MONTELUKAST AUROBINDO 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Aurobindo 5 mg comprimate masticabile
2. COMPOZI ŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic echivalent cu montelukast 5 mg .
Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E951) 1,5 mg per comprimat masticabil
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate neacoperite, rotunde, biconvexe, d e culoare roz (cu diametrul de 9,5 mm ) marmorat e,
marcate cu " X" pe o parte şi "53 " pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu vârsta cuprinsă
î ntre 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată care nu sunt controlaţi în
mod corespunzător cu corticosteroizi administra ţi pe cale inhalatori e şi la care administrarea "la nevoie" a
beta -agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast Aurobindo poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii
administra ţi pe cale inhalatori e în doze mici , la pacienţii cu vârsta cuprinsă într e 6 şi 14 ani cu astm
bronşic persistent de intensitate uşo ară care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave de astm
bronş ic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea
de utilizare a cort icosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
D e asemenea, Mo ntelukast Aurobindo este indicat la pacien ţii cu vârsta cuprinsă între 6 ş i 14 ani pentru
profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort ul
fizic .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică pentru copii şi adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de 1 comprimat masticabil
de 5 mg administrat seara. În ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentaţia, Montelu kast
2
Auro bindo trebuie administrat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în
cadrul acestei grupe de vârstă.
Recomandări generale :
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din pri ma zi de
tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast Aurobindo atât în perioada în
care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast Aurobindo ca opţiune terapeutică alte rnativă la terapia cu corticosteroizi administraţ i pe
cale inhalatori e în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoa ră
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderat ă. Utilizarea montelukastului sub forma unei opţiuni terapeutice alternative la corticosteroizii
administra ţi pe cale inhalatori e în doze mici la copiii cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară ,
trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm
bronş ic care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea
de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent de inte nsitate
uşoa ră este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe săptămână dar mai rare decât o
dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe lună dar mai rare decât o dată pe
săptămână, funcţie pulmonară normală între e pisoade. Dacă nu se ob ţine un control adecvat al astmului
bronş ic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună) , trebuie evaluată necesitatea unui tratament
antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul br onşic. Pacienţii
trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic .
Tratametul cu Mon telukast Aurobindo în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care Mon telukast Aurobindo este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administra ţi pe
cale inhalatori e, tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administra ţi pe
cale inhalatori e (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cupri nsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substan ţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct 6.1 .
4.4 Atenţionări şi precauţi i speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm
bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm
bronş ic, trebuie utilizat un beta -agonist administrat inhalator cu acţiune de scurtă durată . În cazul în care
sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de
obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicul ui curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul admin istrării concomitente de montelukast.
3
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri
rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -
Strau ss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral cu corticosteroizi.
Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-
Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar:
eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii
cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi iar schemele lor de
tratament trebuie analizate.
Montelukast Aurobindo conține aspartam , o sursă de fenilalanină. Pacienții cu fenilketonurie trebuie să ia
în considerare faptul că fiecare comprimat masticabil de 5 mg conține fenilalanină în cantitate echivalentă
cu 0,842 mg fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat co ncomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic . În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra f armacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/
noretindron ă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru monteluka st a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 și 2C9 se recomandă precauţie, în special la
copii, în cazul administr ării concom itente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt fenitoină,
fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea, date
dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi rosiglitazonă (un substrat
reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că
montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. De aceea, nu se anticipează ca montelukast să afecteze
semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul acestei enzime (de
exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au demonstrat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 și, într -o măsură mai puțin
semnificativ , al 2C9 și 3A4. Într -un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă utilizând montelukast și
gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea sistemică de
montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei de rutina de montelukast după administrarea
concomitentă cu gemfibrozil sau a altor inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul trebuie să fie
conștient de potențialul unei creșteri a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor in vitro, interacțiunile clinice importante de medicamente cu inhibitori mai puțin puternici
ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea concomitentă de montelukast cu
itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat o creștere semnificativă a expunerii
siste mice la montelukast.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Vezi pct 5.3
4
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate , disponibile d in bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu defecte ale membrelor)
care au fost raportate rar pe plan mondial în experienţa de după punere a pe piaţă.
M ontelukast Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excep ţia cazului în care se consideră că
este absolut necesar .
Utilizarea în timpul alăptării
Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vez i pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.
M ontelukast Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că
este absolut necesar .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehi cule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli .
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice, la pacienții cu astm bronşic persistent , după cum urmează:
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi cu astm bronşic cu vârsta de 15 ani
şi peste
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacien ţi copii şi adolescen ţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥1/100 şi
<1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mar e decât la pacienţii
trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Pacienţi adulţi
cu vârsta
de 15 ani şi peste (două
studii clinice cu durata
de 12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescent cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14
ani (un st udiu clinic cu
durata de 8 săptămâni;
n=201) (două studii
clinice cu durata de 56
săptămâni; n=615)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile c linice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi i copii ş i adolescent
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
5
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile ad verse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos , conform clasificării
pe aparate, sisteme şi organe şi termenilor specifici pentru reacţiile adverse. Categoriile de frecvenţă au
fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate sisteme şi organe Reac ţii adverse Frecven ţă*
Infecţii şi infestări infectii respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi limfatice tendinţă accentuată
de sângerare.
Rare
Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de
hipersensibilitate
incluzând anafilaxie
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic
hepatic
Foarte rare
Tulburări psihice tulburări ale viselor
inclusiv coşmaruri,
insomnie,
somnambulism,
anxietate, agitaţie
incluzând
comportament
agresiv sau ostilitate,
depresie ,
hiperactivitate
psihomotorie
(inclusiv iritabilitate,
neliniște, tremor)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenție,
afectarea memoriei,
Rare
halucinaţii,
dezorientare, ideaţie
suicid ară şi
comportament
suicid ar (tentativă de
sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie,
crize convulsive.
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-
Strauss (CSS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡,
vărsături‡
Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor
transaminazelor
Frecvente
6
plasmatice (ALAT,
ASAT)
Hepatită (incluzând
afectare de tip
colestatic ,
hepatocelulară şi
mixtă).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
tranzitorii‡
Frecvente
tendinţă la echimoze,
urticarie, prurit
Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
artralgii, mialgii
inclusiv crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate,
stare generală de rău,
edeme
Mai puţin frecvente
*Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante: Foarte frecvente
(≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai pu ţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 ş i
<1/1000) , Foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din datele
disponibile).
†Aceaste reac ţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii cărora li s -a administrat
montelukast, au fost de asemenea raportate ca Foarte frecvent e la pacienţii cărora li s-a administrat
placebo în studiile clinice. ‡Aceaste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au
fost, de asemenea, raportate ca Frecvente la pacienţii cărora li s -a administrat placebo în studiile
clinice.
§ Categorie de frecvență: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului benefi ciu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentul ui şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast . În
studiile pentru astm bronşic cronic, monteluka st a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 săptămâni
în doze de până la 200 mg/zi iar î n studiile de scurtă durată a fost administrat timp de aproximativ o
săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere
clinic .
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate
cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu pr ofilul de siguranţă al montelukastului constatat la pacienţi adulţi şi copii.
7
În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast
şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie .
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinam ice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii , antagonişti ai receptorilor de leucotriene. codul ATC : R03DC03
Cistein il-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoa re puternice, eliberate de diverse
celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă de receptorii de
cisteinleucotriene (CysLT), prezen ţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra căilor aeriene
inclu siv bronhoconstricţie, secreţie de mucus, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentu l cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la
pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -un studiu clinic separat,
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (evaluate în
spută ) şi din sângele periferic, îmbunătăţind controlul clinic al astmului bronşic .
În studii clinice la adulţi, montelukast 1 0 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo,
îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu
2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoa rea iniţială 24,5
l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare
faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice
diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administra ţi pe cale inhalatori e (modificare % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 pentru becl ometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
becl ometazonă : 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist: - 8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administ rată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul unui
nebulizator) montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12
săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % faţă de
valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu becl ometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%;
utilizarea de beta -agonist: - 28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi
trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu,
50% din tre pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau
mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pac ienţii trataţi cu montelukast au
obţinut acelaşi răspuns).
Într -un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg
administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ c u placebo (8,71%
modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea
8
iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta -agonişti „la nevoie” ( -11,7%
modificare faţă de valoarea ini ţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu clinic de 12 luni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani prezentând astm
bronşic persistent de intensitate uşo ară , care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a
fluticazonei ad ministrată inhalator referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final, creşterea procentului zilelor fără simptome de astm
bronş ic (RFDs = rescue- free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără
simptome de astm bronş ic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7
în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără
simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic ( -2,8
cu un IÎ 95% de - 4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De
asemenea, atât montelukast cât şi f luticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor
secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
• FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Dif erenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor
mai mici pătrate (LS), a fost - 0,02 L cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în g rupul tratat cu
fluticazonă.
• Diferenţa modificărilor % medii ale FEV
1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost
semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de - 3,6, -0,7.
• Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat beta -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
• Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la came ra de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi
25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38
(1,04, 1,84).
• Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid ad ministrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativ ă:
7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într -un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei
induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40%
pentru placebo; tim pul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat înainte de efort 44,22 min
comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului.
Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe t ermen scurt efectuat la pacienţii
copii ş i adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1 de 18,27% comparativ cu
26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu
27,98 min). În a mbele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în
cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi .
La pacienţi cu astm bronşic sensibil la acidul acetilsalicilic , trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie
şi/ sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială comparativ cu -
1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta -agonişt i totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie : După administrare orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10 mg,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea la adult în condiţii de
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după
administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost
de monstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul
alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii de
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este scăzută la 63% de un
meniu standard.
Distribuţie : Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru est e de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Meta bolizare: Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studii cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii.
Citocromul P450 2C8 este principa la enzimă în metabolismul montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9
poate avea o contribuție minoră, deși itraconazol, un inhibitor al CYP 3A4, a fost demonstrat că nu
schimbă variabilele farmacocinetice de montelukastului la subiecții sănătoși care au prim it 10 mg
montelukast zilnic. În baza studiilor ulterioare in vitro utilizând microzomi hepatici umani s -a constatat că
izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la
concentraţiile plasmatice terapeut ice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este
minimă.
Eliminare : Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o
doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în materiile fecale într -un
interval de 5 zile şi 9)
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea
dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind t oxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale valorilor
ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale
au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastr o-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea
au apărut la doze care au determinat creşterea de >17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice.
La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea siste mică
observată la doze clinice). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
de reproducere la expunere sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într -un
10
studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii
corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice
efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele
de control, la expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost
observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este
excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică de
până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv, şobolani),
doza maximă testată . Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică umană recomandată la
adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
Montelukast nu s -a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo , nici tumorigen, la speciile de rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421 )
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză 2% (6 la 10 mpaS)Croscarmeloză sodică
Oxid roşu de fer (E172)
Aspartam (E 951)
Arom ă artificial ă de cireşe ( arome,
amidon modificat )
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabili tate
2 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD [500 comprimate masticabile]: 12 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25° C.
A se păstra în ambalajul original , pentru a fi protejat de lumină şi umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
C omprimat ele masticabile Montelukast Aurobindo sunt disponibile în blistere de PVC -PA -Al -PVC/Al şi
flacon din
PEÎD închis cu capac din polipropilenă cu desicant silicagel.
Mărimi de ambalaj :
Bliste r: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 şi 200 c omprimat e masticabile
Flacon PEÎD: 30, 90 şi 500 comprimat e masticabile
11
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14 , Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4868/2012/01- 19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Aurobindo 5 mg comprimate masticabile
2. COMPOZI ŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic echivalent cu montelukast 5 mg .
Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E951) 1,5 mg per comprimat masticabil
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate neacoperite, rotunde, biconvexe, d e culoare roz (cu diametrul de 9,5 mm ) marmorat e,
marcate cu " X" pe o parte şi "53 " pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast este indicat în tratamentul astmului bronşic ca terapie asociată la pacienţi cu vârsta cuprinsă
î ntre 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată care nu sunt controlaţi în
mod corespunzător cu corticosteroizi administra ţi pe cale inhalatori e şi la care administrarea "la nevoie" a
beta -agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast Aurobindo poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii
administra ţi pe cale inhalatori e în doze mici , la pacienţii cu vârsta cuprinsă într e 6 şi 14 ani cu astm
bronşic persistent de intensitate uşo ară care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave de astm
bronş ic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea
de utilizare a cort icosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
D e asemenea, Mo ntelukast Aurobindo este indicat la pacien ţii cu vârsta cuprinsă între 6 ş i 14 ani pentru
profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efort ul
fizic .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza zilnică pentru copii şi adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de 1 comprimat masticabil
de 5 mg administrat seara. În ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentaţia, Montelu kast
2
Auro bindo trebuie administrat cu 1 oră înainte sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în
cadrul acestei grupe de vârstă.
Recomandări generale :
Efectul terapeutic al montelukast asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din pri ma zi de
tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast Aurobindo atât în perioada în
care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Montelukast Aurobindo ca opţiune terapeutică alte rnativă la terapia cu corticosteroizi administraţ i pe
cale inhalatori e în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoa ră
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderat ă. Utilizarea montelukastului sub forma unei opţiuni terapeutice alternative la corticosteroizii
administra ţi pe cale inhalatori e în doze mici la copiii cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară ,
trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm
bronş ic care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea
de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent de inte nsitate
uşoa ră este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe săptămână dar mai rare decât o
dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe lună dar mai rare decât o dată pe
săptămână, funcţie pulmonară normală între e pisoade. Dacă nu se ob ţine un control adecvat al astmului
bronş ic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună) , trebuie evaluată necesitatea unui tratament
antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul br onşic. Pacienţii
trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic .
Tratametul cu Mon telukast Aurobindo în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care Mon telukast Aurobindo este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administra ţi pe
cale inhalatori e, tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administra ţi pe
cale inhalatori e (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cupri nsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substan ţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct 6.1 .
4.4 Atenţionări şi precauţi i speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm
bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm
bronş ic, trebuie utilizat un beta -agonist administrat inhalator cu acţiune de scurtă durată . În cazul în care
sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de
obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicul ui curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul admin istrării concomitente de montelukast.
3
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri
rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -
Strau ss, o afecţiune tratată frecvent cu tratament corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului oral cu corticosteroizi.
Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-
Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar:
eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii
cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi iar schemele lor de
tratament trebuie analizate.
Montelukast Aurobindo conține aspartam , o sursă de fenilalanină. Pacienții cu fenilketonurie trebuie să ia
în considerare faptul că fiecare comprimat masticabil de 5 mg conține fenilalanină în cantitate echivalentă
cu 0,842 mg fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat co ncomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic . În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza
clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra f armacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/
noretindron ă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru monteluka st a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 și 2C9 se recomandă precauţie, în special la
copii, în cazul administr ării concom itente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt fenitoină,
fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea, date
dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă utilizând montelukast şi rosiglitazonă (un substrat
reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că
montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. De aceea, nu se anticipează ca montelukast să afecteze
semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul acestei enzime (de
exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au demonstrat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 și, într -o măsură mai puțin
semnificativ , al 2C9 și 3A4. Într -un studiu clinic de interacțiune medicamentoasă utilizând montelukast și
gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea sistemică de
montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei de rutina de montelukast după administrarea
concomitentă cu gemfibrozil sau a altor inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul trebuie să fie
conștient de potențialul unei creșteri a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor in vitro, interacțiunile clinice importante de medicamente cu inhibitori mai puțin puternici
ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea concomitentă de montelukast cu
itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat o creștere semnificativă a expunerii
siste mice la montelukast.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Vezi pct 5.3
4
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate , disponibile d in bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu defecte ale membrelor)
care au fost raportate rar pe plan mondial în experienţa de după punere a pe piaţă.
M ontelukast Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excep ţia cazului în care se consideră că
este absolut necesar .
Utilizarea în timpul alăptării
Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vez i pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.
M ontelukast Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că
este absolut necesar .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehi cule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli .
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice, la pacienții cu astm bronşic persistent , după cum urmează:
• comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi cu astm bronşic cu vârsta de 15 ani
şi peste
• comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacien ţi copii şi adolescen ţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani
Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥1/100 şi
<1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mar e decât la pacienţii
trataţi cu placebo:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Pacienţi adulţi
cu vârsta
de 15 ani şi peste (două
studii clinice cu durata
de 12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescent cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14
ani (un st udiu clinic cu
durata de 8 săptămâni;
n=201) (două studii
clinice cu durata de 56
săptămâni; n=615)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale
durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile c linice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi i copii ş i adolescent
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
5
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile ad verse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos , conform clasificării
pe aparate, sisteme şi organe şi termenilor specifici pentru reacţiile adverse. Categoriile de frecvenţă au
fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificare pe aparate sisteme şi organe Reac ţii adverse Frecven ţă*
Infecţii şi infestări infectii respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi limfatice tendinţă accentuată
de sângerare.
Rare
Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de
hipersensibilitate
incluzând anafilaxie
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic
hepatic
Foarte rare
Tulburări psihice tulburări ale viselor
inclusiv coşmaruri,
insomnie,
somnambulism,
anxietate, agitaţie
incluzând
comportament
agresiv sau ostilitate,
depresie ,
hiperactivitate
psihomotorie
(inclusiv iritabilitate,
neliniște, tremor)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenție,
afectarea memoriei,
Rare
halucinaţii,
dezorientare, ideaţie
suicid ară şi
comportament
suicid ar (tentativă de
sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie,
crize convulsive.
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-
Strauss (CSS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡,
vărsături‡
Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor
transaminazelor
Frecvente
6
plasmatice (ALAT,
ASAT)
Hepatită (incluzând
afectare de tip
colestatic ,
hepatocelulară şi
mixtă).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
tranzitorii‡
Frecvente
tendinţă la echimoze,
urticarie, prurit
Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
artralgii, mialgii
inclusiv crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate,
stare generală de rău,
edeme
Mai puţin frecvente
*Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante: Foarte frecvente
(≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai pu ţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 ş i
<1/1000) , Foarte rare (<1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din datele
disponibile).
†Aceaste reac ţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii cărora li s -a administrat
montelukast, au fost de asemenea raportate ca Foarte frecvent e la pacienţii cărora li s-a administrat
placebo în studiile clinice. ‡Aceaste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au
fost, de asemenea, raportate ca Frecvente la pacienţii cărora li s -a administrat placebo în studiile
clinice.
§ Categorie de frecvență: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului benefi ciu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentul ui şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast . În
studiile pentru astm bronşic cronic, monteluka st a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 săptămâni
în doze de până la 200 mg/zi iar î n studiile de scurtă durată a fost administrat timp de aproximativ o
săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere
clinic .
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate
cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg
(aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în
concordanţă cu pr ofilul de siguranţă al montelukastului constatat la pacienţi adulţi şi copii.
7
În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast
şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie .
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinam ice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor
respiratorii , antagonişti ai receptorilor de leucotriene. codul ATC : R03DC03
Cistein il-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoa re puternice, eliberate de diverse
celule inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro- astmatici importanţi se leagă de receptorii de
cisteinleucotriene (CysLT), prezen ţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra căilor aeriene
inclu siv bronhoconstricţie, secreţie de mucus, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentu l cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la
pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într -un studiu clinic separat,
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (evaluate în
spută ) şi din sângele periferic, îmbunătăţind controlul clinic al astmului bronşic .
În studii clinice la adulţi, montelukast 1 0 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo,
îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu
2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoa rea iniţială 24,5
l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare
faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu - 4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice
diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administra ţi pe cale inhalatori e (modificare % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 pentru becl ometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
becl ometazonă : 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist: - 8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administ rată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul unui
nebulizator) montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12
săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare % faţă de
valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu becl ometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%;
utilizarea de beta -agonist: - 28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi
trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu,
50% din tre pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau
mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pac ienţii trataţi cu montelukast au
obţinut acelaşi răspuns).
Într -un studiu clinic de 8 săptămâni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg
administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ c u placebo (8,71%
modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea
8
iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta -agonişti „la nevoie” ( -11,7%
modificare faţă de valoarea ini ţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu clinic de 12 luni, la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani prezentând astm
bronşic persistent de intensitate uşo ară , care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a
fluticazonei ad ministrată inhalator referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final, creşterea procentului zilelor fără simptome de astm
bronş ic (RFDs = rescue- free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără
simptome de astm bronş ic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7
în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără
simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic ( -2,8
cu un IÎ 95% de - 4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De
asemenea, atât montelukast cât şi f luticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor
secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
• FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Dif erenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor
mai mici pătrate (LS), a fost - 0,02 L cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în g rupul tratat cu
fluticazonă.
• Diferenţa modificărilor % medii ale FEV
1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost
semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de - 3,6, -0,7.
• Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s -au utilizat beta -agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
• Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la came ra de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi
25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38
(1,04, 1,84).
• Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid ad ministrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativ ă:
7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într -un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei
induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40%
pentru placebo; tim pul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat înainte de efort 44,22 min
comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului.
Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată într -un studiu clinic pe t ermen scurt efectuat la pacienţii
copii ş i adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1 de 18,27% comparativ cu
26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu
27,98 min). În a mbele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în
cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi .
La pacienţi cu astm bronşic sensibil la acidul acetilsalicilic , trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie
şi/ sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială comparativ cu -
1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta -agonişt i totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie : După administrare orală, montelukast este absorbit rapid. Pentru comprimatul filmat de 10 mg,
concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrarea la adult în condiţii de
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după
administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost
de monstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul
alimentaţiei.
Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii de
repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este scăzută la 63% de un
meniu standard.
Distribuţie : Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru est e de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Meta bolizare: Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studii cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii.
Citocromul P450 2C8 este principa la enzimă în metabolismul montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9
poate avea o contribuție minoră, deși itraconazol, un inhibitor al CYP 3A4, a fost demonstrat că nu
schimbă variabilele farmacocinetice de montelukastului la subiecții sănătoși care au prim it 10 mg
montelukast zilnic. În baza studiilor ulterioare in vitro utilizând microzomi hepatici umani s -a constatat că
izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la
concentraţiile plasmatice terapeut ice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este
minimă.
Eliminare : Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o
doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în materiile fecale într -un
interval de 5 zile şi 9)
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea
dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind t oxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice serice minore ale valorilor
ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale
au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastr o-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea
au apărut la doze care au determinat creşterea de >17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice.
La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea siste mică
observată la doze clinice). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
de reproducere la expunere sistemică depăşind expunerea sistemică clinică cu mai mult de 24 ori. Într -un
10
studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii
corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studii clinice
efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele
de control, la expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost
observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este
excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică de
până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv, şobolani),
doza maximă testată . Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică umană recomandată la
adult (baza fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
Montelukast nu s -a dovedit mutagen la testele in vitro şi in vivo , nici tumorigen, la speciile de rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421 )
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză 2% (6 la 10 mpaS)Croscarmeloză sodică
Oxid roşu de fer (E172)
Aspartam (E 951)
Arom ă artificial ă de cireşe ( arome,
amidon modificat )
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabili tate
2 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD [500 comprimate masticabile]: 12 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25° C.
A se păstra în ambalajul original , pentru a fi protejat de lumină şi umiditate .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
C omprimat ele masticabile Montelukast Aurobindo sunt disponibile în blistere de PVC -PA -Al -PVC/Al şi
flacon din
PEÎD închis cu capac din polipropilenă cu desicant silicagel.
Mărimi de ambalaj :
Bliste r: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 şi 200 c omprimat e masticabile
Flacon PEÎD: 30, 90 şi 500 comprimat e masticabile
11
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14 , Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4868/2012/01- 19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autoriza ţie August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
