SETININ 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Setinin 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Setinin 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Setinin 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Setinin 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Setinin 50 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină).
Excipient: lactoză monohidrat 34,3 mg per comprimat
Setinin 200 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat
de quetiapină).
Excipient: lactoză monohidrat 29,9 mg per comprimat
Setinin 300 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat
de quetiapină).
Excipient: lactoză monohidrat 44,8 mg per comprimat
Setinin 400 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat
de quetiapină).
Excipient: lactoză monohidrat 59,7 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimatele Setinin 50 mg sunt biconvexe, filmate, în fomă de capsulă, de culoare roz deschis până
la roz, cu dimensiuni de 12,4 mm x 6,4 mm, inscripţionate cu cerneală neagră pe o faţă cu „305”.
Comprimatele Setinin 200 mg sunt biconvexe, filmate, în fomă de capsulă, de culoare galbenă, cu
dimensiuni de 14,3 mm x 7,2 mm, inscripţionate cu cerneală neagră pe o faţă cu „243”.
Comprimatele Setinin 300 mg sunt biconvexe, filmate, în fomă de capsulă, de culoare galben deschis,
cu dimensiuni de 17,9 mm x 7 mm, inscripţionate cu cerneală neagră pe o faţă cu „244”.
Comprimatele Setinin 400 mg sunt biconvexe, filmate, în fomă de capsulă, de culoare albă până la
aproape albă, cu dimensiuni de 22,1 mm x 8,9 mm, inscripţionate cu cerneală neagră pe o faţă cu
„245”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Setinin este indicat în:
- tratamentul schizofreniei
2
- tratamentul tulburării bipolare:
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul tulburării
bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul tulburării bipolare
- pentru prevenția recurenţelor la pacienţii cu episoade maniacale sau depresive care au
răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
- în tratamentul episoadelor depresive majore, la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM), care
au prezentat un răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive (vezi pct. 5.1).
Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al Setinin
(vezi pct.4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure că
pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Adulţi:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul
tulburării bipolare
Setinin trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului
este de 300 mg în ziua 1 şi de 600 mg în ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg dar, în
funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată
în cadrul intervalului de doze eficace cuprinse între 400 mg până la 800 mg, în funcţie de răspunsul
clinic şi de tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea
dozelor nu este necesară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul tulburării bipolare
Setinin trebuie administrat, seara, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament este
de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4). Doza zilnică recomandată este
de 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii suplimentare în grupul căruia i s-a
administrat doza de 600 mg comparativ cu grupul căruia i s-a administrat doza de 300 mg (vezi pct.
5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de tratamentul cu doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai
mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare. La unii
pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua
în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive din cadrul tulburării bipolare,
pacienţii care au răspuns la administrarea de quetiapină ca tratament acut al tulburării bipolare trebuie
să continue tratamentul cu Setinin, în aceeaşi doză, administrată seara la culcare. Doza de Setinin
poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală, în intervalul de doze 300
mg – 800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de
întreţinere.
Ca terapie adăugată în tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul TDM
Setinin trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 50
mg în zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în zilele 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat în studiile de scurtă
durată în cadrul cărora s-a utilizat quetiapina ca terapie adăugată (la tratamentul cu amitriptilină,
bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi
pct. 5.1) în doze de 150 şi 300 mg pe zi, şi în monoterapie în doze de 50 mg pe zi. Există un risc
crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru
tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte
doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare pacient în parte.
3
Trecerea de la tratamentul cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, doza fiind administrată în mai multe prize zilnice, pot trece la
tratamentul cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, utilizând o doză
echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, doza
putând fi administrată o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.
Vârstnici:
Similar altor medicamente antipsihotice şi antidepresive, quetiapina trebuie administrată cu prudenţă
la vârstnici, mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a
dozelor de quetiapină poate fi încetinit, iar doza terapeutică zilnică poate fi mai mică decât cea
utilizată în cazul pacienţilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu
30% până la 50% în cazul pacienţilor vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la
pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi,
până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50
mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozele la 100 mg pe zi în ziua 4 şi la 150 mg pe zi în ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient
în parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg pe zi, această creştere nu trebuie efectuată înainte
de ziua 22 a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârsta peste 65 ani cu episoade depresive din
cadrul tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi:
Setinin nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele disponibile din studiile placebo- controlate
sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţa renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică:
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Prin urmare, Setinin trebuie utilizat cu
prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică diagnosticată, în special în timpul perioadei de
iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu o doză de
50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul
clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
Mod de administrare
Setinin trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu
trebuie divizate, mestecate sau sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 cum sunt
inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă,
este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cum quetiapina are câteva indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de
diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.
4
Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de
siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale concentraţiei plasmatice
de prolactină, vărsături, rinită şi sincopă) sau poate avea diferite implicaţii pentru copii şi adolescenţi
(simptome extrapiramidale și iritabilitate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost observată
anterior la adulţi (creşteri ale valorilor tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de
asemenea, modificări ale valorilor testelor funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii
şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen
lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice placebo-controlate efectuate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o
creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie
bipolară şi depresie bipolară, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice:
Depresia este asociată cu o creştere a riscului de ideaţie suicidară, de autovătămare şi de suicid
(evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative. Dacă
îmbunătăţirea stării clinice nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi
atent, deoarece riscul de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Setinin se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice, trebuie avute în vedere
aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid sau cei care prezintă risc
semnificativ crescut de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de
gânduri suicidare sau de tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O
metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii
adulţi cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul administrării
medicamentelor antidepresive, comparativ cu placebo, la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale terapiei şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi cei care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice
agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte
modificări neobişnuite ale comportamentului şi trebuie îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui
medic, dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă, controlate placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore din cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la
pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei din
grupul placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM, incidenţa
evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost 2,1%
(3/144) pentru quetiapină şi de 1,3% (1/75) pentru placebo.
5
Risc metabolic:
Având în vedere riscul de agravare a profilului metabolic observat, inclusiv de modificări ale greutății
corporale, a glicemiei (vezi hiperglicemie) și concentrației lipidelor serice, parametrii metabolici ai
pacientului trebuie evaluați la inițierea tratamentului, iar modificările acestora trebuie controlate pe
parcursul tratamentului. Agravarea acestor parametri trebuie tratată în mod adecvat (vezi de asemenea
pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo-controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu
o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, manifestatată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă:
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,
cum este sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare şi tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3
zile de tratament şi a fost, de regulă, de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare
somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2
săptămâni de la debutul somnolenţei sau până când simptomele se ameliorează şi întreruperea
tratamentului poate fi luată în considerare.
Hipotensiune arterială ortostatică:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8) care, similar somnolenţei, au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
şi de stabilire treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până se obişnuesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. În cazul apariţiei
hipotensiunii ortostatice trebuie luate în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a
acestora, în special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare preexistente.
Convulsii:
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date cu
privire la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor medicamente
antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign:
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapină (vezi pct.
4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, modificare a statusului mintal, rigiditate musculară,
distonie vegetativă şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei
acestui sindrom, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul medical
adecvat.
6
Neutropenie severă și agranulocitoză:
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.
Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în decurs de 2 luni de la iniţierea tratamentului
cu quetiapină. Aparent, nu a existat o relaţie cu doza administrată. În experienţa de după punerea pe
piaţă au existat câteva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre-existenţa
unui număr scăzut de leucocite şi antecedente de neutropenie indusă de medicamente. Cu toate
acestea, unele cazuri au fost semnalate la pacienți fără factori de risc pre-existenți. Tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat
permanent (până când depăşeşte valoarea de 1,5 X 10
9/l) (vezi pct 5.1).
Trebuie luată în considerare neutropenia la pacienții care prezintă în absența factorilor evidenți
predispozanți, infecții sau febră şi trebuie tratată corespunzător, din punct de vedere clinic.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor asociate agranulocitozei
sau infecțiilor (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau dureri în gât) oricând în timpul tratamentului
cu quetiapină. Acestor pacienți trebuie să le fie evaluat imediat numărul de leucocite și numărul
absolut de neutrofile, în special în absența factorilor predispozanți.
Interacţiuni:
Vezi şi pct. 4.5.
Administrarea concomitentă de quetiapină cu inductori puternici ai enzimelor hepatice, de tipul
carbamazepinei sau fenitoinei, duce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate influenţa eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapină
la pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie efectuată numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a schemei teraputice cu inductori
enzimatici să se facă gradat iar aceştia trebuie înlocuiţi, dacă este necesar, cu non - inductori (de
exemplu valproat de sodiu).
Greutate:
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate, fiind necesară monitorizarea şi
abordarea terapeutică a acesteia, în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu
ghidurile referitoare la utilizarea medicamentelor antipsihotice (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemie:
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina,
trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia,
poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet
zaharat trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea
trebuie monitorizată periodic.
Lipide:
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL-colesterolului şi colesterolului total şi
scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului au fost observate în studiile clinice cu
quetiapină (vezi şi pct. 4.8.). Creşterea lipidemiei va fi tratată corespunzător, din punct de vedere
clinic.
Prelungire a intervalului QT:
În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de doze, utilizarea quetiapinei
nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe
piaţă, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de
supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor medicamente antipsihotice, se recomandă ca prescrierea
7
quetiapinei să se facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de
interval QT prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este
prescrisă concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QTc sau cu
neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă
cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).
Cardiomiopatie și miocardită:
Cardiomiopatia si miocardita au fost raportate în studiile clinice și în cadrul experienței de după
punerea pe piață, cu toate acestea nu poate fi stabilită o relație de cauzalitate cu quetiapina.
Tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat la pacienții suspecți de cardiomiopatie sau miocardită.
Întreruperea tratamentului:
Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, cefalee, diaree, ameţeli, iritabilitate,
vărsături şi insomnie au fost descrise după întreruperea bruscă a acestuia. Din acest motiv se
recomandă întreruperea treptată, pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei:
Quetiapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate, au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare, în cazul tratamentului cu unele
medicamente antipsihotice atipice. Mecanismul creşterii acestui risc nu este cunoscut. O creştere a
riscului nu poate fi exclusă pentru alte medicamente antipsihotice sau la alte grupe de pacienţi. Din
acest motiv, Setinin va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular
cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. Cu
toate acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
aceeaşi grupă de pacienţi (n=710); vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat
placebo. În cadrul acestui studiu, pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de
vârstă. Aceste date nu au stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la
pacienţii vârstnici cu demenţă.
Disfagie:
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală:
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. La utilizarea quetiapinei au fost
raportate constipație și obstrucție intestinală (vezi pct. 4.8 Reacții adverse). Acestea includ raporturi de
decese ale pacienților cu cel mai mare risc de obstrucție intestinală, inclusiv cei tratați concomitent cu
medicamente care reduc motilitatea intestinală și/sau care nu raportează simptomele de constipație.
Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie monitorizați îndeaproape și tratați de urgență.
Tromboembolism venos (TEV):
La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru
TEV, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate
măsurile preventive necesare.
Pancreatită:
În studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost rapotate cazuri de pancreatită. Din
raportările de după punerea pe piaţă, cu toate că nu toate cazurile au prezentat factori de risc, mulţi
pacienţi au prezentat factori de risc cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt creşterea
concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4), litiaza biliară, şi consumul de alcool.
8
Lactoză:
Setinin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Informaţii suplimentare:
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, Setinin trebuie
administrat cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu
alcoolul etilic.
Inhibitori ai CYP3A4
Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei
prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu al interacţiunilor efectuat la voluntari
sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al
CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a
quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente, se contraindică administrarea concomitentă de
quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu
sucul de grepfruit.
Carbamazepină şi fenitoină
Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale
quetiapinei administrate înainte de şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic
hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă
a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la
quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul
administrării de quetiapină în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai
puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea
ce ar putea influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Administrarea concomitentă a
quetiapinei cu fenitoina (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de
pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor
enzimatic, iniţierea tratamentului cu Setinin trebuie efectuată numai în cazul în care medicul consideră
că beneficiile administrării Setinin depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului cu inductorul
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a schemelor terapeutice cu inductori enzimatici
să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non - inductor (de
exemplu valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.).
Imipramină şi fluoxetină
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente cu următoarele medicamente antidepresive: imipramină (un inhibitor
cunoscut al CYP 2 D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Risperidonă, haloperidol şi tioridazină
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente cu următoarele medicamente antipsihotice: risperidonă şi haloperidol.
Administrarea concomitentă de quetiapină cu tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului
quetiapinei, cu aproximativ 70%.
Cimetidină
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente cu cimetidină.
9
Litiu
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Într-un studiu randomizat de 6 săptămâni cu litiu și Setinin versus placebo și Setinin la pacienți adulți
cu manie acută s-a obsevat o incidență mai mare de evenimente adverse extrapiramidale (în special
tremor), somnolență și creșterea în greutate, la grupul litiu comparativ cu grupul placebo (vezi pct.
5.1).
Valproat de sodiu
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost
administrate concomitent. Un studiu retrospectiv asupra copiilor şi adolescenţilor a arătat o incidenţă
crescută de leucopenie şi neutropenie, la administrarea de valproat, quetiapină sau ambele, în terapia
combinată versus monoterapie.
Medicamente cardiovasculare
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate
în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente a quetiapinei cu medicamente care pot
influenţa echilibrul hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QT.
Metadonă şi antidepresive triciclice
Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică a metadonei şi a
antidepresivelor triciclice la pacienţii care trataţi cu quetiapină. Se recomandă confirmarea rezultatelor
testelor de imunoevaluare, printr-o tehnică adecvată cromatografică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitățile moderate de date din literatură privind expunerea în timpul sarcinii (între 300 și 1000
sarcini monitorizate), inclusiv raportările individuale și unele studii observaționale, nu au sugerat un
risc crescut de malformații ca urmare a tratamentului cu quetiapină. Cu toate acestea, pe baza datelor
disponibile nu poate fi trasă o concluzie evidentă. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte
toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, quetiapina poate fi utilizată în timpul
sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potențiale.
Al treilea trimestru
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice, inclusiv quetiapina, pe durata trimestrului trei de
sarcină, sunt expuşi riscurilor de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/ sau de
întrerupere, care pot varia în severitate şi durată după naştere. Au fost cazuri raportate de agitaţie,
hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentaţie. În
consecinţă, nou-născuţii trebuie atent monitorizaţi.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate provenite din raportările publicate, legate de excreția quetiapinei în
laptele uman, excreția quetiapinei la doze terapeutice nu pare a fi constantă. Din cauza lipsei datelor
elocvente, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu
quetiapină, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost evaluate. La șobolan au fost observate efecte
legate de concentrațiile mari de prolactină, deși aceste date nu sunt relevante în mod direct pentru om
(vezi pct. 5.3 date preclinice).
10
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa
activităţile care necesită vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească
utilaje, până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) la quetiapină
(≥10%) sunt somnolenţă, ameţeli, dureri de cap,
xerostomie, simptome de întrerupere a tratamentului, creşteri ale concentraţiilor trigliceridelor
plasmatice, creșteri ale colesterolului total (predominant colesterol LDL), scăderi ale HDL
colesterolului, creșterea în greutate, scăderea hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RA asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos, în
conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale
Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabelul 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) șicu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme și
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte
rare Cu
frecvenț
ă
necunosc
ută
Tulburări
hematologic
e și
limfatice Concentrații
scăzute ale
hemoglobine
i
22 Leucopenie
1,28,
număr scăzut
de neutrofile,
număr crescut
de eozinofile
27 Trombocitop
enie,
anemie,
scădere a
numărului
de
trombocite
13 Agranulocito
ză
2 Neutrope
nie1
Tulburări
ale
sistemului
imunitar Reacții de
hipersensibil
itate
(inclusiv
reacții
alergice
cutanate) Reacție
anafilacti
că
5
Tulburări
endocrine Hiperprolactine
mie15, scăderea
concentrației de
T4
24 total,
scăderea
concentrației de
T4
24 liber,
scăderea
concentrației de
T3
24 total,
creșterea
concentrației de
TSH
24 Scăderea
concentrației
de T3
24
liber,
hipotiroidis
m
21 Secreție
inadecvat
ă de
hormon
antidiureti
c
11
Tulburări
metabolice
și de
nutriție Creșterea
concentrației
serice a
trigliceridelo
r
10,30,
Creșterea
concentrației
serice a
colesterolulu
i total
(predominant
LDL)
11, 30,
scăderea
concentrației
serice a
HDL-
colesterolulu
i
17,30,
creșterea
greutății
corporale
8,30 Creșterea
apetitului
alimentar,
creșterea
glicemiei până
la
hiperglicemie
6,3
0
Hiponatremi
e
10, diabet
zaharat1,5 Sindrom
metabolic
29 Exacerbar
e a
diabetului
pre-
existent
Tulburări
psihice Vise anormale
și coșmaruri,
ideație
suicidară și
comportament
suicidar
20 Somnambuli
sm și reacții
asociate cum
sunt vorbitul
în timpul
somnului și
tulburări de
alimentație
legate de
somn
Tulburări
ale
sistemului
nervos Amețeli4,16,
Somnolență2,
16
, cefalee,
simptome
extrapiramid
ale
1,21 Dizartrie Convulsii
1,
sindromul
picioarelor
neliniștite,
diskinezie
tardivă
1,5,
sincopă4,16
Tulburări
cardiace Tahicardie4,
palpitații23 Prelungire a
segmentului
QT1,12,18
Bradicardie3
2
Tulburări
oculare Vedere în ceață
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4,16 Tromboemb
olism venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinal
e Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastrointest
inale Xerostomie Constipație,
dispepsie,
vărsături
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/il
12
eus
Tulburări
hepatobiliar
e Creșteri ale
concentrației
serice a alanil
aminotranferaz
ei (ALT)
3,
Creșteri ale
concentrației
serice a gama-
GT
3 Creșteri ale
concentrației
serice a
aspartat
aminotranfer
azei (AST)
3 Icter
5,
Hepatită
Afecțiuni
cutanate și
ale țesutului
subcutanat Angioede
m5,
sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroliză
epidermi
că toxică,
eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Rabdomi
oliză
Tulburări
renale și ale
căilor
urinare Retenție
urinară
Condiții în
legătură cu
sarcina,
perioada
puerperală
și
perinatală Sindrom
de sevraj
la nou-
născut
31
Tulburări
ale
aparatului
reproducăto
r și sânului Disfuncție
sexuală Priapism,
galactoree,
umflare a
sânilor,
tulburări
menstruale
Tulburări
generale și
la nivelul
locului de
administrar
e Simptome de
sevraj (la
întreruperea
tratamentului
)
1,9 Astenie ușoară,
edem periferic,
iritabilitate,
pirexie Sindrom
neuroleptic
malign
1,
hipotermie
Investigații
diagnostice Creșteri ale
concentrației
serice a
creatin
fosfokinazei
1
4
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Somnolenţa poate să apară, de obicei, în primele două săptămâni de tratament şi, în general, se
remite odată cu continuarea administrării quetiapinei.
(3) Au fost observate creşteri asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor
hepatice (ALT, AST) sau ale gama-GT la câţiva pacienţi trataţi cu quetiapină. Aceste creşteri au
fost de obicei reversibile, în cazul continuării tratamentului cu quetiapină.
13
(4) Similar altor medicamente antipsihotice cu acţiune blocantă alfa 1-adrenergică, quetiapina poate
produce frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii
pacienţi, sincopă, mai ales în perioada iniţială de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.4)
(5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse s-a făcut doar pe baza datelor colectate în perioada de
după punerea pe piaţă, în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
imediată.
(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie în condiţii
postprandiale ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.
(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţii cu depresie din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) la cel puţin o determinare.
(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl
(≥5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a concentraţiilor plasmatice
ale LDL colesterolului ≥ 30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Creşterea medie a
fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12) A se vedea textul de mai jos.
(13) Trombocite ≤100 x 10
9/l, la cel puţin o determinare.
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin fosfokinazemiei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la
bărbaţi; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) Concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl
(1,282 mmol/l) la femei, în orice moment.
(18) Incidenţa pacienţilor la care apare o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450
msec, cu o variaţie de ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa medie
de apariţie a cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru
quetiapină şi placebo.
(19) Modificare de la >132 mmol/l la 5 mUI/l în orice moment.
(25) Pe baza procentului crescut al vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani)
(26) Modificare a numărului neutrofilelor de la ≥1,5x10
9 /l la momentul iniţial la 1x10
9 celule/l în orice moment.
14
(28) Pe baza modificărilor valorilor de la nivelul iniţial la un nivel potenţial important clinic în orice
moment după faza iniţială în studii clinice. Modificarea numărului leucocitelor este definită ca ≤3x109
celule/l, în orice moment.
(29) Pe baza reacţiilor adverse raportate de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(30) La unii pacienţi, a fost observată în studiile clinice o agravare a mai mult de un factor metabolic,
reprezentat de greutate, glicemie şi lipidemie (vezi pct. 4.4).
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Apare la începutul tratamentului şi este asociată cu hipotensiune şi/sau sincopă. Pe baza reacţiilor
adverse, raportate, de bradicardie din toate studiile clinice cu quetiapină.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită
inexplicabilă, stop cardiac şi torsadă a vârfurilor în cazul utilizării neurolepticelor, acestea fiind
considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RA) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse care apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RA ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină la copii și adolescenți, care apar
cu o frecvență mai mare decât la adulți sau nu au fost identificate în populația adultă
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi;
> 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fetiţe, la orice determinare. Mai puţin de 1% din pacienţi au
prezentat o creştere a valorii prolactinemiei > 100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau >
10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice, la orice moment, în 2 studii pe termen
scurt (3-6 săptămâni), placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii
clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
15
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost determinate de accentuarea efectelor
farmacologice cunoscute ale medicamentului, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi
hipotensiune arterială.
Supradoza poate determina prelungire a intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
deprimare respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir, și/sau agitație, comă sau moarte. Pacienții cu
afecțiuni cardiovasculare severe pre-existente pot avea risc crescut de reacții adverse legate de
supradoză (vezi pct. 4.4 Hipotensiune arterială ortostatică).
Abordarea terapeutică a supradozajului
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţii severe, trebuie luat în
considerare supradozajul polimedicamentos şi trebuie instituite proceduri de terapie intensivă, inclusiv
eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurând o oxigenare şi ventilare adecvate,
precum şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.
Pe baza literaturii de specialitate, pacienții cu delir, agitație și sindrom anticolinergic evident pot fi
tratați cu fizostigmină 1-2 mg (cu monitorizare ECG permanentă). Aceasta nu este recomandată ca
tratament standard, din cauza posibilelor efecte negative ale fizostigminei asupra conducerii cardiace.
Fizostigmina poate fi utilizată în absența aberațiilor ECG. Nu utilizați fizostigmină în caz de disritmie,
bloc cardiac de orice fel sau lărgire a complexului QRS.
Deşi nu a fost studiată prevenirea absorbţiei în caz de supradozaj, poate fi indicat lavajul gastric în
intoxicaţii severe şi, dacă este posibil, acesta trebuie efectuat într-o oră de la ingestie. Poate fi avută în
vedere administrarea de cărbune activat.
În cazuri de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară la tratament trebuie abordată
terapeutic prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente
simpatomimetice. Administrarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, deoarece beta-stimularea
poate agrava hipotensiunea arterială în cazul alfa-blocajului indus de quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune:
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul său activ, N-desalchil-
quetiapina, interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi N-
desalchil quetiapina au afinitate pentru receptorii cerebrali serotoninergici (5HT
2) şi dopaminergici (D1
şi D2). Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu selectivitate mai mare
pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii D2, stă atât la baza proprietăţilor
antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP),
comparativ cu antipsihoticele tipice. În plus, N-desalchil-quetiapina are o afinitate mare pentru
transportorul norepinefrină (NET). Quetiapina și norquetiapina nu au afinitate apreciabilă pentru
receptorii benzodiazepinici, dar au afinitate înaltă pentru receptorii histaminergici și alfa1-adrenergici,
afinitate moderată pentru receptorii alfa2-adrenergici și afinitate moderat-înaltă pentru diverși
receptori muscarinici. Inhibiția NET și activitatea parțial agonistă la situsurile 5HT1A ale
norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca și antidepresiv.
16
Efecte farmacodinamice:
Quetiapina este activă în testele privind activitatea antipsihotică, cum ar fi reflexul condiţionat de
evitare. De asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaluată fie comportamental, fie
electrofiziologic, şi creşte concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor dopaminei, un indice
neurochimic al blocării receptorului D
2.
În testele pre-clinice care evaluează predispoziţia pentru SEP, quetiapina are un profil atipic, diferit de
cel al antipsihoticelor tipice. Quetiapina nu induce hipersensibilitatea receptorilor dopaminergici D
2
după administrare cronică. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele eficace care
blochează receptorii dopaminergici D
2. Quetiapina demonstrează selectivitate pentru sistemul limbic
prin inducerea blocării depolarizării în neuronii secretanţi de dopamină din regiunea mezolimbică, dar
nu şi a celor de la nivelul nigrostriat, în urma administrării cronice. Quetiapina prezintă un potenţial
minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau cărora nu li s-a
administrat anterior niciun medicament, după administrarea pe termen scurt şi lung (vezi pct 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a
fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi care
întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu controlat activ, de trecere de la
administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct
de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu ameliorări
semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a
fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu doza
de 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei, cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult, de la
randomizare până la oricare dintre vizite. În cazul pacienţilor stabili, care utilizau tratament cu
quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 400 mg până la 800 mg,
eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi la tratamentul cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată, efectuat la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic, care au urmat un
tratament de întreţinere cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită timp de 16
săptămâni, s-a dovedit că quetiapina a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor. Riscul
estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapină, comparativ cu 68,2%
pentru placebo. Doza medie administrată a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii adverse noi asociate
tratamentului cu quetiapină, timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular, s-au raportat
reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s-au accentuat în cazul
continuării tratamentului cu quetiapină.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită de a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit,
cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie
fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu
valproat de sodiu sau litiu în episoadele de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu
toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
17
Într-un studiu clinic, efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau
tip II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durata de 8 săptămâni, efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate
până la severe din cadrul tulburării bipolare tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate cu
eliberare imediată, administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de
placebo în îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsului terapeutic definit ca îmbunătăţire
cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de
mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doza de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată la pacienţii care au răspuns la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată în doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul
simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a
fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat de 6 săptămâni cu litiu și Setinin versus placebo și Setinin la pacienți adulți
cu manie acută, diferența dintre media ameliorării scorului YMRS pentru grupul litiu comparativ cu
grupul placebo a fost de 2,8 ori și diferența în % a răspunsului terapeutic (definit ca ameliorarea
scorului YMRS ≥ 50% față de momentul initial) a fost de 11% ( 79% la grupul litiu comparativ cu
68% pentrul grupul placebo).
Într-un studiu de lungă durată (cu durata de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost superioară
faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de tulburare
bipolară (episode maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul de tratament cu
quetiapină, de 208 (51,5%) în grupul la care s-a administrat placebo şi de 95 (26,1%) în grupul de
tratament cu litiu. La pacienţii care au răspuns la administrarea de quetiapină, atunci când s-a
comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la utilizarea de litiu, rezultatele au
indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp
până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg pe zi, ca terapie adăugată la un tratament curent cu un
medicament antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină,
paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superiorit
ate faţă de monoterapia cu un
medicament antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3
puncte).
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
administrată în monoterapie; totuşi, quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie
adăugată:
18
În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate
superioară faţă de placebo, în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită, administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de
tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul cu administrare de placebo, timp de până la 52 de
săptămâni. Doza medie de quetiapină administrată în timpul randomizării a fost de 177 mg pe zi.
Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din grupul
la care s-a administrat placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina administrat în doză
variabilă în intervalul 50 mg -300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea
ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluate prin îmbunătăţirea scorului total MADRS
(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor
repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi
în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei
simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor
vârstnici la administrarea de quetiapină o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu
vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a
fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară
cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru
placebo; episoade maniacale din cadrul tulburării bipolare: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru
placebo). În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi
depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii
trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice de scurtă
durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare,
incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină, comparativ cu 3,8%
pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu administrare în monoterapie,
efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale
a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în
cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu administrare în
monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi de 2,3% în cazul placebo. Atât în
cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM, incidenţa reacţiilor adverse
individuale (de exemplu acatisie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte,
contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4%
în nici un grup de studiu.
În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
19
Într-un studiu randomizat de 6 săptămâni cu litiu și Setinin versus placebo și Setinin la pacienți adulți
cu manie acută a arătat că asocierea de Setinin cu litiu duce la mai multe reacții adverse (63% versus
48% la Setinin în asociere cu placebo). Rezultatele din studiu au arătat o incidență mai mare a
simptomelor extrapiramidale de 16,8% la pacienții din grupul litiu și 6,6% din grupul placebo,
majoritatea constând în tremor, cu 15,6% la pacienții din grupul litiu și 4,9% din grupul placebo.
Incidența apariției somnolenței a fost mai mare la grupul Setinin cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul
Setinin cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți din grupul litiu (8%) au crescut în
greutate (≥7%) până la finalul tratamentului comparativ cu pacienții din grupul placebo (4.7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată în
cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-a
administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea
medie în greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei
randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada
deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, creşterea medie în
greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate,
creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, efectuate cu quetiapină în monoterapie
la pacienții cu număr inițial de neutrofile ≥1,5 X 10
9/L, incidența de apariție a cel puțin unei modificări
în numărul de neutrofile 0,5-<1,0 x 109/L a fost aceeași (0,2%)
la pacienții tratați cu quetiapină și cu placebo. În toate studiile clinice (controlate cu placebo, deschise,
cu comparator activ) efectuate la pacienții cu număr inițial de neutrofile ≥1,5 X 10
9/L, incidența de
apariție a cel puțin unei modificări în numărul de neutrofile <1.5 X 109/L a fost de 2,9%, iar a unei
modificări <0.5 X 109/L a fost de 0,21% la pacienții tratați cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale concentrațiilor de hormoni
tiroidieni. Incidența modificărilor concentrațiilor de TSH a fost 3,2% pentru quetiapină comparativ cu
2,7% pentru placebo. Incidența modificărilor reciproce, semnificative din punct de vedere clinic ale T3
sau T4 și TSH în aceste studii clinice au fost rare, iar modificările observate în concentrația
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidismul simptomatic din punct de vedere clinic.
Scăderea maximă a concentrației de T4 total și liber s-a produs în cursul primelor șase săptămâni de
tratament cu quetiapină, fără reduceri ulterioare în timpul tratamentului îndelungat. În aproximativ 2/3
din cazuri, oprirea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu o scădere a efectelor asupra T4 total și
liber, indiferent de durata tratamentului.
Cataractă/opacitate a cristalinului
Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului cataractogen al administrării de quetiapină (200-
800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu
tulburare schizoafectivă, procentul de pacienţi cu creştere a opacităţii cristalinului nu a fost mai mare
în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii cu
cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo-controlat, cu durata de 3
săptămâni, efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat cu durata de 6 săptămâni pentru indicaţia
de schizofrenie (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost
excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu
20
quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi, iar în ziua a doua doza a fost crescută la 100 mg pe zi;
apoi, doza a fost ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi
în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu adminstrare de placebo) a fost de –
5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns
terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg
pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat
placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul
studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu adminstrare de placebo)
a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800
mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea
cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte
procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la
debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a
determinat rate de răspuns mai mici.
Într-un al treilea studiu de scurtă durată, placebo-controlat, cu administrare în monoterapie, efectuat cu
quetiapină la pacienții copii și adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu depresie bipolară
eficacitatea nu s-a demonstrat.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenție a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, efectuate cu quetiapină la pacienţii copii şi adolescenţi, descris mai
jos, rata SEP în braţul pacienţilor cu tratament activ versus tratament placebo a fost de 12,9% versus
5,3% în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu schizofrenie, 3,6% versus 1,1 % în cadrul studiilor
realizate la pacienţi cu manie bipolară şi 1,1% versus 0% în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu
depresie bipolară. Ratele de creştere în greutate ≥ 7% a greutăţii corporale de bază în braţul pacienţilor
cu tratament activ versus tratament placebo a fost de 17% versus 2,5% în cadrul studiilor realizate la
pacienţi cu schizofrenie şi manie bipolară, de 12,5% versus 6% în cadrul studiilor realizate la pacienţi
cu depresie bipolară. Rata evenimentelor asociate suicidului în braţul pacienţilor cu tratament activ
versus tratament placebo a fost de 1,4% versus 1,3% în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu
schizofrenie, 1,0% versus 0 % în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu manie bipolară şi 1,1% versus
0% în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu depresie bipolară.. În cadrul unui studiu realizat la
pacienţi cu depresie bipolară, în timpul fazei de continuare a unui tratament extins, au avut loc doua
evenimente de suicid la doi pacienţi; unul din ei era sub tratament cu quetiapină în momentul
evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =
380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a
oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct.
4.4 şi 4.8).
În cea ce priveşte creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii în funcţie de
ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie
standard faţă de valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere
semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu
după 26 săptămâni de tratament.
21
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi
şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13%
mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a
metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
determinat o creştere semnificativă a C
max de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC al quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în proporţie mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină
marcată radioactiv.
Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea
quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin
intermediul CYP3A4.
Quetiapina şi unii dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai
activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in
vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari
decât cele obţinute ca urmare a administrării unor doze terapeuticecuprinse între 300 şi 800 mg pe zi la
om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca în urma administrării quetiapinei
concomitent cu alte medicamente să rezulte o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic a
citocromului P450, care să influenţeze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate
la animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de
interacţiune specifică efectuat la pacienţi cu psihoze nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a activităţii
citocromului P450 după administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv se excretă în urină şi
21% în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active marcate radioactiv se elimină
nemodificată. La om, procentul molar mediu de quetiapină liberă şi metabolitul activ la nivel
plasmatic, norquetiapina, se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
22
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai mic decât la
adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73m2), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale la subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică diagnosticată (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina este
metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să
apară concentraţii plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor
pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12
ani şi 12 adolescenţi, care urmau un tratament de întreţinere cu doza de 400 mg quetiapină,
administrată de două ori pe zi. La atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale
quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17 ani), au fost în general asemănătoare cu cele observate la
adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a intervalului de valori observate la adulţi. ASC şi
C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai mari, aproximativ 62%, respectiv 49% la
copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu valorile observate la
adulţi.
Nu sunt disponibile informaţii cu privire la administrarea de quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu au evidenţiat dovezi de genotoxicitate. În
studiile efectuate la animalele de laborator expuse la doze clinic relevante s-au observat următoarele
modificări, care nu au fost încă confirmate şi de studiile de lungă durată:
La şobolan, s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele Cynomolgus s-
a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiei plasmatice a T
3, scăderea
valorii hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat
opacifierea cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu de toxicitate embriofetală la iepure incidența fetală a flexurii carpiene/tarsiene a fost
crescută. Acest efect a apărut și datorită efectelor materne evidente cum ar fi creșterea în greutate
corporală redusă. Relevanța acestei descoperiri la om este necunoscută.
În studiul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la șobolani, s-a observat o mică reducere în
fertilitatea bărbaților și preudograviditate, perioade prelungite a ciclului reproductiv și reducerea ratei
de graviditate. Aceste efecte sunt datorate nivelului ridicat de prolactină și nu sunt direct relevante
pentru om datorită diferenței hormonale în reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
23
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Oxid de magneziu
Caragenean lambda
Povidonă K30
Stearat de magneziu
Film
Caragenean lambda
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172) < [în comprimatele de 50 mg, 200 mg şi 300 mg]>
Oxid roşu de fer (E 172) < [numai în comprimatele de 50 mg]>
Cerneală de inscripţionare
Cerneală neagră Opacode S-1-17823: shellac, oxid negru de fer (E172), propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al şi blistere din OPA-Al-PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 10, 60 şi 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4805/2012/01-02-03-04-05-06
4806/2012/01-02-03-04-05-06
4807/2012/01-02-03-04-05-06
4808/2012/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Setinin 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Setinin 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Setinin 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Setinin 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Setinin 50 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină).
Excipient: lactoză monohidrat 34,3 mg per comprimat
Setinin 200 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat
de quetiapină).
Excipient: lactoză monohidrat 29,9 mg per comprimat
Setinin 300 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat
de quetiapină).
Excipient: lactoză monohidrat 44,8 mg per comprimat
Setinin 400 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat
de quetiapină).
Excipient: lactoză monohidrat 59,7 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimatele Setinin 50 mg sunt biconvexe, filmate, în fomă de capsulă, de culoare roz deschis până
la roz, cu dimensiuni de 12,4 mm x 6,4 mm, inscripţionate cu cerneală neagră pe o faţă cu „305”.
Comprimatele Setinin 200 mg sunt biconvexe, filmate, în fomă de capsulă, de culoare galbenă, cu
dimensiuni de 14,3 mm x 7,2 mm, inscripţionate cu cerneală neagră pe o faţă cu „243”.
Comprimatele Setinin 300 mg sunt biconvexe, filmate, în fomă de capsulă, de culoare galben deschis,
cu dimensiuni de 17,9 mm x 7 mm, inscripţionate cu cerneală neagră pe o faţă cu „244”.
Comprimatele Setinin 400 mg sunt biconvexe, filmate, în fomă de capsulă, de culoare albă până la
aproape albă, cu dimensiuni de 22,1 mm x 8,9 mm, inscripţionate cu cerneală neagră pe o faţă cu
„245”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Setinin este indicat în:
- tratamentul schizofreniei
2
- tratamentul tulburării bipolare:
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul tulburării
bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul tulburării bipolare
- pentru prevenția recurenţelor la pacienţii cu episoade maniacale sau depresive care au
răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
- în tratamentul episoadelor depresive majore, la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM), care
au prezentat un răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive (vezi pct. 5.1).
Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al Setinin
(vezi pct.4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure că
pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Adulţi:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul
tulburării bipolare
Setinin trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului
este de 300 mg în ziua 1 şi de 600 mg în ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg dar, în
funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată
în cadrul intervalului de doze eficace cuprinse între 400 mg până la 800 mg, în funcţie de răspunsul
clinic şi de tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea
dozelor nu este necesară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul tulburării bipolare
Setinin trebuie administrat, seara, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament este
de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4). Doza zilnică recomandată este
de 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii suplimentare în grupul căruia i s-a
administrat doza de 600 mg comparativ cu grupul căruia i s-a administrat doza de 300 mg (vezi pct.
5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de tratamentul cu doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai
mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare. La unii
pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua
în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive din cadrul tulburării bipolare,
pacienţii care au răspuns la administrarea de quetiapină ca tratament acut al tulburării bipolare trebuie
să continue tratamentul cu Setinin, în aceeaşi doză, administrată seara la culcare. Doza de Setinin
poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală, în intervalul de doze 300
mg – 800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de
întreţinere.
Ca terapie adăugată în tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul TDM
Setinin trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 50
mg în zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în zilele 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat în studiile de scurtă
durată în cadrul cărora s-a utilizat quetiapina ca terapie adăugată (la tratamentul cu amitriptilină,
bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi
pct. 5.1) în doze de 150 şi 300 mg pe zi, şi în monoterapie în doze de 50 mg pe zi. Există un risc
crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru
tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte
doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare pacient în parte.
3
Trecerea de la tratamentul cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, doza fiind administrată în mai multe prize zilnice, pot trece la
tratamentul cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, utilizând o doză
echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, doza
putând fi administrată o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.
Vârstnici:
Similar altor medicamente antipsihotice şi antidepresive, quetiapina trebuie administrată cu prudenţă
la vârstnici, mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a
dozelor de quetiapină poate fi încetinit, iar doza terapeutică zilnică poate fi mai mică decât cea
utilizată în cazul pacienţilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu
30% până la 50% în cazul pacienţilor vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la
pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi,
până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50
mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozele la 100 mg pe zi în ziua 4 şi la 150 mg pe zi în ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient
în parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg pe zi, această creştere nu trebuie efectuată înainte
de ziua 22 a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârsta peste 65 ani cu episoade depresive din
cadrul tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi:
Setinin nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele disponibile din studiile placebo- controlate
sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţa renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică:
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Prin urmare, Setinin trebuie utilizat cu
prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică diagnosticată, în special în timpul perioadei de
iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu o doză de
50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul
clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
Mod de administrare
Setinin trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu
trebuie divizate, mestecate sau sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 cum sunt
inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă,
este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Cum quetiapina are câteva indicaţii, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de
diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.
4
Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de
siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale concentraţiei plasmatice
de prolactină, vărsături, rinită şi sincopă) sau poate avea diferite implicaţii pentru copii şi adolescenţi
(simptome extrapiramidale și iritabilitate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost observată
anterior la adulţi (creşteri ale valorilor tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de
asemenea, modificări ale valorilor testelor funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii
şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen
lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice placebo-controlate efectuate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o
creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie
bipolară şi depresie bipolară, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice:
Depresia este asociată cu o creştere a riscului de ideaţie suicidară, de autovătămare şi de suicid
(evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative. Dacă
îmbunătăţirea stării clinice nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi
atent, deoarece riscul de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Setinin se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de
evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice, trebuie avute în vedere
aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid sau cei care prezintă risc
semnificativ crescut de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de
gânduri suicidare sau de tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O
metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii
adulţi cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul administrării
medicamentelor antidepresive, comparativ cu placebo, la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale terapiei şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi cei care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice
agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte
modificări neobişnuite ale comportamentului şi trebuie îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui
medic, dacă apar aceste simptome.
În studiile clinice de durată scurtă, controlate placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore din cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la
pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei din
grupul placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM, incidenţa
evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost 2,1%
(3/144) pentru quetiapină şi de 1,3% (1/75) pentru placebo.
5
Risc metabolic:
Având în vedere riscul de agravare a profilului metabolic observat, inclusiv de modificări ale greutății
corporale, a glicemiei (vezi hiperglicemie) și concentrației lipidelor serice, parametrii metabolici ai
pacientului trebuie evaluați la inițierea tratamentului, iar modificările acestora trebuie controlate pe
parcursul tratamentului. Agravarea acestor parametri trebuie tratată în mod adecvat (vezi de asemenea
pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo-controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu
o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, manifestatată prin agitaţie deranjantă sau
neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe
loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de
tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.
Diskinezie tardivă:
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot
apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,
cum este sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din
cadrul tulburării bipolare şi tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3
zile de tratament şi a fost, de regulă, de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare
somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2
săptămâni de la debutul somnolenţei sau până când simptomele se ameliorează şi întreruperea
tratamentului poate fi luată în considerare.
Hipotensiune arterială ortostatică:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive
(vezi pct. 4.8) care, similar somnolenţei, au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei
şi de stabilire treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi
până se obişnuesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. În cazul apariţiei
hipotensiunii ortostatice trebuie luate în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a
acestora, în special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare preexistente.
Convulsii:
În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date cu
privire la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor medicamente
antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign:
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapină (vezi pct.
4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, modificare a statusului mintal, rigiditate musculară,
distonie vegetativă şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei
acestui sindrom, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul medical
adecvat.
6
Neutropenie severă și agranulocitoză:
Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.
Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în decurs de 2 luni de la iniţierea tratamentului
cu quetiapină. Aparent, nu a existat o relaţie cu doza administrată. În experienţa de după punerea pe
piaţă au existat câteva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre-existenţa
unui număr scăzut de leucocite şi antecedente de neutropenie indusă de medicamente. Cu toate
acestea, unele cazuri au fost semnalate la pacienți fără factori de risc pre-existenți. Tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat
permanent (până când depăşeşte valoarea de 1,5 X 10
9/l) (vezi pct 5.1).
Trebuie luată în considerare neutropenia la pacienții care prezintă în absența factorilor evidenți
predispozanți, infecții sau febră şi trebuie tratată corespunzător, din punct de vedere clinic.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor asociate agranulocitozei
sau infecțiilor (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau dureri în gât) oricând în timpul tratamentului
cu quetiapină. Acestor pacienți trebuie să le fie evaluat imediat numărul de leucocite și numărul
absolut de neutrofile, în special în absența factorilor predispozanți.
Interacţiuni:
Vezi şi pct. 4.5.
Administrarea concomitentă de quetiapină cu inductori puternici ai enzimelor hepatice, de tipul
carbamazepinei sau fenitoinei, duce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
quetiapină, fapt care poate influenţa eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapină
la pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie efectuată numai în cazul în care medicul
consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a
inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a schemei teraputice cu inductori
enzimatici să se facă gradat iar aceştia trebuie înlocuiţi, dacă este necesar, cu non - inductori (de
exemplu valproat de sodiu).
Greutate:
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate, fiind necesară monitorizarea şi
abordarea terapeutică a acesteia, în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu
ghidurile referitoare la utilizarea medicamentelor antipsihotice (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).
Hiperglicemie:
Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele
cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina,
trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia,
poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet
zaharat trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea
trebuie monitorizată periodic.
Lipide:
Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL-colesterolului şi colesterolului total şi
scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului au fost observate în studiile clinice cu
quetiapină (vezi şi pct. 4.8.). Creşterea lipidemiei va fi tratată corespunzător, din punct de vedere
clinic.
Prelungire a intervalului QT:
În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de doze, utilizarea quetiapinei
nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe
piaţă, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de
supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor medicamente antipsihotice, se recomandă ca prescrierea
7
quetiapinei să se facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de
interval QT prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este
prescrisă concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QTc sau cu
neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă
cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).
Cardiomiopatie și miocardită:
Cardiomiopatia si miocardita au fost raportate în studiile clinice și în cadrul experienței de după
punerea pe piață, cu toate acestea nu poate fi stabilită o relație de cauzalitate cu quetiapina.
Tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat la pacienții suspecți de cardiomiopatie sau miocardită.
Întreruperea tratamentului:
Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, cefalee, diaree, ameţeli, iritabilitate,
vărsături şi insomnie au fost descrise după întreruperea bruscă a acestuia. Din acest motiv se
recomandă întreruperea treptată, pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei:
Quetiapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate, au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare, în cazul tratamentului cu unele
medicamente antipsihotice atipice. Mecanismul creşterii acestui risc nu este cunoscut. O creştere a
riscului nu poate fi exclusă pentru alte medicamente antipsihotice sau la alte grupe de pacienţi. Din
acest motiv, Setinin va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular
cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. Cu
toate acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
aceeaşi grupă de pacienţi (n=710); vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat
placebo. În cadrul acestui studiu, pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de
vârstă. Aceste date nu au stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la
pacienţii vârstnici cu demenţă.
Disfagie:
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală:
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. La utilizarea quetiapinei au fost
raportate constipație și obstrucție intestinală (vezi pct. 4.8 Reacții adverse). Acestea includ raporturi de
decese ale pacienților cu cel mai mare risc de obstrucție intestinală, inclusiv cei tratați concomitent cu
medicamente care reduc motilitatea intestinală și/sau care nu raportează simptomele de constipație.
Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie monitorizați îndeaproape și tratați de urgență.
Tromboembolism venos (TEV):
La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru
TEV, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate
măsurile preventive necesare.
Pancreatită:
În studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost rapotate cazuri de pancreatită. Din
raportările de după punerea pe piaţă, cu toate că nu toate cazurile au prezentat factori de risc, mulţi
pacienţi au prezentat factori de risc cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt creşterea
concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4), litiaza biliară, şi consumul de alcool.
8
Lactoză:
Setinin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Informaţii suplimentare:
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, Setinin trebuie
administrat cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu
alcoolul etilic.
Inhibitori ai CYP3A4
Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei
prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu al interacţiunilor efectuat la voluntari
sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al
CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a
quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente, se contraindică administrarea concomitentă de
quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu
sucul de grepfruit.
Carbamazepină şi fenitoină
Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale
quetiapinei administrate înainte de şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic
hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă
a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la
quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul
administrării de quetiapină în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai
puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea
ce ar putea influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Administrarea concomitentă a
quetiapinei cu fenitoina (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de
pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor
enzimatic, iniţierea tratamentului cu Setinin trebuie efectuată numai în cazul în care medicul consideră
că beneficiile administrării Setinin depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului cu inductorul
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a schemelor terapeutice cu inductori enzimatici
să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non - inductor (de
exemplu valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.).
Imipramină şi fluoxetină
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente cu următoarele medicamente antidepresive: imipramină (un inhibitor
cunoscut al CYP 2 D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).
Risperidonă, haloperidol şi tioridazină
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a
administrării concomitente cu următoarele medicamente antipsihotice: risperidonă şi haloperidol.
Administrarea concomitentă de quetiapină cu tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului
quetiapinei, cu aproximativ 70%.
Cimetidină
Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării
concomitente cu cimetidină.
9
Litiu
Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu
quetiapină.
Într-un studiu randomizat de 6 săptămâni cu litiu și Setinin versus placebo și Setinin la pacienți adulți
cu manie acută s-a obsevat o incidență mai mare de evenimente adverse extrapiramidale (în special
tremor), somnolență și creșterea în greutate, la grupul litiu comparativ cu grupul placebo (vezi pct.
5.1).
Valproat de sodiu
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost
administrate concomitent. Un studiu retrospectiv asupra copiilor şi adolescenţilor a arătat o incidenţă
crescută de leucopenie şi neutropenie, la administrarea de valproat, quetiapină sau ambele, în terapia
combinată versus monoterapie.
Medicamente cardiovasculare
Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate
în mod obişnuit.
Este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente a quetiapinei cu medicamente care pot
influenţa echilibrul hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QT.
Metadonă şi antidepresive triciclice
Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică a metadonei şi a
antidepresivelor triciclice la pacienţii care trataţi cu quetiapină. Se recomandă confirmarea rezultatelor
testelor de imunoevaluare, printr-o tehnică adecvată cromatografică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitățile moderate de date din literatură privind expunerea în timpul sarcinii (între 300 și 1000
sarcini monitorizate), inclusiv raportările individuale și unele studii observaționale, nu au sugerat un
risc crescut de malformații ca urmare a tratamentului cu quetiapină. Cu toate acestea, pe baza datelor
disponibile nu poate fi trasă o concluzie evidentă. Studiile efectuate la animale au evidențiat efecte
toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Prin urmare, quetiapina poate fi utilizată în timpul
sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potențiale.
Al treilea trimestru
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice, inclusiv quetiapina, pe durata trimestrului trei de
sarcină, sunt expuşi riscurilor de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/ sau de
întrerupere, care pot varia în severitate şi durată după naştere. Au fost cazuri raportate de agitaţie,
hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentaţie. În
consecinţă, nou-născuţii trebuie atent monitorizaţi.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate provenite din raportările publicate, legate de excreția quetiapinei în
laptele uman, excreția quetiapinei la doze terapeutice nu pare a fi constantă. Din cauza lipsei datelor
elocvente, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu
quetiapină, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost evaluate. La șobolan au fost observate efecte
legate de concentrațiile mari de prolactină, deși aceste date nu sunt relevante în mod direct pentru om
(vezi pct. 5.3 date preclinice).
10
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa
activităţile care necesită vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească
utilaje, până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) la quetiapină
(≥10%) sunt somnolenţă, ameţeli, dureri de cap,
xerostomie, simptome de întrerupere a tratamentului, creşteri ale concentraţiilor trigliceridelor
plasmatice, creșteri ale colesterolului total (predominant colesterol LDL), scăderi ale HDL
colesterolului, creșterea în greutate, scăderea hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RA asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos, în
conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale
Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabelul 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) șicu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme și
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte
rare Cu
frecvenț
ă
necunosc
ută
Tulburări
hematologic
e și
limfatice Concentrații
scăzute ale
hemoglobine
i
22 Leucopenie
1,28,
număr scăzut
de neutrofile,
număr crescut
de eozinofile
27 Trombocitop
enie,
anemie,
scădere a
numărului
de
trombocite
13 Agranulocito
ză
2 Neutrope
nie1
Tulburări
ale
sistemului
imunitar Reacții de
hipersensibil
itate
(inclusiv
reacții
alergice
cutanate) Reacție
anafilacti
că
5
Tulburări
endocrine Hiperprolactine
mie15, scăderea
concentrației de
T4
24 total,
scăderea
concentrației de
T4
24 liber,
scăderea
concentrației de
T3
24 total,
creșterea
concentrației de
TSH
24 Scăderea
concentrației
de T3
24
liber,
hipotiroidis
m
21 Secreție
inadecvat
ă de
hormon
antidiureti
c
11
Tulburări
metabolice
și de
nutriție Creșterea
concentrației
serice a
trigliceridelo
r
10,30,
Creșterea
concentrației
serice a
colesterolulu
i total
(predominant
LDL)
11, 30,
scăderea
concentrației
serice a
HDL-
colesterolulu
i
17,30,
creșterea
greutății
corporale
8,30 Creșterea
apetitului
alimentar,
creșterea
glicemiei până
la
hiperglicemie
6,3
0
Hiponatremi
e
10, diabet
zaharat1,5 Sindrom
metabolic
29 Exacerbar
e a
diabetului
pre-
existent
Tulburări
psihice Vise anormale
și coșmaruri,
ideație
suicidară și
comportament
suicidar
20 Somnambuli
sm și reacții
asociate cum
sunt vorbitul
în timpul
somnului și
tulburări de
alimentație
legate de
somn
Tulburări
ale
sistemului
nervos Amețeli4,16,
Somnolență2,
16
, cefalee,
simptome
extrapiramid
ale
1,21 Dizartrie Convulsii
1,
sindromul
picioarelor
neliniștite,
diskinezie
tardivă
1,5,
sincopă4,16
Tulburări
cardiace Tahicardie4,
palpitații23 Prelungire a
segmentului
QT1,12,18
Bradicardie3
2
Tulburări
oculare Vedere în ceață
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4,16 Tromboemb
olism venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinal
e Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastrointest
inale Xerostomie Constipație,
dispepsie,
vărsături
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/il
12
eus
Tulburări
hepatobiliar
e Creșteri ale
concentrației
serice a alanil
aminotranferaz
ei (ALT)
3,
Creșteri ale
concentrației
serice a gama-
GT
3 Creșteri ale
concentrației
serice a
aspartat
aminotranfer
azei (AST)
3 Icter
5,
Hepatită
Afecțiuni
cutanate și
ale țesutului
subcutanat Angioede
m5,
sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroliză
epidermi
că toxică,
eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Rabdomi
oliză
Tulburări
renale și ale
căilor
urinare Retenție
urinară
Condiții în
legătură cu
sarcina,
perioada
puerperală
și
perinatală Sindrom
de sevraj
la nou-
născut
31
Tulburări
ale
aparatului
reproducăto
r și sânului Disfuncție
sexuală Priapism,
galactoree,
umflare a
sânilor,
tulburări
menstruale
Tulburări
generale și
la nivelul
locului de
administrar
e Simptome de
sevraj (la
întreruperea
tratamentului
)
1,9 Astenie ușoară,
edem periferic,
iritabilitate,
pirexie Sindrom
neuroleptic
malign
1,
hipotermie
Investigații
diagnostice Creșteri ale
concentrației
serice a
creatin
fosfokinazei
1
4
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Somnolenţa poate să apară, de obicei, în primele două săptămâni de tratament şi, în general, se
remite odată cu continuarea administrării quetiapinei.
(3) Au fost observate creşteri asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor
hepatice (ALT, AST) sau ale gama-GT la câţiva pacienţi trataţi cu quetiapină. Aceste creşteri au
fost de obicei reversibile, în cazul continuării tratamentului cu quetiapină.
13
(4) Similar altor medicamente antipsihotice cu acţiune blocantă alfa 1-adrenergică, quetiapina poate
produce frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii
pacienţi, sincopă, mai ales în perioada iniţială de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.4)
(5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse s-a făcut doar pe baza datelor colectate în perioada de
după punerea pe piaţă, în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
imediată.
(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie în condiţii
postprandiale ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.
(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţii cu depresie din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) la cel puţin o determinare.
(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl
(≥5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a concentraţiilor plasmatice
ale LDL colesterolului ≥ 30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Creşterea medie a
fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12) A se vedea textul de mai jos.
(13) Trombocite ≤100 x 10
9/l, la cel puţin o determinare.
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin fosfokinazemiei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la
bărbaţi; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) Concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl
(1,282 mmol/l) la femei, în orice moment.
(18) Incidenţa pacienţilor la care apare o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450
msec, cu o variaţie de ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa medie
de apariţie a cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru
quetiapină şi placebo.
(19) Modificare de la >132 mmol/l la 5 mUI/l în orice moment.
(25) Pe baza procentului crescut al vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani)
(26) Modificare a numărului neutrofilelor de la ≥1,5x10
9 /l la momentul iniţial la 1x10
9 celule/l în orice moment.
14
(28) Pe baza modificărilor valorilor de la nivelul iniţial la un nivel potenţial important clinic în orice
moment după faza iniţială în studii clinice. Modificarea numărului leucocitelor este definită ca ≤3x109
celule/l, în orice moment.
(29) Pe baza reacţiilor adverse raportate de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
(30) La unii pacienţi, a fost observată în studiile clinice o agravare a mai mult de un factor metabolic,
reprezentat de greutate, glicemie şi lipidemie (vezi pct. 4.4).
(31) Vezi pct. 4.6.
(32) Apare la începutul tratamentului şi este asociată cu hipotensiune şi/sau sincopă. Pe baza reacţiilor
adverse, raportate, de bradicardie din toate studiile clinice cu quetiapină.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită
inexplicabilă, stop cardiac şi torsadă a vârfurilor în cazul utilizării neurolepticelor, acestea fiind
considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RA) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse care apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RA ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină la copii și adolescenți, care apar
cu o frecvență mai mare decât la adulți sau nu au fost identificate în populația adultă
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi;
> 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fetiţe, la orice determinare. Mai puţin de 1% din pacienţi au
prezentat o creştere a valorii prolactinemiei > 100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau >
10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice, la orice moment, în 2 studii pe termen
scurt (3-6 săptămâni), placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii
clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
15
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost determinate de accentuarea efectelor
farmacologice cunoscute ale medicamentului, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi
hipotensiune arterială.
Supradoza poate determina prelungire a intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
deprimare respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir, și/sau agitație, comă sau moarte. Pacienții cu
afecțiuni cardiovasculare severe pre-existente pot avea risc crescut de reacții adverse legate de
supradoză (vezi pct. 4.4 Hipotensiune arterială ortostatică).
Abordarea terapeutică a supradozajului
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţii severe, trebuie luat în
considerare supradozajul polimedicamentos şi trebuie instituite proceduri de terapie intensivă, inclusiv
eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurând o oxigenare şi ventilare adecvate,
precum şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.
Pe baza literaturii de specialitate, pacienții cu delir, agitație și sindrom anticolinergic evident pot fi
tratați cu fizostigmină 1-2 mg (cu monitorizare ECG permanentă). Aceasta nu este recomandată ca
tratament standard, din cauza posibilelor efecte negative ale fizostigminei asupra conducerii cardiace.
Fizostigmina poate fi utilizată în absența aberațiilor ECG. Nu utilizați fizostigmină în caz de disritmie,
bloc cardiac de orice fel sau lărgire a complexului QRS.
Deşi nu a fost studiată prevenirea absorbţiei în caz de supradozaj, poate fi indicat lavajul gastric în
intoxicaţii severe şi, dacă este posibil, acesta trebuie efectuat într-o oră de la ingestie. Poate fi avută în
vedere administrarea de cărbune activat.
În cazuri de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară la tratament trebuie abordată
terapeutic prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente
simpatomimetice. Administrarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, deoarece beta-stimularea
poate agrava hipotensiunea arterială în cazul alfa-blocajului indus de quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune:
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul său activ, N-desalchil-
quetiapina, interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi N-
desalchil quetiapina au afinitate pentru receptorii cerebrali serotoninergici (5HT
2) şi dopaminergici (D1
şi D2). Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu selectivitate mai mare
pentru receptorii serotoninergici 5HT
2, decât pentru receptorii D2, stă atât la baza proprietăţilor
antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP),
comparativ cu antipsihoticele tipice. În plus, N-desalchil-quetiapina are o afinitate mare pentru
transportorul norepinefrină (NET). Quetiapina și norquetiapina nu au afinitate apreciabilă pentru
receptorii benzodiazepinici, dar au afinitate înaltă pentru receptorii histaminergici și alfa1-adrenergici,
afinitate moderată pentru receptorii alfa2-adrenergici și afinitate moderat-înaltă pentru diverși
receptori muscarinici. Inhibiția NET și activitatea parțial agonistă la situsurile 5HT1A ale
norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca și antidepresiv.
16
Efecte farmacodinamice:
Quetiapina este activă în testele privind activitatea antipsihotică, cum ar fi reflexul condiţionat de
evitare. De asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, evaluată fie comportamental, fie
electrofiziologic, şi creşte concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor dopaminei, un indice
neurochimic al blocării receptorului D
2.
În testele pre-clinice care evaluează predispoziţia pentru SEP, quetiapina are un profil atipic, diferit de
cel al antipsihoticelor tipice. Quetiapina nu induce hipersensibilitatea receptorilor dopaminergici D
2
după administrare cronică. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele eficace care
blochează receptorii dopaminergici D
2. Quetiapina demonstrează selectivitate pentru sistemul limbic
prin inducerea blocării depolarizării în neuronii secretanţi de dopamină din regiunea mezolimbică, dar
nu şi a celor de la nivelul nigrostriat, în urma administrării cronice. Quetiapina prezintă un potenţial
minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau cărora nu li s-a
administrat anterior niciun medicament, după administrarea pe termen scurt şi lung (vezi pct 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a
fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi care
întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu controlat activ, de trecere de la
administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct
de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu ameliorări
semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a
fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu doza
de 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei, cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult, de la
randomizare până la oricare dintre vizite. În cazul pacienţilor stabili, care utilizau tratament cu
quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 400 mg până la 800 mg,
eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi la tratamentul cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată, efectuat la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic, care au urmat un
tratament de întreţinere cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită timp de 16
săptămâni, s-a dovedit că quetiapina a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor. Riscul
estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapină, comparativ cu 68,2%
pentru placebo. Doza medie administrată a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii adverse noi asociate
tratamentului cu quetiapină, timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular, s-au raportat
reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s-au accentuat în cazul
continuării tratamentului cu quetiapină.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită de a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit,
cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie
fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu
valproat de sodiu sau litiu în episoadele de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu
toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.
Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
17
Într-un studiu clinic, efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau
tip II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durata de 8 săptămâni, efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate
până la severe din cadrul tulburării bipolare tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate cu
eliberare imediată, administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de
placebo în îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsului terapeutic definit ca îmbunătăţire
cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de
mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doza de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată la pacienţii care au răspuns la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată în doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul
simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a
fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat de 6 săptămâni cu litiu și Setinin versus placebo și Setinin la pacienți adulți
cu manie acută, diferența dintre media ameliorării scorului YMRS pentru grupul litiu comparativ cu
grupul placebo a fost de 2,8 ori și diferența în % a răspunsului terapeutic (definit ca ameliorarea
scorului YMRS ≥ 50% față de momentul initial) a fost de 11% ( 79% la grupul litiu comparativ cu
68% pentrul grupul placebo).
Într-un studiu de lungă durată (cu durata de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost superioară
faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de tulburare
bipolară (episode maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul de tratament cu
quetiapină, de 208 (51,5%) în grupul la care s-a administrat placebo şi de 95 (26,1%) în grupul de
tratament cu litiu. La pacienţii care au răspuns la administrarea de quetiapină, atunci când s-a
comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la utilizarea de litiu, rezultatele au
indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp
până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg pe zi, ca terapie adăugată la un tratament curent cu un
medicament antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină,
paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superiorit
ate faţă de monoterapia cu un
medicament antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3
puncte).
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
administrată în monoterapie; totuşi, quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie
adăugată:
18
În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate
superioară faţă de placebo, în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită, administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de
tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul cu administrare de placebo, timp de până la 52 de
săptămâni. Doza medie de quetiapină administrată în timpul randomizării a fost de 177 mg pe zi.
Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din grupul
la care s-a administrat placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina administrat în doză
variabilă în intervalul 50 mg -300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea
ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluate prin îmbunătăţirea scorului total MADRS
(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor
repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi
în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei
simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor
vârstnici la administrarea de quetiapină o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu
vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a
fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale din cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară
cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru
placebo; episoade maniacale din cadrul tulburării bipolare: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru
placebo). În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi
depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii
trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice de scurtă
durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare,
incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină, comparativ cu 3,8%
pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu administrare în monoterapie,
efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale
a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în
cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu administrare în
monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi de 2,3% în cazul placebo. Atât în
cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM, incidenţa reacţiilor adverse
individuale (de exemplu acatisie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte,
contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4%
în nici un grup de studiu.
În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
19
Într-un studiu randomizat de 6 săptămâni cu litiu și Setinin versus placebo și Setinin la pacienți adulți
cu manie acută a arătat că asocierea de Setinin cu litiu duce la mai multe reacții adverse (63% versus
48% la Setinin în asociere cu placebo). Rezultatele din studiu au arătat o incidență mai mare a
simptomelor extrapiramidale de 16,8% la pacienții din grupul litiu și 6,6% din grupul placebo,
majoritatea constând în tremor, cu 15,6% la pacienții din grupul litiu și 4,9% din grupul placebo.
Incidența apariției somnolenței a fost mai mare la grupul Setinin cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul
Setinin cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți din grupul litiu (8%) au crescut în
greutate (≥7%) până la finalul tratamentului comparativ cu pacienții din grupul placebo (4.7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată în
cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-a
administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea
medie în greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei
randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada
deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, creşterea medie în
greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate,
creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, efectuate cu quetiapină în monoterapie
la pacienții cu număr inițial de neutrofile ≥1,5 X 10
9/L, incidența de apariție a cel puțin unei modificări
în numărul de neutrofile 0,5-<1,0 x 109/L a fost aceeași (0,2%)
la pacienții tratați cu quetiapină și cu placebo. În toate studiile clinice (controlate cu placebo, deschise,
cu comparator activ) efectuate la pacienții cu număr inițial de neutrofile ≥1,5 X 10
9/L, incidența de
apariție a cel puțin unei modificări în numărul de neutrofile <1.5 X 109/L a fost de 2,9%, iar a unei
modificări <0.5 X 109/L a fost de 0,21% la pacienții tratați cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale concentrațiilor de hormoni
tiroidieni. Incidența modificărilor concentrațiilor de TSH a fost 3,2% pentru quetiapină comparativ cu
2,7% pentru placebo. Incidența modificărilor reciproce, semnificative din punct de vedere clinic ale T3
sau T4 și TSH în aceste studii clinice au fost rare, iar modificările observate în concentrația
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidismul simptomatic din punct de vedere clinic.
Scăderea maximă a concentrației de T4 total și liber s-a produs în cursul primelor șase săptămâni de
tratament cu quetiapină, fără reduceri ulterioare în timpul tratamentului îndelungat. În aproximativ 2/3
din cazuri, oprirea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu o scădere a efectelor asupra T4 total și
liber, indiferent de durata tratamentului.
Cataractă/opacitate a cristalinului
Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului cataractogen al administrării de quetiapină (200-
800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu
tulburare schizoafectivă, procentul de pacienţi cu creştere a opacităţii cristalinului nu a fost mai mare
în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii cu
cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo-controlat, cu durata de 3
săptămâni, efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat cu durata de 6 săptămâni pentru indicaţia
de schizofrenie (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost
excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu
20
quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi, iar în ziua a doua doza a fost crescută la 100 mg pe zi;
apoi, doza a fost ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi
în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu adminstrare de placebo) a fost de –
5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns
terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg
pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat
placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul
studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu adminstrare de placebo)
a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800
mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea
cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte
procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la
debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a
determinat rate de răspuns mai mici.
Într-un al treilea studiu de scurtă durată, placebo-controlat, cu administrare în monoterapie, efectuat cu
quetiapină la pacienții copii și adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu depresie bipolară
eficacitatea nu s-a demonstrat.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenție a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, efectuate cu quetiapină la pacienţii copii şi adolescenţi, descris mai
jos, rata SEP în braţul pacienţilor cu tratament activ versus tratament placebo a fost de 12,9% versus
5,3% în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu schizofrenie, 3,6% versus 1,1 % în cadrul studiilor
realizate la pacienţi cu manie bipolară şi 1,1% versus 0% în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu
depresie bipolară. Ratele de creştere în greutate ≥ 7% a greutăţii corporale de bază în braţul pacienţilor
cu tratament activ versus tratament placebo a fost de 17% versus 2,5% în cadrul studiilor realizate la
pacienţi cu schizofrenie şi manie bipolară, de 12,5% versus 6% în cadrul studiilor realizate la pacienţi
cu depresie bipolară. Rata evenimentelor asociate suicidului în braţul pacienţilor cu tratament activ
versus tratament placebo a fost de 1,4% versus 1,3% în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu
schizofrenie, 1,0% versus 0 % în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu manie bipolară şi 1,1% versus
0% în cadrul studiilor realizate la pacienţi cu depresie bipolară.. În cadrul unui studiu realizat la
pacienţi cu depresie bipolară, în timpul fazei de continuare a unui tratament extins, au avut loc doua
evenimente de suicid la doi pacienţi; unul din ei era sub tratament cu quetiapină în momentul
evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =
380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a
oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct.
4.4 şi 4.8).
În cea ce priveşte creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii în funcţie de
ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie
standard faţă de valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere
semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu
după 26 săptămâni de tratament.
21
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi
şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13%
mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a
metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
determinat o creştere semnificativă a C
max de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC al quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în proporţie mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină
marcată radioactiv.
Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea
quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin
intermediul CYP3A4.
Quetiapina şi unii dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai
activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in
vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari
decât cele obţinute ca urmare a administrării unor doze terapeuticecuprinse între 300 şi 800 mg pe zi la
om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca în urma administrării quetiapinei
concomitent cu alte medicamente să rezulte o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic a
citocromului P450, care să influenţeze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate
la animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de
interacţiune specifică efectuat la pacienţi cu psihoze nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a activităţii
citocromului P450 după administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv se excretă în urină şi
21% în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active marcate radioactiv se elimină
nemodificată. La om, procentul molar mediu de quetiapină liberă şi metabolitul activ la nivel
plasmatic, norquetiapina, se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
22
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai mic decât la
adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73m2), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale la subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică diagnosticată (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina este
metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să
apară concentraţii plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor
pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12
ani şi 12 adolescenţi, care urmau un tratament de întreţinere cu doza de 400 mg quetiapină,
administrată de două ori pe zi. La atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale
quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17 ani), au fost în general asemănătoare cu cele observate la
adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a intervalului de valori observate la adulţi. ASC şi
C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai mari, aproximativ 62%, respectiv 49% la
copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu valorile observate la
adulţi.
Nu sunt disponibile informaţii cu privire la administrarea de quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu au evidenţiat dovezi de genotoxicitate. În
studiile efectuate la animalele de laborator expuse la doze clinic relevante s-au observat următoarele
modificări, care nu au fost încă confirmate şi de studiile de lungă durată:
La şobolan, s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele Cynomolgus s-
a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiei plasmatice a T
3, scăderea
valorii hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat
opacifierea cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu de toxicitate embriofetală la iepure incidența fetală a flexurii carpiene/tarsiene a fost
crescută. Acest efect a apărut și datorită efectelor materne evidente cum ar fi creșterea în greutate
corporală redusă. Relevanța acestei descoperiri la om este necunoscută.
În studiul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la șobolani, s-a observat o mică reducere în
fertilitatea bărbaților și preudograviditate, perioade prelungite a ciclului reproductiv și reducerea ratei
de graviditate. Aceste efecte sunt datorate nivelului ridicat de prolactină și nu sunt direct relevante
pentru om datorită diferenței hormonale în reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
23
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Oxid de magneziu
Caragenean lambda
Povidonă K30
Stearat de magneziu
Film
Caragenean lambda
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172) < [în comprimatele de 50 mg, 200 mg şi 300 mg]>
Oxid roşu de fer (E 172) < [numai în comprimatele de 50 mg]>
Cerneală de inscripţionare
Cerneală neagră Opacode S-1-17823: shellac, oxid negru de fer (E172), propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al şi blistere din OPA-Al-PVC/Al
Mărimi de ambalaj: 10, 60 şi 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4805/2012/01-02-03-04-05-06
4806/2012/01-02-03-04-05-06
4807/2012/01-02-03-04-05-06
4808/2012/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
