SIMVASTATIN AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Simvastatin Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Simvastatin Aurobindo 20 mg comprimate filmate
Simvastatin Aurobindo 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 70 mg.
Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 140 mg.
Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 280 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Simvastatin Aurobindo 10 mg, comprimate
Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 6.1 mm şi biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu
”A” pe o faţă şi cu ”01” pe cealaltă faţă.
Simvastatin Aurobindo 20 mg, comprimate
Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 8.1 mm şi biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu
”A” pe o faţă şi cu ”02” pe cealaltă faţă.
Simvastatin Aurobindo 40 mg, comprimate
Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 10.1 mm şi biconvexe, de culoare roz, marcate cu ”A” pe
o faţă şi cu ”03” pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului
alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt
exerciţiile fizice, scădere ponderală ) nu este adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor
tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul de dozaj este cuprins între 5-80 mg/zi, , în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea
dozelor trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi, administrate în
priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi
cu risc mare de complicaţii cardiovasculare la care obiectivele tratamentului nu au fost atinse cu doze
mai mici şi atunci când se aşteaptă ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să
continue acest regim în timpul tratamentului cu Simvastatin Aurobindo. Doza iniţială uzuală este de
10-20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-
colesterolului (mai mare de 45%) pot începe cu tratamentul cu 20-40 mg/zi, administrate în priză
unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatină este de 40
mg/zi, seara sau 80 mg/zi, divizat în trei prize de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatin
Aurobindo trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu
LDL-afereza) administrate acestor pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală
de Simvastatin Aurobindo este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara. Terapia
medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor,
dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
3
Tratament concomitent
Simvastatin Aurobindo este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza
trebuie administrată cu cel puţin 2 ore înainte de sau la peste 4 ore după administrarea unui chelator al
acizilor biliari.
La pacienţii care urmează un tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu
excepţia fenofibratului) concomitent cu Simvastatin Aurobindo, doza de Simvastatin Aurobindo nu
trebuie să depăşească 10 mg/zi. La pacienţii trataţi cu amiodaronă sau verapamil concomitent cu
Simvastatin Aurobindo, doza de Simvastatin Aurobindo nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct.
4.4 şi 4.5). La pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem sau amlodipină şi Simvastatin Aurobindo,
doza de Simvastatin Aurobindo nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Doze în caz de insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10
mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
Utilizare la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi La copiii şi adolescenţii (băieţi aflaţi cel puţin în Stadiul II pe scala Tanner şi fete
la care a trecul cel putin un an de la apariţia menstruaţiei, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara.
Copiii şi adolescenţii trebuie să respecte un regim alimentar standard pentru reducerea colesterolului
înaintea iniţierii tratamentului cu simvastatină; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Intervalul de doze recomandat este cuprins între 10 şi 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de
40 mg pe zi. Dozele trebuie personalizate în funcţie de scopul terapeutic recomandat, după cum a fost
stabilit prin recomandările terapeutice pediatrice (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustările dozelor trebuie
efectuate la intervale de cel puţin 4 săptămâni.
Experienţa utilizării simvastatinei la copii în perioada prepubertară este limitată.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.
Boală hepatică activă sau valori serice crescute ale transaminazelor hepatice, care
persistă în timp, de etiologie necunoscută.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (exemplu itraconazol,
ketoconazol, posaconazol,inhibitori ai proteazei HIV, (de ex. nelfinavir), eritromicină,
claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatie,
manifestată ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin-kinazei (CK) de
4
zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma de
rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, şi, foarte rar,
s-au produs decese. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari ale
inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. În cadrul unei baze de date pentru teste clinice, în care 41413 pacienţi au fost
trataţi cu simvastatină, dintre care 24.747 (aproximativ 60%) au fost incluşi în studii cu perioada
mediană de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi
0,61% pentru 20, 40, respectiv 80 mg pe zi. În aceste studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi
anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
În cadrul unui studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu
simvastatină 80 mg pe zi (perioadă medie de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 1,0% în comparaţie cu 0,02% la pacienţii trataţi cu 20 mg/zi. Aproximativ jumătate din
aceste cazuri de miopatie au survenit în primul an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre
anii următori de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Funcția redusă a proteinelor de transport
Funcția redusă a proteinelor de transport OATP hepatice poate crește expunerea sistemică de
simvastatină și riscul de miopatie și rabdomioliză. Funcția redusă poate să apară ca rezultat al
inhibării prin interactiunea medicamentelor (de exemplu ciclosporină) sau la pacientii care sunt
purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T> C.
Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică pentru o proteină OATP1B1
mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută de simvastatină și risc crescut de miopatie .
Riscul de doze mari (80 mg) de simvastatina legat de miopatie este de aproximativ 1%, în general, fără
teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei de homozigot C (numite, de
asemenea CC), tratați cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie pe termen de un an, în timp ce riscul
purtătorii alelei de heterozigot C (CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător este de 0,3% la pacienții
care au cele mai frecvente genotip (TT) (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt disponibile, genotipare pentru
prezența alelei C ar trebui să fie considerate ca făcând parte din evaluarea raportului beneficiu-risc
înainte de a prescrie 80 mg simvastatina pentru pacientii individuali si doze mari evitate în cele gasite
pentru a transporta genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa de aceasta gena, la genotipului nu exclude că
miopatia pot apărea în continuare
Măsurarea creatin-kinazei
Creatin-kinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa oricărei alte
cauze alternative plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, deoarece interpretarea
rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN –
limita superioară a valorilor normale), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a
confirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină
trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice
durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, valoarea CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în
următoarele situaţii:
Vârstnici (cu vârsta > 65 de ani)
Sex feminin
Insuficienţă renală
Hipotiroidism necontrolat
Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
5
Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
Abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie
iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de
valoarea iniţială (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri, slăbiciune sau crampe musculare,
trebuie măsurate valorile CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice extenuante, se observă că aceste
valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare
sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei,
tratamentul trebuie oprit.
Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea
statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.
La pacienţii la care dozele au fost crescute la 80 mg/zi a fost observată o frecvenţă mai mare de
apariţie a miopatiei (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor CK deoarece
acestea pot fi utile la identificarea cazurilor subclinice de miopatie. Totuşi, nu există certitudinea că o
astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Terapia cu simvastatină trebuie oprită temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore
de elecţie şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi şi
pct. 4.5)
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut semnificativ de utilizarea concomitentă a simvastatinei
cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină,
claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV [de ex. nelfinavir], nefazodonă), şi de
asemenea cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de administrarea concomitentă a altor
fibraţi sau de administrarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu doze mai mari de
simvastatină (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.5). Riscul este amplificat de administrarea concomitentă de
diltiazem sau amlodipină şi simvastatină în doze de 80 mg (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie,
inclusiv de rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine
(vezi pct. 4.5).
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de ex. nelfinavir),
eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat,
în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie luate măsuri de
precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin
puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut .
Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu
ciclosporină, danazol sau gemfibrozil. Trebuie evitată asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu
excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut al acestei asocieri medicamentoase.
Beneficiile asocierii simvastatinei în doză zilnică de 10 mg cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului),
6
ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu atenţie comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor
asocieri (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul prescrierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare
dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă sau
verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu diltiazem sau amlodipină,
cu excepţia cazului în care este probabil că beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a
miopatiei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de inhibitori ai
HMG-CoA reductazei şi doze de niacină (acid nicotinic) administrată în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe
zi), ambele putând cauza miopatie când sunt administrate în monoterapie.
Medicii care iau în considerare tratamentul asociat cu simvastatină şi doze hipolipemiante de niacină
(acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) sau medicamente pe bază de niacină, trebuie să evalueze cu atenţie
beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze cu atenţie pacienţii pentru observarea oricăror
semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în primele luni de
tratament şi la creşterea dozelor oricăruia dintre medicamente.
Într-o analiză intermediară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de
monitorizare a siguranţei a observat o incidenţă de apariţie a miopatiei mai mare decât cea prognozată
la pacienţii chinezi trataţi cu simvastatină 40 mg şi acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg. Prin
urmare, trebuie avută grijă atunci când pacienţii chinezi sunt trataţi cu simvastatină (în special la doze
de 40 mg sau mai mari) administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥
1 g/zi) sau medicamente pe bază de niacină. Deoarece riscul de apariţie a miopatie este dependent de
doză, utilizarea dozei de simvastatină 80 mg în asociere cu doze hipolipemiante de niacină (acid
nicotinic) (≥ 1 g/zi) sau medicamente pe bază de niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu
se cunoaşte dacă riscul de apariţie al miopatiei este crescut şi la alţi pacienţi asiatici trataţi cu
simvastatină administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) sau
medicamente pe bază de niacină.
Dacă asocierea de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi
strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri
persistente (până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor . Când tratamentul cu
simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile serice ale
transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar anterior stabilirii treptate a dozei, la 3
luni după începerea administrării acestei doze şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul
primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori serice
crescute ale transaminazelor şi, în cazul acestor pacienţi, testele trebuie repetate prompt şi, ulterior,
efectuate mai frecvent.
Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la
valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
7
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool
etilic.
Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină, s-au raportat creşteri
moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor . Aceste modificări au apărut la scurt
timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun
fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.
Boli pulmonare interstiţiale
În timpul tratamentului cu unele statine, inclusiv simvastatină, au fost raportate cazuri de boală
pulmonară interstiţială, în special în cursul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele
prezantate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a sănătăţii generale de sănătate
(oboseală, scădere în greutate şi febră). Tratamentul cu statine trebuie întrerupt în cazul în care se
suspectează boală pulmonară interstiţială,.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, cresc valorile glicemiei şi la unii pacienţi, cu risc
crescut de declanşare a diabetului, pot produce hiperglicemie la un nivel la care este necesară îngrijire
specifică diabetului. Acest risc este, cu toate acestea, , depăşit în importanţă de reducerea riscului
vascular produsă de statine şi, din această cauză, nu trebuie considerat un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (valori ale glicemiei a jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l,
indicele masei corporale >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie
monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării simvastatinei la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic controlat la
băieţi aflaţi cel puţin în stadiul II pe scala Tanner şi la fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia
menstruaţiei. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat, în general, un profil al reacţiilor adverse
similar cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Dozele mai mari de 40 mg nu au fost
studiate pe acest grup. În cadrul acestui studiu controlat limitat, nu au fost detectate efecte asupra
creşterii şi maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau efecte asupra duratei ciclului
menstrual la fete. (Vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). Adolescentele aflate în tratement cu simvastatină trebuie
sfătuite cu privire la metodele contraceptive corespunzătoare (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu
vârsta 48 de săptămâni iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale
sunt necunoscute. Simvastatina nu a fost studiată pe pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani şi nici la
copii în perioada prepubertară sau la fetele în perioada pre-menstruală.
Excipient
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii cu privire la interacţiuni au fost efectuate numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când
sunt administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.
În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos “Interacţiuni farmacocinetice” şi pct. 4.2 şi 4.4). Când
simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a
8
miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/
rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de
niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe cu care
interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV (de ex.
nelfinavir)
Nefazodonă
Contraindicate cu simvastatină
Gemfibrozil A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi doza
zilnică de 10 mg simvastatină
Ciclosporină
Danazol
Alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului)
A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină
Amiodaronă
Verapamil A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină
Diltiazem
Amlodipină A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină
Acid fusidic Pacienţii trebuie monitorizaţi strict. Poate fi luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Suc de grepfrut Se va evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică inhibitori ai CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de
ex. nelfinavir) şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere
de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a
determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai
proteazei HIV (de ex. nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă
tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu
poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul acestui tratament. Trebuie luate
9
măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai
puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Fluconazol
În cazul administrării concomitente de simvastatină şi fluconazol, au fost raportate cazuri rare de
rabdomioliză (vezi pct. 4.4.).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
ciclosporină, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic, la pacienţii cărora li se administrează concomitent
tratament cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic
pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amiodarona
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizã este crescut de administrarea concomitentã de
amiodaronã cu doze mari de simvastatinã (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu clinic, miopatia a fost
raportatã la 6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat simvastatinã 80 mg şi amiodaronã. Ca urmare,
doza zilnică de simvastatinã nu trebuie sã depãşeascã 20 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu
amiodaronã, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depãşesc riscul crescut de miopatie şi
rabdomiolizã.
Blocante ale canalelor de calciu
Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
verapamil cu simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul
simvastatinic, probabil, datorată parţial inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie
să depăşească 20 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil, cu excepţia cazului în care
beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentã de diltiazem
cu simvastatinã 80 mg (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie a miopatie la pacienţii trataţi cu simvastatinã
40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentã de diltiazem (vezi pct. 4.4). În cadrul unui
studiu farmacocinetic, administrarea concomitentã de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a
expunerii la acidul simvastatinic, probabil, datoritã inhibãrii CYP3A4. Ca urmare. la pacienţii care
cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza de simvastatinã nu trebuie sã depãşeascã 40
mg/zi cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depãşesc riscul crescut de miopatie şi
rabdomiolizã.
Amlodipină
Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină 80 mg prezintă un risc crescut de miopatie.
Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de
administrarea concomitentă de amlodipină. În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă de amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca
urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină, doza de simvastatină nu trebuie
să depăşească 40 mg/zi cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de
10
miopatie şi rabdomioliză.
Niacina (acidul nicotinic)
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei
cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi). În cadrul unui studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită cu
simvastatină 20 mg a determinat o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic
şi a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) de acid simvastatinic.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, inclusiv
simvastatină. În cazul administrării de simvastatină au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză.
Poate fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatină. Dacă se dovedeşte
a fi necesar, pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct.
4.4).
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P4503A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1
litru zilnic) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7
ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut
dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la
acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc
de grepfrut .
Colchicina
În urma asocierii colchicinei cu simvastatină, la pacienţii cu insuficienţă renală, au fost raportate
cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Este recomandată monitorizarea clinică a pacienţilor care
utilizează această asociere.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor potent al CYP3A4, pacienţii care efectuează tratament pe
termen lung cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei), pot prezenta o reducere a
eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, aria de sub curba
concentraţiei plasmatice (ASC) pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93%, în cazul administrării
concomitentă cu rifampicină.
Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Astfel, nu este de aşteptat ca
simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocromului P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului
cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilirii valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual
pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau
tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu
sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat
anticoagulante.
11
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Simvastatin Aurobindo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate malformaţii congenitale consecutive expunerii
intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de
sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA
reductazei înrudit în timpul primului trimestru, incidenţa malformaţii congenitale a fost comparabilă
cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere
statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale
comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală.
Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa malformaţii congenitale la nou-născuţii pacientelor
tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar, diferă de cea observată
la populaţia generală, tratamentul cu simvastatină al mamei poate reduce concentraţia mevalonatului
fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului.
Ateroscleroza este un proces cronic, şi, uzual, întreruperea tratamentului cu medicamente
hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată
asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvastatin Aurobindo nu trebuie utilizat la
gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu
Simvastatin Aurobindo trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile
sarcini. (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza riscului de apariţie a unor reacţii adverse
grave, femeile tratate cu Simvastatin Aurobindo nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatin Aurobindo nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie
luat în considerare faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei
acestora în cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând Studiul De
Protecţie Cardiacă SPC (Heart Protection Study HPS) şi studiul 4S (Scandinavian Simvastatin
Survival Study) în care au fost înrolaţi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au
fost înregistrate doar reacţii adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale
transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţii adverse enumerate mai
jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei în cazul administrării de simvastatină au fost mai mici sau
egale cu cele în cazul administrării de placebo, şi au existat evenimente adverse raportate spontan, cu
legătură cauzală, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.
În SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269) sau
la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii
trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul mediei de 5 ani de
studiu. Procentul celor care au încetat tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8%
dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg.
12
Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n
= 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii
cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază,
gama-glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), concentraţii crescute ale fosfatazei
alcaline, niveluri serice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare: tulburări de memorie.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte rare: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgii, crampe musculare.
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg/zi,
comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg/zi (1,0% faţă de 0,02%).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Cu frecvenţă necunoscută:: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,
dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrită şi artralgie, urticarie,
fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.
Tulburări hepatobiliare:
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Tulburări psihice:
Foarte rare: insomnie
13
Cu frecvenţă necunoscută: depresie
Reacţii adverse asociate clasei de medicamente:
• Tulburări de somn, inclusiv coşmaruri
• Pierdere a memoriei
• Disfuncţie sexuală.
• Diabetul zaharat: Frecventa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei
à jeun ≥ 5,6 mmol/l, indicele masei corporale > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor,
antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni la copii şi adolescenţi (băieţi aflaţi cel puţin în
etapa II pe scala Tanner şi fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia menstruaţiei) cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=175), profilul de siguranţă
şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost în general similar cu cel al grupului la care s-a
administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt
necunoscute. În prezent nu sunt disponibile date suficiente după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4,4
şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz,
trebuie luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori
ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivelul ficatului
la forma activă, acidul beta-hidroxi corespondent, care are o activitate puternică în inhibarea HMG –
CoA reductazei (3 hidroxi – 3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia
HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează producerea sa.
S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiile normale, cât şi a celor
crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate foarte mică (VLDL) şi
este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul efectului
simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate implica atât reducerea concentraţiei VLDL-
colesterolului (VLDL-C), cât şi activărea receptorului LDL, determinând reducerea cantităţii produse
şi accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de
asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus, simvastatina
determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a
trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol total/HDL-C şi LDL-
C/HDL-C.
14
Riscul mare de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate
efectele terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40 şi 80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet
zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la 10297
pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a LDL-C a fost
sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl; la 5063 dintre pacienţi
(25%) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%)
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză
comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507
[14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a
ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea
riscului absolut = 1,2%). Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte
mortalitatea de cauză non-vasculară.
Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de
evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale sau decesele de cauză BCC) cu 27% (p <
0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând
grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată),
precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice sau alte proceduri de revascularizare
non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de
accidente cerebrovasculare cu 25% (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a
accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi
cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a
necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie),
numărul amputaţiilor membrelor inferioare sau a apariţiei ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21%
(p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare
subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale
periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de
ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei
cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu.
În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC cu o valoare iniţială a colesterolului total de
212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un
regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg/zi (n =
2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus
riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost
redus cu 42% (reducerea riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei
evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi
infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul
evenimentelor cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrovasculare şi atacuri ischemice
tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte
mortalitatea de cauză non-cardiovasculară .
Studiul asupra eficienţei reducerii suplimentare a colesterolului şi homocisteinei (Study of the
Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, prescurtat SEARCH) a
evaluat efectul tratamentului cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamentul cu simvastatină 20 mg
(perioadă mediană de urmărire de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM, definite ca
boli coronariene-cardiace letale, infarct miocardic non-letal, proceduri de revascularizare coronariană,
accident vascular cerebral letal sau non-letal sau proceduri de revascularizare periferică) la 12.064 de
pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă de incidenţă
a evenimentelor vasculare majore între cele 2 grupuri; simvastatină de 20 mg (n = 1553; 25,7%)
comparativ cu simvastatină de 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 - 1,01. Diferenţa
absolută între concentraţiile de LDL-C de la cele două grupuri pe durata studiului a fost de 0,35 ±
0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia
15
faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg
comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu simvastatină 20 mg. Aproximativ jumătate dintre aceste
cazuri de miopatie au survenit în primul an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de
tratament a fost de aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de
10, 20, 40 şi 80 mg , la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost cu 30, 38,
41, respectiv cu 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţicu hiperlipidemie combinată (mixtă),
trataţi cu simvastatină 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor trigliceridelor au fost de 28,
respectiv de 33% (placebo: 2%), şi creşterile medii ale valorilor HDL-C au fost de 13, respectiv de
16% (placebo: 3%).
Studii clinice privind copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 de pacienţi (99 de băieţi aflaţi cel puţin în stagiul II pe
scala Tanner şi 76 de fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia menstruaţiei) cu vârsta cuprinsă
între 10 şi 17 ani (media de vârsta 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost
distribuiţi aleatoriu în grupuri la care s-a administrat fie simvastatină fie placebo timp de 24 de
săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat valori iniţiale ale LDL-C cuprinse între
160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valorile LDL-C > 189 mg/dl. Doza de simvastatină
(administrată o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8
săptămâni şi 40 mg după aceasta. În faza de extensie a studiului cu încă 24 de săptămâni, 144 de
pacienţi au ales să continue terapia şi au primit fie simvastatină 40 mg fie placebo.
Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, trigliceride şi apolipoproteine
B. Rezultatele fazei de extensie la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de
bază.
După 24 de săptămâni de tratament, valoarea medie a concentraţiilor de LDL-C a fost de 124,9 mg/dl
(interval: 64,0-289,0 mg/dl) pentru grupul tratat cu simvastatină de 40 mg comprativ cu 207,8 mg/dl
(interval: 128,0-334,0 mg/dl) pentru grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze care au fost crescute la intervale de 8
săptămâni de la 10 mg, 20 mg până la 40 mg zilnic), simvastatina a redus concentraţiile medii de
LDL-C cu 36,8% (placebo: creştere de 1,1% faţă de valoarea iniţială), de apolipoproteine B cu 32,4%
(placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale trigliceridemiei cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile
medii ale HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra
evenimentelor cardiovasculare la copiii cu hipercolestrolemiei familială heterozigotă sunt
necunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor zilnice mai mari de 40 mg nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a
tratamentului cu simvastatină efectuat în timpul copilăriei cu scopul reducerii morbidităţii şi
mortalităţii la maturitate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă care este rapid hidrolizată in vivo la un acid beta-hidroxi
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat,
viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
pentru copii şi adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la primul pasaj
hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este
16
primul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a
constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxi în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză.
Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la
administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.
Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxi şi patru metaboliţi activi adiţionali. La om, după
administrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi
60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă
echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După
administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxi, timpul mediu de
înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost
excretată în urină, sub formă de inhibitori.
Simvastatina este preluată în mod activ în hepatocite de transportorul OATP1B1.
Grupe speciale de pacienți
Purtătorii genei SLCO1B1 alela c.521T >C au activitate OATP1B1 mai redusă. Expunerea medie
(ASC) a metabolitului activ principal, acidul simvastatinei este de 120% la purtătorii de heterozigoți
(CT) ale alelei C și 221% la purtătorii de homozigoți (CC) în raport cu cea a pacienților care au cel
mai frecvent genotip (TT) . Alela C are o frecvență de 18% la populația europeană. La pacientii cu
polimorfismul SLCO1B1 există un risc de expunere crescută a simvastatin, ceea ce poate duce la un
risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea
farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte
riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.
După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs
niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau
dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Butilhidroxianisol (E 320)
Acid ascorbic (E 300)
Acid citric monohidrat (E 330)
Celuloză microcristalină (E 460a)
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E 470B)
Film:
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
17
Dioxid de titan (E 171)
Talc (E 553b).
Oxid galben de fer (E172) – pentru 10/ 20 mg
Oxid roşu de fer (E172) – pentru 10/ 20/ 40 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate Simvastatin Aurobindo de 10, 20 şi 40 mg sunt disponibile în cutii cu blistere
din PVC-PE-PVdC/Aluminiu care conţin 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 de
comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma Limited
Ares, Odyssey Business Park, West End Road, South Ruislip HA4 6QD,
Marea Britanie
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Simvastatin Aurobindo 10 mg comprimate filmate: 4840/2012/01-12
Simvastatin Aurobindo 20 mg comprimate filmate: 4841/2012/01-12
Simvastatin Aurobindo 40 mg comprimate filmate: 4842/2012/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire-Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA}
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Simvastatin Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Simvastatin Aurobindo 20 mg comprimate filmate
Simvastatin Aurobindo 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 70 mg.
Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 140 mg.
Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 280 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Simvastatin Aurobindo 10 mg, comprimate
Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 6.1 mm şi biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu
”A” pe o faţă şi cu ”01” pe cealaltă faţă.
Simvastatin Aurobindo 20 mg, comprimate
Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 8.1 mm şi biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu
”A” pe o faţă şi cu ”02” pe cealaltă faţă.
Simvastatin Aurobindo 40 mg, comprimate
Comprimate filmate rotunde cu diametrul de 10.1 mm şi biconvexe, de culoare roz, marcate cu ”A” pe
o faţă şi cu ”03” pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului
alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt
exerciţiile fizice, scădere ponderală ) nu este adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor
tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalul de dozaj este cuprins între 5-80 mg/zi, , în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea
dozelor trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi, administrate în
priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi
cu risc mare de complicaţii cardiovasculare la care obiectivele tratamentului nu au fost atinse cu doze
mai mici şi atunci când se aşteaptă ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să
continue acest regim în timpul tratamentului cu Simvastatin Aurobindo. Doza iniţială uzuală este de
10-20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-
colesterolului (mai mare de 45%) pot începe cu tratamentul cu 20-40 mg/zi, administrate în priză
unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatină este de 40
mg/zi, seara sau 80 mg/zi, divizat în trei prize de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatin
Aurobindo trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu
LDL-afereza) administrate acestor pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală
de Simvastatin Aurobindo este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara. Terapia
medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor,
dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
3
Tratament concomitent
Simvastatin Aurobindo este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza
trebuie administrată cu cel puţin 2 ore înainte de sau la peste 4 ore după administrarea unui chelator al
acizilor biliari.
La pacienţii care urmează un tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu
excepţia fenofibratului) concomitent cu Simvastatin Aurobindo, doza de Simvastatin Aurobindo nu
trebuie să depăşească 10 mg/zi. La pacienţii trataţi cu amiodaronă sau verapamil concomitent cu
Simvastatin Aurobindo, doza de Simvastatin Aurobindo nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct.
4.4 şi 4.5). La pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem sau amlodipină şi Simvastatin Aurobindo,
doza de Simvastatin Aurobindo nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Doze în caz de insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10
mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
Utilizare la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi La copiii şi adolescenţii (băieţi aflaţi cel puţin în Stadiul II pe scala Tanner şi fete
la care a trecul cel putin un an de la apariţia menstruaţiei, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara.
Copiii şi adolescenţii trebuie să respecte un regim alimentar standard pentru reducerea colesterolului
înaintea iniţierii tratamentului cu simvastatină; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Intervalul de doze recomandat este cuprins între 10 şi 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de
40 mg pe zi. Dozele trebuie personalizate în funcţie de scopul terapeutic recomandat, după cum a fost
stabilit prin recomandările terapeutice pediatrice (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustările dozelor trebuie
efectuate la intervale de cel puţin 4 săptămâni.
Experienţa utilizării simvastatinei la copii în perioada prepubertară este limitată.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.
Boală hepatică activă sau valori serice crescute ale transaminazelor hepatice, care
persistă în timp, de etiologie necunoscută.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (exemplu itraconazol,
ketoconazol, posaconazol,inhibitori ai proteazei HIV, (de ex. nelfinavir), eritromicină,
claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatie,
manifestată ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin-kinazei (CK) de
4
zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma de
rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, şi, foarte rar,
s-au produs decese. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari ale
inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. În cadrul unei baze de date pentru teste clinice, în care 41413 pacienţi au fost
trataţi cu simvastatină, dintre care 24.747 (aproximativ 60%) au fost incluşi în studii cu perioada
mediană de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi
0,61% pentru 20, 40, respectiv 80 mg pe zi. În aceste studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi
anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
În cadrul unui studiu clinic în care pacienţii cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu
simvastatină 80 mg pe zi (perioadă medie de urmărire de 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 1,0% în comparaţie cu 0,02% la pacienţii trataţi cu 20 mg/zi. Aproximativ jumătate din
aceste cazuri de miopatie au survenit în primul an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre
anii următori de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Funcția redusă a proteinelor de transport
Funcția redusă a proteinelor de transport OATP hepatice poate crește expunerea sistemică de
simvastatină și riscul de miopatie și rabdomioliză. Funcția redusă poate să apară ca rezultat al
inhibării prin interactiunea medicamentelor (de exemplu ciclosporină) sau la pacientii care sunt
purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T> C.
Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică pentru o proteină OATP1B1
mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută de simvastatină și risc crescut de miopatie .
Riscul de doze mari (80 mg) de simvastatina legat de miopatie este de aproximativ 1%, în general, fără
teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei de homozigot C (numite, de
asemenea CC), tratați cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie pe termen de un an, în timp ce riscul
purtătorii alelei de heterozigot C (CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător este de 0,3% la pacienții
care au cele mai frecvente genotip (TT) (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt disponibile, genotipare pentru
prezența alelei C ar trebui să fie considerate ca făcând parte din evaluarea raportului beneficiu-risc
înainte de a prescrie 80 mg simvastatina pentru pacientii individuali si doze mari evitate în cele gasite
pentru a transporta genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa de aceasta gena, la genotipului nu exclude că
miopatia pot apărea în continuare
Măsurarea creatin-kinazei
Creatin-kinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa oricărei alte
cauze alternative plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, deoarece interpretarea
rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN –
limita superioară a valorilor normale), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a
confirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină
trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice
durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, valoarea CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în
următoarele situaţii:
Vârstnici (cu vârsta > 65 de ani)
Sex feminin
Insuficienţă renală
Hipotiroidism necontrolat
Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
5
Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
Abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie
iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de
valoarea iniţială (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri, slăbiciune sau crampe musculare,
trebuie măsurate valorile CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice extenuante, se observă că aceste
valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare
sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei,
tratamentul trebuie oprit.
Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea
statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.
La pacienţii la care dozele au fost crescute la 80 mg/zi a fost observată o frecvenţă mai mare de
apariţie a miopatiei (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor CK deoarece
acestea pot fi utile la identificarea cazurilor subclinice de miopatie. Totuşi, nu există certitudinea că o
astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Terapia cu simvastatină trebuie oprită temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore
de elecţie şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi şi
pct. 4.5)
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut semnificativ de utilizarea concomitentă a simvastatinei
cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină,
claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV [de ex. nelfinavir], nefazodonă), şi de
asemenea cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de administrarea concomitentă a altor
fibraţi sau de administrarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu doze mai mari de
simvastatină (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.5). Riscul este amplificat de administrarea concomitentă de
diltiazem sau amlodipină şi simvastatină în doze de 80 mg (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie,
inclusiv de rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine
(vezi pct. 4.5).
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de ex. nelfinavir),
eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat,
în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie luate măsuri de
precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin
puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut .
Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu
ciclosporină, danazol sau gemfibrozil. Trebuie evitată asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu
excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut al acestei asocieri medicamentoase.
Beneficiile asocierii simvastatinei în doză zilnică de 10 mg cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului),
6
ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu atenţie comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor
asocieri (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul prescrierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare
dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă sau
verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu diltiazem sau amlodipină,
cu excepţia cazului în care este probabil că beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a
miopatiei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de inhibitori ai
HMG-CoA reductazei şi doze de niacină (acid nicotinic) administrată în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe
zi), ambele putând cauza miopatie când sunt administrate în monoterapie.
Medicii care iau în considerare tratamentul asociat cu simvastatină şi doze hipolipemiante de niacină
(acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) sau medicamente pe bază de niacină, trebuie să evalueze cu atenţie
beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze cu atenţie pacienţii pentru observarea oricăror
semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în primele luni de
tratament şi la creşterea dozelor oricăruia dintre medicamente.
Într-o analiză intermediară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de
monitorizare a siguranţei a observat o incidenţă de apariţie a miopatiei mai mare decât cea prognozată
la pacienţii chinezi trataţi cu simvastatină 40 mg şi acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg. Prin
urmare, trebuie avută grijă atunci când pacienţii chinezi sunt trataţi cu simvastatină (în special la doze
de 40 mg sau mai mari) administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥
1 g/zi) sau medicamente pe bază de niacină. Deoarece riscul de apariţie a miopatie este dependent de
doză, utilizarea dozei de simvastatină 80 mg în asociere cu doze hipolipemiante de niacină (acid
nicotinic) (≥ 1 g/zi) sau medicamente pe bază de niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu
se cunoaşte dacă riscul de apariţie al miopatiei este crescut şi la alţi pacienţi asiatici trataţi cu
simvastatină administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) sau
medicamente pe bază de niacină.
Dacă asocierea de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi
strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri
persistente (până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor . Când tratamentul cu
simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile serice ale
transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar anterior stabilirii treptate a dozei, la 3
luni după începerea administrării acestei doze şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul
primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori serice
crescute ale transaminazelor şi, în cazul acestor pacienţi, testele trebuie repetate prompt şi, ulterior,
efectuate mai frecvent.
Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la
valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
7
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool
etilic.
Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină, s-au raportat creşteri
moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor . Aceste modificări au apărut la scurt
timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun
fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.
Boli pulmonare interstiţiale
În timpul tratamentului cu unele statine, inclusiv simvastatină, au fost raportate cazuri de boală
pulmonară interstiţială, în special în cursul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele
prezantate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a sănătăţii generale de sănătate
(oboseală, scădere în greutate şi febră). Tratamentul cu statine trebuie întrerupt în cazul în care se
suspectează boală pulmonară interstiţială,.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, cresc valorile glicemiei şi la unii pacienţi, cu risc
crescut de declanşare a diabetului, pot produce hiperglicemie la un nivel la care este necesară îngrijire
specifică diabetului. Acest risc este, cu toate acestea, , depăşit în importanţă de reducerea riscului
vascular produsă de statine şi, din această cauză, nu trebuie considerat un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (valori ale glicemiei a jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l,
indicele masei corporale >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie
monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării simvastatinei la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic controlat la
băieţi aflaţi cel puţin în stadiul II pe scala Tanner şi la fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia
menstruaţiei. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat, în general, un profil al reacţiilor adverse
similar cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Dozele mai mari de 40 mg nu au fost
studiate pe acest grup. În cadrul acestui studiu controlat limitat, nu au fost detectate efecte asupra
creşterii şi maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau efecte asupra duratei ciclului
menstrual la fete. (Vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). Adolescentele aflate în tratement cu simvastatină trebuie
sfătuite cu privire la metodele contraceptive corespunzătoare (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu
vârsta 48 de săptămâni iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale
sunt necunoscute. Simvastatina nu a fost studiată pe pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani şi nici la
copii în perioada prepubertară sau la fetele în perioada pre-menstruală.
Excipient
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii cu privire la interacţiuni au fost efectuate numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când
sunt administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.
În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos “Interacţiuni farmacocinetice” şi pct. 4.2 şi 4.4). Când
simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a
8
miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/
rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de
niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe cu care
interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV (de ex.
nelfinavir)
Nefazodonă
Contraindicate cu simvastatină
Gemfibrozil A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi doza
zilnică de 10 mg simvastatină
Ciclosporină
Danazol
Alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului)
A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină
Amiodaronă
Verapamil A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină
Diltiazem
Amlodipină A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină
Acid fusidic Pacienţii trebuie monitorizaţi strict. Poate fi luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
Suc de grepfrut Se va evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică inhibitori ai CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de
ex. nelfinavir) şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere
de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a
determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai
proteazei HIV (de ex. nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă
tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu
poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul acestui tratament. Trebuie luate
9
măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai
puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Fluconazol
În cazul administrării concomitente de simvastatină şi fluconazol, au fost raportate cazuri rare de
rabdomioliză (vezi pct. 4.4.).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
ciclosporină, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic, la pacienţii cărora li se administrează concomitent
tratament cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic
pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amiodarona
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizã este crescut de administrarea concomitentã de
amiodaronã cu doze mari de simvastatinã (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu clinic, miopatia a fost
raportatã la 6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat simvastatinã 80 mg şi amiodaronã. Ca urmare,
doza zilnică de simvastatinã nu trebuie sã depãşeascã 20 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu
amiodaronã, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depãşesc riscul crescut de miopatie şi
rabdomiolizã.
Blocante ale canalelor de calciu
Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
verapamil cu simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul
simvastatinic, probabil, datorată parţial inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie
să depăşească 20 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil, cu excepţia cazului în care
beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentã de diltiazem
cu simvastatinã 80 mg (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie a miopatie la pacienţii trataţi cu simvastatinã
40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentã de diltiazem (vezi pct. 4.4). În cadrul unui
studiu farmacocinetic, administrarea concomitentã de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a
expunerii la acidul simvastatinic, probabil, datoritã inhibãrii CYP3A4. Ca urmare. la pacienţii care
cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza de simvastatinã nu trebuie sã depãşeascã 40
mg/zi cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depãşesc riscul crescut de miopatie şi
rabdomiolizã.
Amlodipină
Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină 80 mg prezintă un risc crescut de miopatie.
Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de
administrarea concomitentă de amlodipină. În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă de amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca
urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină, doza de simvastatină nu trebuie
să depăşească 40 mg/zi cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de
10
miopatie şi rabdomioliză.
Niacina (acidul nicotinic)
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei
cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi). În cadrul unui studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită cu
simvastatină 20 mg a determinat o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic
şi a concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) de acid simvastatinic.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, inclusiv
simvastatină. În cazul administrării de simvastatină au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză.
Poate fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatină. Dacă se dovedeşte
a fi necesar, pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct.
4.4).
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P4503A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1
litru zilnic) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7
ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut
dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la
acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc
de grepfrut .
Colchicina
În urma asocierii colchicinei cu simvastatină, la pacienţii cu insuficienţă renală, au fost raportate
cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Este recomandată monitorizarea clinică a pacienţilor care
utilizează această asociere.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor potent al CYP3A4, pacienţii care efectuează tratament pe
termen lung cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei), pot prezenta o reducere a
eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, aria de sub curba
concentraţiei plasmatice (ASC) pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93%, în cazul administrării
concomitentă cu rifampicină.
Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Astfel, nu este de aşteptat ca
simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocromului P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului
cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilirii valorilor timpului de
protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual
pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau
tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu
sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat
anticoagulante.
11
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Simvastatin Aurobindo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate malformaţii congenitale consecutive expunerii
intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de
sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA
reductazei înrudit în timpul primului trimestru, incidenţa malformaţii congenitale a fost comparabilă
cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere
statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale
comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală.
Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa malformaţii congenitale la nou-născuţii pacientelor
tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar, diferă de cea observată
la populaţia generală, tratamentul cu simvastatină al mamei poate reduce concentraţia mevalonatului
fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului.
Ateroscleroza este un proces cronic, şi, uzual, întreruperea tratamentului cu medicamente
hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată
asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvastatin Aurobindo nu trebuie utilizat la
gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu
Simvastatin Aurobindo trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile
sarcini. (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza riscului de apariţie a unor reacţii adverse
grave, femeile tratate cu Simvastatin Aurobindo nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatin Aurobindo nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie
luat în considerare faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei
acestora în cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând Studiul De
Protecţie Cardiacă SPC (Heart Protection Study HPS) şi studiul 4S (Scandinavian Simvastatin
Survival Study) în care au fost înrolaţi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au
fost înregistrate doar reacţii adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale
transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţii adverse enumerate mai
jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei în cazul administrării de simvastatină au fost mai mici sau
egale cu cele în cazul administrării de placebo, şi au existat evenimente adverse raportate spontan, cu
legătură cauzală, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.
În SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269) sau
la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii
trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul mediei de 5 ani de
studiu. Procentul celor care au încetat tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8%
dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg.
12
Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n
= 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii
cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază,
gama-glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), concentraţii crescute ale fosfatazei
alcaline, niveluri serice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare: tulburări de memorie.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte rare: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgii, crampe musculare.
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg/zi,
comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg/zi (1,0% faţă de 0,02%).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Cu frecvenţă necunoscută:: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,
dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrită şi artralgie, urticarie,
fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.
Tulburări hepatobiliare:
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Tulburări psihice:
Foarte rare: insomnie
13
Cu frecvenţă necunoscută: depresie
Reacţii adverse asociate clasei de medicamente:
• Tulburări de somn, inclusiv coşmaruri
• Pierdere a memoriei
• Disfuncţie sexuală.
• Diabetul zaharat: Frecventa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei
à jeun ≥ 5,6 mmol/l, indicele masei corporale > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor,
antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu cu durata de 48 de săptămâni la copii şi adolescenţi (băieţi aflaţi cel puţin în
etapa II pe scala Tanner şi fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia menstruaţiei) cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=175), profilul de siguranţă
şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost în general similar cu cel al grupului la care s-a
administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt
necunoscute. În prezent nu sunt disponibile date suficiente după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4,4
şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz,
trebuie luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori
ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivelul ficatului
la forma activă, acidul beta-hidroxi corespondent, care are o activitate puternică în inhibarea HMG –
CoA reductazei (3 hidroxi – 3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia
HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează producerea sa.
S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiile normale, cât şi a celor
crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate foarte mică (VLDL) şi
este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul efectului
simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate implica atât reducerea concentraţiei VLDL-
colesterolului (VLDL-C), cât şi activărea receptorului LDL, determinând reducerea cantităţii produse
şi accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de
asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus, simvastatina
determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a
trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol total/HDL-C şi LDL-
C/HDL-C.
14
Riscul mare de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate
efectele terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40 şi 80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet
zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la 10297
pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a LDL-C a fost
sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl; la 5063 dintre pacienţi
(25%) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%)
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză
comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507
[14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a
ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea
riscului absolut = 1,2%). Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte
mortalitatea de cauză non-vasculară.
Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de
evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale sau decesele de cauză BCC) cu 27% (p <
0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând
grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată),
precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice sau alte proceduri de revascularizare
non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de
accidente cerebrovasculare cu 25% (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a
accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi
cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a
necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie),
numărul amputaţiilor membrelor inferioare sau a apariţiei ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21%
(p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare
subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale
periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de
ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei
cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu.
În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC cu o valoare iniţială a colesterolului total de
212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un
regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg/zi (n =
2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus
riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost
redus cu 42% (reducerea riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei
evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi
infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul
evenimentelor cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrovasculare şi atacuri ischemice
tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte
mortalitatea de cauză non-cardiovasculară .
Studiul asupra eficienţei reducerii suplimentare a colesterolului şi homocisteinei (Study of the
Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, prescurtat SEARCH) a
evaluat efectul tratamentului cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamentul cu simvastatină 20 mg
(perioadă mediană de urmărire de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM, definite ca
boli coronariene-cardiace letale, infarct miocardic non-letal, proceduri de revascularizare coronariană,
accident vascular cerebral letal sau non-letal sau proceduri de revascularizare periferică) la 12.064 de
pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă de incidenţă
a evenimentelor vasculare majore între cele 2 grupuri; simvastatină de 20 mg (n = 1553; 25,7%)
comparativ cu simvastatină de 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 - 1,01. Diferenţa
absolută între concentraţiile de LDL-C de la cele două grupuri pe durata studiului a fost de 0,35 ±
0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia
15
faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg
comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu simvastatină 20 mg. Aproximativ jumătate dintre aceste
cazuri de miopatie au survenit în primul an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de
tratament a fost de aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de
10, 20, 40 şi 80 mg , la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost cu 30, 38,
41, respectiv cu 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţicu hiperlipidemie combinată (mixtă),
trataţi cu simvastatină 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor trigliceridelor au fost de 28,
respectiv de 33% (placebo: 2%), şi creşterile medii ale valorilor HDL-C au fost de 13, respectiv de
16% (placebo: 3%).
Studii clinice privind copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 de pacienţi (99 de băieţi aflaţi cel puţin în stagiul II pe
scala Tanner şi 76 de fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia menstruaţiei) cu vârsta cuprinsă
între 10 şi 17 ani (media de vârsta 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost
distribuiţi aleatoriu în grupuri la care s-a administrat fie simvastatină fie placebo timp de 24 de
săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat valori iniţiale ale LDL-C cuprinse între
160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valorile LDL-C > 189 mg/dl. Doza de simvastatină
(administrată o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8
săptămâni şi 40 mg după aceasta. În faza de extensie a studiului cu încă 24 de săptămâni, 144 de
pacienţi au ales să continue terapia şi au primit fie simvastatină 40 mg fie placebo.
Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, trigliceride şi apolipoproteine
B. Rezultatele fazei de extensie la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de
bază.
După 24 de săptămâni de tratament, valoarea medie a concentraţiilor de LDL-C a fost de 124,9 mg/dl
(interval: 64,0-289,0 mg/dl) pentru grupul tratat cu simvastatină de 40 mg comprativ cu 207,8 mg/dl
(interval: 128,0-334,0 mg/dl) pentru grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze care au fost crescute la intervale de 8
săptămâni de la 10 mg, 20 mg până la 40 mg zilnic), simvastatina a redus concentraţiile medii de
LDL-C cu 36,8% (placebo: creştere de 1,1% faţă de valoarea iniţială), de apolipoproteine B cu 32,4%
(placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale trigliceridemiei cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile
medii ale HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra
evenimentelor cardiovasculare la copiii cu hipercolestrolemiei familială heterozigotă sunt
necunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor zilnice mai mari de 40 mg nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a
tratamentului cu simvastatină efectuat în timpul copilăriei cu scopul reducerii morbidităţii şi
mortalităţii la maturitate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă care este rapid hidrolizată in vivo la un acid beta-hidroxi
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat,
viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
pentru copii şi adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la primul pasaj
hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este
16
primul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a
constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxi în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză.
Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la
administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.
Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxi şi patru metaboliţi activi adiţionali. La om, după
administrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi
60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă
echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După
administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxi, timpul mediu de
înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost
excretată în urină, sub formă de inhibitori.
Simvastatina este preluată în mod activ în hepatocite de transportorul OATP1B1.
Grupe speciale de pacienți
Purtătorii genei SLCO1B1 alela c.521T >C au activitate OATP1B1 mai redusă. Expunerea medie
(ASC) a metabolitului activ principal, acidul simvastatinei este de 120% la purtătorii de heterozigoți
(CT) ale alelei C și 221% la purtătorii de homozigoți (CC) în raport cu cea a pacienților care au cel
mai frecvent genotip (TT) . Alela C are o frecvență de 18% la populația europeană. La pacientii cu
polimorfismul SLCO1B1 există un risc de expunere crescută a simvastatin, ceea ce poate duce la un
risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea
farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte
riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.
După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs
niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau
dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Butilhidroxianisol (E 320)
Acid ascorbic (E 300)
Acid citric monohidrat (E 330)
Celuloză microcristalină (E 460a)
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E 470B)
Film:
Hipromeloză (E 464)
Hidroxipropilceluloză (E 463)
17
Dioxid de titan (E 171)
Talc (E 553b).
Oxid galben de fer (E172) – pentru 10/ 20 mg
Oxid roşu de fer (E172) – pentru 10/ 20/ 40 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate Simvastatin Aurobindo de 10, 20 şi 40 mg sunt disponibile în cutii cu blistere
din PVC-PE-PVdC/Aluminiu care conţin 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 de
comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma Limited
Ares, Odyssey Business Park, West End Road, South Ruislip HA4 6QD,
Marea Britanie
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Simvastatin Aurobindo 10 mg comprimate filmate: 4840/2012/01-12
Simvastatin Aurobindo 20 mg comprimate filmate: 4841/2012/01-12
Simvastatin Aurobindo 40 mg comprimate filmate: 4842/2012/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire-Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA}
Septembrie 2015
