cavităţii bucale poate avea un efect dăunător asupra danturii
şi mucoasei bucale pe durata tratamentului de lungă durată cu asocierea ribavirină şi peginterferon alfa-2b
sau interferon alfa-2b. Pacienţii trebuie să se spele cu grijă pe dinţi de două ori pe zi şi să facă examene
dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă această reacţie apare, trebuie sfătuiţi
să-şi clătească bine cavitatea bucală după episod.
Teste de laborator: Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste
hematologice şi teste sanguine biochimice standard (hemogramă completă [CBC] şi diferenţială,
numărătoarea trombocitelor, electroliţi, creatinină serică, teste funcţionale hepatice, acid uric). Înaintea
începerii tratamentului cu ribavirină pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile:
• Hemoglobină Adulţi: ≥ 12 g/dl (sex feminin); ≥ 13 g/dl (sex masculin)
Copii şi adolescenţi: ≥ 11 g/dl (sex feminin); ≥ 12 g/dl (sex masculin)
• Trombocite ≥ 100000/mm
3
• Neutrofile ≥ 1500/mm3
Testele de laborator trebuie efectuate la 2 şi 4 săptămâni de tratament, apoi periodic, în funcţie de
necesităţile clinice. Valorile ARN-VHC trebuie măsurate periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).
Femei aflate la vârsta fertilă: Pe parcursul tratamentului şi patru luni după întreruperea acestuia,
pacientele trebuie să efectueze lunar un test de sarcină uzual. Partenerele pacienţilor trebuie să efectueze
lunar un test de sarcină în cursul tratamentului acestora şi timp de 7 luni post-tratament (vezi pct. 4.6).
Datorită hemolizei, ribavirina poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, la pacienţii cu predispoziţie
trebuie monitorizat cu atenţie potenţialul de a dezvolta gută.
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni ereditare: Fiecare capsulă cu ribavirină conţine lactoză 40 mg. Pacienţii
suferind de afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicinale sau alte forme de interacţiune
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au
indicat că metabolizarea ribavirinei nu este mediată de citocromul P450. Ribavirina nu inhibă enzimele
citocromului P450. Studii de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către
ribavirină. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim.
Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu
metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6- MTIMP), care
a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea
interferonilor alfa pegilaţi şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care
9
beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă ca
monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină,
pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie
întrerupt (vezi pct. 4.4).
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile ribavirinei cu alte medicamente, exceptând peginterferonul
alfa-2b, interferonul alfa-2b şi antiacidele.
Interferon alfa-2b: Într-un studiu farmacocinetic cu doze repetate, nu s-au observat interacţiuni
farmacocinetice între ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b.
Antiacide: Biodisponibilitatea ribavirinei 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui
antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASCtf a scăzut la 14 %. Este posibil ca
biodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al
ribavirinei sau de pH-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic.
Analogi nucleozidici: Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide
determină acidoză lactică. Farmacologic, ribavirina determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai
purinelor nucleozidice in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii
nucleozidici purinici (de exemplu didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă
de ribavirină şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică
şi pancreatită, uneori letale (vezi pct. 4.4).
A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina face parte din
regimul terapeutic al HIV, deşi mecanismele exacte rămân încă neelucidate. Utilizarea concomitentă a
ribavirinei cu zidovudina nu este recomandată datorită unui risc crescut de anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie
luată în considerare înlocuirea zidovudinei într-un tratament combinat antiretroviral (TAR), dacă acesta a
fost stabilit deja. Acest fapt este important în special în cazul pacienţilor cu antecedente cunoscute de
anemie indusă de zidovudină.
Datorită timpului de înjumătăţire îndelungat posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista
până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ribavirină) după oprirea
tratamentului cu ribavirină (vezi pct. 5.2).
Nu există dovezi că ribavirina interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau
inhibitorii de protează.
În literatura de specialitate sunt prezentate date discordante în ceea ce priveşte administrarea
concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează că pacienţii cu infecţii concomitente
HIV/HCV, cărora li se administrează TAR care cuprinde abacavir, pot prezenta risc pentru o rată scăzută
de răspuns la terapia cu interferon pegilat/ribavirină. Se impune precauţie atunci când cele două
medicamente se administrează în asociere.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alǎptarea
Sarcina
Ribavirina este contraindicată în timpul sarcinii.
Date preclinice:
- Fertilitate: În studiile la animale, ribavirina a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei
(vezi pct. 5.3).
- Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a
demonstrat că ribavirina are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori
mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).
- Genotoxicitatea: Ribavirina induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3).
10
Femeile paciente: Ribavirina nu trebuie utilizată de femeia gravidă (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Se recomandă
grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie
început până nu se obţine imediat înainte un test de sarcină negativ. În timpul tratamentului şi patru luni
după terminarea acestuia, atât femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv
eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină. Dacă sarcina apare în
timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra
riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.
Barbaţii pacienţi şi partenerele: Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu
ribavirină pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Ribavirina se acumulează intracelular şi
se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă ribavirina care este prezentă în spermă exercită
efectele teratogene potenţiale sau genotoxice asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la
aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv care prezentau expunere paternă la ribavirină nu au arătat un
risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi niciun tip specific de
malformaţie congenitală, pacienţii şi partenerele lor aflaţi la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze
fiecare un contraceptiv eficient pe durata tratamentului cu ribavirină şi timp de şapte luni după tratament.
Bărbaţii ale căror partenere sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a minimiza
ajungerea ribavirinei la partener.
Alăptarea: Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele uman. Datorită riscului de reacţii adverse la
sugari alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ribavirina nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, peginterferon alfa-2b sau interferon alfa- 2b utilizat în asociere cu
ribavirina pot avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie
în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi:
Siguranţa administrării ribavirinei capsule a fost evaluată din datele furnizate de patru studii clinice
efectuate la pacienţi care nu au fost expuşi anterior la interferon (pacienţi cărora nu li s-a administrat
interferon): în două studii s-a evaluat ribavirina administrată în asociere cu interferon alfa-2b, iar în alte
două studii s-a analizat ribavirina în asociere cu peginterferon alfa-2b.
În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină după o recădere anterioară după
administrarea unei terapii cu interferon sau a celor care primesc tratament o perioadă mai scurtă de timp
există o mai mare probabilitate să se obţină un profil de siguranţă mai bun decât cel descris mai jos.
Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 4 se bazează pe experienţa din studiile clinice la pacienţi adulţi,
cărora nu li s-a administrat anterior tratament, trataţi timp de un an şi pe utilizarea după punerea pe piaţă.
O parte din reacţiile adverse, atribuite, în general, terapiei cu interferon dar care au fost raportate în
contextul tratamentului hepatitei C (în asociere cu ribavirina) sunt, de asemenea, enumerate pentru
referinţă în Tabelul 4. Pentru reacţiile adverse atribuibile monoterapiei cu interferon vă rugăm să
consultaţi RCP-urile peginterferon alfa-2b şi interferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi
organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 4 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă,
privind ribavirina cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită
11
Frecvente:
Infecţie bacteriană (incluzând septicemie),
infecţie fungică, gripă, infecţia tractului
respirator, bronşită, herpes simplex, sinuzită,
otită medie, rinită, infecţie de tract urinar
Mai puţin frecvente:
Infecţie la locul injectării, infecţia tractului
respirator inferior
Rare: Pneumonie*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: Neoplasm nespecificat
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Anemie, neutropenie
Frecvente:
Anemie hemolitică, leucopenie,
trombocitopenie, limfadenopatie, limfopenie
Foarte rare: Anemie aplastică*
Cu frecvenţă necunoscută: Aplazie exclusivă a liniei eritrocitare, purpură
trombocitopenică idiopatică, purpură
trombotică trombocitopenică
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate la medicament
Rare:
Sarcoidoză*, poliartrită reumatoidă (nou
diagnosticată sau agravată)
Cu frecvenţă necunoscută:
Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, lupus
eritematos sistemic, vasculită, reacţii acute de
hipersensibilitate incluzând urticarie,
angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie
Tulburări endocrine
Frecvente: Hipotiroidism, hipertiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente:
Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie,
deshidratare, creşterea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente: Diabet zaharat, hipertrigliceridemie*
Tulburări psihice
Foarte frecvente: Depresie, anxietate, labilitate emoţională,
insomnie
Frecvente:
Ideaţie suicidară, psihoză, comportament
agresiv, confuzie, agitaţie, furie, tulburări ale
dispoziţiei, comportament anormal,
nervozitate, tulburări de somn, libidou scăzut,
apatie, vise anormale, plâns
Mai puţin frecvente: Tentative de suicid, atacuri de panică,
halucinaţii
Rare: Tulburare bipolară*
Foarte rare: Sinucidere*
Cu frecvenţă necunoscută:
Ideaţie de omucidere*, manie*, tulburări ale
statusului mental
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli, uscăciunea mucoasei bucale,
tulburări de concentrare
Frecvente: Amnezie, afectarea memoriei, sincopă,
migrenă, ataxie, parestezii, disfonie, pierderea
gustului, hipoestezii, hiperestezii, hipertonie,
somnolenţă, afectarea atenţiei, tremor,
disgeuzie
Mai puţin frecvente: Neuropatie, neuropatie periferică
12
Rare: Convulsii*
Foarte rare: Hemoragie cerebrovasculară*, ischemie
cerebrovasculară*, encefalopatie*,
polineuropatie*
Cu frecvenţă necunoscută: Pareză facială, mononeuropatii
Tulburări oculare
Frecvente:
Tulburări de vedere, vedere înceţoşată,
conjunctivită, iritaţie oculară, durere oculară,
tulburări de vedere, tulburări ale glandei
lacrimale, uscăciune oculară
Rare:
Hemoragii retiniene*, retinopatii (incluzând
edem macular)*, ocluzia arterei retiniene*,
ocluzia venei retiniene*, nevrită optică*, edem
papilar*, pierderea acuităţii vizuale sau defecte
de câmp vizual*, exsudate retiniene
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente:
Vertij, afectarea/pierderea auzului, tinitus,
otalgii
Tulburări cardiace
Frecvente: Palpitaţii, tahicardie
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic
Rare: Cardiomiopatie*, aritmie cardiacă*
Foarte rare: Ischemie cardiacă*
Cu frecvenţă necunoscută: Exsudat pericardic*, pericardită*
Tulburări vasculare
Frecvente:
Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială,
eritem facial
Rare: Vasculită
Foarte rare: Ischemie periferică*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: Dispnee, tuse
Frecvente:
Epistaxis, tulburări respiratorii, congestia
tractului respirator, congestie sinuzală,
congestie nazală, rinoree, secreţii abundente în
căile aeriene superioare, durere faringo-
laringiană, tuse neproductivă
Mai puţin frecvente: Infiltrate pulmonare*, pneumonită*,
pneumonită interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale
Frecvente:
Stomatită ulcerativă, stomatită, ulceraţii
bucale, colită, durere la nivelul cadranului
superior drept, dispepsie, reflux
gastroesofagian*, glosită, cheilită, distensie
abdominală, sângerări gingivale, gingivită,
scaune moi, afecţiuni ale dinţilor, constipaţie,
meteorism
Mai puţin frecvente: Pancreatită, dureri bucale
Rare: Colită ischemică
Foarte rare: Colită ulcerativă*
Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări periodontale, afecţiuni dentare,
pigmentarea limbii
Pigmentarea limbii
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: Hepatomegalie, icter, hiperbilirubinemie*
Foarte rare: Hepatotoxicitate (incluzând letală)*
13
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente:
Alopecie, prurit, uscăciune cutanată, erupţie
cutanată tranzitorie
Frecvente:
Psoriazis, agravarea psoriazisului, eczeme,
reacţii de fotosensibilitate, erupţie
maculopapulară, erupţie eritematoasă,
transpiraţii nocturne, hiperhidroză, dermatită,
acnee, furuncule, eritem, urticarie, afecţiuni
cutanate, echimoze, hipersudoraţie, textură
anormală a părului, afecţiuni ale unghiilor*
Rare: Sarcoidoză cutanată
Foarte rare:
Sindrom Stevens Johnson*, necroliză
epidermică toxică*, eritem polimorf*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie, mialgie, durere musculoscheletică
Frecvente:
Artrită, durere de spate, spasm muscular,
dureri ale extremităţilor
Mai puţin frecvente: Durere osoasă, slăbiciune musculară
Rare: Rabdomioliză*, miozită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Micţiuni frecvente, poliurie, anomalii ale
urinei
Rare: Disfuncţie renală, insuficienţă renală*
Foarte rare: Sindrom nefrotic*
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări
menstruale, dismenoree, mastodinie, tulburări
ovariene, tulburări vaginale. Bărbaţi:
impotenţă, prostatită, disfuncţie erectilă
Disfuncţie sexuală (neprecizată)*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul
injectării, oboseală, frisoane, febră, afecţiuni
pseudogripale, astenie, iritabilitate
Frecvente:
Durere toracică, disconfort toracic, edeme
periferice, stare generală de rău, durere la locul
injectării, senzaţie de anormalitate, sete
Mai puţin frecvente: Edem facial
Rare: Necroză la locul injectării
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scădere în greutate
Frecvente: Murmur cardiac
*Deoarece ribavirina este prescrisă întotdeauna cu un interferon alfa şi reacţiile adverse medicamentoase
enumerate incluzând cele din experienţa de după punerea pe piaţă nu permit cuantificarea exactă a
frecvenţei, frecvenţa raportată mai sus provine din studiile clinice care au utilizat ribavirină în asociere cu
interferon alfa-2b (pegilat sau non-pegilat)
La 30 % din pacienţii trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-2b şi la 37 % din cei trataţi cu ribavirină şi
interferon alfa-2b s-a observat o scădere a concentraţiei de hemoglobină cu > 4 g/dl. Valorile
hemoglobinei au scăzut sub 10 g/dl la o proporţie de până la 14 % din pacienţii adulţi şi 7 % din copiii şi
adolescenţii trataţi cu ribavirină asociată fie cu peginterferon alfa-2b (numai la adulţi), fie cu interferon
alfa-2b.
Cele mai multe cazuri de anemie, neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMS gradele 1 sau 2).
Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu ribavirină asociată cu
14
peginterferon alfa-2b (OMS gradul 3: 39 din 186 [21 %]; şi OMS gradul 4: 13 din 186 [7 %]; leucopenie
gradul 3 OMS a fost raportată, de asemenea, la 7 % dintre pacienţii din acest grup de tratament).
La unii pacienţi trataţi cu ribavirină utilizată în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în
studiile clinice, s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi bilirubinei indirecte asociate cu
hemoliză, dar s-a revenit la valorile iniţiale la patru săptămâni după terminarea tratamentului. Printre
aceşti pacienţi cu valori ridicate ale acidului uric, numai câţiva pacienţi care au primit tratamentul
combinat au dezvoltat gută, niciunul necesitând modificarea tratamentului sau retragerea din studiile
clinice.
Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu
ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrul
grupului de pacienţi cu mono-infecţie) care au fost raportate în studii cu o frecvenţă > 5 % au fost:
candidoza orală (14 %), lipodistrofia dobândită (13 %), scăderea numărului de limfocite CD4 (8 %),
inapetenţă (8 %), creşterea gama-glutamil transferazei (9 %), dorsalgii (5 %), creşterea amilazemiei (6
%), creşterea valorii acidului lactic în sânge (5 %), citoliză hepatică (6 %), creşterea lipazei (6 %) şi
dureri la nivelul membrelor (6 %).
Toxicitate mitocondrială:
Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi cărora li s-a
administrat regim INRT în asociere cu ribavirină pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4).
Valori ale parametrilor de laborator la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
Deşi efectele toxice hematologice cum sunt neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut mai
frecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlate
prin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4).
Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii cărora li s-a administrat
ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat ribavirină în
asociere cu interferon alfa-2b. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub
500 celule/mm
3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub
50000 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în
asociere cu peginterferon alfa-2b. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12 % (23/194) din
pacienţii trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b.
Scăderea numărului limfocitelor CD4:
Tratamentul cu ribavirină capsule în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost asociat cu scăderea
numărului absolut de celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de
celule CD4+. Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau
întreruperii tratamentului. Utilizarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b nu a avut un impact
negativ observabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a minitorizării după
tratament. Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu
infecţie concomitentă cu număr de celule CD4+ < 200/μl (vezi pct. 4.4).
Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care
vor fi administrate în asociere cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică,
precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor
suprapuneri ale efectelor toxice ale ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b.
Copii şi adolescenţi:
În asociere cu peginterferon alfa-2b
Într-un studiu clinic cu 107 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) cărora li s-a
administrat tratament în asociere cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină, au fost necesare modificări ale
dozei la 25% dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza scăderii în greutate, anemiei şi neutropeniei. În
general, profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescecenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi
există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii. În timpul tratamentului în asociere
cu ribavirină şi interferon pegilat alfa-2b pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată
15
inhibarea creşterii, a cărei reversibilitate este nesigură (vezi pct. 4.4). Scăderea în greutate şi inhibarea
creşterii au fost observate foarte frecvent în timpul tratamentului (la terminarea tratamentului, scădere
medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii au fost de 15 percentile, respectiv de 8 percentile)
iar viteza de creştere a fost inhibată (15 percentile a ratei de creştere în înălţime, din care 3 (4%) dintre copii şi
adolescenţi au avut o scădere >30 percentile, deşi tratamentul se terminase de mai mult de 1 an. În
special, scăderea valorii medii a percentilei creşterii în înălţime la 1 an din perioada de monitorizare pe
termen lung a fost mai proeminentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).
În acest studiu, cele mai frecvente reacţii adverse la toţi subiecţii au fost febra (80%), cefaleea, (62%),
neutropenia (33%), oboseala (30%), anorexia (29%) şi eritemul la locul injectării (29%). Numai 1 pacient
a întrerupt tratmentul ca urmare a unei reacţii adverse (trombocitopenia). Majoritatea reacţiilor adverse
raportate în acest studiu au fost de intensitate uşoară sau moderată. Reacţiile adverse severe au fost
raportate la 7% (8/107) din toţi pacienţii şi au inclus durere la locul injectării (1%), durere în extremităţi
(1%), cefalee (1%), neutropenie (1%) şi febră (45). Reacţiile adverse importante ca urmare a
tratamentului care au apărut la această populaţie de pacienţi au fost nervozitatea (8%), agresivitatea (3%),
mânia (2%), depresia/starea depresivă (4%) şi hipotiroidismul (3%) şi 5 pacienţi au fost trataţi cu
levotiroxină pentru hipotiroidism/valori crescute ale TSH.
În asociere cu interferon alfa-2b
În studii clinice din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani, cărora li s-a
administrat tratament în asociere cu interferon alfa-2b şi ribavirină, 6 % au întrerupt tratamentul datorită
reacţiilor adverse. În general, profilul reacţiilor adverse la populaţia de copii şi adolescenţi limitată
studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitor la
inhibarea creşterii, cum sunt stagnarea percentilei înălţimii (scădere medie a percentilei de 9) şi a
percentilei greutăţii (scădere medie de 13), care au fost observate pe durata tratamentului. În perioada de
monitorizare de 5 ani după tratament, copiii şi adolescenţii au avut o creştere medie a înălţimii de 44
percentile, care este sub media populaţiei standard şi mai puţin decât creşterea iniţială medie (48
percentile). Douăzeci şi unu (21%) din 97 copii şi adolescenţi au avut o scădere >15 percentile a ratei de
creştere în înălţime, dintre care, 10 din 20 de copii au avut o scădere >30 percentile a ratei de creştere în
înălţime de la debutul tratamentului până la terminarea perioadei de monitorizare (până la 5 ani). Pe
durata tratamentului de asociere cu interferon alfa-2b şi ribavirină pentru o perioadă de până la 48 de
săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, a cărei reversibilitate este nesigură. În special, scăderea
valorii medii a percentilei de creştere în înălţime de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de
monitorizare a fost mai proeminentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).
În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent comparativ cu pacienţii
adulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de monitorizare după tratament. Ca şi
la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte evenimente adverse psihice (de exemplu:
depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare,
febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi
comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % din pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai
frecvent pentru anemie şi neutropenie.
Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 5 se bazează pe experienţa din două studii clinice multicentrice la
copii şi adolescenţi utilizând ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b. În
cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele
categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul
16
studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind ribavirina în asociere cu interferon alfa-2b sau
peginterferon alfa-2b
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită
Frecvente:
Infecţie fungică, infecţii bacteriene, infecţii
pulmonare, nazofaringită, faringită
streptococică, otită medie, sinuzită, abcese
dentare, gripă, herpes oral, herpes simplex,
infecţii de tract urinar, vaginită, gastroenterită
Mai puţin frecvente:
Pneumonie, ascaridoză, enterobiază, herpes
zoster, celulită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: Neoplasm nespecificat
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Anemie, neutropenie
Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie
Tulburări endocrine
Foarte frecvente: Hipotiroidism
Frecvente: Hipertiroidism, virilism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar,
scăderea apetitului alimentar
Frecvente: Hipertrigliceridemie, hiperuricemie
Tulburări psihice
Foarte frecvente: Depresie, insomnie, labilitate emoţională
Frecvente:
Ideaţie suicidară, agresivitate, confuzie,
tulburări de afect, tulburări de comportament,
agitaţie, somnambulism, anxietate, alterarea
dispoziţiei, nelinişte nervozitate, tulburări de
somn, vise anormale, apatie
Mai puţin frecvente: Comportament anormal, stare depresivă,
tulburări emoţionale, frică, coşmaruri
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli
Frecvente:
Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezie,
hipoestezie, hiperestezie, tulburări de
concentrare, somnolenţă, tulburări ale atenţiei,
calitate slabă a somnului
Mai puţin frecvente: Nevralgia, letargie, hiperactivitate
psihomotorie
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită, durere oculară, tulburări de
vedere, tulburări ale glandei lacrimale
Mai puţin frecvente: Hemoragie conjuctivală, prurit ocular, keratită,
înceţoşarea vederii, fotofobie
Tulburări ale auzului şi de echilibru
Frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Frecvente:
Tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Paloare, eritem facial
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie
17
nazală, iritaţie nazală, rinoree, strănut, durere
faringolaringiană
Mai puţin frecvente: Wheezing, disconfort nazal
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Dureri abdominale, dureri abdominale
superioare, vărsături, diaree, greaţă
Frecvente:
Ulceraţii bucale, stomatită ulcerativă, tomatită,
stomatită aftoasă, dispepsie, cheiloză, glosită,
reflux gastroesofagian, tulburări rectale,
tulburări gastro-intestinale, constipaţie, scaune
moi, durere de dinţi, afecţiuni dentare,
discomfort gastric, durere orală
Mai puţin frecvente: Gingivită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Anomalii ale funcţiei hepatice
Mai puţin frecvente: Hepatomegalie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie
Foarte rare: Prurit, reacţii de fotosensibilitate, erupţie
maculopapulară, eczeme, hiperhidroză, acnee,
afecţiuni cutanate, afecţiuni ale unghiilor,
modificări de culoare ale pielii, prurit,
xerodermie, eritem, echimoze
Mai puţin frecvente: Tulburări de pigmentare, dermatită atopică,
exfoliere cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie, mialgie, durere musculoscheletică
Frecvente:
Dureri la extremităţi, dorsalgie, contractură
musculară
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Enurezis, tulburări micţionale, incontinenţă
urinară, proteinurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări
menstruale, tulburări vaginale. Bărbaţi: durere
testiculară
Mai puţin frecvente: Femei: dismenoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul
injectării, eritem la locul injectării, durere la
locul injectării, oboseală, frisoane, febră, boală
pseudogripală, stare generală de rău,
iritabilitate
Frecvente:
Durere toracică, edeme, prurit la locul
injectării, erupţii cutanate la locul injectării,
uscarea zonei locului injectării, senzaţie de frig
Mai puţin frecvente: Disconfort toracic, durere facială, induraţie la
locul injectării
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scăderea vitezei de creştere (înălţime şi/sau
greutate scăzută pentru vârstă)
Frecvente: Creşterea nivelului sanguin al hormonului
hipofizar tireostimulator bazal, creşterea
tiroglobulinei
Mai puţin frecvente: Valori pozitive ale anticorpilor antitiroidieni
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
18
Frecvente: Laceraţii cutanate
Mai puţin frecvente: Contuzii
Cele mai multe dintre modificările valorilor de laborator în studiile clinice cu ribavirină/peginterferon
alfa-2b au fost uşoare sau moderate. Scăderea valorilor hemoglobinei, a celulelor albe, plachetelor
sanguine, neutrofilelor şi creşterea bilirubinei pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a
tratamentului (vezi pct. 4.2). În timp ce modificări ale valorilor de laborator au fost observate la anumiţi
pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b în studiile clinice, acestea au revenit la
valorile iniţiale în câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile clinice efectuate cu ribavirină utilizată în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-
2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g ribavirină (50 x 200 mg capsule) şi 39 milioane UI de
interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de
către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în
serviciul de urgenţă, timp în care nu a fost semnalată nicio reacţie adversă datorată supradozei.
5. PROPRIETǍŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietǎţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de
revers transcriptază), codul ATC: J05AB04.
Mecanism de acţiune
Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor
virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care ribavirina în asociere cu interferon alfa-2b
îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de ribavirină
administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii
au arătat că monoterapia cu ribavirină nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC)
sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după 6 până la 12 luni de tratament şi 6 luni de
monitorizare consecutivă.
Studii clinice cu ribavirină la adulţi
Utilizarea asocierii terapeutice ribavirină şi interferon alfa-2b a fost evaluată într-un număr de studii
clinice. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatită cronică C confirmată printr-
o valoare pozitivă la testul reacţiei în lanţ a polimerazei ARN-VHC (PCR) (> 30 UI/ml), o biopsie
hepatică care concorda cu un diagnostic histologic de hepatită cronică, în absenţa unei alte cauze pentru
hepatita cronică, şi prezentau valori serice anormale ale ALT.
Pacienţi netrataţi anterior
Într-un număr de trei studii s-a analizat utilizarea interferonului la pacienţii netrataţi anterior, două dintre
acestea s-au referit la ribavirină + interferon alfa-2b (C95-132 şi I95-143), iar unul la ribavirină +
peginterferon alfa-2b (C/I98-580). În toate cazurile, tratamentul a avut o durată de un an, urmat de o
19
perioadă de monitorizare a pacienţilor de şase luni. Răspunsul susţinut la sfârşitul perioadei de
monitorizare a fost semnificativ mai mare prin asocierea ribavirinei la tratamentul cu interferon alfa-2b
(41 % faţă de 16 %, p < 0,001).
În studiile clinice C95-132 şi I95-143, asocierea terapeutică ribavirină + interferon alfa-2b s-a dovedit
semnificativ mai eficace decât monoterapia cu interferon alfa-2b (o dublare a răspunsului susţinut).
Terapia asociată a diminuat, totodată, rata recăderii. Acest aspect a fost valabil în cazul tuturor
genotipurilor VHC.
În studiul clinic C/I98-580 au fost trataţi 1530 pacienţi netrataţi anterior timp de un an cu una din
următoarele scheme terapeutice:
• ribavirină (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) (n = 511).
• ribavirină (1000/1200 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de o
lună, urmate de 0,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de 11 luni) (n = 514).
• ribavirină (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) (n =
505).
În acest studiu, asocierea terapeutică de ribavirină şi peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi
săptămână) a fost semnificativ mai eficace decât asocierea terapeutică de ribavirină + interferon alfa-2b,
în special la pacienţii infectaţi cu Genotip 1. Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns la şase
luni după terminarea tratamentului.
Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială sunt factori de prognostic care sunt cunoscuţi că afectează
ratele de răspuns. Cu toate acestea, ratele de răspuns în acest studiu au fost dependente şi de doza de
ribavirină asociată cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. La acei pacienţi care au fost trataţi cu >
10,6 mg/kg ribavirină (800 mg pentru un pacient de 75 kg), indiferent de genotip sau încărcătură virală,
ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât la pacienţii trataţi cu ≤ 10,6 mg/kg ribavirină (Tabel
6), în timp ce ratele de răspuns la pacienţii care au fost trataţi cu > 13,2 mg/kg ribavirină au fost chiar mai
mari.
Tabel 6 Ratele de răspuns susţinut cu ribavirină + peginterferon alfa-2b
(în funcţie de doza de ribavirină [m
g/kg], de genotip şi de încărcătura virală)
Genotip VHC
Doza de ribavirină
(mg/kg) P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
Toate genotipurile
Toate
≤ 10,6
> 10,6 54 %
50 %
61 % 47 %
41 %
48 % 47 %
27 %
47 %
Genotip 1
Toate
≤ 10,6
> 10,6 42 %
38 %
48 % 34 %
25 %
34 % 33 %
20 %
34 %
Genotip 1 ≤ 600000
UI/ml Toate
≤ 10,6
> 10,6 73 %
74 %
71 % 51 %
25 %
52 % 45 %
33 %
45 %
Genotip 1 > 600000
UI/ml
Toate
≤ 10,6
> 10,6 30 %
27 %
37 % 27 %
25 %
27 % 29 %
17 %
29 %
Genotip 2/3
Toate
≤ 10,6
> 10,6 82 %
79 %
88 % 80 %
73 %
80 % 79 %
50 %
80 %
P1,5/R Ribavirină (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg)
P0,5/R Ribavirină (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 până la 0,5 micrograme/kg)
I/R Ribavirină (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 milioane UI)
Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV
Au fost efectuate două studii la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC şi HIV. Răspunsul la tratament
în ambele studii este prezentat în Tabelul 7. Studiul 1 (RIBAVIC; P01017) a fost un studiu randomizat,
multicentric, în care au fost înrolaţi 412 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită C cronică, care
20
aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu ribavirină (800
mg pe zi) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg şi săptămână), iar ceilalţi cu ribavirină (800 mg pe zi) plus
interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) timp de 48 săptămâni, cu o perioadă de
monitorizare după tratament de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat, monocentric, în
care au fost înrolaţi 95 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită C cronică care aveau infecţie
concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu ribavirină (800-1200 mg pe zi
în funcţie de greutate) plus peginterferon alfa-2b (100 sau 150 μg pe săptămână în funcţie de greutate), iar
ceilalţi cu ribavirină (800-1200 mg pe zi, în funcţie de greutate) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de
trei ori pe săptămână). Tratamentul a durat 48 săptămâni, iar perioada de monitorizare după tratament a
fost de 6 luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi cu încărcătură virală < 800000
UI/ml (Amplicor) cărora li s-a administrat tratament timp de 24 săptămâni cu o perioadă de monitorizare
după tratament de 6 luni.
Tabelul 7 Răspunsul virologic susţinut, în funcţie de genotip, după administrarea de ribavirină în asociere cu
peginterferon alfa-2b la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV
Studiul 11 Studiul 22
Ribavirină
(800 mg pe zi)
+
peginterferon
alfa-2b
(1,5 μg/kg şi
săptămână) Ribavirină
(800 mg pe zi)
+
interferon
alfa-2b (3
milioane UI de
trei ori
pe săptămână)
Valoarea
p
a
Ribavirină (800-
1200 mg pezi)
d
+
peginterferon
alfa-2b (100
sau 150
c μg pe
săptămână) Ribavirină
(800-1200
mg pe zi)
d +
interferon
alfa-2b
(3 milioane
UI de trei ori
pe
săptămână)
Valoarea
p
b
Toate
genotipurile 27 % (56/205)
20 % (41/205)
0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43)
0,017
Genotip 1, 4 17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
Genotip 2, 3 44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
Milioane UI = milioane unităţi internaţionale.
a: valoarea p calculată pe baza testului chi pătrat al lui Cochran-Mantel Haenszel.
b: valoarea p calculată pe baza testului chi pătrat.
c: pacienţii < 75 kg au fost trataţi cu 100 μg pe săptămână peginterferon alfa-2b şi pacienţii ≥ 75 kg au
fost trataţi cu 150 μg pe săptămână peginterferon alfa-2b.
d: doza de ribavirină a fost de 800 mg pentru pacienţii < 60 kg, 1000 mg pentru pacienţii între 60-75 kg şi
1200 mg pentru pacienţii > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Răspuns histologic
Au fost obţinute biopsii hepatice înainte şi după tratament în Studiul 1 şi au fost disponibile pentru
210 din cei 412 subiecţi (51 %). Atât scorul Metavir, cât şi gradul Ishak au scăzut printre subiecţii
cărora li s-a administrat tratament cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b. Această scădere a
fost semnificativă printre cei care au răspuns la tratament (-0,3 pentru Metavir şi –1,2 pentru Ishak) şi
stabilă (-0,1 pentru Metavir şi -0,2 pentru Ishak) printre cei care nu au răspuns la tratament. Privind
activitatea, aproximativ o treime dintre cei care au prezentat un răspuns susţinut au arătat o ameliorare şi
niciunul dintre pacienţi nu a arătat o agravare a bolii. Nu s-a observat o ameliorare a fibrozei în acest
studiu. Steatoza s-a ameliorat semnificativ la pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 3.
Retratamentul pacienţilor cu recădere, cu ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
În două studii a fost examinată utilizarea asocierii terapeutice ribavirină + interferon alfa-2b la pacienţii
cu recăderi (C95-144 şi I95-145); 345 pacienţi cu hepatită cronică care au avut o recădere
după tratament anterior cu interferon au fost trataţi timp de şase luni şi au fost urmăriţi alte şase
luni. Terapia asociată ribavirină + interferon alfa-2b a avut drept rezultat un răspuns virologic susţinut, de
21
zece ori mai mare decât cel produs de interferon alfa-2b administrat în monoterapie (49 % faţă de 5 %, p
< 0,0001). Acest beneficiu terapeutic s-a menţinut indiferent de factorii standard de predicţie a
răspunsului la interferon alfa-2b, cum sunt valoarea viremiei, genotipul VHC şi stadializarea histologică.
Date privind eficacitatea pe termen lung - Adulţi
În două studii mari pe termen lung, de monitorizare, au fost înrolaţi 1071 pacienţi şi 567 pacienţi după un
tratament în studii anterioare cu interferon alfa-2b nonpegilat (cu sau fără ribavirină), respectiv interferon
alfa-2b pegilat (cu sau fără ribavirină). Scopul acestor studii a fost de a evalua durabilitatea răspunsului
virologic susţinut (RVS) şi de a evalua impactul persistenţei negativării viremiei asupra evoluţiilor
clinice. Au fost completaţi cel puţin 5 ani de monitorizare de lungă durată după tratamentul a 462
pacienţi, respectiv a 327 pacienţi. În cadrul studiilor, doisprezece din 492 răspunsuri susţinute, respectiv
doar 3 din 366 răspunsuri susţinute au prezentat recăderi.
Estimarea Kaplan-Meier pentru răspunsul susţinut continuu pe o perioadă de 5 ani este de 97 % (IÎ 95 %:
95 – 99 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b nonpegilat (cu sau fără ribavirină)
şi de 99 % (IÎ 95 %: 98 – 100 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b pegilat (cu
sau fără ribavirină).
RVS după tratamentul VHC cronic cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat, cu sau fără ribavirină) are
ca rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind o vindecare a infecţiei hepatice şi o vindecare
clinică a VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cu ciroză
(inclusiv carcinom hepatocelular).
Studii clinice cu ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi:
Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată, şi
valori detectabile ARN-VHC (evaluate prin laboratorul central utilizând un test de cercetare TC- PCR),
au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu ribavirină 15 mg/kg şi zi şi interferon alfa-
2b 3 milioane UI/m
2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an urmat de 6 luni de monitorizare. Un total de 118
pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1,64 % cu vârsta ≤ 12
ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. În cele
două studii clinice multicentrice, ratele de răspuns virusologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost
similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor din aceste două studii clinice multicentrice la copii cu
progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de ribavirină
şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8).
Rezultatele studiului sunt sumarizate în Tabelul 8.
Tabelul 8. Răspunsul virologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior
Ribavirină 15 mg/kg şi zi
+
interferon alfa-2b 3 milioane UI/m
2 de 3 ori pe săptămână
Răspuns Globala (n=118) 54 (46 %)*
Genotip 1 (n=92) 33 (36 %)*
Genotip 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)*
* Număr (%) de pacienţi
a Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC-PCR la sfârşitul
tratamentului şi pe perioada de monitorizare
Date privind eficacitatea pe termen lung – Copii şi adolescenţi
Un studiu observaţional de monitorizare pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 97 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament în două studii multicentrice menţionate anterior.
Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care 75% (42/56) au avut
răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic
susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru
pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 48 de săptămâni cu asocierea
interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi, cu excepţia unui pacient pediatric, au rămas în categoria cu răspuns
virologic susţinut în timpul perioadei de monitorizare pe termen lung după terminarea tratamentului cu
interferon alfa-2b plus ribavirină. Valoarea estimată Kaplan-Meier pentru răspunsul virologic susţinut pe
22
o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%, 100%], pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu
interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, 98% dintre pacienţi (51/52) cu niveluri ALT normale la
săptămâna 24 de monitorizare au menţinut niveluri ALT normale la ultima vizită.
RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu ribavirină
determină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând rezolvarea infecţiei hepatice şi “vindecarea”
clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu elimină apariţia evenimentelor hepatice la pacienţi
cu ciroză (incluzând carcinomul hepatic).
5.2 Proprietǎţi farmacocinetice
Absorbţie
Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a Tmax = 1,5
ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire în cazul unei
singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73, respectiv, 79 ore). Absorbţia
este foarte bună; aproximativ 10 % dintr-o doză de compus radioactiv se excretă prin scaun. Totuşi,
biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45-65 %, probabil datorită metabolizării la primul pasaj
hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASC
tf după doze unice de 200-1200 mg ribavirină. Volumul
aparent de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.
Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter- şi intraindividuală după administrarea unor
doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30 %, atât în ceea ce priveşte ASC,
cât şi C
max), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi transferului în interiorul şi
în afara compartimentului intravascular.
Distribuţie
Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilor şi a
fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic de echilibrare de
tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şi poate fi
responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile de ribavirină din
sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces în sângele integral sub
forma de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite.
Metabolizare
Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale de degradare,
implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazol carboxiacid.
Ribavirina, cât şi metaboliţii săi triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, sunt excretaţi, de asemenea,
renal.
Eliminare
La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru doze multiple
de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a 600 mg de
două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ patru
săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării,
timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminare lentă din
compartimentele non-plasmatice.
Transfer în lichidul seminal: A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de
ribavirină în lichidul seminal este de aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate
acestea, a fost estimată expunerea sistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act
sexual penetrant, şi s-a dovedit a fi extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a
ribavirinei.
Efectul alimentelor: Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost
crescută prin administrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au
crescut cu 70 %.). Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat
tranzitului întârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor
acestui studiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi
23
să îşi administreze ribavirina împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă de
ribavirină.
Funcţie renală: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină au fost
modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei din grupul martor
(clearance al creatininei > 90 ml/minut). Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului
aparent la aceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă.
Funcţie hepatică: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu
disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei
de la grupul martor.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacienţii vârstnici.
Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, vârsta nu a constituit factorul cheie în
cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.
Analize farmacocinetice populaţionale au fost efectuate utilizând valori ale concentraţiilor serice aleatoriu
alese din patru studii clinice controlate. Modelul de clearance rezultat a arătat că greutatea corporală,
sexul, vârsta şi valoarea creatininei serice au fost principalele variabile concomitente. La bărbaţi,
clearance-ul a fost cu aproximativ 20 % mai mare decât la femei. Clearance-ul a crescut în funcţie de
greutatea corporală şi a fost mai mic pentru vârste peste 40 ani. Efectele acestor variabile concomitente
asupra clearance-lui ribavirinei par să aibă o semnificaţie clinică limitată datorită variabilităţii reziduale
substanţiale pe care modelul nu le include.
Copii şi adolescenţi:
Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de ribavirină capsule şi interferon
alfa-2b la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt
prezentate pe scurt în Tabelul 9. Farmacocinetica ribavirinei şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt
similare la adulţi şi copii sau adolescenţi.
Tabelul 9. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC %) pentru
interferon alfa-2b şi ribavirină când sunt administrate la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită
cronică C
Parametri
Ribavirină 15 mg/kg şi zi
fracţionat în 2 doze (n = 17) Interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2
de 3 ori pe săptămână (n = 54)
Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)
Cmax (ng/ml) 3,275 (25) 51 (48)
ASC* 29,774 (26) 622 (48)
Clearance aparent l/h şi kg 0,27 (27) Nu s-a efectuat
*ASC12 (ngxh/ml) pentru ribavirină; ASC0-24 (UIxh/ml) pentru interferon alfa-2b
5.3 Date preclinice de siguranţǎ
La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxică sau
teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii ale craniului,
palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi severitatea
efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuirea fătului şi puilor a fost
scăzută.
Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolan, s-a demonstrat că puii la care s-au
administrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, în zilele 7 până la 63, au
dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţă printr-o
scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex–coccis şi a lungimii osului. La sfârşitul perioadei
de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansamblu semnificative
statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză, iar la femele la cele mai
mari două doze, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate efecte histopatologice asupra
24
osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltarea neuro– comportamentală sau
reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fost mai mici decât concentraţiile
plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice.
În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemia apare
la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa.
În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoarece în scopul investigării efectelor induse de
ribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii spermatice în cazul administrării unor
doze de 15 mg/kg şi zi şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub cele
obţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperarea
practic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de 1-2 cicluri de
spermatogeneză (vezi pct. 4.6).
Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică. Ribavirina
s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fost observată în
testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20-200 mg/kg, în testul micronucleilor la şoarece. Testarea
letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se produc mutaţii, acestea nu se
transmit prin gameţii masculini.
Studii convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici – comparativ cu expunerea umană
în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolan şi 1 la şoarece), nu au arătat un potenţial carcinogen al
ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folosit modelul de şoarece
heterozigot p53 (+/-) ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de 300 mg/kg (factorul de
expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană). Aceste studii sugerează că este
puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni.
Ribavirină plus interferon: Administrarea asocierii ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-
2b nu au produs nici o manifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte.
Modificarea majoră produsă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei
severitate a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în
monoterapie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsule:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Cerneala pentru inscripţionarea capsulelor:
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
25
Nu este cazul.
6.3 Perioadǎ de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ribavirin Aurobindo este disponibil ambalaje din blister din PVC-PE-PVdC/Al şi flacon din PEÎD.
Blister din PVC-PE-PVdC/Al: 84, 112, 140 şi 168 capsule
Flacon din PEÎD: 42 şi 500 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8623/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2012
Data reînnoirii autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ribavirin Aurobindo 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsule conţine ribavirină 200 mg.
Excipienți cu efect cunoscut: Ribavirin Aurobindo conţine lactoză monohidrat 45 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsule tari de mărimea 1, cu capac şi corp de culoare albă, inscripţionate cu cerneală neagră cu litera
„E” pe capac şi cu „81” pe corp, umplute cu pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ribavirin Aurobindo este indicat în tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei cronice C (VHC) la adulţi,
copii cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi numai în asociere cu interferon alfa-2b. Nu trebuie să se
administreze ribavirină în monoterapie.
Nu există informaţii privind siguranţa sau eficacitatea utilizării ribavirinei împreună cu alte forme de
interferon (adică alt interferon decât alfa-2b).
Pacienţi netrataţi anterior
Adulţi: Ribavirin Aurobindo este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi
care prezintă toate tipurile de hepatită cronică C cu excepţia genotipului 1, netrataţi anterior, care nu
prezintă decompensare hepatică, au valori crescute de alanin- aminotransferază (ALT) şi prezintă ARN-
VHC pozitiv (vezi pct. 4.4).
Copii cu vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi: Ribavirin Aurobindo este indicat, în asociere cu interferon
alfa-2b, pentru tratamentul tuturor tipurilor de hepatită cronică C cu excepţia genotipului 1 la copii cu
vârsta de minim 3 ani şi adolescenţi, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care au ARN-VHC
pozitiv.
Când este luată decizia de a nu întârzia tratamentul până la vârsta adultă, este important de luat în
considerare faptul că terapia în asociere induce o inhibare a creşterii. Reversibilitatea inhibării creşterii
este nesigură. Decizia de tratament trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).
Pacienţi care nu au răspuns la tratamentul anterior
Adulţi: Ribavirin Aurobindo este indicat, în asociere cu interferon alfa-2b, în tratamentul pacienţilor adulţi
cu hepatită cronică C, care au răspuns în prealabil la monoterapia cu interferon alfa (cu normalizarea ALT
la sfârşitul tratamentului), dar care au prezentat ulterior recădere (vezi pct. 5.1).
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice
C.
Ribavirin Aurobindo trebuie utilizat în asociere cu interferon alfa-2b.
Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) pentru interferon alfa-2b în
vederea obţinerii unor informaţii specifice privind administrarea acestor medicamente.
Doza care trebuie administrată
Doza de Ribavirin Aurobindo se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului. Ribavirin capsule se
administrează zilnic, oral, fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente.
Adulţi:
Doza de Ribavirin Aurobindo se calculează pe baza greutăţii corporale a pacientului (Tabelul 1).
Ribavirin Aurobindo trebuie utilizat în asociere cu interferon alfa-2b (3 milioane unităţi internaţionale
[MUI] de trei ori pe săptămână). Alegerea terapiei combinate se bazează pe caracteristicile pacientului.
Doza administrată trebuie să fie stabilită pe baza eficacităţii şi siguranţei anticipate a terapiei combinate
pentru un anumit pacient (vezi pct. 5.1).
Tabelul 1. Doza de ribavirină capsule în funcţie de greutatea corporală
Greutatea corporală a
pacientului (kg) Doza zilnică de
ribavirină
Număr de capsule a 200 mg
< 65 800 mg 4 a
65-80 1000 mg5 b
81-105 1200 mg6 c
>105 1400 mg 7 d
a: 2 dimineaţa, 2 seara
b: 2 dimineaţa, 3 seara
c: 3 dimineaţa, 3 seara
d: 3 dimineaţa, 4 seara
Ribavirină capsule în asociere cu interferon alfa-2b:
Pe baza rezultatelor studiilor clinice, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament cel puţin
şase luni. În cursul acelor studii clinice în care pacienţii au fost trataţi un an, pacienţii care nu au avut un
răspuns virologic după şase luni de tratament (ARN-VHC sub limita inferioară a detectării) a fost puţin
probabil să dezvolte răspunsuri virologice susţinute (ARN-VHC sub limita inferioară a detectării la şase
luni după întreruperea tratamentului).
Durata treatmentului – Pacienţi netrataţi anterior
• Genotip Non-1: Decizia de a prelungi tratamentul până la un an la pacienţii cu ARN-VHC
negativ după şase luni de tratament trebuie să se bazeze pe alţi factori de prognostic (de exemplu vârsta>
40 de ani, sex masculin, fibroză în punţi).
Durata tratamentului – continuarea tratamentului
• Genotip 1: Tratamentul trebuie continuat pentru încă şase luni (adică în total un an) la pacienţii
care prezintă ARN-VHC negativ după 6 luni de tratament.
• Genotip Non-1: Decizia de prelungire a tratamentului până la un an la pacienţii cu ARN-VHC
negativ după şase luni de tratament trebuie să se facă în funcţie de alţi factori prognostici (vârsta > 40 ani,
sex masculin, fibroză în punţi).
Copii cu vârsta de minimum 3 ani, şi adolescenţi:
Notă: pentru pacienţi cu greutatea corporală < 47 kg sau care nu pot înghiţi capsulele, este disponibilă
soluţia orală de ribavirină şi, dacă este necesar, trebuie utilizată.
3
Doza de Ribavirin Aurobindo pentru copii şi adolescenţi se calculează pe baza greutăţii corporale şi doza
de interferon alfa-2b pe baza ariei suprafeţei corporale.
Doza care trebuie administrată pentru tratamentul în asociere cu interferon alfa-2b:
În studiile clinice efectuate la această categorie de pacienţi ribavirinei şi interferonul alfa-2b au fost
administrate în doze de 15 mg/kg şi zi, respectiv de 3 milioane unităţi internaţionale (MUI)/m
2 de trei ori
pe săptămână (Tabelul 2).
Tabelul 2. Doza de ribavirină în funcţie de greutatea corporală în cazul utilizării în
asociere cu interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi
Greutatea corporală a
pacientului (kg) Doza zilnică de
ribavirină Număr de capsule a 200 mg
47-49 600 mg 3 capsulea
50-65 800 mg 4 capsuleb
> 65 Vezi tabelul de dozaj pentru adulţi (Tabelul 1) a: 1 dimineaţa, 2 seara b: 2 dimineaţa, 2 seara
Durata tratamentului la copii şi adolescenţi
Genotip 2 sau 3: durata recomandată a tratamentului este de 24 de săptămâni.
Modificări ale dozelor pentru toţi pacienţii
Dacă în timpul tratamentului cu Ribavirin Aurobindo şi interferon alfa-2b apar reacţii adverse severe sau
valori anormale ale testelor de laborator, dacă este cazul, se modifică dozele fiecărui medicament, până la
remiterea reacţiilor adverse. În studiile clinice au fost stabilite recomandări pentru modificarea dozelor
(vezi Recomandări pentru modificarea dozelor, Tabelul 3). Având în vedere că aderenţa ar putea juca un
rol important în ceea ce priveşte rezultatul tratamentului, doza ar trebui menţinută cât mai aproape de
doza standard recomandată. Nu poate fi exclus potenţialul impact negativ al reducerii dozei de ribavirină
asupra eficacităţii.
Tabelul 3 Recomandări pentru modificarea dozelor pe baza parametrilor de laborator
Valori ale testelor de
laborator
Se reduce numai doza
zilnică de ribavirină
(vezi nota 1) dacă:
Se reduce numai doza
de interferon alfa-2b
(vezi nota 2), dacă: Se întrerupe
administrarea
asocierii
terapeutice, când
este raportată
valoarea test de
mai jos:**
Hemoglobină < 10 g/dl - < 8,5 g/dl
Adulţi: Hemoglobina la
pacienţii cu antecedente de
cardiopatie stabilă
Copii şi adolescenţi: Nu este
cazul (vezi pct. 4.4) scade hemoglobina ≥ 2 g/dl, în timpul oricărei
perioade de 4 săptămâni de tratament (reducere
permanentă a dozelor)
< 12 g/dl după 4
săptămâni de la
reducerea dozelor
Leucocite - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l
Neutrofile - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l
Trombocite
- < 50 x 109/l (adulţi)
< 70 x 109/l (copii şi
adolescenţi) < 25 x 10
9/l
(adulţi)
< 50 x 10
9/l
(copii şi
adolescenţi)
Bilirubină directă - - 2,5 x ULN*
Bilirubină indirectă > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (adulţi)
> 5 mg/dl (timp
de > 4 săptămâni)
4
(copii şi
adolescenţi trataţi
cu interferon
alfa-2b)
Creatinină - - > 2,0 mg/dl
Alanin aminotransferază/
aspartat aminotransferază
(ALT/AST) - - 2 x valoarea
iniţială şi > 10 x
LSVN*
Limita superioară a valorilor normale
** Consultaţi RCP pentru interferon alfa-2b pegilat şi interferon alfa-2b pentru modificarea dozei şi
întreruperea tratamentului.
Nota 1: la pacienţii adulţi, prima reducere a dozei de Ribavirin Aurobindo este cu 200 mg pe zi (cu
excepţia pacienţilor trataţi cu 1400 mg pe zi, la care reducerea dozei trebuie să se efectueze cu 400 mg pe
zi). Dacă este necesar, o a doua reducere a dozei de Ribavirin Aurobindo se va face cu încă 200 mg pe zi.
La pacienţii la care doza de Ribavirin Aurobindo este redusă la 600 mg zilnic, se va administra o capsulă
de 200 mg dimineaţa şi două capsule de 200 mg seara.
La copiii şi adolescenţii trataţi cu Ribavirin Aurobindo plus interferon alfa-2b, reduceţi doza de Ribavirin
Aurobindo la 7,5 mg/kg şi zi.
Nota 2: la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţii trataţi cu Ribavirin Aurobindo plus interferon alfa-2b,
reduceţi doza de interferon alfa-2b la jumătate.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală: Farmacocinetica ribavirinei este modificată la pacienţii cu
disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă ca
înaintea începerii tratamentului cu ribavirină, să fie evaluată funcţia renală la toţi pacienţii. Pacienţii cu un
clearance al creatininei < 50 ml/minut nu trebuie trataţi cu ribavirină (vezi pct. 4.3). Subiecţii cu
insuficienţă renală ar trebui monitorizaţi cu mai mare atenţie având în vedere posibilitatea apariţiei
anemiei. Dacă creatinina plasmatică creşte > 2 mg/dl (Tabelul 3), administrarea de ribavirină şi interferon
alfa-2b trebuie întreruptă.
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei
(vezi pct. 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei de
ribavirină.
Utilizare la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Vârsta nu pare să influenţeze semnificativ
farmacocinetica ribavirinei. Cu toate acestea, la fel ca şi în cazul pacienţilor mai tineri, funcţia renală
trebuie controlată înaintea administrării ribavirinei (vezi pct. 5.2).
Utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani: Ribavirina poate fi utilizată în asociere cu interferon alfa-2b la
copiii (cu vârsta de 3 ani şi peste) şi adolescenţi. Alegerea formei farmaceutice potrivite se va face în
funcţie de caracteristicile individuale ale pacientului. La aceşti pacienţi nu au fost evaluate siguranţa şi
eficacitatea ribavirinei în asociere cu alte tipuri de interferon (adică non alfa-2b).
Pacienţi infectaţi concomitent cu VHC/HIV: Pacienţii trataţi cu INRT în asociere cu ribavirină şi
interferon alfa-2b pot prezenta un risc crescut de toxicitate mitocondrială, acidoză lactică şi decompensare
hepatică (vezi pct. 4.4). Consultaţi şi informaţiile referitoare la medicamentele antiretrovirale.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.6 şi 5.3). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie iniţiat până nu există un test
de sarcină negativ, efectuat imediat înaintea începerii terapiei.
- Femei care alăptează.
5
- Afecţiuni cardiace severe în antecedente, incluzând cardiopatie instabilă sau necontrolată, în
ultimele şase luni (vezi pct. 4.4).
- Afecţiuni medicale severe, debilitante, inclusiv insuficienţă renală cronică sau un clearance al
creatininei < 50 ml/minut şi/sau hemodializă.
- Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată.
- Hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).
- Iniţierea tratamentului cu peginterferon alfa-2b este contraindicată în cazul pacienţilor cu
VHC/HIV cu ciroză şi un scor Child-Pugh ≥6.
Copii şi adolescenţi:
- Afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, îndeosebi depresie severă, idei suicidare
sau tentativă de suicid.
Datorită administrării concomitente cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b:
- Hepatită autoimună sau antecedente de afecţiune autoimună.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos central (SNC):
În cursul administrării asocierii terapeutice ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b şi
chiar după întreruperea tratamentului, mai ales în perioada de monitorizare de 6 luni, la unii pacienţi s-au
observat efecte severe la nivelul SNC, în special depresie, idei suicidare şi tentativă de suicid. Ideile
suicidare sau tentativele de suicid au fost raportate mai frecvent printre pacienţii copii şi adolescenţi
comparativ cu cei adulţi (2,4 % faţă de 1 %), în timpul tratamentului cu ribavirină asociat cu interferon
alfa-2b şi a celor 6 luni de monitorizare după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au
prezentat alte reacţii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă). Alte
reacţii la nivelul SNC, manifestate prin comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora cum este
ideaţie de omucidere), boală bipolară, manie, stare de confuzie şi alterări ale statusului mental, au fost
observate la pacienţii cărora li s-au administrat interferoni alfa. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
pentru observarea oricăror semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome,
medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere gravitatea potenţială a acestor reacţii adverse,
precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se
agravează sau se semnalează idei suicidare, se recomandă întreruperea administrării asocierii terapeutice
ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric,
după cum este cazul.
Pacienţii cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente: Dacă tratamentul cu ribavirină în asociere
cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b este considerat necesar la pacienţii adulţi cu boală psihică
severă prezentă sau în antecedente, acesta trebuie iniţiat numai după ce au fost asigurate un diagnostic
individual şi o abordare terapeutică adecvate ale bolii psihice.
Este contraindicată utilizarea ribavirinei şi a interferonului alfa-2b sau peginterferonului alfa-2b la copii şi
adolescenţi cu boală psihică severă prezentă sau în antecedente (vezi pct. 4.3).
Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă
Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool
etilic, canabis etc) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau exacerbarea
tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon
alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi potenţialul de
consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o abordare terapeutică
adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare
interdisciplinară incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în dependenţa
de substanţe pentru a evalua, trata sau urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului si chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau
dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.
Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi):
6
În timpul tratamentului cu asocierea ribavirină/interferon (standard şi pegilat) care durează până la 48 de
săptămâni la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani, au fost observate frecvent scădere în greutate şi
inhibarea creşterii (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele pe termen lung disponibile la copii trataţi cu asocierea
interferon standard/ribavirină indică, de asemenea, o întârziere substanţială a creşterii (o scădere>15
percentilă a percentilei înălţimii comparativ cu valorile de referinţă) la 21% dintre copii, deşi aceştia nu
mai urmau tratamentul de mai mult de 5 ani.
Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii în funcţie de fiecare caz în parte:
Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observate la
copii şi adolescenţi în studiile clinice (vezi pct. 4.8 şi 5.1)
- Este important să fie luat în considerare că tratamentul în asociere induce o inhibare a creşterii, a
cărei reversibilitate este nesigură.
- Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt datele evidente de
progresie a bolii (în special fibroză), afecţiuni concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii
(cum este infecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament
(genotipul VHC şi încărcarea virală).
Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de
inhibare a creşterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.
Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea ribavirinei în monoterapie nu este eficace şi ribavirina nu
trebuie utilizată singură. Siguranţa şi eficacitatea asocierii au fost stabilite numai folosind ribavirină
capsule împreună cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b soluţie injectabilă.
Tuturor pacienţilor din studiile specifice privind hepatita cronică C, li s-a efectuat biopsie hepatică înainte
de includere, dar în anumite cazuri (adică pacienţi cu genotip 2 şi 3), tratamentul poate fi făcut fără o
confirmare histologică. Ghidurile actuale de tratament trebuie consultate pentru a stabili dacă este
necesară o biopsie hepatică înainte de începerea tratamentului.
Hemoliză: În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie
de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu ribavirină în
asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Deşi ribavirina nu are efecte cardiovasculare
directe, anemia asociată cu utilizarea de ribavirină poate determina deteriorarea funcţiei cardiace,
exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, ribavirina trebuie administrată cu
prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată
înaintea începerii tratamentului şi supravegheată pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul
trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).
Tulburări cardiovasculare: Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct
miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca
la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul
tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală,
dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la pacienţii copii sau adolescenţi cu
antecedente de boală cardiacă.
Hipersensibilitate acută: În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu urticarie,
edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu ribavirină trebuie întrerupt imediat şi
se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea
tratamentului.
Modificări oculare: Ribavirina este utilizată în terapie asociată împreună cu interferonii alfa. În rare
cazuri, în cadrul terapiei asociate cu interferoni alfa s-au raportat retinopatie, incluzând hemoragii
retiniene, exsudate retiniene, edem papilar, neuropatie optică şi ocluzia venei retiniene care poate duce la
pierderea vederii. La toţi pacienţii trebuie să se efectueze iniţial un examen oftalmologic. Orice pacient
care acuză scăderea acuităţii vizuale sau pierderea vederii trebuie supus imediat unei examinări
oftalmologice complete. La pacienţii cu afecţiuni oftalmologice preexistente (de exemplu retinopatie
diabetică sau hipertensivă) trebuie să se efectueze examinări oftalmologice periodice în timpul terapiei
7
asociate cu interferoni alfa. Terapia asociată cu interferoni alfa trebuie întreruptă la pacienţii la care apar
tulburări oftalmologice sau se agravează tulburările oftalmologice preexistente.
Funcţie hepatică: Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei
hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Se întrerupe tratamentul în cazul pacienţilor la care se
înregistrează prelungirea markerilor de coagulare, ceea ce ar putea indica o decompensare hepatică.
Potenţial de exacerbare a imunosupresiei: În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia
pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea
peginterferonului şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în
decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al HVC şi a tratamentului
concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie
(vezi pct. 4.5).
Monitorizare suplimentară tiroidiană specifică pentru copii şi adolescenţi:
Aproximativ 12 până la 21% din copiii trataţi cu ribavirină şi interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat)
prezintă creşteri ale hormonului hipofizar tireostimulator bazal (TSH). Alţi aproximativ 4 % au avut o
scădere temporară sub limita inferioară a valorilor normale. Înainte de iniţierea tratamentului cu
interferon alfa-2b, trebuie evaluate valorile TSH şi orice modificare la nivel tiroidian detectată trebuie
tratată cu terapia convenţională. Tratamentul cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat) poate fi iniţiat
dacă valorile TSH pot fi menţinute în limite normale prin medicaţie. S-au observat disfuncţii tiroidiene pe
durata tratamentului cu ribavirină şi interferon alfa-2b şi în timpul tratamentului cu ribavirină şi
peginterferon alfa-2b. Dacă se depistează modificări la nivel tiroidian, statusul tiroidian al pacientului
trebuie evaluat şi tratat clinic adecvat. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentru
determinarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH).
Infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică:
Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor HIV-pozitiv infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu
inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) asociat cu interferon alfa-2b
sau ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitiv care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze
cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este asociată şi ribavirina. În
mod special:
- nu este recomandată administrarea concomitentă de ribavirină şi didanozină, datorită riscului de
toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5).
- trebuie evitată administrarea concomitentă de ribavirină şi stavudină pentru a limita riscul de
exacerbare a toxicităţii mitocondriale.
Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitant cu VHC/HIV cu ciroză avansată:
Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi cu HAART, pot prezenta risc crescut de
decompensare hepatică şi deces. Adăugarea tratamentului cu interferoni alfa în monoterapie sau în
asociere cu ribavirina poate creşte riscul la această categorie de pacienţi. Alţi factori iniţiali, care se pot
asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă, sunt
tratamentul cu didanozină şi concentraţia plasmatică crescută de bilirubină.
Pacienţii cu infecţie concomitentă care primesc atât tratament antiretroviral (ARV), cât şi tratament
antihepatitic, trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului. La
pacienţii care evoluează către decompensare hepatică tratamentul antihepatitic trebuie interrupt imediat,
iar tratamentul ARV trebuie reevaluat.
Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferon
alfa-2b/ribavirină şi HAART pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (cum sunt
neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu HCV. Deşi
majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi
trebuie urmat un protocol de monitorizare a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos
“Investigaţii de laborator” şi pct. 4.8).
8
Pacienţii trataţi cu ribavirină şi zidovudină prezintă un risc mai mare de a dezvolta anemie; de aceea, nu
se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu număr mic de celule CD4:
În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea
ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/μl. Se recomandă astfel
prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4.
Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care
vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi
abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale
efectelor toxice ale ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b.
Tulburări dentare şi paradentare: Tulburările dentare şi paradentare care pot conduce la pierderea danturii
au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat asocierea terapeutică ribavirină şi peginterferon alfa-
2b sau interferon alfa-2b. În plus, uscăciunea cavităţii bucale poate avea un efect dăunător asupra danturii
şi mucoasei bucale pe durata tratamentului de lungă durată cu asocierea ribavirină şi peginterferon alfa-2b
sau interferon alfa-2b. Pacienţii trebuie să se spele cu grijă pe dinţi de două ori pe zi şi să facă examene
dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot prezenta vărsături. Dacă această reacţie apare, trebuie sfătuiţi
să-şi clătească bine cavitatea bucală după episod.
Teste de laborator: Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste
hematologice şi teste sanguine biochimice standard (hemogramă completă [CBC] şi diferenţială,
numărătoarea trombocitelor, electroliţi, creatinină serică, teste funcţionale hepatice, acid uric). Înaintea
începerii tratamentului cu ribavirină pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile:
• Hemoglobină Adulţi: ≥ 12 g/dl (sex feminin); ≥ 13 g/dl (sex masculin)
Copii şi adolescenţi: ≥ 11 g/dl (sex feminin); ≥ 12 g/dl (sex masculin)
• Trombocite ≥ 100000/mm
3
• Neutrofile ≥ 1500/mm3
Testele de laborator trebuie efectuate la 2 şi 4 săptămâni de tratament, apoi periodic, în funcţie de
necesităţile clinice. Valorile ARN-VHC trebuie măsurate periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).
Femei aflate la vârsta fertilă: Pe parcursul tratamentului şi patru luni după întreruperea acestuia,
pacientele trebuie să efectueze lunar un test de sarcină uzual. Partenerele pacienţilor trebuie să efectueze
lunar un test de sarcină în cursul tratamentului acestora şi timp de 7 luni post-tratament (vezi pct. 4.6).
Datorită hemolizei, ribavirina poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, la pacienţii cu predispoziţie
trebuie monitorizat cu atenţie potenţialul de a dezvolta gută.
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni ereditare: Fiecare capsulă cu ribavirină conţine lactoză 40 mg. Pacienţii
suferind de afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicinale sau alte forme de interacţiune
Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au
indicat că metabolizarea ribavirinei nu este mediată de citocromul P450. Ribavirina nu inhibă enzimele
citocromului P450. Studii de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către
ribavirină. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim.
Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu
metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6- MTIMP), care
a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea
interferonilor alfa pegilaţi şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care
9
beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă ca
monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină,
pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie
întrerupt (vezi pct. 4.4).
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile ribavirinei cu alte medicamente, exceptând peginterferonul
alfa-2b, interferonul alfa-2b şi antiacidele.
Interferon alfa-2b: Într-un studiu farmacocinetic cu doze repetate, nu s-au observat interacţiuni
farmacocinetice între ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b.
Antiacide: Biodisponibilitatea ribavirinei 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui
antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASCtf a scăzut la 14 %. Este posibil ca
biodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al
ribavirinei sau de pH-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic.
Analogi nucleozidici: Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide
determină acidoză lactică. Farmacologic, ribavirina determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai
purinelor nucleozidice in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii
nucleozidici purinici (de exemplu didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă
de ribavirină şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică
şi pancreatită, uneori letale (vezi pct. 4.4).
A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina face parte din
regimul terapeutic al HIV, deşi mecanismele exacte rămân încă neelucidate. Utilizarea concomitentă a
ribavirinei cu zidovudina nu este recomandată datorită unui risc crescut de anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie
luată în considerare înlocuirea zidovudinei într-un tratament combinat antiretroviral (TAR), dacă acesta a
fost stabilit deja. Acest fapt este important în special în cazul pacienţilor cu antecedente cunoscute de
anemie indusă de zidovudină.
Datorită timpului de înjumătăţire îndelungat posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista
până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ribavirină) după oprirea
tratamentului cu ribavirină (vezi pct. 5.2).
Nu există dovezi că ribavirina interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau
inhibitorii de protează.
În literatura de specialitate sunt prezentate date discordante în ceea ce priveşte administrarea
concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează că pacienţii cu infecţii concomitente
HIV/HCV, cărora li se administrează TAR care cuprinde abacavir, pot prezenta risc pentru o rată scăzută
de răspuns la terapia cu interferon pegilat/ribavirină. Se impune precauţie atunci când cele două
medicamente se administrează în asociere.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alǎptarea
Sarcina
Ribavirina este contraindicată în timpul sarcinii.
Date preclinice:
- Fertilitate: În studiile la animale, ribavirina a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei
(vezi pct. 5.3).
- Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a
demonstrat că ribavirina are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori
mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).
- Genotoxicitatea: Ribavirina induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3).
10
Femeile paciente: Ribavirina nu trebuie utilizată de femeia gravidă (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Se recomandă
grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie
început până nu se obţine imediat înainte un test de sarcină negativ. În timpul tratamentului şi patru luni
după terminarea acestuia, atât femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv
eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină. Dacă sarcina apare în
timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra
riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.
Barbaţii pacienţi şi partenerele: Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu
ribavirină pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Ribavirina se acumulează intracelular şi
se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă ribavirina care este prezentă în spermă exercită
efectele teratogene potenţiale sau genotoxice asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la
aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv care prezentau expunere paternă la ribavirină nu au arătat un
risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi niciun tip specific de
malformaţie congenitală, pacienţii şi partenerele lor aflaţi la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze
fiecare un contraceptiv eficient pe durata tratamentului cu ribavirină şi timp de şapte luni după tratament.
Bărbaţii ale căror partenere sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a minimiza
ajungerea ribavirinei la partener.
Alăptarea: Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele uman. Datorită riscului de reacţii adverse la
sugari alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ribavirina nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, peginterferon alfa-2b sau interferon alfa- 2b utilizat în asociere cu
ribavirina pot avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie
în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi:
Siguranţa administrării ribavirinei capsule a fost evaluată din datele furnizate de patru studii clinice
efectuate la pacienţi care nu au fost expuşi anterior la interferon (pacienţi cărora nu li s-a administrat
interferon): în două studii s-a evaluat ribavirina administrată în asociere cu interferon alfa-2b, iar în alte
două studii s-a analizat ribavirina în asociere cu peginterferon alfa-2b.
În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină după o recădere anterioară după
administrarea unei terapii cu interferon sau a celor care primesc tratament o perioadă mai scurtă de timp
există o mai mare probabilitate să se obţină un profil de siguranţă mai bun decât cel descris mai jos.
Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 4 se bazează pe experienţa din studiile clinice la pacienţi adulţi,
cărora nu li s-a administrat anterior tratament, trataţi timp de un an şi pe utilizarea după punerea pe piaţă.
O parte din reacţiile adverse, atribuite, în general, terapiei cu interferon dar care au fost raportate în
contextul tratamentului hepatitei C (în asociere cu ribavirina) sunt, de asemenea, enumerate pentru
referinţă în Tabelul 4. Pentru reacţiile adverse atribuibile monoterapiei cu interferon vă rugăm să
consultaţi RCP-urile peginterferon alfa-2b şi interferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi
organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 4 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă,
privind ribavirina cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită
11
Frecvente:
Infecţie bacteriană (incluzând septicemie),
infecţie fungică, gripă, infecţia tractului
respirator, bronşită, herpes simplex, sinuzită,
otită medie, rinită, infecţie de tract urinar
Mai puţin frecvente:
Infecţie la locul injectării, infecţia tractului
respirator inferior
Rare: Pneumonie*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: Neoplasm nespecificat
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Anemie, neutropenie
Frecvente:
Anemie hemolitică, leucopenie,
trombocitopenie, limfadenopatie, limfopenie
Foarte rare: Anemie aplastică*
Cu frecvenţă necunoscută: Aplazie exclusivă a liniei eritrocitare, purpură
trombocitopenică idiopatică, purpură
trombotică trombocitopenică
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate la medicament
Rare:
Sarcoidoză*, poliartrită reumatoidă (nou
diagnosticată sau agravată)
Cu frecvenţă necunoscută:
Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, lupus
eritematos sistemic, vasculită, reacţii acute de
hipersensibilitate incluzând urticarie,
angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie
Tulburări endocrine
Frecvente: Hipotiroidism, hipertiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente:
Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie,
deshidratare, creşterea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente: Diabet zaharat, hipertrigliceridemie*
Tulburări psihice
Foarte frecvente: Depresie, anxietate, labilitate emoţională,
insomnie
Frecvente:
Ideaţie suicidară, psihoză, comportament
agresiv, confuzie, agitaţie, furie, tulburări ale
dispoziţiei, comportament anormal,
nervozitate, tulburări de somn, libidou scăzut,
apatie, vise anormale, plâns
Mai puţin frecvente: Tentative de suicid, atacuri de panică,
halucinaţii
Rare: Tulburare bipolară*
Foarte rare: Sinucidere*
Cu frecvenţă necunoscută:
Ideaţie de omucidere*, manie*, tulburări ale
statusului mental
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli, uscăciunea mucoasei bucale,
tulburări de concentrare
Frecvente: Amnezie, afectarea memoriei, sincopă,
migrenă, ataxie, parestezii, disfonie, pierderea
gustului, hipoestezii, hiperestezii, hipertonie,
somnolenţă, afectarea atenţiei, tremor,
disgeuzie
Mai puţin frecvente: Neuropatie, neuropatie periferică
12
Rare: Convulsii*
Foarte rare: Hemoragie cerebrovasculară*, ischemie
cerebrovasculară*, encefalopatie*,
polineuropatie*
Cu frecvenţă necunoscută: Pareză facială, mononeuropatii
Tulburări oculare
Frecvente:
Tulburări de vedere, vedere înceţoşată,
conjunctivită, iritaţie oculară, durere oculară,
tulburări de vedere, tulburări ale glandei
lacrimale, uscăciune oculară
Rare:
Hemoragii retiniene*, retinopatii (incluzând
edem macular)*, ocluzia arterei retiniene*,
ocluzia venei retiniene*, nevrită optică*, edem
papilar*, pierderea acuităţii vizuale sau defecte
de câmp vizual*, exsudate retiniene
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente:
Vertij, afectarea/pierderea auzului, tinitus,
otalgii
Tulburări cardiace
Frecvente: Palpitaţii, tahicardie
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic
Rare: Cardiomiopatie*, aritmie cardiacă*
Foarte rare: Ischemie cardiacă*
Cu frecvenţă necunoscută: Exsudat pericardic*, pericardită*
Tulburări vasculare
Frecvente:
Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială,
eritem facial
Rare: Vasculită
Foarte rare: Ischemie periferică*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: Dispnee, tuse
Frecvente:
Epistaxis, tulburări respiratorii, congestia
tractului respirator, congestie sinuzală,
congestie nazală, rinoree, secreţii abundente în
căile aeriene superioare, durere faringo-
laringiană, tuse neproductivă
Mai puţin frecvente: Infiltrate pulmonare*, pneumonită*,
pneumonită interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale
Frecvente:
Stomatită ulcerativă, stomatită, ulceraţii
bucale, colită, durere la nivelul cadranului
superior drept, dispepsie, reflux
gastroesofagian*, glosită, cheilită, distensie
abdominală, sângerări gingivale, gingivită,
scaune moi, afecţiuni ale dinţilor, constipaţie,
meteorism
Mai puţin frecvente: Pancreatită, dureri bucale
Rare: Colită ischemică
Foarte rare: Colită ulcerativă*
Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări periodontale, afecţiuni dentare,
pigmentarea limbii
Pigmentarea limbii
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: Hepatomegalie, icter, hiperbilirubinemie*
Foarte rare: Hepatotoxicitate (incluzând letală)*
13
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente:
Alopecie, prurit, uscăciune cutanată, erupţie
cutanată tranzitorie
Frecvente:
Psoriazis, agravarea psoriazisului, eczeme,
reacţii de fotosensibilitate, erupţie
maculopapulară, erupţie eritematoasă,
transpiraţii nocturne, hiperhidroză, dermatită,
acnee, furuncule, eritem, urticarie, afecţiuni
cutanate, echimoze, hipersudoraţie, textură
anormală a părului, afecţiuni ale unghiilor*
Rare: Sarcoidoză cutanată
Foarte rare:
Sindrom Stevens Johnson*, necroliză
epidermică toxică*, eritem polimorf*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie, mialgie, durere musculoscheletică
Frecvente:
Artrită, durere de spate, spasm muscular,
dureri ale extremităţilor
Mai puţin frecvente: Durere osoasă, slăbiciune musculară
Rare: Rabdomioliză*, miozită*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Micţiuni frecvente, poliurie, anomalii ale
urinei
Rare: Disfuncţie renală, insuficienţă renală*
Foarte rare: Sindrom nefrotic*
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări
menstruale, dismenoree, mastodinie, tulburări
ovariene, tulburări vaginale. Bărbaţi:
impotenţă, prostatită, disfuncţie erectilă
Disfuncţie sexuală (neprecizată)*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul
injectării, oboseală, frisoane, febră, afecţiuni
pseudogripale, astenie, iritabilitate
Frecvente:
Durere toracică, disconfort toracic, edeme
periferice, stare generală de rău, durere la locul
injectării, senzaţie de anormalitate, sete
Mai puţin frecvente: Edem facial
Rare: Necroză la locul injectării
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scădere în greutate
Frecvente: Murmur cardiac
*Deoarece ribavirina este prescrisă întotdeauna cu un interferon alfa şi reacţiile adverse medicamentoase
enumerate incluzând cele din experienţa de după punerea pe piaţă nu permit cuantificarea exactă a
frecvenţei, frecvenţa raportată mai sus provine din studiile clinice care au utilizat ribavirină în asociere cu
interferon alfa-2b (pegilat sau non-pegilat)
La 30 % din pacienţii trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-2b şi la 37 % din cei trataţi cu ribavirină şi
interferon alfa-2b s-a observat o scădere a concentraţiei de hemoglobină cu > 4 g/dl. Valorile
hemoglobinei au scăzut sub 10 g/dl la o proporţie de până la 14 % din pacienţii adulţi şi 7 % din copiii şi
adolescenţii trataţi cu ribavirină asociată fie cu peginterferon alfa-2b (numai la adulţi), fie cu interferon
alfa-2b.
Cele mai multe cazuri de anemie, neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMS gradele 1 sau 2).
Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu ribavirină asociată cu
14
peginterferon alfa-2b (OMS gradul 3: 39 din 186 [21 %]; şi OMS gradul 4: 13 din 186 [7 %]; leucopenie
gradul 3 OMS a fost raportată, de asemenea, la 7 % dintre pacienţii din acest grup de tratament).
La unii pacienţi trataţi cu ribavirină utilizată în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în
studiile clinice, s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi bilirubinei indirecte asociate cu
hemoliză, dar s-a revenit la valorile iniţiale la patru săptămâni după terminarea tratamentului. Printre
aceşti pacienţi cu valori ridicate ale acidului uric, numai câţiva pacienţi care au primit tratamentul
combinat au dezvoltat gută, niciunul necesitând modificarea tratamentului sau retragerea din studiile
clinice.
Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu
ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrul
grupului de pacienţi cu mono-infecţie) care au fost raportate în studii cu o frecvenţă > 5 % au fost:
candidoza orală (14 %), lipodistrofia dobândită (13 %), scăderea numărului de limfocite CD4 (8 %),
inapetenţă (8 %), creşterea gama-glutamil transferazei (9 %), dorsalgii (5 %), creşterea amilazemiei (6
%), creşterea valorii acidului lactic în sânge (5 %), citoliză hepatică (6 %), creşterea lipazei (6 %) şi
dureri la nivelul membrelor (6 %).
Toxicitate mitocondrială:
Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi cărora li s-a
administrat regim INRT în asociere cu ribavirină pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4).
Valori ale parametrilor de laborator la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV:
Deşi efectele toxice hematologice cum sunt neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut mai
frecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlate
prin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4).
Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii cărora li s-a administrat
ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat ribavirină în
asociere cu interferon alfa-2b. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub
500 celule/mm
3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub
50000 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în
asociere cu peginterferon alfa-2b. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12 % (23/194) din
pacienţii trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b.
Scăderea numărului limfocitelor CD4:
Tratamentul cu ribavirină capsule în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost asociat cu scăderea
numărului absolut de celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de
celule CD4+. Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau
întreruperii tratamentului. Utilizarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b nu a avut un impact
negativ observabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a minitorizării după
tratament. Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu
infecţie concomitentă cu număr de celule CD4+ < 200/μl (vezi pct. 4.4).
Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care
vor fi administrate în asociere cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică,
precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor
suprapuneri ale efectelor toxice ale ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b.
Copii şi adolescenţi:
În asociere cu peginterferon alfa-2b
Într-un studiu clinic cu 107 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) cărora li s-a
administrat tratament în asociere cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină, au fost necesare modificări ale
dozei la 25% dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza scăderii în greutate, anemiei şi neutropeniei. În
general, profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescecenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi
există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii. În timpul tratamentului în asociere
cu ribavirină şi interferon pegilat alfa-2b pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată
15
inhibarea creşterii, a cărei reversibilitate este nesigură (vezi pct. 4.4). Scăderea în greutate şi inhibarea
creşterii au fost observate foarte frecvent în timpul tratamentului (la terminarea tratamentului, scădere
medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii au fost de 15 percentile, respectiv de 8 percentile)
iar viteza de creştere a fost inhibată (15 percentile a ratei de creştere în înălţime, din care 3 (4%) dintre copii şi
adolescenţi au avut o scădere >30 percentile, deşi tratamentul se terminase de mai mult de 1 an. În
special, scăderea valorii medii a percentilei creşterii în înălţime la 1 an din perioada de monitorizare pe
termen lung a fost mai proeminentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).
În acest studiu, cele mai frecvente reacţii adverse la toţi subiecţii au fost febra (80%), cefaleea, (62%),
neutropenia (33%), oboseala (30%), anorexia (29%) şi eritemul la locul injectării (29%). Numai 1 pacient
a întrerupt tratmentul ca urmare a unei reacţii adverse (trombocitopenia). Majoritatea reacţiilor adverse
raportate în acest studiu au fost de intensitate uşoară sau moderată. Reacţiile adverse severe au fost
raportate la 7% (8/107) din toţi pacienţii şi au inclus durere la locul injectării (1%), durere în extremităţi
(1%), cefalee (1%), neutropenie (1%) şi febră (45). Reacţiile adverse importante ca urmare a
tratamentului care au apărut la această populaţie de pacienţi au fost nervozitatea (8%), agresivitatea (3%),
mânia (2%), depresia/starea depresivă (4%) şi hipotiroidismul (3%) şi 5 pacienţi au fost trataţi cu
levotiroxină pentru hipotiroidism/valori crescute ale TSH.
În asociere cu interferon alfa-2b
În studii clinice din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani, cărora li s-a
administrat tratament în asociere cu interferon alfa-2b şi ribavirină, 6 % au întrerupt tratamentul datorită
reacţiilor adverse. În general, profilul reacţiilor adverse la populaţia de copii şi adolescenţi limitată
studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitor la
inhibarea creşterii, cum sunt stagnarea percentilei înălţimii (scădere medie a percentilei de 9) şi a
percentilei greutăţii (scădere medie de 13), care au fost observate pe durata tratamentului. În perioada de
monitorizare de 5 ani după tratament, copiii şi adolescenţii au avut o creştere medie a înălţimii de 44
percentile, care este sub media populaţiei standard şi mai puţin decât creşterea iniţială medie (48
percentile). Douăzeci şi unu (21%) din 97 copii şi adolescenţi au avut o scădere >15 percentile a ratei de
creştere în înălţime, dintre care, 10 din 20 de copii au avut o scădere >30 percentile a ratei de creştere în
înălţime de la debutul tratamentului până la terminarea perioadei de monitorizare (până la 5 ani). Pe
durata tratamentului de asociere cu interferon alfa-2b şi ribavirină pentru o perioadă de până la 48 de
săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, a cărei reversibilitate este nesigură. În special, scăderea
valorii medii a percentilei de creştere în înălţime de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de
monitorizare a fost mai proeminentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).
În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent comparativ cu pacienţii
adulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de monitorizare după tratament. Ca şi
la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte evenimente adverse psihice (de exemplu:
depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare,
febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi
comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % din pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai
frecvent pentru anemie şi neutropenie.
Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 5 se bazează pe experienţa din două studii clinice multicentrice la
copii şi adolescenţi utilizând ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b. În
cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele
categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul
16
studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind ribavirina în asociere cu interferon alfa-2b sau
peginterferon alfa-2b
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită
Frecvente:
Infecţie fungică, infecţii bacteriene, infecţii
pulmonare, nazofaringită, faringită
streptococică, otită medie, sinuzită, abcese
dentare, gripă, herpes oral, herpes simplex,
infecţii de tract urinar, vaginită, gastroenterită
Mai puţin frecvente:
Pneumonie, ascaridoză, enterobiază, herpes
zoster, celulită
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Frecvente: Neoplasm nespecificat
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Anemie, neutropenie
Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie
Tulburări endocrine
Foarte frecvente: Hipotiroidism
Frecvente: Hipertiroidism, virilism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar,
scăderea apetitului alimentar
Frecvente: Hipertrigliceridemie, hiperuricemie
Tulburări psihice
Foarte frecvente: Depresie, insomnie, labilitate emoţională
Frecvente:
Ideaţie suicidară, agresivitate, confuzie,
tulburări de afect, tulburări de comportament,
agitaţie, somnambulism, anxietate, alterarea
dispoziţiei, nelinişte nervozitate, tulburări de
somn, vise anormale, apatie
Mai puţin frecvente: Comportament anormal, stare depresivă,
tulburări emoţionale, frică, coşmaruri
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli
Frecvente:
Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezie,
hipoestezie, hiperestezie, tulburări de
concentrare, somnolenţă, tulburări ale atenţiei,
calitate slabă a somnului
Mai puţin frecvente: Nevralgia, letargie, hiperactivitate
psihomotorie
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită, durere oculară, tulburări de
vedere, tulburări ale glandei lacrimale
Mai puţin frecvente: Hemoragie conjuctivală, prurit ocular, keratită,
înceţoşarea vederii, fotofobie
Tulburări ale auzului şi de echilibru
Frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Frecvente:
Tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Paloare, eritem facial
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie
17
nazală, iritaţie nazală, rinoree, strănut, durere
faringolaringiană
Mai puţin frecvente: Wheezing, disconfort nazal
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Dureri abdominale, dureri abdominale
superioare, vărsături, diaree, greaţă
Frecvente:
Ulceraţii bucale, stomatită ulcerativă, tomatită,
stomatită aftoasă, dispepsie, cheiloză, glosită,
reflux gastroesofagian, tulburări rectale,
tulburări gastro-intestinale, constipaţie, scaune
moi, durere de dinţi, afecţiuni dentare,
discomfort gastric, durere orală
Mai puţin frecvente: Gingivită
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Anomalii ale funcţiei hepatice
Mai puţin frecvente: Hepatomegalie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie
Foarte rare: Prurit, reacţii de fotosensibilitate, erupţie
maculopapulară, eczeme, hiperhidroză, acnee,
afecţiuni cutanate, afecţiuni ale unghiilor,
modificări de culoare ale pielii, prurit,
xerodermie, eritem, echimoze
Mai puţin frecvente: Tulburări de pigmentare, dermatită atopică,
exfoliere cutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie, mialgie, durere musculoscheletică
Frecvente:
Dureri la extremităţi, dorsalgie, contractură
musculară
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Enurezis, tulburări micţionale, incontinenţă
urinară, proteinurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări
menstruale, tulburări vaginale. Bărbaţi: durere
testiculară
Mai puţin frecvente: Femei: dismenoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
Inflamaţie la locul injectării, reacţie la locul
injectării, eritem la locul injectării, durere la
locul injectării, oboseală, frisoane, febră, boală
pseudogripală, stare generală de rău,
iritabilitate
Frecvente:
Durere toracică, edeme, prurit la locul
injectării, erupţii cutanate la locul injectării,
uscarea zonei locului injectării, senzaţie de frig
Mai puţin frecvente: Disconfort toracic, durere facială, induraţie la
locul injectării
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scăderea vitezei de creştere (înălţime şi/sau
greutate scăzută pentru vârstă)
Frecvente: Creşterea nivelului sanguin al hormonului
hipofizar tireostimulator bazal, creşterea
tiroglobulinei
Mai puţin frecvente: Valori pozitive ale anticorpilor antitiroidieni
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
18
Frecvente: Laceraţii cutanate
Mai puţin frecvente: Contuzii
Cele mai multe dintre modificările valorilor de laborator în studiile clinice cu ribavirină/peginterferon
alfa-2b au fost uşoare sau moderate. Scăderea valorilor hemoglobinei, a celulelor albe, plachetelor
sanguine, neutrofilelor şi creşterea bilirubinei pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a
tratamentului (vezi pct. 4.2). În timp ce modificări ale valorilor de laborator au fost observate la anumiţi
pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b în studiile clinice, acestea au revenit la
valorile iniţiale în câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile clinice efectuate cu ribavirină utilizată în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-
2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g ribavirină (50 x 200 mg capsule) şi 39 milioane UI de
interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de
către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în
serviciul de urgenţă, timp în care nu a fost semnalată nicio reacţie adversă datorată supradozei.
5. PROPRIETǍŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietǎţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de
revers transcriptază), codul ATC: J05AB04.
Mecanism de acţiune
Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor
virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care ribavirina în asociere cu interferon alfa-2b
îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de ribavirină
administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii
au arătat că monoterapia cu ribavirină nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC)
sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după 6 până la 12 luni de tratament şi 6 luni de
monitorizare consecutivă.
Studii clinice cu ribavirină la adulţi
Utilizarea asocierii terapeutice ribavirină şi interferon alfa-2b a fost evaluată într-un număr de studii
clinice. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatită cronică C confirmată printr-
o valoare pozitivă la testul reacţiei în lanţ a polimerazei ARN-VHC (PCR) (> 30 UI/ml), o biopsie
hepatică care concorda cu un diagnostic histologic de hepatită cronică, în absenţa unei alte cauze pentru
hepatita cronică, şi prezentau valori serice anormale ale ALT.
Pacienţi netrataţi anterior
Într-un număr de trei studii s-a analizat utilizarea interferonului la pacienţii netrataţi anterior, două dintre
acestea s-au referit la ribavirină + interferon alfa-2b (C95-132 şi I95-143), iar unul la ribavirină +
peginterferon alfa-2b (C/I98-580). În toate cazurile, tratamentul a avut o durată de un an, urmat de o
19
perioadă de monitorizare a pacienţilor de şase luni. Răspunsul susţinut la sfârşitul perioadei de
monitorizare a fost semnificativ mai mare prin asocierea ribavirinei la tratamentul cu interferon alfa-2b
(41 % faţă de 16 %, p < 0,001).
În studiile clinice C95-132 şi I95-143, asocierea terapeutică ribavirină + interferon alfa-2b s-a dovedit
semnificativ mai eficace decât monoterapia cu interferon alfa-2b (o dublare a răspunsului susţinut).
Terapia asociată a diminuat, totodată, rata recăderii. Acest aspect a fost valabil în cazul tuturor
genotipurilor VHC.
În studiul clinic C/I98-580 au fost trataţi 1530 pacienţi netrataţi anterior timp de un an cu una din
următoarele scheme terapeutice:
• ribavirină (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) (n = 511).
• ribavirină (1000/1200 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de o
lună, urmate de 0,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de 11 luni) (n = 514).
• ribavirină (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) (n =
505).
În acest studiu, asocierea terapeutică de ribavirină şi peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi
săptămână) a fost semnificativ mai eficace decât asocierea terapeutică de ribavirină + interferon alfa-2b,
în special la pacienţii infectaţi cu Genotip 1. Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns la şase
luni după terminarea tratamentului.
Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială sunt factori de prognostic care sunt cunoscuţi că afectează
ratele de răspuns. Cu toate acestea, ratele de răspuns în acest studiu au fost dependente şi de doza de
ribavirină asociată cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. La acei pacienţi care au fost trataţi cu >
10,6 mg/kg ribavirină (800 mg pentru un pacient de 75 kg), indiferent de genotip sau încărcătură virală,
ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât la pacienţii trataţi cu ≤ 10,6 mg/kg ribavirină (Tabel
6), în timp ce ratele de răspuns la pacienţii care au fost trataţi cu > 13,2 mg/kg ribavirină au fost chiar mai
mari.
Tabel 6 Ratele de răspuns susţinut cu ribavirină + peginterferon alfa-2b
(în funcţie de doza de ribavirină [m
g/kg], de genotip şi de încărcătura virală)
Genotip VHC
Doza de ribavirină
(mg/kg) P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
Toate genotipurile
Toate
≤ 10,6
> 10,6 54 %
50 %
61 % 47 %
41 %
48 % 47 %
27 %
47 %
Genotip 1
Toate
≤ 10,6
> 10,6 42 %
38 %
48 % 34 %
25 %
34 % 33 %
20 %
34 %
Genotip 1 ≤ 600000
UI/ml Toate
≤ 10,6
> 10,6 73 %
74 %
71 % 51 %
25 %
52 % 45 %
33 %
45 %
Genotip 1 > 600000
UI/ml
Toate
≤ 10,6
> 10,6 30 %
27 %
37 % 27 %
25 %
27 % 29 %
17 %
29 %
Genotip 2/3
Toate
≤ 10,6
> 10,6 82 %
79 %
88 % 80 %
73 %
80 % 79 %
50 %
80 %
P1,5/R Ribavirină (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg)
P0,5/R Ribavirină (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 până la 0,5 micrograme/kg)
I/R Ribavirină (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 milioane UI)
Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV
Au fost efectuate două studii la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC şi HIV. Răspunsul la tratament
în ambele studii este prezentat în Tabelul 7. Studiul 1 (RIBAVIC; P01017) a fost un studiu randomizat,
multicentric, în care au fost înrolaţi 412 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită C cronică, care
20
aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu ribavirină (800
mg pe zi) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg şi săptămână), iar ceilalţi cu ribavirină (800 mg pe zi) plus
interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) timp de 48 săptămâni, cu o perioadă de
monitorizare după tratament de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat, monocentric, în
care au fost înrolaţi 95 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită C cronică care aveau infecţie
concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu ribavirină (800-1200 mg pe zi
în funcţie de greutate) plus peginterferon alfa-2b (100 sau 150 μg pe săptămână în funcţie de greutate), iar
ceilalţi cu ribavirină (800-1200 mg pe zi, în funcţie de greutate) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de
trei ori pe săptămână). Tratamentul a durat 48 săptămâni, iar perioada de monitorizare după tratament a
fost de 6 luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi cu încărcătură virală < 800000
UI/ml (Amplicor) cărora li s-a administrat tratament timp de 24 săptămâni cu o perioadă de monitorizare
după tratament de 6 luni.
Tabelul 7 Răspunsul virologic susţinut, în funcţie de genotip, după administrarea de ribavirină în asociere cu
peginterferon alfa-2b la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV
Studiul 11 Studiul 22
Ribavirină
(800 mg pe zi)
+
peginterferon
alfa-2b
(1,5 μg/kg şi
săptămână) Ribavirină
(800 mg pe zi)
+
interferon
alfa-2b (3
milioane UI de
trei ori
pe săptămână)
Valoarea
p
a
Ribavirină (800-
1200 mg pezi)
d
+
peginterferon
alfa-2b (100
sau 150
c μg pe
săptămână) Ribavirină
(800-1200
mg pe zi)
d +
interferon
alfa-2b
(3 milioane
UI de trei ori
pe
săptămână)
Valoarea
p
b
Toate
genotipurile 27 % (56/205)
20 % (41/205)
0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43)
0,017
Genotip 1, 4 17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
Genotip 2, 3 44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
Milioane UI = milioane unităţi internaţionale.
a: valoarea p calculată pe baza testului chi pătrat al lui Cochran-Mantel Haenszel.
b: valoarea p calculată pe baza testului chi pătrat.
c: pacienţii < 75 kg au fost trataţi cu 100 μg pe săptămână peginterferon alfa-2b şi pacienţii ≥ 75 kg au
fost trataţi cu 150 μg pe săptămână peginterferon alfa-2b.
d: doza de ribavirină a fost de 800 mg pentru pacienţii < 60 kg, 1000 mg pentru pacienţii între 60-75 kg şi
1200 mg pentru pacienţii > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Răspuns histologic
Au fost obţinute biopsii hepatice înainte şi după tratament în Studiul 1 şi au fost disponibile pentru
210 din cei 412 subiecţi (51 %). Atât scorul Metavir, cât şi gradul Ishak au scăzut printre subiecţii
cărora li s-a administrat tratament cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b. Această scădere a
fost semnificativă printre cei care au răspuns la tratament (-0,3 pentru Metavir şi –1,2 pentru Ishak) şi
stabilă (-0,1 pentru Metavir şi -0,2 pentru Ishak) printre cei care nu au răspuns la tratament. Privind
activitatea, aproximativ o treime dintre cei care au prezentat un răspuns susţinut au arătat o ameliorare şi
niciunul dintre pacienţi nu a arătat o agravare a bolii. Nu s-a observat o ameliorare a fibrozei în acest
studiu. Steatoza s-a ameliorat semnificativ la pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 3.
Retratamentul pacienţilor cu recădere, cu ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
În două studii a fost examinată utilizarea asocierii terapeutice ribavirină + interferon alfa-2b la pacienţii
cu recăderi (C95-144 şi I95-145); 345 pacienţi cu hepatită cronică care au avut o recădere
după tratament anterior cu interferon au fost trataţi timp de şase luni şi au fost urmăriţi alte şase
luni. Terapia asociată ribavirină + interferon alfa-2b a avut drept rezultat un răspuns virologic susţinut, de
21
zece ori mai mare decât cel produs de interferon alfa-2b administrat în monoterapie (49 % faţă de 5 %, p
< 0,0001). Acest beneficiu terapeutic s-a menţinut indiferent de factorii standard de predicţie a
răspunsului la interferon alfa-2b, cum sunt valoarea viremiei, genotipul VHC şi stadializarea histologică.
Date privind eficacitatea pe termen lung - Adulţi
În două studii mari pe termen lung, de monitorizare, au fost înrolaţi 1071 pacienţi şi 567 pacienţi după un
tratament în studii anterioare cu interferon alfa-2b nonpegilat (cu sau fără ribavirină), respectiv interferon
alfa-2b pegilat (cu sau fără ribavirină). Scopul acestor studii a fost de a evalua durabilitatea răspunsului
virologic susţinut (RVS) şi de a evalua impactul persistenţei negativării viremiei asupra evoluţiilor
clinice. Au fost completaţi cel puţin 5 ani de monitorizare de lungă durată după tratamentul a 462
pacienţi, respectiv a 327 pacienţi. În cadrul studiilor, doisprezece din 492 răspunsuri susţinute, respectiv
doar 3 din 366 răspunsuri susţinute au prezentat recăderi.
Estimarea Kaplan-Meier pentru răspunsul susţinut continuu pe o perioadă de 5 ani este de 97 % (IÎ 95 %:
95 – 99 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b nonpegilat (cu sau fără ribavirină)
şi de 99 % (IÎ 95 %: 98 – 100 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b pegilat (cu
sau fără ribavirină).
RVS după tratamentul VHC cronic cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat, cu sau fără ribavirină) are
ca rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind o vindecare a infecţiei hepatice şi o vindecare
clinică a VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cu ciroză
(inclusiv carcinom hepatocelular).
Studii clinice cu ribavirină la pacienţii copii şi adolescenţi:
Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată, şi
valori detectabile ARN-VHC (evaluate prin laboratorul central utilizând un test de cercetare TC- PCR),
au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu ribavirină 15 mg/kg şi zi şi interferon alfa-
2b 3 milioane UI/m
2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an urmat de 6 luni de monitorizare. Un total de 118
pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1,64 % cu vârsta ≤ 12
ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. În cele
două studii clinice multicentrice, ratele de răspuns virusologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost
similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor din aceste două studii clinice multicentrice la copii cu
progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de ribavirină
şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, 4.4 şi 4.8).
Rezultatele studiului sunt sumarizate în Tabelul 8.
Tabelul 8. Răspunsul virologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior
Ribavirină 15 mg/kg şi zi
+
interferon alfa-2b 3 milioane UI/m
2 de 3 ori pe săptămână
Răspuns Globala (n=118) 54 (46 %)*
Genotip 1 (n=92) 33 (36 %)*
Genotip 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)*
* Număr (%) de pacienţi
a Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC-PCR la sfârşitul
tratamentului şi pe perioada de monitorizare
Date privind eficacitatea pe termen lung – Copii şi adolescenţi
Un studiu observaţional de monitorizare pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 97 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament în două studii multicentrice menţionate anterior.
Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care 75% (42/56) au avut
răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic
susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru
pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 48 de săptămâni cu asocierea
interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi, cu excepţia unui pacient pediatric, au rămas în categoria cu răspuns
virologic susţinut în timpul perioadei de monitorizare pe termen lung după terminarea tratamentului cu
interferon alfa-2b plus ribavirină. Valoarea estimată Kaplan-Meier pentru răspunsul virologic susţinut pe
22
o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%, 100%], pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu
interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, 98% dintre pacienţi (51/52) cu niveluri ALT normale la
săptămâna 24 de monitorizare au menţinut niveluri ALT normale la ultima vizită.
RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu ribavirină
determină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând rezolvarea infecţiei hepatice şi “vindecarea”
clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu elimină apariţia evenimentelor hepatice la pacienţi
cu ciroză (incluzând carcinomul hepatic).
5.2 Proprietǎţi farmacocinetice
Absorbţie
Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a Tmax = 1,5
ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire în cazul unei
singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73, respectiv, 79 ore). Absorbţia
este foarte bună; aproximativ 10 % dintr-o doză de compus radioactiv se excretă prin scaun. Totuşi,
biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45-65 %, probabil datorită metabolizării la primul pasaj
hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASC
tf după doze unice de 200-1200 mg ribavirină. Volumul
aparent de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.
Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter- şi intraindividuală după administrarea unor
doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30 %, atât în ceea ce priveşte ASC,
cât şi C
max), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi transferului în interiorul şi
în afara compartimentului intravascular.
Distribuţie
Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilor şi a
fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic de echilibrare de
tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şi poate fi
responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile de ribavirină din
sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces în sângele integral sub
forma de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite.
Metabolizare
Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale de degradare,
implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazol carboxiacid.
Ribavirina, cât şi metaboliţii săi triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, sunt excretaţi, de asemenea,
renal.
Eliminare
La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru doze multiple
de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a 600 mg de
două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ patru
săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării,
timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminare lentă din
compartimentele non-plasmatice.
Transfer în lichidul seminal: A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de
ribavirină în lichidul seminal este de aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate
acestea, a fost estimată expunerea sistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act
sexual penetrant, şi s-a dovedit a fi extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a
ribavirinei.
Efectul alimentelor: Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost
crescută prin administrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au
crescut cu 70 %.). Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat
tranzitului întârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor
acestui studiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi
23
să îşi administreze ribavirina împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă de
ribavirină.
Funcţie renală: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină au fost
modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei din grupul martor
(clearance al creatininei > 90 ml/minut). Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului
aparent la aceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă.
Funcţie hepatică: Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu
disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei
de la grupul martor.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacienţii vârstnici.
Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, vârsta nu a constituit factorul cheie în
cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.
Analize farmacocinetice populaţionale au fost efectuate utilizând valori ale concentraţiilor serice aleatoriu
alese din patru studii clinice controlate. Modelul de clearance rezultat a arătat că greutatea corporală,
sexul, vârsta şi valoarea creatininei serice au fost principalele variabile concomitente. La bărbaţi,
clearance-ul a fost cu aproximativ 20 % mai mare decât la femei. Clearance-ul a crescut în funcţie de
greutatea corporală şi a fost mai mic pentru vârste peste 40 ani. Efectele acestor variabile concomitente
asupra clearance-lui ribavirinei par să aibă o semnificaţie clinică limitată datorită variabilităţii reziduale
substanţiale pe care modelul nu le include.
Copii şi adolescenţi:
Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b
Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de ribavirină capsule şi interferon
alfa-2b la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt
prezentate pe scurt în Tabelul 9. Farmacocinetica ribavirinei şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt
similare la adulţi şi copii sau adolescenţi.
Tabelul 9. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC %) pentru
interferon alfa-2b şi ribavirină când sunt administrate la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită
cronică C
Parametri
Ribavirină 15 mg/kg şi zi
fracţionat în 2 doze (n = 17) Interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2
de 3 ori pe săptămână (n = 54)
Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)
Cmax (ng/ml) 3,275 (25) 51 (48)
ASC* 29,774 (26) 622 (48)
Clearance aparent l/h şi kg 0,27 (27) Nu s-a efectuat
*ASC12 (ngxh/ml) pentru ribavirină; ASC0-24 (UIxh/ml) pentru interferon alfa-2b
5.3 Date preclinice de siguranţǎ
La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxică sau
teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii ale craniului,
palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi severitatea
efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuirea fătului şi puilor a fost
scăzută.
Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolan, s-a demonstrat că puii la care s-au
administrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, în zilele 7 până la 63, au
dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţă printr-o
scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex–coccis şi a lungimii osului. La sfârşitul perioadei
de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansamblu semnificative
statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză, iar la femele la cele mai
mari două doze, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate efecte histopatologice asupra
24
osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltarea neuro– comportamentală sau
reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fost mai mici decât concentraţiile
plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice.
În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemia apare
la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa.
În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoarece în scopul investigării efectelor induse de
ribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii spermatice în cazul administrării unor
doze de 15 mg/kg şi zi şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub cele
obţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperarea
practic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de 1-2 cicluri de
spermatogeneză (vezi pct. 4.6).
Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică. Ribavirina
s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fost observată în
testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20-200 mg/kg, în testul micronucleilor la şoarece. Testarea
letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se produc mutaţii, acestea nu se
transmit prin gameţii masculini.
Studii convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici – comparativ cu expunerea umană
în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolan şi 1 la şoarece), nu au arătat un potenţial carcinogen al
ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folosit modelul de şoarece
heterozigot p53 (+/-) ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de 300 mg/kg (factorul de
expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană). Aceste studii sugerează că este
puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni.
Ribavirină plus interferon: Administrarea asocierii ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-
2b nu au produs nici o manifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte.
Modificarea majoră produsă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei
severitate a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în
monoterapie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsule:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Cerneala pentru inscripţionarea capsulelor:
Shellac
Propilenglicol
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
25
Nu este cazul.
6.3 Perioadǎ de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ribavirin Aurobindo este disponibil ambalaje din blister din PVC-PE-PVdC/Al şi flacon din PEÎD.
Blister din PVC-PE-PVdC/Al: 84, 112, 140 şi 168 capsule
Flacon din PEÎD: 42 şi 500 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8623/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2012
Data reînnoirii autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
