TOPOTECAN ACCORD 1 mg/ml
Substanta activa: TOPOTECAMUMClasa ATC: L01XX17Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 5 flac. de capacitate 2 ml, din sticla bruna prevazut cu sigiliu din Al flip-off a 1 ml conc. pt. sol. perf. care contine 1 mg topotecan
Producator: CEMELOG-BRS LTD. - UNGARIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topotecan Accord 1 mg /ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat de
topotecan).
Fiecare flacon a 1 ml cu concentrat conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat de topotecan).
Fiecare flacon a 4 ml cu concentrat conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat de topotecan).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede de culoare galbenă fără particule străine vizibile. pH cuprins între 1,5 şi 2,5 şi
osmolaritate de 100 până la 40 mOsm/litru.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Topotecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul:
• Pacientelor cu carcinom ovarian metastazat după eşecul terapiei de primă linie sau a celei ulterioare.
• Pacienţilor cu recidivă de carcinom pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reluarea tratamentului
cu terapia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1.)
Topotecan administrat în asociere cu cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientelor cu
carcinom de col uterin recidivant după radioterapie şi al pacientelor cu carcinom în stadiul IVB.
Pacientele tratate anterior cu cisplatină, necesită un interval prelungit fără tratament, pentru a justifica
tratamentul în asociere (vezi pct. 5.1).
4. 2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atunci când se utilizează topotecan în asociere cu cisplatina, trebuie acordată atenţie tuturor
informaţiilor referitoare la prescrierea cisplatinei
Înainte de administrarea primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să prezinte un număr de neutrofile
≥ 1,5 x 10
9/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după
transfuzie, în cazul în care este necesară).
2
Carcinom ovarian şi carcinom pulmonar cu celule mici
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic, sub
formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cu un interval
de 3 săptămâni între curele administrate. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la
apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Dozele ulterioare
Topotecan nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 10
9/l, numărul de
trombocite este ≥ 100 x 109/l, iar concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, în cazul
în care este necesară).
Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea
de topotecan împreună cu alte medicamente (cum este FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine
numărul de neutrofile la valorile dorite.
În cazul în care se alege reducerea dozelor la pacienţii la care apare neutropenie severă (număr de
neutrofile < 0,5 x 10
9/l) cu durată de 7 zile sau peste, neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii
sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi la
1,25 mg/m2 şi zi (sau ulterior dacă este necesar, până la 1,0 mg/m2/zi,).
Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 10
9/l. În
studiile clinice, tratamentul cu topotecan a fost întrerupt atunci când doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 şi
zi şi a fost necesară o reducere ulterioară pentru controlul reacţiilor adverse.
Carcinom de col uterin
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, sub formă de perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 si 3. Cisplatina este administrată în ziua 1, sub
formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m
2 şi zi, şi după administrarea dozei de topotecan.
Această schemă de tratament este repetată la fiecare 21 de zile, pentru 6 cure sau până la apariţia
progresiei bolii.
Dozele ulterioare
Topotecanul nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este mai mare sau egal cu
1,5 x 10
9/l, numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 100 x 109/l şi concentraţia de
hemoglobină este mai mare sau egală cu 9 g/dl (după transfuzie, în cazul în care este necesară).
Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de
topotecan împreună cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine
numărul de neutrofile la valorile dorite.
În cazul în care se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de
neutrofile mai mic de 0,5 x 10
9/l) cu durată de 7 zile sau peste, sau neutropenie severă asociată cu
febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în
curele ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m
2 şi zi (sau scăzută ulterior dacă este necesar, până la 0,45
mg/m2 şi zi,).
Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 10
9/l.
Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală
Monoterapie (Carcinom ovarian şi carcinom pulmonar cu celule mici)
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu un clearance al
creatininei < 20 ml/min. Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza
trebuie redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu carcinom pulmonar cu
celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m
2 şi zi, timp
de 5 zile consecutiv.
3
Terapie asociată (Carcinom de col uterin)
În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul
neoplasmului de col uterin, terapia a fost iniţiată doar la pacientele cu o valoare a creatininei
plasmatice mai mică sau egală cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu
topotecan/cisplatină
creatininemia depăşeşte 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile referitoare la
prescrierea cisplatinei privind recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului.
În cazul în care se întrerupe tratamentul cu cisplatină, nu există suficiente date cu privire la
continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu neoplasm de col uterin.
Copii şi adolescenţi
Experienţa utilizării medicamentului la copii este limitată; de aceea nu se pot face recomandări
privind tratamentul cu topotecan la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Mod de administrare
Utilizarea topotecan trebuie făcută în unităţi medicale specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei (vezi pct. 6.6).
Topotecan trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Topotecan este contraindicat la pacienţii care
- au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- alăptează (vezi pct. 4.6)
- prezintă deja mielosupresie severă înainte de administrarea primei cure, evidenţiată printr-un
număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 10
9/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109/l.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară monitorizarea periodică a
hemoleucogramei complete, incluzând şi numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate determina apariţia mielosupresiei severe. La
pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat apariţia mielosupresiei care conduce la sepsis şi decese
cauzate de sepsis (vezi pct 4.8).
Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice
efectuate cu topotecan au fost raportate decese determinate de colita neutropenică. Trebuie luată în
considerare posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi o
durere abdominală în concordanţă cu acest diagnostic.
Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială (BPI), câteva
dintre acestea ducând la deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenţi includ antecedente de boală
pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi
utilizarea medicamentelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea simptomelor pulmonare ce pot indica existenţa unei boli pulmonare
interstiţiale (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea
topotecanului trebuie întreruptă în cazul în care se confirmă un nou diagnostic de BPI.
Tratamentul cu topotecan în monoterapie şi topotecan administrat în asociere cu cisplatină este în mod
frecvent asociat cu apariţia trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt
trebuie avut în vedere, de exemplu în cazul în care terapia este indicată pacienţilor cu risc crescut de
sângerare tumorală.
4
Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică mic (IPF > 1) au o rată mai mică de
răspuns la tratament şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febra, infecţiile şi sepsisul
(vezi pct. 4.8). Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării terapiei
este importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un indice de
performanţă fizică de 3.
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau cu insuficienţă hepatică severă (bilirubină
serică ≥ 10 mg/dl) din cauza cirozei. La aceste grupe de pacienţi utilizarea topotecanului nu este
recomandată.
La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei cuprinse între
1,5 şi 10 mg/dl) au fost administrate doze de 1,5 mg/m
2, timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-
a observat o reducere a clearance-ului topotecanului. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date
suficiente pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo la om.
Topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu
populaţional, administrarea intravenoasă concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau
corticosteroizi nu a manifestat un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma
activă şi inactivă).
În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, este necesară reducerea dozelor
fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi toleranţa. Cu toate acestea, în cazul tratamentului asociat cu
compuşi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de momentul administrării compusului de
platină, în ziua 1 sau ziua 5 a curei cu topotecan. Pentru îmbunătăţirea toleranţei, dacă cisplatina sau
carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din
fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi utilizată dacă compusul
de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.
Atunci când topotecanul (0,75 mg/m
2 şi zi, timp de 5 zile consecutiv) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în
ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu neoplasm ovarian, s-a observat o uşoară
creştere a ASC (12%, n = 9) si C
max (23%, n = 11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin
probabil să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, trebuie recomandate măsuri contraceptive
eficace în cazul în care unul dintre parteneri este tratat cu topotecan.
Femeile aflate la vârstă fertilă
În studiile preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate embrio-fetală şi malformaţii
(vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte dăunătoare asupra
fătului şi, de aceea, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe
parcursul terapiei cu topotecan şi timp de 6 luni după terminarea acesteia.
Sarcina
În cazul în care topotecanul este utilizat în timpul sarcinii, sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu topotecan, pacienta trebuie avertizată asupra potenţialului risc pentru făt şi se
recomandă consiliere genetică. Topotecanul poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă potenţialul
beneficiu justifică potenţialul risc asupra fătului.
5
Alăptarea
Topotecanul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă
topotecanul se excretă în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii terapiei.
Fertilitatea
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani, nu au fost observate
efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor
medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei
masculine, nu pot fi excluse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul
conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
În studiile de stabilire a dozei care au inclus 523 paciente cu recidivă de neoplasm ovarian şi
631 pacienţi cu recidivă de neoplasm pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează doza de
topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi
reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau non-hematologică.
Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatina în cadrul studiilor
clinice efectuate la paciente cu neoplasm de col uterin este similar cu cel observat în cazul
monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu
topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în
cazul monoterapiei cu cisplatină.
Evenimente adverse suplimentare s-au observat atunci când topotecanul a fost administrat în asociere
cu cisplatina; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu
cisplatină şi nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate
cu utilizarea cisplatinei, trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.
Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi
frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele sunt definite astfel: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), inclusiv cazuri izolate şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: infecţii
Frecvente: sepsis
2 2Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienţii trataţi cu topotecan (vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: neutropenie febrilă, neutropenie (vezi Tulburări gastro-intestinale), trombocitopenie,
anemie, leucopenie
Frecvente: pancitopenie
Cu frecvenţă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenia)
6
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii de hipersensibilizare inclusiv erupţii cutanate
Rare: reacţie anafilactică, angioedem, urticarie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), constipaţie, durere abdominală
1 şi
mucozită1. 1 Apariţia cazurilor de colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces, a fost
raportată ca o complicaţie a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecie
Frecvente: prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: febră, astenie, fatigabilitate
Frecvente: stare generală de rău
Foarte rare: extravazare
3 3Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile au fost de intensitate usoară şi, în general, nu au
necesitat terapie specifică.
Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus prezintă probabilitatea de apariţie mai mare la
pacienţii cu indice de performanţă fizică mic (vezi pct. 4.4).
Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi non-hematologice enumerate mai jos
reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind în relaţie cu/posibil în relaţie cu
tratamentul cu topotecan.
Hematologic
Neutropenie: în timpul primei cure a fost observată neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x
109/l) la 55% dintre pacienţi, cu durată ≥ 7 zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată la
77% dintre pacienţi (39% din cure). În asociere cu neutropenia severă, a apărut febra sau infecţia la
16% dintre pacienţi în timpul primei cure, iar în total la 23% dintre pacienţi (6% din cure). Valoarea
mediană a timpului până la apariţia neutropeniei severe a fost de 9 zile, iar valoarea mediană a duratei
acesteia a fost de 7 zile. Neutropenia severă a avut o durată mai mare de 7 zile în 11% din cure, în
total. Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu
neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), 11% (4% din cure) au
prezentat febră şi 26% (9% din cure) au prezentat infecţii. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1%
din cure) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie: la 25% dintre pacienţi (8% din cure) s-a observat trombocitopenie severă (număr de
trombocite mai mic de 25 x 10
9/l); moderată (număr de trombocite între 25,0 si 50,0 x 109/l) la 25%
dintre pacienţi (15% din cure). Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a
fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 5 zile. În 4% din cure s-a administrat
masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv
decese cauzate de sângerările tumorale, au fost sporadice.
7
Anemie: la 37% dintre pacienţi (14% din cure) s-a observat anemie moderată până la severă (Hb ≤ 8,0
g/dl).
S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din cure).
Non-hematologice
Reacţiile adverse non-hematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastro-intestinal, cum sunt
greaţa (52%), vărsăturile (32%) şi diareea (18%), constipaţia (9%) şi mucozita (14%). Greaţa,
vărsăturile, diareea şi mucozita severă (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecvenţă de 4, 3, 2 şi,
respectiv, 1%.
De asemenea, durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.
În cursul tratamentului cu topotecan, fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre
pacienţi, iar astenia la 16% dintre pacienţi. Incidenţa fatigabilităţii şi a asteniei severe (de grad 3 sau 4)
a fost de 3 şi, respectiv, 3%.
Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15%
dintre pacienţi.
Alte evenimente severe raportate la pacienţi, care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate
de tratamentul cu topotecan, au fost anorexia (12%), starea generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemia
(1%).
Reacţiile de hipersensibilizare incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii
anafilactice au fost raportate rar. În studiile clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 4%
dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienţii la care se administrează topotecan intravenos (până
la 10 ori doza recomandată) şi topotecan capsule (până la 5 ori doza recomandată). Semnele observate
şi simptomele de supradozaj au fost în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute asociate cu
administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicaţii ale supradozajului sunt supresia
medulară şi mucozita. În plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice în cazul
supradozajului cu topotecan intravenos.
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat
conform indicaţiilor clinice sau aşa cum este recomandat de centrul naţional de toxicologie, acolo unde
acesta există.
5. PROPRIETĂłI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice codul ATC: L01XX17
Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune
importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile
de replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de
8
enzimă şi ADN-ul monocatenar, ce reprezintă o structură intermediară în procesul de replicare.
Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de
inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.
Neoplasm ovarian recidivant
Într-un studiu comparativ între topotecan şi paclitaxel efectuat la pacietele tratate anterior pentru
neoplasm ovarian prin chimioterapie pe bază de platină (n=112 şi respective n=114) rata de răspuns (IÎ
95%) a fost 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) şi valoarea mediană de supravieţuire de 19
săptămâni versus 15 săptămâni (riscul relativ 0,9[ 0,6; 1,3]). Valoarea mediană de supravieţuire a fost
de 62 săptămâni pentru topotecan respectiv 53 de săptămâni pentru paclitaxel (riscul relativ 0,9[ 0,6;
1,3]).
Rata de răspuns în întregul program de neoplasm ovarian (n=392, toate pacientele au fost tratate
anterior cu cisplatină sau cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Valoarea mediană de răspuns, în
studiul clinic, a fost 7,6-11,6 săptămâni. La pacientele refractare/ cu recidivă după 3 luni de tratament
cu cisplatină (n=186), rata de răspuns a fost de 10%.
Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului general al medicamentului, în particular cu
toxicitatea hematologică (vezi pct. 4.8)
O analiza retrospectivă suplimentară a fost condusă pentru date obţinute de la 523 paciente cu
neoplasm ovarian recidivant. La 87 dintre paciente s-au observat răspunsuri complete şi parţiale, la 13
dintre acestea au apărut după ciclul 5 şi 6, iar la 3 dintre paciente mai târziu. Pentru pacientele care au
făcut mai mult de 6 cicluri de tratament, 91% au terminat studiul planificat sau fost tratate până la
regresia bolii iar 3% s-au retras din cauza reacţiilor adverse.
Carcinom pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivant
Un studiu de fază III a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orală, plus utilizarea
celor mai bune măsuri de susţinere [BMS] [n = 71] cu utilizarea doar a BMS [n = 70] la pacienţi cu
recidivă după terapia de primă linie [valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii
[TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală + BMS,
90 de zile în cazul BMS] şi la care reînceperea chimioterapiei i.v. nu a fost considerată adecvată.
Grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o ameliorare
semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu
grupul BMS (Logrank p = 0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a
administrat topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a
fost de 0,64 (IÎ 95% 0,45; 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu
topotecan + BMS a fost de 25,9 săptămâni [IÎ 95% 18,3; 31,6], comparativ cu 13,9 săptămâni
[IÎ 95% 11,1; 18,6] la pacienţii care au primit doar BMS [p = 0,0104].
Rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode
deschise, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan
administrat pe cale orală + BMS.
Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a
evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului
administrat pe cale intravenoasă, în rândul pacienţilor care au prezentat o recidivă după ≥ 90 de zile de
la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a
simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise, în fiecare dintre
aceste două studii, administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o
ameliorare similară a simptomelor la pacienţii cu CPCM recidiva
nt, sensibil la tratament.
Tabelul 1. Rezumat al duratei de supravieţuire, ratei de răspuns şi timpului scurs până la
apariţia progresiei bolii înregistrate în rândul pacienţilor cu CPCM la care s-a administrat
topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă
9
Studiul 065 Studiul 396
Topotecan
administrat
oral Topotecan
administrat
intravenos Topotecan
administrat
oral Topotecan
administrat
intravenos
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Valoarea mediană a duratei de 32.3 25.1 33.0 35.0
supravieţuire (săptămâni) (IÎ
95%) (26.3, 40.9) (21.1, 33.0) (29.1, 42.4) (31.0, 37.1)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.88 (0.59, 1.31) 0.88 (0.7, 1.11)
Rata răspuns (%) 23.1 14.8 18.3 21.9
(IÎ 95%) (11.6, 34.5) (5.3, 24.3) (12.2, 24.4) (15.3, 28.5)
Diferenţa în rata de răspuns
(IÎ 95%) 8.3 (-6.6, 23.1) -3.6 (-12.6, 5.5)
Valoarea mediană a timpului
până la progresia bolii
(săptămâni) 14.9 13.1 11.9 14.6
(IÎ 95%) (8.3, 21.3) (11.6, 18.3) (9.7, 14.1) (13.3, 18.9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.90 (0.60, 1.35) 1.21 (0.96, 1.53)
N = număr total de pacienţi trataţi.
IÎ = intervalul de încredere
În cadrul unui alt studiu randomizat de fază III care a comparat topotecanul administrat i.v. cu
asocierea ciclofosfamidă, doxorubicină şi vincristină (CAV) la pacienţi cu recidivă a CPCM sensibil la
tratament, rata de răspuns global a fost de 24,3% în cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% în
grupul tratat cu CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară pentru cele
două grupuri (13,3 săptămâni şi, respectiv, 12,3 săptămâni). Valoarea mediană a duratei de
supravieţuire pentru cele două grupuri au fost de 25,0 şi, respectiv, 24,7 săptămâni. Indicele de risc
relativ în cazul supravieţuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95% 0,78-1,40).
În cadrul programului referitor la neoplasm pulmonar cu celule mici tipul combinat [n = 480], rata de
răspuns la tratamentul cu topotecan a pacienţilor cu recidivă, responsivi la terapia de primă linie a fost
de 20,2%. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).
La o populaţie de pacienţi cu CPCM rezistent la tratament (acei pacienţi care nu răspund la terapia de
primă linie), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.
Carcinom de col uterin
Într-un studiu randomizat, comparativ, de fază III, condus de Grupul de Oncologie Ginecologică
(GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n = 147) a fost comparată cu administrarea de
cisplatină în monoterapie (n = 146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic,
persistent, recurent sau stadiul IVB, atunci când tratamentul curativ chirurgical şi/sau radioterapia nu
au fost considerate adecvate. Asocierea de topotecan şi cisplatină a demonstrat un beneficiu
semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, comparativ cu cisplatina administrată
în monoterapie, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p = 0,033).
Analiza rezultatelor Studiului GOG-0179
Populaţia ITT
Cisplatin
50mg/m2 ziua 1 la
fiecare 21 de zile Cisplatin
50mg/m2 ziua 1 +
Topotecan
0.75mg/m
2 zile x3
la fiecare 21 de zile
Durata de supravieţuire (luni) (n= 146) (n = 147)
10
Valoarea mediană (IÎ 95%.) 6.5 (5.8, 8.8) 9.4 (7.9, 11.9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.76 (0.59-0.98)
Valoare log rank p 0.033
Paciente care nu au efectuat anterior chimioterapie
Cisplatină Topotecan/Cisplatină
Durata de supravieţuire (luni) (n= 46) (n = 44)
Valoarea mediană (IÎ 95%) 8.8 (6.4, 11.5) 15.7 (11.9, 17.7)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.51 (0.31, 0.82)
Paciente care au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină
Cisplatină Topotecan/Cisplatină
Durata de supravieţuire (luni) (n= 72) (n = 69)
Valoarea mediană (IÎ 95%) 5.9 (4.7, 8.8) 7.9 (5.5, 10.9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.85 (0.59, 1.21)
La pacientele (n = 39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după radiochimioterapie cu
cisplatină, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în braţul la care s-a administrat topotecan plus
cisplatină a fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9; 9,6) în braţul la care
s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n = 102) cu recidivă
apărută după 180 de zile, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat
topotecan plus cisplatină a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9; 9,5)
în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 0,75 (0,49; 1,16).
Copii şi adolescenţi
Administrarea topotecanului a fost de asemenea evaluată la copii şi adolescenţi; totuşi, există doar date
limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.
Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii (n = 108, vârsta cuprinsă între câteva luni până la 16 ani)
cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat într-o doză iniţială de
2,0 mg/m
2, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv,
cură repetată la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an, în funcţie de răspunsul la tratament.
Tipurile de tumori au inclus Sarcom Ewing/tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom,
osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţii
cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante şi rezistente la
tratament a fost similară cu cea observată retrospectiv la pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la
patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în peste 192 (42,1%) de cure; la şaizeci şi
cinci de pacienţi (60%) s-au administrat transfuzii de masă eritrocitară şi la cincizeci (46%) transfuzii
de masă trombocitară, în 139 şi, respectiv, 159 din cure (30,5% şi, respectiv, 34,9%). Într-un studiu de
farmacocinetică realizat la copii cu tumori solide rezistente la tratament, pe baza mielosupresiei ca
toxicitate limitantă a dozei a fost stabilită doza maximă tolerată (DMT) la 2,0 mg/m
2 /zi în cazul
asocierii cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 /zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă zilnică, timp de cinci zile, a topotecanului în doze de 0,5-1,5 mg/m
2
sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al
acestuia, de 62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De
asemenea, topotecanul a prezentat un volum mare de distribuţie, de aproximativ 132 l (DS 57), şi un
timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a
indicat modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de
11
sub curbă a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea de topotecan este scăzută
sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate şi nu s-a dovedit că ar exista modificări ale
profilului farmacocinetic după administrarea de doze multiple. Studiile preclinice arată că legarea
topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi
plasmă a fost relativ omogenă.
Eliminarea topotecanului a fost evaluată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a
topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel
deschis.
Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat,
care a demonstrat in vitro că are activitate similară sau mai redusă decât substanţa activă iniţială, a fost
identificat în urină, plasmă şi fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a substanţei active
iniţiale a fost mai mic de 10% atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de
lactonă. În urină, au fost identificaţi un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului şi topotecan
N-demetilat.
Regăsirea totală a substanţelor care provin din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de
topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub formă de
topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat, în urină. Eliminarea prin materiile fecale a
topotecanului total este de 18%, iar eliminarea prin materiile fecale a topotecanului N-demetilat este
de 1,7%. Global, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (limita între 4 si 9%) din totalul
substanţelor care provin din medicament în urină şi fecale. Topotecan–O–glucuronoconjugat si N-
demetil–topotecan–O–glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de 2%.
Datele obţinute in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică formarea de cantităţi mici de
topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici enzimele citosolice
umane dihidropirimidina sau xantinoxidaza.
Atunci când s-a administrat în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5),
clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/h şi m
2 comparativ cu
21,3 l/h şi m2 [n = 9]) ( vezi pct. 4.5).
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (bilirubină plasmatică cuprinsă între 1,5 şi
10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot de pacienţi de control. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat vreo
modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma
activă şi inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10% comparativ cu
grupul de pacienţi de control.
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între
41 şi 60 ml/min) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu grupul de control. Volumul de distribuţie
a scăzut uşor şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea
înregistrată la pacienţii din grupul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la
1,9 ore la 4,9 ore.
În cadrul unui studiu populaţional, diferiţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei, nu au
avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă şi inactivă).
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de
30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluată în două studii. Într-unul din studii s-a
administrat o doză ce a variat între 1,4 mg/m
2 şi 2,4 mg/ m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între
2 şi 12 ani, n = 18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 si 16 ani, n = 9) şi adulţi tineri (vârsta
12
cuprinsă între 16 şi 21 de ani, n = 9) cu tumori solide rezistente la tratament. Al doilea studiu a inclus
doze cuprinse între 2,0 mg/ m2 şi 5,2 mg/ m2 la copii (n = 8), adolescenţi (n = 3) şi adulţi tineri (n = 3)
cu leucemie. În aceste studii nu au existat diferenţe evidente între farmacocinetica topotecanului la
copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a
obţine concluzii clare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Din cauza mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere
(celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi pentru celulele din măduva osoasă de
şoarece in vivo. A fost evidenţiat, de asemenea, faptul că topotecanul produce mortalitate embriofetală
în cazul administrării la şobolani şi iepuri.
În cadrul studiilor cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la
şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine; cu toate acestea, la
femele au fost observate fenomene de super-ovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei pierderii sarcinii
în perioada de pre-implantare.
Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid tartric
Acid clorhidric (pentru ajustare pH)
Hidroxid de sodium (pentru ajustare pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
Flacoane
3 ani.
Perioada de valabilitate după diluare
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru o perioadă de 30 de zile
la 25
0C în condiţii normale de lumină şi la 2-80C, protejat de lumină. Din punct de vedere
microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de
valabilitate şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să aibă o
durată mai mare de 24 de ore la 2-8
0C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea se desfăşoară în
condiţii aseptice, controlate şi validate.
A se păstra la temperaturi sub 25
0C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de
lumină.
13
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Topotecan Accord 1 mg/1 ml, 1 ml este ambalat în flacoane cu capacitatea de 2 ml din sticlă brună de
tip I, închis cu dop din cauciuc fluorotec de 13 mm şi sigiliu din aluminiu tip flip-off de 13 mm de
culoare albastră.
Topotecan Accord 1 mg/1 ml, 4 ml este ambalat în flacoane cu capacitatea de 5 ml din sticlă brună de
tip I, închis cu dop din cauciuc fluorotec de 13 mm şi sigiliu din aluminiu tip flip-off de 13 mm de
culoare albastră.
Topotecan Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în cutii cu 1 flacon sau 5
flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Topotecan Accord se prezintă ca un concentrat steril care conţine topotecan 1 mg în soluţie de 1 ml şi
topotecan 4 mg în soluţie de 4 ml.
Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru
particule şi modificări de culoare. Acest medicament este o soluţie clară de culoare galbenă. Dacă se
observă particule vizibile, medicamentul nu trebuie administrat. Este necesară diluarea în continuare
fie cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă sau glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie
injectabilă, pentru a obţine o concentraţie finală cuprinsă între 25 şi 50 micrograme/ml înainte de a fi
administrat pacientului
Trebuie aplicate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a
medicamentelor anticanceroase, şi anume:
- Reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie realizate de personal instruit.
- Femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să manipuleze preparatul citotoxic.
- Personalul trebuie să poarte mănuşi, ochelari, halat şi mască de protecţie adecvate, de unică folosinţă.
- Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie strânse în saci de
deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură mare.
- În cazul contactului accidental cu pielea sau cu ochii, aceştia se spală cu apă din abundenţă. Dacă
iritaţia persistă, trebuie cerut sfatul medicului.
- Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited,
Sage House,
319 Pinner Road,
North Harrow HA1 4HF,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4866/2012/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topotecan Accord 1 mg /ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat de
topotecan).
Fiecare flacon a 1 ml cu concentrat conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat de topotecan).
Fiecare flacon a 4 ml cu concentrat conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat de topotecan).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede de culoare galbenă fără particule străine vizibile. pH cuprins între 1,5 şi 2,5 şi
osmolaritate de 100 până la 40 mOsm/litru.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Topotecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul:
• Pacientelor cu carcinom ovarian metastazat după eşecul terapiei de primă linie sau a celei ulterioare.
• Pacienţilor cu recidivă de carcinom pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reluarea tratamentului
cu terapia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1.)
Topotecan administrat în asociere cu cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientelor cu
carcinom de col uterin recidivant după radioterapie şi al pacientelor cu carcinom în stadiul IVB.
Pacientele tratate anterior cu cisplatină, necesită un interval prelungit fără tratament, pentru a justifica
tratamentul în asociere (vezi pct. 5.1).
4. 2 Doze şi mod de administrare
Doze
Atunci când se utilizează topotecan în asociere cu cisplatina, trebuie acordată atenţie tuturor
informaţiilor referitoare la prescrierea cisplatinei
Înainte de administrarea primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să prezinte un număr de neutrofile
≥ 1,5 x 10
9/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după
transfuzie, în cazul în care este necesară).
2
Carcinom ovarian şi carcinom pulmonar cu celule mici
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic, sub
formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cu un interval
de 3 săptămâni între curele administrate. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la
apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Dozele ulterioare
Topotecan nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 10
9/l, numărul de
trombocite este ≥ 100 x 109/l, iar concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, în cazul
în care este necesară).
Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea
de topotecan împreună cu alte medicamente (cum este FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine
numărul de neutrofile la valorile dorite.
În cazul în care se alege reducerea dozelor la pacienţii la care apare neutropenie severă (număr de
neutrofile < 0,5 x 10
9/l) cu durată de 7 zile sau peste, neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii
sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi la
1,25 mg/m2 şi zi (sau ulterior dacă este necesar, până la 1,0 mg/m2/zi,).
Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 10
9/l. În
studiile clinice, tratamentul cu topotecan a fost întrerupt atunci când doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 şi
zi şi a fost necesară o reducere ulterioară pentru controlul reacţiilor adverse.
Carcinom de col uterin
Doza iniţială
Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, sub formă de perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 si 3. Cisplatina este administrată în ziua 1, sub
formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m
2 şi zi, şi după administrarea dozei de topotecan.
Această schemă de tratament este repetată la fiecare 21 de zile, pentru 6 cure sau până la apariţia
progresiei bolii.
Dozele ulterioare
Topotecanul nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este mai mare sau egal cu
1,5 x 10
9/l, numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 100 x 109/l şi concentraţia de
hemoglobină este mai mare sau egală cu 9 g/dl (după transfuzie, în cazul în care este necesară).
Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de
topotecan împreună cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine
numărul de neutrofile la valorile dorite.
În cazul în care se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de
neutrofile mai mic de 0,5 x 10
9/l) cu durată de 7 zile sau peste, sau neutropenie severă asociată cu
febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în
curele ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m
2 şi zi (sau scăzută ulterior dacă este necesar, până la 0,45
mg/m2 şi zi,).
Dozele trebuie reduse în mod similar în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 10
9/l.
Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală
Monoterapie (Carcinom ovarian şi carcinom pulmonar cu celule mici)
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări la pacienţii cu un clearance al
creatininei < 20 ml/min. Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza
trebuie redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu carcinom pulmonar cu
celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m
2 şi zi, timp
de 5 zile consecutiv.
3
Terapie asociată (Carcinom de col uterin)
În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul
neoplasmului de col uterin, terapia a fost iniţiată doar la pacientele cu o valoare a creatininei
plasmatice mai mică sau egală cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu
topotecan/cisplatină
creatininemia depăşeşte 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile referitoare la
prescrierea cisplatinei privind recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului.
În cazul în care se întrerupe tratamentul cu cisplatină, nu există suficiente date cu privire la
continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu neoplasm de col uterin.
Copii şi adolescenţi
Experienţa utilizării medicamentului la copii este limitată; de aceea nu se pot face recomandări
privind tratamentul cu topotecan la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Mod de administrare
Utilizarea topotecan trebuie făcută în unităţi medicale specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei (vezi pct. 6.6).
Topotecan trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Topotecan este contraindicat la pacienţii care
- au antecedente de hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
- alăptează (vezi pct. 4.6)
- prezintă deja mielosupresie severă înainte de administrarea primei cure, evidenţiată printr-un
număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 10
9/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109/l.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară monitorizarea periodică a
hemoleucogramei complete, incluzând şi numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).
Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate determina apariţia mielosupresiei severe. La
pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat apariţia mielosupresiei care conduce la sepsis şi decese
cauzate de sepsis (vezi pct 4.8).
Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice
efectuate cu topotecan au fost raportate decese determinate de colita neutropenică. Trebuie luată în
considerare posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi o
durere abdominală în concordanţă cu acest diagnostic.
Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială (BPI), câteva
dintre acestea ducând la deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenţi includ antecedente de boală
pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi
utilizarea medicamentelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea simptomelor pulmonare ce pot indica existenţa unei boli pulmonare
interstiţiale (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea
topotecanului trebuie întreruptă în cazul în care se confirmă un nou diagnostic de BPI.
Tratamentul cu topotecan în monoterapie şi topotecan administrat în asociere cu cisplatină este în mod
frecvent asociat cu apariţia trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt
trebuie avut în vedere, de exemplu în cazul în care terapia este indicată pacienţilor cu risc crescut de
sângerare tumorală.
4
Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică mic (IPF > 1) au o rată mai mică de
răspuns la tratament şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febra, infecţiile şi sepsisul
(vezi pct. 4.8). Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării terapiei
este importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un indice de
performanţă fizică de 3.
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/min) sau cu insuficienţă hepatică severă (bilirubină
serică ≥ 10 mg/dl) din cauza cirozei. La aceste grupe de pacienţi utilizarea topotecanului nu este
recomandată.
La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei cuprinse între
1,5 şi 10 mg/dl) au fost administrate doze de 1,5 mg/m
2, timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-
a observat o reducere a clearance-ului topotecanului. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date
suficiente pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii de interacţiune farmacocinetică in vivo la om.
Topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu
populaţional, administrarea intravenoasă concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau
corticosteroizi nu a manifestat un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma
activă şi inactivă).
În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, este necesară reducerea dozelor
fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi toleranţa. Cu toate acestea, în cazul tratamentului asociat cu
compuşi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de momentul administrării compusului de
platină, în ziua 1 sau ziua 5 a curei cu topotecan. Pentru îmbunătăţirea toleranţei, dacă cisplatina sau
carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din
fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi utilizată dacă compusul
de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.
Atunci când topotecanul (0,75 mg/m
2 şi zi, timp de 5 zile consecutiv) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în
ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu neoplasm ovarian, s-a observat o uşoară
creştere a ASC (12%, n = 9) si C
max (23%, n = 11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin
probabil să aibă semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Contracepţia la femei şi bărbaţi
Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, trebuie recomandate măsuri contraceptive
eficace în cazul în care unul dintre parteneri este tratat cu topotecan.
Femeile aflate la vârstă fertilă
În studiile preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate embrio-fetală şi malformaţii
(vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte dăunătoare asupra
fătului şi, de aceea, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe
parcursul terapiei cu topotecan şi timp de 6 luni după terminarea acesteia.
Sarcina
În cazul în care topotecanul este utilizat în timpul sarcinii, sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
tratamentului cu topotecan, pacienta trebuie avertizată asupra potenţialului risc pentru făt şi se
recomandă consiliere genetică. Topotecanul poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă potenţialul
beneficiu justifică potenţialul risc asupra fătului.
5
Alăptarea
Topotecanul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă
topotecanul se excretă în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii terapiei.
Fertilitatea
În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani, nu au fost observate
efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor
medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei
masculine, nu pot fi excluse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul
conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
În studiile de stabilire a dozei care au inclus 523 paciente cu recidivă de neoplasm ovarian şi
631 pacienţi cu recidivă de neoplasm pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează doza de
topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi
reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau non-hematologică.
Profilul evenimentelor adverse pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatina în cadrul studiilor
clinice efectuate la paciente cu neoplasm de col uterin este similar cu cel observat în cazul
monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu
topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în
cazul monoterapiei cu cisplatină.
Evenimente adverse suplimentare s-au observat atunci când topotecanul a fost administrat în asociere
cu cisplatina; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu
cisplatină şi nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate
cu utilizarea cisplatinei, trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.
Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi
frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele sunt definite astfel: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), inclusiv cazuri izolate şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: infecţii
Frecvente: sepsis
2 2Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienţii trataţi cu topotecan (vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: neutropenie febrilă, neutropenie (vezi Tulburări gastro-intestinale), trombocitopenie,
anemie, leucopenie
Frecvente: pancitopenie
Cu frecvenţă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenia)
6
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii de hipersensibilizare inclusiv erupţii cutanate
Rare: reacţie anafilactică, angioedem, urticarie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), constipaţie, durere abdominală
1 şi
mucozită1. 1 Apariţia cazurilor de colită neutropenică, inclusiv colită neutropenică finalizată cu deces, a fost
raportată ca o complicaţie a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: alopecie
Frecvente: prurit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: febră, astenie, fatigabilitate
Frecvente: stare generală de rău
Foarte rare: extravazare
3 3Extravazarea a fost raportată foarte rar. Reacţiile au fost de intensitate usoară şi, în general, nu au
necesitat terapie specifică.
Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus prezintă probabilitatea de apariţie mai mare la
pacienţii cu indice de performanţă fizică mic (vezi pct. 4.4).
Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi non-hematologice enumerate mai jos
reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind în relaţie cu/posibil în relaţie cu
tratamentul cu topotecan.
Hematologic
Neutropenie: în timpul primei cure a fost observată neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x
109/l) la 55% dintre pacienţi, cu durată ≥ 7 zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată la
77% dintre pacienţi (39% din cure). În asociere cu neutropenia severă, a apărut febra sau infecţia la
16% dintre pacienţi în timpul primei cure, iar în total la 23% dintre pacienţi (6% din cure). Valoarea
mediană a timpului până la apariţia neutropeniei severe a fost de 9 zile, iar valoarea mediană a duratei
acesteia a fost de 7 zile. Neutropenia severă a avut o durată mai mare de 7 zile în 11% din cure, în
total. Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu
neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), 11% (4% din cure) au
prezentat febră şi 26% (9% din cure) au prezentat infecţii. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1%
din cure) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie: la 25% dintre pacienţi (8% din cure) s-a observat trombocitopenie severă (număr de
trombocite mai mic de 25 x 10
9/l); moderată (număr de trombocite între 25,0 si 50,0 x 109/l) la 25%
dintre pacienţi (15% din cure). Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a
fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 5 zile. În 4% din cure s-a administrat
masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv
decese cauzate de sângerările tumorale, au fost sporadice.
7
Anemie: la 37% dintre pacienţi (14% din cure) s-a observat anemie moderată până la severă (Hb ≤ 8,0
g/dl).
S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din cure).
Non-hematologice
Reacţiile adverse non-hematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastro-intestinal, cum sunt
greaţa (52%), vărsăturile (32%) şi diareea (18%), constipaţia (9%) şi mucozita (14%). Greaţa,
vărsăturile, diareea şi mucozita severă (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecvenţă de 4, 3, 2 şi,
respectiv, 1%.
De asemenea, durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.
În cursul tratamentului cu topotecan, fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre
pacienţi, iar astenia la 16% dintre pacienţi. Incidenţa fatigabilităţii şi a asteniei severe (de grad 3 sau 4)
a fost de 3 şi, respectiv, 3%.
Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15%
dintre pacienţi.
Alte evenimente severe raportate la pacienţi, care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate
de tratamentul cu topotecan, au fost anorexia (12%), starea generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemia
(1%).
Reacţiile de hipersensibilizare incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii
anafilactice au fost raportate rar. În studiile clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 4%
dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienţii la care se administrează topotecan intravenos (până
la 10 ori doza recomandată) şi topotecan capsule (până la 5 ori doza recomandată). Semnele observate
şi simptomele de supradozaj au fost în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute asociate cu
administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicaţii ale supradozajului sunt supresia
medulară şi mucozita. În plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice în cazul
supradozajului cu topotecan intravenos.
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat
conform indicaţiilor clinice sau aşa cum este recomandat de centrul naţional de toxicologie, acolo unde
acesta există.
5. PROPRIETĂłI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antineoplazice codul ATC: L01XX17
Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune
importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile
de replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de
8
enzimă şi ADN-ul monocatenar, ce reprezintă o structură intermediară în procesul de replicare.
Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de
inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.
Neoplasm ovarian recidivant
Într-un studiu comparativ între topotecan şi paclitaxel efectuat la pacietele tratate anterior pentru
neoplasm ovarian prin chimioterapie pe bază de platină (n=112 şi respective n=114) rata de răspuns (IÎ
95%) a fost 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) şi valoarea mediană de supravieţuire de 19
săptămâni versus 15 săptămâni (riscul relativ 0,9[ 0,6; 1,3]). Valoarea mediană de supravieţuire a fost
de 62 săptămâni pentru topotecan respectiv 53 de săptămâni pentru paclitaxel (riscul relativ 0,9[ 0,6;
1,3]).
Rata de răspuns în întregul program de neoplasm ovarian (n=392, toate pacientele au fost tratate
anterior cu cisplatină sau cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Valoarea mediană de răspuns, în
studiul clinic, a fost 7,6-11,6 săptămâni. La pacientele refractare/ cu recidivă după 3 luni de tratament
cu cisplatină (n=186), rata de răspuns a fost de 10%.
Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului general al medicamentului, în particular cu
toxicitatea hematologică (vezi pct. 4.8)
O analiza retrospectivă suplimentară a fost condusă pentru date obţinute de la 523 paciente cu
neoplasm ovarian recidivant. La 87 dintre paciente s-au observat răspunsuri complete şi parţiale, la 13
dintre acestea au apărut după ciclul 5 şi 6, iar la 3 dintre paciente mai târziu. Pentru pacientele care au
făcut mai mult de 6 cicluri de tratament, 91% au terminat studiul planificat sau fost tratate până la
regresia bolii iar 3% s-au retras din cauza reacţiilor adverse.
Carcinom pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivant
Un studiu de fază III a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orală, plus utilizarea
celor mai bune măsuri de susţinere [BMS] [n = 71] cu utilizarea doar a BMS [n = 70] la pacienţi cu
recidivă după terapia de primă linie [valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii
[TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală + BMS,
90 de zile în cazul BMS] şi la care reînceperea chimioterapiei i.v. nu a fost considerată adecvată.
Grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a înregistrat o ameliorare
semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu
grupul BMS (Logrank p = 0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a
administrat topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a
fost de 0,64 (IÎ 95% 0,45; 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu
topotecan + BMS a fost de 25,9 săptămâni [IÎ 95% 18,3; 31,6], comparativ cu 13,9 săptămâni
[IÎ 95% 11,1; 18,6] la pacienţii care au primit doar BMS [p = 0,0104].
Rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode
deschise, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan
administrat pe cale orală + BMS.
Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a
evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului
administrat pe cale intravenoasă, în rândul pacienţilor care au prezentat o recidivă după ≥ 90 de zile de
la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a
simptomelor, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise, în fiecare dintre
aceste două studii, administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o
ameliorare similară a simptomelor la pacienţii cu CPCM recidiva
nt, sensibil la tratament.
Tabelul 1. Rezumat al duratei de supravieţuire, ratei de răspuns şi timpului scurs până la
apariţia progresiei bolii înregistrate în rândul pacienţilor cu CPCM la care s-a administrat
topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă
9
Studiul 065 Studiul 396
Topotecan
administrat
oral Topotecan
administrat
intravenos Topotecan
administrat
oral Topotecan
administrat
intravenos
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Valoarea mediană a duratei de 32.3 25.1 33.0 35.0
supravieţuire (săptămâni) (IÎ
95%) (26.3, 40.9) (21.1, 33.0) (29.1, 42.4) (31.0, 37.1)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.88 (0.59, 1.31) 0.88 (0.7, 1.11)
Rata răspuns (%) 23.1 14.8 18.3 21.9
(IÎ 95%) (11.6, 34.5) (5.3, 24.3) (12.2, 24.4) (15.3, 28.5)
Diferenţa în rata de răspuns
(IÎ 95%) 8.3 (-6.6, 23.1) -3.6 (-12.6, 5.5)
Valoarea mediană a timpului
până la progresia bolii
(săptămâni) 14.9 13.1 11.9 14.6
(IÎ 95%) (8.3, 21.3) (11.6, 18.3) (9.7, 14.1) (13.3, 18.9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.90 (0.60, 1.35) 1.21 (0.96, 1.53)
N = număr total de pacienţi trataţi.
IÎ = intervalul de încredere
În cadrul unui alt studiu randomizat de fază III care a comparat topotecanul administrat i.v. cu
asocierea ciclofosfamidă, doxorubicină şi vincristină (CAV) la pacienţi cu recidivă a CPCM sensibil la
tratament, rata de răspuns global a fost de 24,3% în cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% în
grupul tratat cu CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară pentru cele
două grupuri (13,3 săptămâni şi, respectiv, 12,3 săptămâni). Valoarea mediană a duratei de
supravieţuire pentru cele două grupuri au fost de 25,0 şi, respectiv, 24,7 săptămâni. Indicele de risc
relativ în cazul supravieţuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95% 0,78-1,40).
În cadrul programului referitor la neoplasm pulmonar cu celule mici tipul combinat [n = 480], rata de
răspuns la tratamentul cu topotecan a pacienţilor cu recidivă, responsivi la terapia de primă linie a fost
de 20,2%. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).
La o populaţie de pacienţi cu CPCM rezistent la tratament (acei pacienţi care nu răspund la terapia de
primă linie), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.
Carcinom de col uterin
Într-un studiu randomizat, comparativ, de fază III, condus de Grupul de Oncologie Ginecologică
(GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n = 147) a fost comparată cu administrarea de
cisplatină în monoterapie (n = 146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic,
persistent, recurent sau stadiul IVB, atunci când tratamentul curativ chirurgical şi/sau radioterapia nu
au fost considerate adecvate. Asocierea de topotecan şi cisplatină a demonstrat un beneficiu
semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, comparativ cu cisplatina administrată
în monoterapie, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p = 0,033).
Analiza rezultatelor Studiului GOG-0179
Populaţia ITT
Cisplatin
50mg/m2 ziua 1 la
fiecare 21 de zile Cisplatin
50mg/m2 ziua 1 +
Topotecan
0.75mg/m
2 zile x3
la fiecare 21 de zile
Durata de supravieţuire (luni) (n= 146) (n = 147)
10
Valoarea mediană (IÎ 95%.) 6.5 (5.8, 8.8) 9.4 (7.9, 11.9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.76 (0.59-0.98)
Valoare log rank p 0.033
Paciente care nu au efectuat anterior chimioterapie
Cisplatină Topotecan/Cisplatină
Durata de supravieţuire (luni) (n= 46) (n = 44)
Valoarea mediană (IÎ 95%) 8.8 (6.4, 11.5) 15.7 (11.9, 17.7)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.51 (0.31, 0.82)
Paciente care au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină
Cisplatină Topotecan/Cisplatină
Durata de supravieţuire (luni) (n= 72) (n = 69)
Valoarea mediană (IÎ 95%) 5.9 (4.7, 8.8) 7.9 (5.5, 10.9)
Risc relativ (IÎ 95%) 0.85 (0.59, 1.21)
La pacientele (n = 39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după radiochimioterapie cu
cisplatină, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în braţul la care s-a administrat topotecan plus
cisplatină a fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9; 9,6) în braţul la care
s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n = 102) cu recidivă
apărută după 180 de zile, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat
topotecan plus cisplatină a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9; 9,5)
în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 0,75 (0,49; 1,16).
Copii şi adolescenţi
Administrarea topotecanului a fost de asemenea evaluată la copii şi adolescenţi; totuşi, există doar date
limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.
Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii (n = 108, vârsta cuprinsă între câteva luni până la 16 ani)
cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat într-o doză iniţială de
2,0 mg/m
2, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv,
cură repetată la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an, în funcţie de răspunsul la tratament.
Tipurile de tumori au inclus Sarcom Ewing/tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom,
osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţii
cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante şi rezistente la
tratament a fost similară cu cea observată retrospectiv la pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la
patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în peste 192 (42,1%) de cure; la şaizeci şi
cinci de pacienţi (60%) s-au administrat transfuzii de masă eritrocitară şi la cincizeci (46%) transfuzii
de masă trombocitară, în 139 şi, respectiv, 159 din cure (30,5% şi, respectiv, 34,9%). Într-un studiu de
farmacocinetică realizat la copii cu tumori solide rezistente la tratament, pe baza mielosupresiei ca
toxicitate limitantă a dozei a fost stabilită doza maximă tolerată (DMT) la 2,0 mg/m
2 /zi în cazul
asocierii cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 /zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă zilnică, timp de cinci zile, a topotecanului în doze de 0,5-1,5 mg/m
2
sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al
acestuia, de 62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De
asemenea, topotecanul a prezentat un volum mare de distribuţie, de aproximativ 132 l (DS 57), şi un
timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a
indicat modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de
11
sub curbă a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea de topotecan este scăzută
sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate şi nu s-a dovedit că ar exista modificări ale
profilului farmacocinetic după administrarea de doze multiple. Studiile preclinice arată că legarea
topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi
plasmă a fost relativ omogenă.
Eliminarea topotecanului a fost evaluată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a
topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel
deschis.
Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat,
care a demonstrat in vitro că are activitate similară sau mai redusă decât substanţa activă iniţială, a fost
identificat în urină, plasmă şi fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a substanţei active
iniţiale a fost mai mic de 10% atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de
lactonă. În urină, au fost identificaţi un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului şi topotecan
N-demetilat.
Regăsirea totală a substanţelor care provin din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de
topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub formă de
topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat, în urină. Eliminarea prin materiile fecale a
topotecanului total este de 18%, iar eliminarea prin materiile fecale a topotecanului N-demetilat este
de 1,7%. Global, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (limita între 4 si 9%) din totalul
substanţelor care provin din medicament în urină şi fecale. Topotecan–O–glucuronoconjugat si N-
demetil–topotecan–O–glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de 2%.
Datele obţinute in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică formarea de cantităţi mici de
topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu inhibă enzimele citocromului P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici enzimele citosolice
umane dihidropirimidina sau xantinoxidaza.
Atunci când s-a administrat în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5),
clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/h şi m
2 comparativ cu
21,3 l/h şi m2 [n = 9]) ( vezi pct. 4.5).
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (bilirubină plasmatică cuprinsă între 1,5 şi
10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot de pacienţi de control. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat vreo
modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma
activă şi inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10% comparativ cu
grupul de pacienţi de control.
Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între
41 şi 60 ml/min) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu grupul de control. Volumul de distribuţie
a scăzut uşor şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea
înregistrată la pacienţii din grupul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la
1,9 ore la 4,9 ore.
În cadrul unui studiu populaţional, diferiţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei, nu au
avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activă şi inactivă).
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de
30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluată în două studii. Într-unul din studii s-a
administrat o doză ce a variat între 1,4 mg/m
2 şi 2,4 mg/ m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între
2 şi 12 ani, n = 18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 si 16 ani, n = 9) şi adulţi tineri (vârsta
12
cuprinsă între 16 şi 21 de ani, n = 9) cu tumori solide rezistente la tratament. Al doilea studiu a inclus
doze cuprinse între 2,0 mg/ m2 şi 5,2 mg/ m2 la copii (n = 8), adolescenţi (n = 3) şi adulţi tineri (n = 3)
cu leucemie. În aceste studii nu au existat diferenţe evidente între farmacocinetica topotecanului la
copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a
obţine concluzii clare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Din cauza mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere
(celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi pentru celulele din măduva osoasă de
şoarece in vivo. A fost evidenţiat, de asemenea, faptul că topotecanul produce mortalitate embriofetală
în cazul administrării la şobolani şi iepuri.
În cadrul studiilor cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la
şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine; cu toate acestea, la
femele au fost observate fenomene de super-ovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei pierderii sarcinii
în perioada de pre-implantare.
Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid tartric
Acid clorhidric (pentru ajustare pH)
Hidroxid de sodium (pentru ajustare pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
Flacoane
3 ani.
Perioada de valabilitate după diluare
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru o perioadă de 30 de zile
la 25
0C în condiţii normale de lumină şi la 2-80C, protejat de lumină. Din punct de vedere
microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de
valabilitate şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să aibă o
durată mai mare de 24 de ore la 2-8
0C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea se desfăşoară în
condiţii aseptice, controlate şi validate.
A se păstra la temperaturi sub 25
0C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de
lumină.
13
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Topotecan Accord 1 mg/1 ml, 1 ml este ambalat în flacoane cu capacitatea de 2 ml din sticlă brună de
tip I, închis cu dop din cauciuc fluorotec de 13 mm şi sigiliu din aluminiu tip flip-off de 13 mm de
culoare albastră.
Topotecan Accord 1 mg/1 ml, 4 ml este ambalat în flacoane cu capacitatea de 5 ml din sticlă brună de
tip I, închis cu dop din cauciuc fluorotec de 13 mm şi sigiliu din aluminiu tip flip-off de 13 mm de
culoare albastră.
Topotecan Accord concentrat pentru soluţie perfuzabilă este ambalat în cutii cu 1 flacon sau 5
flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Topotecan Accord se prezintă ca un concentrat steril care conţine topotecan 1 mg în soluţie de 1 ml şi
topotecan 4 mg în soluţie de 4 ml.
Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru
particule şi modificări de culoare. Acest medicament este o soluţie clară de culoare galbenă. Dacă se
observă particule vizibile, medicamentul nu trebuie administrat. Este necesară diluarea în continuare
fie cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă sau glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie
injectabilă, pentru a obţine o concentraţie finală cuprinsă între 25 şi 50 micrograme/ml înainte de a fi
administrat pacientului
Trebuie aplicate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a
medicamentelor anticanceroase, şi anume:
- Reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie realizate de personal instruit.
- Femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să manipuleze preparatul citotoxic.
- Personalul trebuie să poarte mănuşi, ochelari, halat şi mască de protecţie adecvate, de unică folosinţă.
- Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie strânse în saci de
deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură mare.
- În cazul contactului accidental cu pielea sau cu ochii, aceştia se spală cu apă din abundenţă. Dacă
iritaţia persistă, trebuie cerut sfatul medicului.
- Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited,
Sage House,
319 Pinner Road,
North Harrow HA1 4HF,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4866/2012/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
