MEROPENEM ATB 1000 mg
Substanta activa: MEROPENEMUMClasa ATC: J01DH02Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora, cu capacitatea de 20 ml sau 30 ml cu dop din cauciuc, sigilat cu capsa din aluminiu prevazuta cu disc din material plastic
Producator: ANTIBIOTICE S.A. - ROMANIA
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4871/2012/01 -02 -03 Anexa 2
4872/2012/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMI REA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Atb 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Meropenem Atb 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 500 mg meropenem sub formă de
meropenem trihidrat 570 mg.
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 1000 mg meropenem sub formă de
meropenem trihidr at 1140 mg .
Excipient:
C arbonat de sodiu monohidrat 104 mg /flacon
Carbonat de sodiu monohidrat 208 mg/flacon
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere albă până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Atb este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni
(vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• pneumonie, inclusi v pneumonie comunitară dobândit ă şi pneumonie nosocomială;
• infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;
• infecţii complicate ale tractului urinar;
• infecţii complicate intraabdominale;
• infecţii intra - şi post -partum;
• complicaţii ale infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor moi;
• meningita bac teriană acută.
Meropenem Atb poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este
suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibiotice lor.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozajul.
Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie luate în considerare în funcţie de tipul
infecţiei ce trebuie tratată, inclusiv de severitatea acesteia şi de răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele nosocomiale determinate de Pseudomonas
aeruginosa sau Acinetobacter spp., o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de
până la 40 m g/kg de trei ori pe zi la copii poate fi foarte adecvată.
Consideraţii suplimentare privind dozajul sunt necesare când se tratează pacienţi cu insuficienţă renală
(vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară
dobândită şi pneumonie nosocomială
500 mg sau 1 g
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intraabdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g
Complicaţii ale infecţiilor cutanate şi ale
ţesuturilor moi
500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
Meropenemul este, de regulă, administrat prin perfuzie int ravenoasă timp de aproximativ 15 până la
30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de
aproximativ 5 minute. Există disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte
administrarea unei doze de 2 g la adulţi ca injecţie intravenoasă în bolus.
Insuficienţă renală
Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance -ul creatinin ei este mai mic de 51 ml/min,
aşa cum este prezentat mai jos. Există da te limitate care să vină în sprijinul utilizării acestor doze
ajustate pentru o unitate de doză de 2 g.
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Doză (pe baza intervalului de
“unitate” de do ză de 500 mg,
1g sau 2 g, vezi mai sus)
Frecvenţă
26-50
10- 25
<10
O unitate de doză
Jumătate dintr -o unitate de
doză
Jumătate dintr -o unitate de
doză
La fiecare 12 ore
La fiecare 12 ore
La fiecare 24 ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea sedinţei de hemodializă.
Nu există recomandări privind dozajul în cazul administrării la pacienţii supuşi dializei peritoneale.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pac ienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârst nici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile clearance-
ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.
Populaţia pediatric ă
Copii cu vârsta sub 3 luni
3
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni
iar schema optimă de administrare nu a fost stabilită. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi pct.
5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporal ă până la 50 kg
Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul urmator:
Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară
dobândită şi pneumonie nosocomială
Infecţii bronhopulmonare asociate fibrozei
chistice
C omplica ţii ale infecţiilor tractului urinar
Complicaţii ale infecţiilor intraabdominale
Complicaţii ale infecţiilor cutanate şi ale
ţesuturilor moi
Meningită bacteriană acută
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă
10 sau 20 mg/kg
40 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
40 mg/kg
20 mg/kg
Copii cu greutatea peste 50 kg
Trebuie administrată doza de la adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficien ţă renală.
Meropenem Atb se administrează, de regulă, în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la
30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 ş i 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi
administrate în bolus intravenos timp de aproxima tiv 5 minute. Există date limitate privind siguranţa
care să vină în sprijinul administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus .
Mod de administrare
Injecţie intravenoasă
Meropenemul care urmează să fie utilizat ca bolus inj ectabil intravenos, trebuie reconstituit cu apă
pentru preparate injectabile , la o concentraţie finală de 50 mg/ml .
Perfuzie
Pentru perfuzia intravenoasă , meropenemul poa te fi reconstituit direct cu soluţie de clorură de sodiu
0,9% sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie , la o concentraţie finală de 1 – 20 mg/ml.
După reconstituire, soluţia reconstituită pentru injecţie intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizată
imediat. Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injecţiei intra venoase sau perfuziei
nu trebuie să depăşească o oră .
Fiecare flacon este numai pentru o singura utilizare.
Pentru prepararea şi administrarea soluţiei trebuie respectate tehnici aseptice standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
4.3 Contra indicaţii
Hipersensibilitate la meropenem sau la oricare dintre excipienţi.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de
antibiot ic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine) .
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient ar trebui s ă ia în considerare utilizarea
4
adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice corespunză toare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la
carbapeneme.
Similar tuturor antibioticelor beta -lactamice au fost raportate reacţii de hipersensi bilitate grave şi, rar,
letale (vezi pct. 4.3 si 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice beta-
lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu
me ropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la
antibioticele beta -lactamice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie luate
măsurile adecvate.
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la
o formă care poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este im portant să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct.
4.8). Întreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea terapiei specifice pentru Clostridium
difficile trebuie luate în considerare. Medicamentele care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct.
4.8).
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata t ratamentului cu meropenem datorită riscului de
toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va
monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară nicio ajustare a
dozei (vezi pct. 4.2).
În timpul tratamentului cu meropenem poate apare un test Coombs pozitiv, direct sau indirect.
Tratam entul concomitent cu meropenem ş i acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandat (vezi
pct. 4.5).
Un flacon de Meropenem Atb 500 mg conţ ine 38,58 mg sodiu (1,68 mEq sodiu) , lucru ce trebuie avut
în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Un flacon de Meropenem Atb 1000 mg conţine 77,16 mg sodiu (3,35 mEq sodiu), lucru ce trebuie
avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au realizat studii de interacţiune medicamentoasă sp ecifice cu alte medicamente în afară de
probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel
excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenem. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenem privind legarea de proteinele plasmatice a altor
medicamente s au privind metabolizarea altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării de
proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi
datorită acestui mecanism.
5
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic în cazul administră rii
concomitente ale acestuia cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60 -100% a valorilor
acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că
administrarea concomitentă a acidului valproic cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare,
trebuie evitată (vezi pct. 4.4) .
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante. Exis tă
multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante
administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţii aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă.
Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât
contribuţia antibioticului la creşterea INR ( International Normalised Ratio – raportul internaţional
normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imedia t
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral .
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele provenite din utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale sunt insufici ente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3) . Meropenem Atb nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă
care nu utilizează măsuri contraceptive.
Al ăptare
Nu se cunoaşte dacă meropenemul se excretă în laptele uman . Datele farmacodinamice la animale au
evidenţiat excreţia în cantităţi mici a meropenemului în lapte. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe
alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu meropenem, având în vedere benefici ul alăptării pentru
copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie
.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Într -o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate
de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflama ţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse
privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi
creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5 -4,3%).
Reacţiile adverse enumerate î n tabel „cu frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de
pacienţi înrolaţi în studiile clinice dinainte de autorizarea meropenemului administrat intravenos şi
intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei după punerea pe piaţă.
În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecarei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente Trombocitemie
Mai puţin frecvente Eozinofilie, trombocitopenie,
6
leucopenie, neutropenie
Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, anafilaxie (vezi
pct. 4.3 şi 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Parestezie
Rare Convulsii (vezi pct. 4.4.)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, vărsături, greaţă,
durere abdominală
Cu frecvenţă necunoscută Colită asociată cu antibioticele
(vezi pct. 4.4.)
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea valorilor serice ale
transaminazelor, creştere a
fosfatazei alcaline, creştere a
concentraţiei plasmatice de
lactat-dehidrogenază
Mai puţin frecvente Creştere a bilirubinei
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Mai puţin frecvente Urticarie
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei şi
uremiei
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Inflamaţie, durere
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Cu frecvenţă necunoscută Durere la locul de injecţie
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată
conform descrierii de la pct. 4.2. Experienţa limitată după punerea pe piaţă a medicamentului indică
faptul că, dacă reacţiile adverse apar după supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor
adverse descrise la pct. 4.8, sunt, în general, uş oare şi se rezolv ă prin întreruperea sau reducerea dozei.
Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, alte antibiotic betalactamice, carbapeneme,
codul ATC: J01DH02
Mecanism de acţ iune
Meropenem exercită acţiunea sa bactericidă prin inhibar ea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram -pozitiv şi Gram -negativ, legându- se de proteinele care leagă penicilinele (PBPs –
penicillin -binding proteins).
Relaţia farmacocinetică /farmacodinamie (FC/FD)
7
Similar altor antibiotice beta-lactam ice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T > CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea. În
modelele preclinice activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasm atice au
depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj. Aceasta ţintă
nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriilor Gram -negativ (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă
(3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta -lactamaze care pot
hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europea nă au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2009 -06 -05, v 3.1)
1Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
c azul pacienţilor cu meningită sunt 0,25/1 mg/l
2Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică S/I sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru
identificare şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă.
Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste
valoarea critică a rezistenţei actuale, (caractere italice), ele vor trebui raportate ca rezistente.
3Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la meticilină. 4Valorile critice ale meropenemului pentru Neisseria meningitidis se refera exclusiv la meningită. 5Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii
specifice. Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabel sau în notele de
subsol.
-- = Nu se recomandă testarea sensibilitităţii la specia care este o ţintă slabă pentru terapia cu
medicamente.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţa, în special în tratamentul infecţiilor severe.
8
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţ ei este de aşa fel
încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infec ţiilor determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcatuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram -pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£
Staphylococcus spp. ( tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus p neumoniae
Streptococcus pyogenes (grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus spp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram -negativ
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem
9
†Rata rezistenţei ≥ 50% într -una sau mai multe tări din UE .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumă tăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11 -27 l) şi valoarea medie a
clearance- ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.
Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într -o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină
valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49, respectiv 115 µg/ml, iar valorile ASC corespondente au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 µg.h/ml. După o perfuzie cu durata de peste 5 minute valorile Cmax sunt de
52 şi 112 µg/ml după doze de 500, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore
subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi căror a li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile
intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţi e
mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetic a este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S -a demonstrat că meropenemul pă trunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plamâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta- lactamic generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro , meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza -I (DHP -I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP -I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodif icată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiolog ic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ
2% din doz ă. Clearance-ul renal mă surat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus
atât filtr ării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică mai l ung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii
cu insuficienţă moderată (ClCr 33- 74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4- 23
ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr < 2 ml/min), compara tiv cu subiecţii sănătoşi
(ClCr > 80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a
fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea
dozei la pacienţii cu insufi cienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance -ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţa hepatică
Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
10
asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.
Pacienţi adu lţi
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de
farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional
elaborat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intraabdominale sau pneumonie a
arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance- ul dependent de clearance -ul
creatininei şi de vârstă.
Copii
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 ş i 40 mg/kg a evidenţiat valori
ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpii de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia subiecţilor mai mici (<
6 luni t 1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance- ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6- 12
ani), 6,2 ml/min/kg (2 -5 ani), 5,3 ml/min/kg (6 -23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2 -5 luni). Aproximativ 60%
din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.
Concentraţ iile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile
plasmatice concomitente, deşi există variaţii semnificative inter -individuale.
Farmacocinetica meropenemului la nou -născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demo nstrat
valori mai mari ale clearance -ului la nou- născuţii cu vârsta cronologică sau gestaţională mai mare, cu
o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazata pe
un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la
obţinerea a T > CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65- 80 ani) au demonstrat o
reducere a clearance- ului plasmatic care s- a corelat cu o reducere legată de vârsta a clearance- ului
creatininei şi o reducere mai mică a clearance- ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la
pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într -un studiu cu durata de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studii le privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL50 al meropenemului administrat intravenos la roză toare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate ş i cu durata de până la 6 luni , au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într -o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu
doze de pân ă la 750 mg/kg şi la maimuţ e cu doze de până la 360 mg/kg.
Într -un studiu preliminar efectuat la maimuţe s- a demonstrat o creştere a cazurilor de avort la doza de
500 mg/kg.
Nu au existat dovezi d e creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
11
Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la
animale
.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate în pct. 4.2 .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament n u necesită condiţii speciale de păstrare.
După reconstituire: soluţia reconstituită pentru injecţie intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizată
imediat. Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injecţiei intravenoase sau perfuziei
nu trebuie să depăşească o oră . A nu se congela soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem A tb 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc , sigilat cu capsă din
aluminiu prevăzută cu disc din material plastic .
C utie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă
din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic.
C utie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc , sigilat cu capsă
din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic.
Meropenem Atb 1000 mg pulbere pentru sol uţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml sau 30 ml cu dop din cauciuc, sigilat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml sau 30 ml cu dop din cauciuc, sigilat
cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic
Cutie cu 50 flacoane din stică incoloră, cu capacitatea de 20 ml sau 30 ml cu dop din cauciuc, sigilat
cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie elimin at în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA,
S tr. Valea Lupului nr. 1, 707410, Iaşi, Româ nia
12
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4871/2012/01 -02 -03
4872/2012/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriza re – August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2014
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4871/2012/01 -02 -03 Anexa 2
4872/2012/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMI REA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Atb 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Meropenem Atb 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 500 mg meropenem sub formă de
meropenem trihidrat 570 mg.
Un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine 1000 mg meropenem sub formă de
meropenem trihidr at 1140 mg .
Excipient:
C arbonat de sodiu monohidrat 104 mg /flacon
Carbonat de sodiu monohidrat 208 mg/flacon
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere albă până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Atb este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta peste 3 luni
(vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• pneumonie, inclusi v pneumonie comunitară dobândit ă şi pneumonie nosocomială;
• infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;
• infecţii complicate ale tractului urinar;
• infecţii complicate intraabdominale;
• infecţii intra - şi post -partum;
• complicaţii ale infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor moi;
• meningita bac teriană acută.
Meropenem Atb poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie şi cu febră care este
suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibiotice lor.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind dozajul.
Doza administrată de meropenem şi durata tratamentului trebuie luate în considerare în funcţie de tipul
infecţiei ce trebuie tratată, inclusiv de severitatea acesteia şi de răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele nosocomiale determinate de Pseudomonas
aeruginosa sau Acinetobacter spp., o doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi de
până la 40 m g/kg de trei ori pe zi la copii poate fi foarte adecvată.
Consideraţii suplimentare privind dozajul sunt necesare când se tratează pacienţi cu insuficienţă renală
(vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară
dobândită şi pneumonie nosocomială
500 mg sau 1 g
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intraabdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1 g
Complicaţii ale infecţiilor cutanate şi ale
ţesuturilor moi
500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1 g
Meropenemul este, de regulă, administrat prin perfuzie int ravenoasă timp de aproximativ 15 până la
30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1 g pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus timp de
aproximativ 5 minute. Există disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte
administrarea unei doze de 2 g la adulţi ca injecţie intravenoasă în bolus.
Insuficienţă renală
Doza la adulţi sau adolescenţi trebuie ajustată când clearance -ul creatinin ei este mai mic de 51 ml/min,
aşa cum este prezentat mai jos. Există da te limitate care să vină în sprijinul utilizării acestor doze
ajustate pentru o unitate de doză de 2 g.
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Doză (pe baza intervalului de
“unitate” de do ză de 500 mg,
1g sau 2 g, vezi mai sus)
Frecvenţă
26-50
10- 25
<10
O unitate de doză
Jumătate dintr -o unitate de
doză
Jumătate dintr -o unitate de
doză
La fiecare 12 ore
La fiecare 12 ore
La fiecare 24 ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea sedinţei de hemodializă.
Nu există recomandări privind dozajul în cazul administrării la pacienţii supuşi dializei peritoneale.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pac ienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârst nici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau la care valorile clearance-
ului creatininei sunt mai mari de 50 ml/min.
Populaţia pediatric ă
Copii cu vârsta sub 3 luni
3
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni
iar schema optimă de administrare nu a fost stabilită. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează că o doză de 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de administrare adecvată (vezi pct.
5.2).
Copii cu vârsta între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporal ă până la 50 kg
Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul urmator:
Infecţie Doza de administrat la fiecare 8 ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară
dobândită şi pneumonie nosocomială
Infecţii bronhopulmonare asociate fibrozei
chistice
C omplica ţii ale infecţiilor tractului urinar
Complicaţii ale infecţiilor intraabdominale
Complicaţii ale infecţiilor cutanate şi ale
ţesuturilor moi
Meningită bacteriană acută
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă
10 sau 20 mg/kg
40 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
10 sau 20 mg/kg
40 mg/kg
20 mg/kg
Copii cu greutatea peste 50 kg
Trebuie administrată doza de la adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficien ţă renală.
Meropenem Atb se administrează, de regulă, în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la
30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 ş i 6.6). Alternativ, doze de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi
administrate în bolus intravenos timp de aproxima tiv 5 minute. Există date limitate privind siguranţa
care să vină în sprijinul administrării unei doze de 40 mg/kg la copii, ca injecţie intravenoasă în bolus .
Mod de administrare
Injecţie intravenoasă
Meropenemul care urmează să fie utilizat ca bolus inj ectabil intravenos, trebuie reconstituit cu apă
pentru preparate injectabile , la o concentraţie finală de 50 mg/ml .
Perfuzie
Pentru perfuzia intravenoasă , meropenemul poa te fi reconstituit direct cu soluţie de clorură de sodiu
0,9% sau cu soluţie de glucoză 5% pentru perfuzie , la o concentraţie finală de 1 – 20 mg/ml.
După reconstituire, soluţia reconstituită pentru injecţie intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizată
imediat. Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injecţiei intra venoase sau perfuziei
nu trebuie să depăşească o oră .
Fiecare flacon este numai pentru o singura utilizare.
Pentru prepararea şi administrarea soluţiei trebuie respectate tehnici aseptice standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
4.3 Contra indicaţii
Hipersensibilitate la meropenem sau la oricare dintre excipienţi.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de
antibiot ic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine) .
4.4 Atenţionări şi prec auţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient ar trebui s ă ia în considerare utilizarea
4
adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice corespunză toare şi riscul de selecţie a bacteriilor rezistente la
carbapeneme.
Similar tuturor antibioticelor beta -lactamice au fost raportate reacţii de hipersensi bilitate grave şi, rar,
letale (vezi pct. 4.3 si 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice beta-
lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu
me ropenem, trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile de hipersensibilitate anterioare la
antibioticele beta -lactamice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi trebuie luate
măsurile adecvate.
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la
o formă care poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este im portant să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de meropenem (vezi pct.
4.8). Întreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea terapiei specifice pentru Clostridium
difficile trebuie luate în considerare. Medicamentele care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi pct.
4.8).
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata t ratamentului cu meropenem datorită riscului de
toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu citoliză şi colestază) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente li se va
monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară nicio ajustare a
dozei (vezi pct. 4.2).
În timpul tratamentului cu meropenem poate apare un test Coombs pozitiv, direct sau indirect.
Tratam entul concomitent cu meropenem ş i acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandat (vezi
pct. 4.5).
Un flacon de Meropenem Atb 500 mg conţ ine 38,58 mg sodiu (1,68 mEq sodiu) , lucru ce trebuie avut
în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Un flacon de Meropenem Atb 1000 mg conţine 77,16 mg sodiu (3,35 mEq sodiu), lucru ce trebuie
avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au realizat studii de interacţiune medicamentoasă sp ecifice cu alte medicamente în afară de
probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă astfel
excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenem. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenem privind legarea de proteinele plasmatice a altor
medicamente s au privind metabolizarea altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării de
proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi
datorită acestui mecanism.
5
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic în cazul administră rii
concomitente ale acestuia cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60 -100% a valorilor
acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că
administrarea concomitentă a acidului valproic cu carbapeneme nu poate fi controlată şi, ca urmare,
trebuie evitată (vezi pct. 4.4) .
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante. Exis tă
multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor anticoagulante
administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţii aflaţi sub antibioticoterapie concomitentă.
Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi statusul general al pacientului, astfel încât
contribuţia antibioticului la creşterea INR ( International Normalised Ratio – raportul internaţional
normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata şi imedia t
după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un anticoagulant oral .
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele provenite din utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale sunt insufici ente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3) . Meropenem Atb nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă
care nu utilizează măsuri contraceptive.
Al ăptare
Nu se cunoaşte dacă meropenemul se excretă în laptele uman . Datele farmacodinamice la animale au
evidenţiat excreţia în cantităţi mici a meropenemului în lapte. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe
alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu meropenem, având în vedere benefici ul alăptării pentru
copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie
.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Într -o analiză a 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile adverse legate
de meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflama ţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente evenimente adverse
privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi
creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5 -4,3%).
Reacţiile adverse enumerate î n tabel „cu frecvenţă necunoscută” nu au fost observate la cei 2367 de
pacienţi înrolaţi în studiile clinice dinainte de autorizarea meropenemului administrat intravenos şi
intramuscular, dar au fost raportate în timpul perioadei după punerea pe piaţă.
În tabelul de mai jos sunt enumerate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecarei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie/eveniment advers(ă)
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente Trombocitemie
Mai puţin frecvente Eozinofilie, trombocitopenie,
6
leucopenie, neutropenie
Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, anafilaxie (vezi
pct. 4.3 şi 4.4)
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Parestezie
Rare Convulsii (vezi pct. 4.4.)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, vărsături, greaţă,
durere abdominală
Cu frecvenţă necunoscută Colită asociată cu antibioticele
(vezi pct. 4.4.)
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea valorilor serice ale
transaminazelor, creştere a
fosfatazei alcaline, creştere a
concentraţiei plasmatice de
lactat-dehidrogenază
Mai puţin frecvente Creştere a bilirubinei
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Mai puţin frecvente Urticarie
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Afecţiuni renale şi urinare Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei şi
uremiei
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Inflamaţie, durere
Mai puţin frecvente Tromboflebită
Cu frecvenţă necunoscută Durere la locul de injecţie
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată
conform descrierii de la pct. 4.2. Experienţa limitată după punerea pe piaţă a medicamentului indică
faptul că, dacă reacţiile adverse apar după supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul reacţiilor
adverse descrise la pct. 4.8, sunt, în general, uş oare şi se rezolv ă prin întreruperea sau reducerea dozei.
Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, alte antibiotic betalactamice, carbapeneme,
codul ATC: J01DH02
Mecanism de acţ iune
Meropenem exercită acţiunea sa bactericidă prin inhibar ea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram -pozitiv şi Gram -negativ, legându- se de proteinele care leagă penicilinele (PBPs –
penicillin -binding proteins).
Relaţia farmacocinetică /farmacodinamie (FC/FD)
7
Similar altor antibiotice beta-lactam ice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile meropenemului
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T > CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea. În
modelele preclinice activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasm atice au
depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40% din intervalul de dozaj. Aceasta ţintă
nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriilor Gram -negativ (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă
(3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta -lactamaze care pot
hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europea nă au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2009 -06 -05, v 3.1)
1Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
c azul pacienţilor cu meningită sunt 0,25/1 mg/l
2Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică S/I sunt rare sau încă neraportate. Testele pentru
identificare şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate
trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă.
Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori CMI peste
valoarea critică a rezistenţei actuale, (caractere italice), ele vor trebui raportate ca rezistente.
3Sensibilitatea stafilococilor la meropenem se deduce din sensibilitatea la meticilină. 4Valorile critice ale meropenemului pentru Neisseria meningitidis se refera exclusiv la meningită. 5Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii
specifice. Acestea trebuie utilizate pentru specii care nu sunt menţionate în tabel sau în notele de
subsol.
-- = Nu se recomandă testarea sensibilitităţii la specia care este o ţintă slabă pentru terapia cu
medicamente.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţa, în special în tratamentul infecţiilor severe.
8
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţ ei este de aşa fel
încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infec ţiilor determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcatuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram -pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£
Staphylococcus spp. ( tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus p neumoniae
Streptococcus pyogenes (grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus spp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram -negativ
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală £Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem
9
†Rata rezistenţei ≥ 50% într -una sau mai multe tări din UE .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumă tăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11 -27 l) şi valoarea medie a
clearance- ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg scăzând până la 205 ml/min la doza de 2 g.
Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într -o perfuzie cu durata de peste 30 minute determină
valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49, respectiv 115 µg/ml, iar valorile ASC corespondente au
fost de 39,3, 62,3 şi 153 µg.h/ml. După o perfuzie cu durata de peste 5 minute valorile Cmax sunt de
52 şi 112 µg/ml după doze de 500, respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore
subiecţilor cu funcţie renală normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi căror a li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile
intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali, dar un volum de distribuţi e
mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetic a este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S -a demonstrat că meropenemul pă trunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plamâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta- lactamic generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro , meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza -I (DHP -I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP -I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodif icată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiolog ic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ
2% din doz ă. Clearance-ul renal mă surat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus
atât filtr ării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică mai l ung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii
cu insuficienţă moderată (ClCr 33- 74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4- 23
ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr < 2 ml/min), compara tiv cu subiecţii sănătoşi
(ClCr > 80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a
fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea
dozei la pacienţii cu insufi cienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance -ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţa hepatică
Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
10
asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.
Pacienţi adu lţi
Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative de
farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă. Un model populaţional
elaborat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intraabdominale sau pneumonie a
arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance- ul dependent de clearance -ul
creatininei şi de vârstă.
Copii
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 ş i 40 mg/kg a evidenţiat valori
ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpii de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia subiecţilor mai mici (<
6 luni t 1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance- ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6- 12
ani), 6,2 ml/min/kg (2 -5 ani), 5,3 ml/min/kg (6 -23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2 -5 luni). Aproximativ 60%
din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.
Concentraţ iile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile
plasmatice concomitente, deşi există variaţii semnificative inter -individuale.
Farmacocinetica meropenemului la nou -născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demo nstrat
valori mai mari ale clearance -ului la nou- născuţii cu vârsta cronologică sau gestaţională mai mare, cu
o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazata pe
un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la
obţinerea a T > CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65- 80 ani) au demonstrat o
reducere a clearance- ului plasmatic care s- a corelat cu o reducere legată de vârsta a clearance- ului
creatininei şi o reducere mai mică a clearance- ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la
pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într -un studiu cu durata de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studii le privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL50 al meropenemului administrat intravenos la roză toare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate ş i cu durata de până la 6 luni , au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într -o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu
doze de pân ă la 750 mg/kg şi la maimuţ e cu doze de până la 360 mg/kg.
Într -un studiu preliminar efectuat la maimuţe s- a demonstrat o creştere a cazurilor de avort la doza de
500 mg/kg.
Nu au existat dovezi d e creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
11
Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la
animale
.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu monohidrat
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate în pct. 4.2 .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament n u necesită condiţii speciale de păstrare.
După reconstituire: soluţia reconstituită pentru injecţie intravenoasă sau perfuzie trebuie utilizată
imediat. Intervalul de timp dintre începutul reconstituirii şi sfârşitul injecţiei intravenoase sau perfuziei
nu trebuie să depăşească o oră . A nu se congela soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem A tb 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc , sigilat cu capsă din
aluminiu prevăzută cu disc din material plastic .
C utie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă
din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic.
C utie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml cu dop din cauciuc , sigilat cu capsă
din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic.
Meropenem Atb 1000 mg pulbere pentru sol uţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml sau 30 ml cu dop din cauciuc, sigilat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, cu capacitatea de 20 ml sau 30 ml cu dop din cauciuc, sigilat
cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic
Cutie cu 50 flacoane din stică incoloră, cu capacitatea de 20 ml sau 30 ml cu dop din cauciuc, sigilat
cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc din material plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie elimin at în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA,
S tr. Valea Lupului nr. 1, 707410, Iaşi, Româ nia
12
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4871/2012/01 -02 -03
4872/2012/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
A utoriza re – August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2014
