MONTELUKAST AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Aurobindo 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent cu monte lukast 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 88.62 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat.
Comprimate de culoare bej , în formă de pătrat cu vârfuri rotunjite grava te cu "X" pe una din feţe şi cu
" 54" pe cealaltă fa ţă cu diametrul de 8,1 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Aurobindo este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi
adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 15 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la
moderată, care nu sunt controlaţi terapeutic în mod corespunzător cu corticosteroizi administr aţi pe
cale inhalatori e şi la care administrarea "la nevoie" a beta -agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu
asigură un control clinic adecvat al astmului b ronşic.
De asemenea, la pacien ţii cu astm bronş ic la care s-a indicat tratamentul cu montelukast pentru astmul
bronş ic, Montelukast Aurobindo poate determin a ameliorarea simptomatică a ri nitei alergice
sezoniere.
Montelukast Aurobindo este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstric ţia indus ă de efort ul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică pentru pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani ş i peste cu astm bronşic, sau cu
astm bronş ic şi rinită alergic ă sezonier ă este de 1 comprimat de 10 mg, administrat seara.
Mod de administrare:
A dministrare orală.
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficient ă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
2
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi
de tratament. Montelukast Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să continue tratamentul cu m ontelukast, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat,
cât şi în perioadele de agravare. Montelukast Aurobindo nu trebuie utilizat concomitent cu alte
medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Montelukast Aurobindo în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Montelukast Aurobindo poate fi adăugat la schema de tratament existentă a pacientlui.
Corticosteroizi adm inistraţi pe cale inhalator ie:
Tratamentul cu Montelukast Aurobindo poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care
corticosteroizii administraţi pe cale inhalator ie şi administrarea “la nevoie” a beta -agoniştii cu acţiune
de scurtă durată nu a sigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. Tratamentul cu Montelukast
Aurobindo nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalator ie (vezi pct. 4.4).
Alte forme farmaceutice şi concentraţii disponibile:
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat pe cale orală pentru
tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În
cazul apariţiei unei crize astmatice, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune
de scurtă durată. În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu
acţi une de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede
posibil.
Tratamentul cu m ontelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demons treze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării concomitente de montelukast.
Pa cienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -
Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au
fost asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea dozelor de cor ticosteriozi cu administrare
orală sau întreruperea acestui tip de tratament. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene
să se asocieze cu apariţia sindromului Churg- Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii
trebuie să fie a tenţi la pacienţii care prezintă: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii,
agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă
aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu modifică necesitatea ca pacienții cu astm bronşic i ndus de acidul
acetilsalicilic să evite administrarea aspirinei și a altor medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene.
3
Comprimatele de Montelukast Au robindo conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebu ie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte fo rme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montel ukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
( etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţi ei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoar ece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 și 2C9 se recomandă precau ţie, în
special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
date le dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s -au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul acestei
enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au demonstrat că monteluk ast este un substrat al CYP 2C8 și, într -o m ăsură mai puțin
semnificativ, al 2C9 și 3A4. Într -un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă utilizând
montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea
sistemic ă de montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei de rutina de montelukast după
administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau a altor inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să fie conștient de potențialul unei creșteri a reacțiilo r adverse.
Pe baza datelor in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni clinic e importante de medicamente cu inhibitori
mai puțin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de
montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat o creștere semnificativă
a expunerii sistemice la montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embriona re/fetale.
Datele limitate, disponibile din baza de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu defecte ale
membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial în experienţ a de după punerea pe piaţă.
Montelukast Aurobindo un trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră
că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolan au evidenţi at că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). N u se
cunoaşte dacă montelukastul este excretat în laptele matern.
Montelukast Aurobindo un trebuie utilizat în timpul al ăptării , cu excep ţia cazului în care se consideră
că este absolut necesar.
Fertilitatea
Vezi pct. 5.3.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca Montelukast Aurobindo să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă
sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienții cu astm bronşic persistent după cum urmează:
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi cu astm bronş ic adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi cu astm bronşic adulţi şi adolescent cu
vârsta de 15 ani şi peste cu rinită alergică sezonieră
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi cu astm bronşic copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
U rmăt oarele reacţii adverse în relaţie cu administrarea medicamentului au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) î n studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukas t şi cu o incidenţă mai
mare decât la pacienţii la care s- a administrat placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme, organe
Pacienţi adulţi şi adolesceţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu durata
de 12 săptămâni; n=795)
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani (un studiu clinic cu durata
de 8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni;
n=615)
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee cefalee
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 a ni.
În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos conform
clasificării pe aparate, sisteme şi organe ş i termenilor specifici p entru reacţiile adverse. Categoriile de
frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe
Termen specific reacţiilor
adverse
Categoriile de frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţii ale căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă accentuată de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
5
Tulburări psihice Tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
iritabilitate, nelinişte, agitaţie
incluzând comportament agresiv
sau ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, neliniște,
tremor§)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenție, deteriorarea
memoriei
Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie
suicidară şi comportament
suicidar (tentativă de sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
sindrom Churg-Strauss (SCS)
(vezi pct. 4.4).
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale: diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie, Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor hepatice
(ALAT, ASAT)
Frecvente
hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi mixtă)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţii cutanate tranzitorii‡ Frecvente
tendinţă la echimoze, urticarie,
prurit,
Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos,
eritem polimorf
Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edeme
Mai puţin frecvente
* Categoriile de frecvenţă: au fost estimate pe baza studiilor clinice pentru fiecare Termen de reacţie
adversă în funcţie de inciden ţa raportat ă: Foarte frecvente (1/10), Frecvente (1/100 şi <1/10), Mai
puţin frecvente (1/1000 şi <1 / 100), Rare (1/10, 000 şi <1/1000), Foar te rare (<1/10, 000).
† Aceste reacţii adverse, raportate ca foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, a fost, de
asemenea, raportate ca foarte frecvente la pacienţii cărora li s- a administrat placebo în studiile clinice.
‡ Aceste reacţii adver se raportate ca frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, a fost, de asemenea,
raportate ca frecvente la pacienţii cărora li s- a administrat placebo în studiile clinice.
§ Categoria de frecvență: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raport area reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adver să suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
6
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiil e de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu v ârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
f recvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă periton eală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul AT C: R03DC03
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă
de receptorii de cisteinil- leucotriene (CysLT). Receptorul de tip -1 CysLT (CysLT
1) este prezent în
căile respiratorii la om (inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor respiratorii şi în celulele
macrofage de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro- inflamatorii (inclusiv eozinofile şi
anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei
alergice. În astmul bronşic, efectele mediate de leukotriene includ bronhoconstricţie, secreţie nazală,
permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
În rinita alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât
în faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu simptome de rinită alergică. S -a
dovedit că provocarea intrana zală cu CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi a simptomelor de
obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT
1. În studiile clinice, montelukas t inhibă la doze mici, cum este doza de 5
mg , bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4, . Bronhodilataţia a fost observată în cursul
primelor 2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost
aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea
tardivă a bronhoconstricţiei, determinate de stimularea antigenic ă. Comparativ cu placebo, tratamentul
cu montelukast la pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din
sângele periferic. Într -un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ
numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în spută).
În studii clinice efectuate la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat,
comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea
iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM)
(modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a
utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu - 4,6%).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
7
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv
cu corticosteroizii administraţi pe cale inhalatori e (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1
pentru beclametazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu administrarea
de beclametazonă în monoterapie : 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist: - 8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ c u beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200
micrograme de două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat
un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 pentru montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de
beta -agonist: - 28,28% comparativ cu - 43,89%). Cu toate acestea, un p rocent mare de pacienţi trataţi cu
montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din
pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai
mult faţă de valoarea i niţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au
obţinut acelaşi răspuns).
S -a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adoles cenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă
s tatistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul de simptome zilnice de
rinită este media scorului de simptome nazale diurne (media dintre congestia nazală, rinoree, strănut,
senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului de si mptome nazale nocturne (media scorurilor dintre
congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale
ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod semnificat iv,
comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost un criteriul principal de
evaluare al acestui studiu.
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. compar ativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta -agonişti administra ţi „la nevoie” ( -11,7% modificare faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativ ă
a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte
de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de tra tament cu administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalator ie şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătă ţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu - 1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta -agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocin etice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10 mg,
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la trei ore (Tmax) după administrare l a adult, în
condiţii de repaus alimentar,. Biodisponibil itatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un meniu standard.
8
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora a fost administrat
comprimatul de 10 mg, indiferent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la două ore după administrare l a adult, în
condiţii de repaus alimentar, ,. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este
redusă până la 63% de un meniu standard.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat r adioactiv arată o trecere minimă prin barie ra hematoencefalic ă. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile ef fectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, la starea de echilibru,
atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromului P450 2C8 este principala enzimă în metabolismul montelukast ului . În plus, CYP 3A4 și
2C9 poate avea o contribuție minoră, deși itraconazol ul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu
schimb ă variabilele farmacocinetice ale montelukast ului la subiecții sănătoși care au primit 10 mg
montelukast zilnic.
Pe baza stu diilor efectuate in vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s -a constatat că izoenzimele
3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la
concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului
este minimă.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit
în materi ile fecale, într -un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 de ori comparativ cu doza recomandată
la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost
observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care au fost de fapt
tranzitorii. Semnele toxi cităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -
intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere
sistemică crescută >17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea
sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat
fertilitatea sau performanţa reproduct ivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori
expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într -un studiu clinic cu privire la
fertilit ate, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii c orporale a
puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice
9
efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu
animalele din lotul de control, la o expuner e sistemică >24 ori expunerea sistemică observată la
administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că
montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat deces e ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică doza
maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/ m2 şi 30000 mg/ m2 la
şoareci, respectiv şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza z ilnică recomandată la
om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sis temică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat
efect mutagen sautumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Celuloză microc ristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Ceară Carnauba
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD : 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PA -Al -PVC/Al
Măimi de a mbalaj: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 şi 200 comprimate filmate
Flacon PEÎD cu capac din PP conţinând silicagel (desicant)
10
Mărimi de ambalaj : 30 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament ne utilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14 , Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4869/2012/01- 17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Aurobindo 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent cu monte lukast 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 88.62 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat filmat.
Comprimate de culoare bej , în formă de pătrat cu vârfuri rotunjite grava te cu "X" pe una din feţe şi cu
" 54" pe cealaltă fa ţă cu diametrul de 8,1 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast Aurobindo este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi
adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 15 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la
moderată, care nu sunt controlaţi terapeutic în mod corespunzător cu corticosteroizi administr aţi pe
cale inhalatori e şi la care administrarea "la nevoie" a beta -agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu
asigură un control clinic adecvat al astmului b ronşic.
De asemenea, la pacien ţii cu astm bronş ic la care s-a indicat tratamentul cu montelukast pentru astmul
bronş ic, Montelukast Aurobindo poate determin a ameliorarea simptomatică a ri nitei alergice
sezoniere.
Montelukast Aurobindo este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstric ţia indus ă de efort ul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică pentru pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani ş i peste cu astm bronşic, sau cu
astm bronş ic şi rinită alergic ă sezonier ă este de 1 comprimat de 10 mg, administrat seara.
Mod de administrare:
A dministrare orală.
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficient ă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
2
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi
de tratament. Montelukast Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să continue tratamentul cu m ontelukast, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat,
cât şi în perioadele de agravare. Montelukast Aurobindo nu trebuie utilizat concomitent cu alte
medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Montelukast Aurobindo în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Montelukast Aurobindo poate fi adăugat la schema de tratament existentă a pacientlui.
Corticosteroizi adm inistraţi pe cale inhalator ie:
Tratamentul cu Montelukast Aurobindo poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care
corticosteroizii administraţi pe cale inhalator ie şi administrarea “la nevoie” a beta -agoniştii cu acţiune
de scurtă durată nu a sigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. Tratamentul cu Montelukast
Aurobindo nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalator ie (vezi pct. 4.4).
Alte forme farmaceutice şi concentraţii disponibile:
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat pe cale orală pentru
tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În
cazul apariţiei unei crize astmatice, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune
de scurtă durată. În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu
acţi une de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede
posibil.
Tratamentul cu m ontelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demons treze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării concomitente de montelukast.
Pa cienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -
Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au
fost asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea dozelor de cor ticosteriozi cu administrare
orală sau întreruperea acestui tip de tratament. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene
să se asocieze cu apariţia sindromului Churg- Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii
trebuie să fie a tenţi la pacienţii care prezintă: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii,
agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă
aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu modifică necesitatea ca pacienții cu astm bronşic i ndus de acidul
acetilsalicilic să evite administrarea aspirinei și a altor medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene.
3
Comprimatele de Montelukast Au robindo conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebu ie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte fo rme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montel ukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
( etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţi ei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoar ece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 și 2C9 se recomandă precau ţie, în
special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
date le dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s -au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul acestei
enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au demonstrat că monteluk ast este un substrat al CYP 2C8 și, într -o m ăsură mai puțin
semnificativ, al 2C9 și 3A4. Într -un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă utilizând
montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea
sistemic ă de montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei de rutina de montelukast după
administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau a altor inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să fie conștient de potențialul unei creșteri a reacțiilo r adverse.
Pe baza datelor in vitro, nu sunt anticipate interacțiuni clinic e importante de medicamente cu inhibitori
mai puțin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea concomitentă de
montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat o creștere semnificativă
a expunerii sistemice la montelukast.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embriona re/fetale.
Datele limitate, disponibile din baza de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu defecte ale
membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial în experienţ a de după punerea pe piaţă.
Montelukast Aurobindo un trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră
că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolan au evidenţi at că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). N u se
cunoaşte dacă montelukastul este excretat în laptele matern.
Montelukast Aurobindo un trebuie utilizat în timpul al ăptării , cu excep ţia cazului în care se consideră
că este absolut necesar.
Fertilitatea
Vezi pct. 5.3.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca Montelukast Aurobindo să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă
sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienții cu astm bronşic persistent după cum urmează:
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi cu astm bronş ic adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi cu astm bronşic adulţi şi adolescent cu
vârsta de 15 ani şi peste cu rinită alergică sezonieră
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi cu astm bronşic copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
U rmăt oarele reacţii adverse în relaţie cu administrarea medicamentului au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) î n studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukas t şi cu o incidenţă mai
mare decât la pacienţii la care s- a administrat placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme, organe
Pacienţi adulţi şi adolesceţi cu
vârsta de 15 ani şi peste
(două studii clinice cu durata
de 12 săptămâni; n=795)
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani (un studiu clinic cu durata
de 8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56 săptămâni;
n=615)
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee cefalee
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 a ni.
În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos conform
clasificării pe aparate, sisteme şi organe ş i termenilor specifici p entru reacţiile adverse. Categoriile de
frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe
Termen specific reacţiilor
adverse
Categoriile de frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţii ale căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă accentuată de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
5
Tulburări psihice Tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie,
somnambulism, anxietate,
iritabilitate, nelinişte, agitaţie
incluzând comportament agresiv
sau ostilitate, depresie,
hiperactivitate psihomotorie
(inclusiv iritabilitate, neliniște,
tremor§)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenție, deteriorarea
memoriei
Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie
suicidară şi comportament
suicidar (tentativă de sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
sindrom Churg-Strauss (SCS)
(vezi pct. 4.4).
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale: diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie, Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor hepatice
(ALAT, ASAT)
Frecvente
hepatită (inclusiv colestatică,
hepatocelulară şi mixtă)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţii cutanate tranzitorii‡ Frecvente
tendinţă la echimoze, urticarie,
prurit,
Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos,
eritem polimorf
Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edeme
Mai puţin frecvente
* Categoriile de frecvenţă: au fost estimate pe baza studiilor clinice pentru fiecare Termen de reacţie
adversă în funcţie de inciden ţa raportat ă: Foarte frecvente (1/10), Frecvente (1/100 şi <1/10), Mai
puţin frecvente (1/1000 şi <1 / 100), Rare (1/10, 000 şi <1/1000), Foar te rare (<1/10, 000).
† Aceste reacţii adverse, raportate ca foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, a fost, de
asemenea, raportate ca foarte frecvente la pacienţii cărora li s- a administrat placebo în studiile clinice.
‡ Aceste reacţii adver se raportate ca frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, a fost, de asemenea,
raportate ca frecvente la pacienţii cărora li s- a administrat placebo în studiile clinice.
§ Categoria de frecvență: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raport area reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adver să suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
6
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiil e de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu v ârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai
f recvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă periton eală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale
căilor respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul AT C: R03DC03
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă
de receptorii de cisteinil- leucotriene (CysLT). Receptorul de tip -1 CysLT (CysLT
1) este prezent în
căile respiratorii la om (inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor respiratorii şi în celulele
macrofage de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro- inflamatorii (inclusiv eozinofile şi
anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei
alergice. În astmul bronşic, efectele mediate de leukotriene includ bronhoconstricţie, secreţie nazală,
permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
În rinita alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât
în faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu simptome de rinită alergică. S -a
dovedit că provocarea intrana zală cu CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi a simptomelor de
obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT
1. În studiile clinice, montelukas t inhibă la doze mici, cum este doza de 5
mg , bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4, . Bronhodilataţia a fost observată în cursul
primelor 2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost
aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea
tardivă a bronhoconstricţiei, determinate de stimularea antigenic ă. Comparativ cu placebo, tratamentul
cu montelukast la pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din
sângele periferic. Într -un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ
numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în spută).
În studii clinice efectuate la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat,
comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea
iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM)
(modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a
utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu - 4,6%).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
7
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv
cu corticosteroizii administraţi pe cale inhalatori e (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV
1
pentru beclametazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu administrarea
de beclametazonă în monoterapie : 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist: - 8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ c u beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200
micrograme de două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat
un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 pentru montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de
beta -agonist: - 28,28% comparativ cu - 43,89%). Cu toate acestea, un p rocent mare de pacienţi trataţi cu
montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din
pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai
mult faţă de valoarea i niţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au
obţinut acelaşi răspuns).
S -a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adoles cenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă
s tatistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul de simptome zilnice de
rinită este media scorului de simptome nazale diurne (media dintre congestia nazală, rinoree, strănut,
senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului de si mptome nazale nocturne (media scorurilor dintre
congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale
ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod semnificat iv,
comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost un criteriul principal de
evaluare al acestui studiu.
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. compar ativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta -agonişti administra ţi „la nevoie” ( -11,7% modificare faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativ ă
a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte
de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de tra tament cu administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalator ie şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătă ţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu - 1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta -agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocin etice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10 mg,
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la trei ore (Tmax) după administrare l a adult, în
condiţii de repaus alimentar,. Biodisponibil itatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un meniu standard.
8
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora a fost administrat
comprimatul de 10 mg, indiferent de orarul meselor.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la două ore după administrare l a adult, în
condiţii de repaus alimentar, ,. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este
redusă până la 63% de un meniu standard.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat r adioactiv arată o trecere minimă prin barie ra hematoencefalic ă. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile ef fectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, la starea de echilibru,
atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromului P450 2C8 este principala enzimă în metabolismul montelukast ului . În plus, CYP 3A4 și
2C9 poate avea o contribuție minoră, deși itraconazol ul, un inhibitor al CYP 3A4, a demonstrat că nu
schimb ă variabilele farmacocinetice ale montelukast ului la subiecții sănătoși care au primit 10 mg
montelukast zilnic.
Pe baza stu diilor efectuate in vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s -a constatat că izoenzimele
3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la
concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului
este minimă.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit
în materi ile fecale, într -un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 de ori comparativ cu doza recomandată
la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost
observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care au fost de fapt
tranzitorii. Semnele toxi cităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro -
intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere
sistemică crescută >17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze
clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea
sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat
fertilitatea sau performanţa reproduct ivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori
expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într -un studiu clinic cu privire la
fertilit ate, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii c orporale a
puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice
9
efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu
animalele din lotul de control, la o expuner e sistemică >24 ori expunerea sistemică observată la
administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că
montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat deces e ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică doza
maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/ m2 şi 30000 mg/ m2 la
şoareci, respectiv şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza z ilnică recomandată la
om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sis temică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat
efect mutagen sautumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Celuloză microc ristalină
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Ceară Carnauba
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD : 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25° C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PA -Al -PVC/Al
Măimi de a mbalaj: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 şi 200 comprimate filmate
Flacon PEÎD cu capac din PP conţinând silicagel (desicant)
10
Mărimi de ambalaj : 30 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament ne utilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14 , Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4869/2012/01- 17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
