NERVAMAT 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nervamat 2 mg comprimate cu eliberare prelungit ă
Nervamat 3 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nervamat 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nervamat 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprim at conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)
Fiecare comprimat conţine ropinirol 3 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)
Fiecare comprimat conţine ropinirol 4 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)
Fiecare comprimat conţine ropinirol 8 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 2 mg conţine lactoză monohidrat 1,800 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 3 mg conţine lactoză monohidrat 0,3380 mg și galben
amurg (E110) 0,0040 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 4 mg conţine galben amurg (E110) 0,8100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Nervamat 2 mg comprimate cu eliberare prelungită : comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz cu
diametrul de 6,8 ± 0,1 mm și grosimea de 5,5 ± 0,2 mm .
Nervamat 3 mg comprimate cu eliberare prelungită : comprimate rotunde, biconvexe, de culoare violet
cu diametrul de 8,1 ± 0,1 mm și grosimea de 4,7 ± 0,2 mm .
Nervamat 4 mg comprimate cu eliberare prelungită : comprimate ovale, biconvexe, de culoare maro
deschis cu diametrul de 12,6 x 6,6 ± 0,1 mm și grosimea de 5,3 ± 0,2 mm .
Nervamat 8 mg comprimate cu eliberare prelungită : comprimate ovale, biconvexe, de culoare roşie cu
diametrul de 19,2 x 10,2 ± 0,2 mm și grosimea de 5,2 ± 0,2 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson , în următoarele situaţii:
- Tratament iniţial în monoterapie, pentru a întâr zia necesitatea iniţierii terapiei cu levodopa.
2
- Ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa
dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de
tip „sfârşit de doză” sau efecte de tip „ on-off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Se recomandă stabilirea treptată a dozei, pentru fiecare pacient în parte , în funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate.
Iniţierea tratamentului
Doza iniţială este de 2 mg ropini rol, administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o
dată pe zi, în prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua
săptămână de tratament. Răspunsul terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice
de ropinirol 4 mg comprimate cu eliberare prelungită.
Pacienţii care inițiază tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită şi care prezintă reacţii adverse pe care nu le pot tolera, pot be neficia de trecerea la
tratamentul cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată), administrat într -o
doză zilnică mai mică, divizată în trei doze egale.
Schema terapeutică
Pacienţi lor trebuie să li se administreze cea mai mică doză de ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită la care se obţine controlul adecvat al simptomatologiei.
Dacă nu se poate realiza sau menţine controlul adecvat al simptom atologiei la administrarea unei doze
zilnice de 4 mg ropinirol, sub form ă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi
crescută cu câte 2 mg o dată, la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză
zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Dacă controlul adecvat al simptomatologiei nu se poate realiza sau menţine la doza zilnică de 8 mg
ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu câte 2 mg
până la 4 mg, la intervale de două săptămâni sau la intervale mai lu ngi. Doza zilnică maximă de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 24 mg.
Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită,
care asigură doza necesară recomandată, utilizând compr imatele cu eliberare prelungită cu cea mai
mare concentraţie de ropinirol disponibile.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru una sau mai multe zile , trebuie luată în considerare repetarea
iniţierii tratamentului , prin stabilirea treptată a dozei (vezi ma i sus).
Atunci c ând ropinirolul sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant
la tratamentul cu levodopa, doza de levodopa poat e fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic. În
studiile clinice, la pacienţii la care s- a administrat concomitent ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită, doza de levodopa a fost scăzută treptat , cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală
Parkinson avansată, trataţi cu ropinirol în asociere cu levodopa, în timpul fazei de stabilir e treptat ă a
dozei, pot să apară dischinezii. În s tudiile clinice s -a dem onstrat că reducerea dozei de levodopa poate
ameliora diskinezia (vezi pct.4.8.).
Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie respectate
recomandările deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă cu privire la întreruperea terapiei , înainte de
iniţierea tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol,
prin s căderea dozei zilnice, pe parcursul unei perioade de o săptămână.
3
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
ropinirol comprimate cu eliberare prelungită
Schimbarea tratamentul ui cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
administrarea de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită se poate face de la o zi la
alta . Doza de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită trebuie stabilită pe baza dozei
zilnice totale de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrate pacientului. În
tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
recomandate pacienţilor cărora li s -a schimbat tratamentul anterior cu ropinirol sub formă de
comprimate filmate cu eliberare imediată :
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
r opinirol comprimate cu eliberare prelungită
Ropinirol sub formă de
comprimate filmate (cu eliberare imediată)
Doza zilnică totală (mg)
Ropinirol comprimate cu
eliberare prelungită
Doza zilnică totală (mg)
0,75-2,25 2
3-4,5 4
6 6
7,5-9 8
12 12
15-18 16
21 20
24 24
După trecerea la ropinirol comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de
răspunsul terapeutic (vezi Inițierea tratamentului şi Schema terapeutică).
Copii şi adolescenţi
Nervamat comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea .
Vârstnici
Clearance- ul ropinirolului scade cu aproximativ 15% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste.
Deşi o ajustare a dozei nu este necesară, doza de ropinirol trebuie s tabilită treptat, individual, cu
monitorizarea atentă a tolerabilităţii, pentru obţinerea răspunsul ui clinic optim.
La pacienţii în vârstă de 75 ani şi peste, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare stabilirea
treptată mai lentă a dozelor .
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei între 30 şi 50
ml/min) nu a fost observată o schimbare a clearance-ului ropinirolului, acest lucru indicând că , la
aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
Un studiu cu privire la utiliz area ropinirolului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (pacienţii
care efectuează şedinţe de hemodializ ă) a arătat că ajustarea dozelor pentru aceşti pacienţi trebuie
făcută astfel: doza iniţia lă recomandată este de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită zilnic. Creştera ulterioară a dozei trebuie să se bazeze pe tolerabilitate şi eficacitate. L a
pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în mod regulat , doza maximă recomandată este de 18
mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pe zi.
Nu este necesară administrarea unei doze suplimentare după şedinţele de hemodializă (vezi pct.5.2).
Nu a fost studiată utilizarea ropinirol ului la pacienţi cu insu ficienţă renală severă (
clearance-ul
creatininei < 30 ml/min) care nu efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă .
4
Mod de administrare
Administrare orală.
Nervamat comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare
zi. Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Compri matele cu eliberare prelungită Nervamat trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate,
sfărâmate sau divizate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensi bilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1..
Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min), în absenţa efectuării şedinţelor
regulate de hemodializă .
Insuficienţă hepatică.
4.4 Atenţionări şi pr ecauţii speciale pentru utilizare
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special la
pacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare bruscă a
somnului , în timpul acti vităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără ca pacientul să-şi dea seama
sau fără semne de avertizare. Pacienţii trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să fie
atenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi /sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentul ui.
Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore , sau au antecedente de asemenea
tulburări, trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile .
Tulbur ări de control al impulsurilor
Pacienţii tr ebuie monitorizaţi regulat pentru dezvoltarea de tulburări de control al impulsului. Pacienţii
şi îngrijitorii acestora trebuie să fie conştienţi de faptul că simptomele comportamentale ale
tulburărilor de control al impulsului includ dependenţa patologică de jocurile de noroc, creştere a
libidoului, hipersexualitate, cumpărături sau cheltuieli compulsive, apetit alimentar şi mâncat
complusiv pot să apară la pacienţii trataţi cu agoniştii dopaminergici, inclusiv ropinirol. În cazul în
care apar astfel de si mptome, trebuie luat ă în considerare reducerea dozei/întreruperea tratamentului.
Nervamat 2 mg şi Nervamat 3mg
Nervamat comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lact ază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Nervamat 3 mg şi Nervamat 4 mg
Nervamat conţine galben amurg (E 110), care poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte f orme de interacţiune
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpiridă sau
metoclopramid, pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât utilizarea concomitentă a acestor
medicamente cu ropirinolul trebuie evitată .
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s -a observat creşterea concentra ţiilor plasmatice de
ropinir ol. La pacienţii care utilizează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu
ropinirol poate fi iniţiat conform schemei terapeutice uzuale. Dac ă se întrerupe sau se inițiază TSH în
5
cursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajusta rea dozei de ropinirol, în concordanţă cu
răspunsul clinic .
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei
CYP1A2 a citocromului P450.
Un studiu de farmacocinetică (efectuat cu o doză de 2 mg ropinirol comprimate filmate (cu eliberare
imediată) , administrată de trei ori pe zi), la pacienţii cu boala Parkinson a arătat că ciprofloxacina a
crescut Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60% şi respectiv 84%, cu un risc potenţial de evenimente
adverse. Prin urmare , la pacienţii care sunt trata ţi deja cu ropinirol , poate fi necesară ajustarea dozei de
ropinirol , atunci când medicamentele cunoscute că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de
exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau
tratame ntul cu acestea este întrerupt .
La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu de farmacocinetică (în cadrul căruia s -au administrat doze
de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată de trei ori pe zi) cu privire la
interacţiunea între ropi nirol şi teofilină, un substrat al CYP1A2, nu a relevat nicio modificare în
farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
La pacienții cărora li s-au administrat antagoniști ai vitaminei K concomitent cu ropinirol, au fost
raportate cazuri de valori modificate ale INR. Este necesar ă o supraveghere clinică și biologică
suplimentară (INR).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de rep roducere (vezi pct. 5.3).
Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul
sarcinii, decât dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăpt area
Ropinirolul nu trebuie administrat l a femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trataţi cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă,
trebuie informaţi să evite conducerea vehiculelor sau activităţile în cadrul cărora afectarea vigilenţei îi
poate pune pe ei sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până
când dispar episoadele recurente şi somnolenţa (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacţ iile adverse raportate sunt prezentate mai jos pe clase de aparate, sisteme ş i organe şi în funcţie
de frecven ţă . Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu ropinirol
administrat în monoterapie sau ca tratament adjudvant la terapia cu levodopa
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente ( ≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/ 10)
mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
6
rare ( ≥1/10000 şi <1/1000)
foarte rare ( <1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu ropinirol sub formă de comprimate
cu eliberare prelungită administrat în boala Parkinson în doze de până la 24 mg pe zi, sau din
raportările de după punerea pe piață :
Monoterapie Terapie adjuvantă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie,angioedem, erupţii cutanate
tranzitorii, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Halucinații
Confuzie
Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât halucinaţiile), incluzând delir, iluzii, paranoia
Cu frecvenţă necunoscută La pacienții tratați cu agoniști ai dopaminei inclusiv ropinirol pot apărea:
dependenţa patologică de jocuri de noroc, crește rea libidoului și
hipersexualitatea, cumpăr ături sau cheltuieli compulsive și apetit alimentar și
mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4 “Atenționări și precauții speciale pentru
utilizare”)
Cu frecvenţă necunoscută Agresiune*
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte frecvente Somnolență Somnolenţă**
Sincopă Diskinezie***
Frecvente Amețeli (inclusiv vertij)
Mai puţin frecvente Episoade de somn cu instalare bruscă, somnolenţă diurnă excesivă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică sau
hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greață Greaţă****
Frecvente Constipație, pirozis
Vărsături, dureri abdominale
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice
Edeme ale membrelor inferioare
*Agresiunea a fost asociată cu reacții psihotice, precum și cu simptome compulsive
**Somnolența a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu terapie adjuvantă cu
comprimate cu eliberare imediată și frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare
pr elungită
***La pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, poate să apară diskinezie în timpul creșterii
inițiale a dozei de ropinirol. În studiile clinice s -a demonstrat că o reducere a dozei de levodopa poate
ameliora diskinezia (vezi pct. 4.2)
7
****G reața a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu terapie adjuvantă cu
comprimate cu eliberare imediată și frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare
prelungită
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea r eacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă sus pectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
S imptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot
fi ameliorate prin tratament corespunzător cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau
metoclopramida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farma coterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC04.
Mecanism de acţiune
Ropinirolul este un agonist non- ergolinic D2/D3 al dopaminei, care stimulează receptorii
dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin
stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul acţionează la nivelul hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţia de prolac tină.
Eficacitate clinică
Un studiu dublu- orb, efectuat cu ropinirol administra t în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare,
cu o durată de 36 săptămâni, care a inclus 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a
demonstrat similaritatea d intre ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ
cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final
principal de evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului mot or din cadrul Scorul total
al Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson - UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de
tratamentul iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non- inferioritate). Media
ajustată a diferenţei dintre ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub
formă de comprimate cu eliberare imediată, a fost la finalul studiului de - 0,7 puncte (ÎI 95%:
[ -1,51;0,10], p=0,0842).
În urma schimbării tratamentului de la o zi la alta, cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului reacţii lor adverse şi mai puţin de 3% dintre
pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze.
Niciun pacient nu a necesitat scăderea dozei).
8
Un studiu dublu- orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s- a administrat ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu
boală Parkinson a căror simptomatologie nu a fost optim controlată cu levodopa, a demonstrat o
superioritate clinică relevantă şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al
criteriului final principal de evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de
veghe "off" (diferenţa medie ajustată în funcţie de tratament -1,7 ore (ÎI 95%: [ -2,34, - 1,09],
p1,06;2,33], p0,85;2,13], p<0,0001). De
menţionat că nu au existat semne ale unei creşteri faţă de valoare a de bază a timpului total de veghe
"on" cu tulburări dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.
Studiu privind efectul ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu aprofundat care a evaluat modificările segmentului QT , efectuat la voluntari sănătoşi de sex
masculin şi feminin, la care s-au administrat o dată pe zi doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg de ropinirol, sub
forma farmaceutică de comprimate cu eliberare imediată, a arătat o creştere maximă a duratei
intervalului QT de până la 3,46 milisecunde la doza de 1 mg (estimare punctuală ), comparativ cu
placebo.
La limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% pentru efectul mediu, cea mai mare valoare a
duratei intervalului QT a fost de 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost
evaluat sistematic.
Datele clinice disponibile dintr -un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT nu indică un risc de
prelungire a intervalului QT, la doze zilnice de ropinirol de până la 4 mg pe zi. Un risc de prelungire a
intervalului QT nu poate fi exclus, deşi nu s -a efectuat un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT
în cazul administrării de doze mai mari , de până la 24 mg pe zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36 -57%). După administrarea pe cale
orală de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte
lent, C
max fiind atinsă după un timp mediu cuprins între 6 şi 10 ore.
Într -un studiu efectuat la st area de echilibru, care a inclus 25 de pacienţi cu boală Parkinson cărora li s-
a administrat zilnic o doză de 12 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită,
ingestia unei mese bogate în lipide a crescut expunerea sistemică la ropinirol, e videnţiată printr-o
creştere medie a ASC de 20% şi o creştere medie a C
max de 44%. Tmax a fost întârziat cu 3,0 ore.
Oricum, este puţin probabil ca aceste modificări să fie semnificative din punct de vedere clinic (de
exemplu incidenţă crescută a reacţiilo r adverse) .
Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
Ropinirolul se leagă de proteine le plasmatice în proporţie mică (10-40%). Având o lipofilie mare ,
ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450,
iar metabol iţii săi sunt excretaţi în principal prin urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de
ori mai puţin potent decât ropinirolul, fapt dovedit în cadrul studiilor cu privire la acţiunea
dopaminergică efectuate la modelele animale.
Eliminare
Ropiniro lul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 6 ore.
9
Creşterea expunerii sistemice (Cmax şi ASC) la ropinirol este aproximativ proporţională cu creşterea
dozei, în intervalul de doze terapeu tice. Nu s -a observat nicio modificare a clearance- ului
ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doz e repetate. A fost observată o mare
variabilitate interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de ropinirol sub
fo rmă de comprimate cu eliberare prelungită, la starea de echilibru, variabilitatea interindividuală a
C
max a fost între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.
Insuficien ţă renală
Nu a fost observată nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului la pacienţii cu boal ă Parkinson şi
insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care
efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă , clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu
aproximativ 30%. Cleara nce-ul oral al metaboliţilor SKF-104557 şi SKF-89124 a fost, de asemenea,
redus cu aproximativ 80% şi respectiv 60%. Prin urmare, la pacienţii cu boala Parkinson, doza
maximă recomandată este limitată la 18 mg pe zi (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea ropinirolului la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a determinat
scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg şi zi ( expunere de aproximativ două ori mai mare
de cât ASC la doza maximă recomandată la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg şi
zi ( expunere de aproximativ 3 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi
malformaţii ale degetelor la doza de 150 mg/kg şi zi ( expunere de aproximativ 5 ori mai mare decât
ASC la doza maximă recomandată la om).
La şobolan, nu au existat efecte teratogene , la doze de 120 mg/kg şi zi ( expunere de aproximativ 4 ori
mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi nu s-au evidenţiat efecte asupra
dezvoltării la iepuri.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de acţiunea farmacologică a ropinirolului: modificări
ale comportamentului, hipoprolactinemie, scădere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, ptoză şi
s alivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, a fost observată o degenerescenţă retiniană într-un studiu
de lungă durată , în cadrul căruia s -au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), probabil
asociată cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicit ate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale efectuate in vitro şi in
vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan, cu doze de până la 50 mg/kg şi zi, nu a
fost evidenţiat vreun efect carci nogen la şoarece. La şobolan, singurele modificări legate de
administrarea ropinirolului , au fost hiperplazi e a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate de
hipoprolactinemia indusă de ropinirol. Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei
şi nu constituie un risc pentru utilizarea clinică a ropinirolului.
Studii farmacologice de siguranţă
Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă fluxurile ionice mediate de hERG. IC50 este de 5 ori mai
mare decât concentraţia plasmati că maximă anticipată la pacienţii trataţi cu cea mai mare doză
recomandată ( 24 mg pe zi), vezi pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
10
Copolimer al acidului metacrilic tip RS 100
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Copovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Nervamat 2 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15 cP
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid roşu de fer (E 172)
Nervamat 3 mg:
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloz ă 15 cP, 3 cP, 50 cP, 6 cP
Macrogol 4000
Macrogol 400
Carmin (E 120)
Indigo carmin (E 132)
Galben amurg FCF (E 110)
Nervamat 4 mg:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză 6 cP
Macrogol 400
Indigo carmin (E 132)
Galben amurg FCF (E 110)
Nervamat 8 mg:
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 6 cP
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 a ni
Flacon PEÎD: 60 zile după prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
11
Nervamat se prezintă în blistere albe opace PVC/PCTFE -Al şi flacoane albe opace din PEÎD închise
cu capac din polipropilenă cu trei puncte de prindere pe inelul de sigiliu şi deschid ere pentru inserarea
desicantului.
Mărimea ambalajului
Blister: 7, 14, 21, 28, 30, 42, 56, 84, 420 comprimate cu eliberare prelungită
Flacon: 21, 28, 30, 42, 56, 84 comprimate cu el iberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H -1106- Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7483/201 5/01-15
7484/201 5/01-15
7485/201 5/01-15
7486/201 5/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări – Iulie 2012
Reînnoirea autorizației – Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nervamat 2 mg comprimate cu eliberare prelungit ă
Nervamat 3 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nervamat 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Nervamat 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprim at conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)
Fiecare comprimat conţine ropinirol 3 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)
Fiecare comprimat conţine ropinirol 4 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)
Fiecare comprimat conţine ropinirol 8 mg (sub formă de clorhidrat de ropinirol)
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 2 mg conţine lactoză monohidrat 1,800 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 3 mg conţine lactoză monohidrat 0,3380 mg și galben
amurg (E110) 0,0040 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de 4 mg conţine galben amurg (E110) 0,8100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Nervamat 2 mg comprimate cu eliberare prelungită : comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz cu
diametrul de 6,8 ± 0,1 mm și grosimea de 5,5 ± 0,2 mm .
Nervamat 3 mg comprimate cu eliberare prelungită : comprimate rotunde, biconvexe, de culoare violet
cu diametrul de 8,1 ± 0,1 mm și grosimea de 4,7 ± 0,2 mm .
Nervamat 4 mg comprimate cu eliberare prelungită : comprimate ovale, biconvexe, de culoare maro
deschis cu diametrul de 12,6 x 6,6 ± 0,1 mm și grosimea de 5,3 ± 0,2 mm .
Nervamat 8 mg comprimate cu eliberare prelungită : comprimate ovale, biconvexe, de culoare roşie cu
diametrul de 19,2 x 10,2 ± 0,2 mm și grosimea de 5,2 ± 0,2 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul bolii Parkinson , în următoarele situaţii:
- Tratament iniţial în monoterapie, pentru a întâr zia necesitatea iniţierii terapiei cu levodopa.
2
- Ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa
dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de
tip „sfârşit de doză” sau efecte de tip „ on-off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Se recomandă stabilirea treptată a dozei, pentru fiecare pacient în parte , în funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate.
Iniţierea tratamentului
Doza iniţială este de 2 mg ropini rol, administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o
dată pe zi, în prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua
săptămână de tratament. Răspunsul terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice
de ropinirol 4 mg comprimate cu eliberare prelungită.
Pacienţii care inițiază tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită şi care prezintă reacţii adverse pe care nu le pot tolera, pot be neficia de trecerea la
tratamentul cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată), administrat într -o
doză zilnică mai mică, divizată în trei doze egale.
Schema terapeutică
Pacienţi lor trebuie să li se administreze cea mai mică doză de ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită la care se obţine controlul adecvat al simptomatologiei.
Dacă nu se poate realiza sau menţine controlul adecvat al simptom atologiei la administrarea unei doze
zilnice de 4 mg ropinirol, sub form ă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi
crescută cu câte 2 mg o dată, la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză
zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Dacă controlul adecvat al simptomatologiei nu se poate realiza sau menţine la doza zilnică de 8 mg
ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu câte 2 mg
până la 4 mg, la intervale de două săptămâni sau la intervale mai lu ngi. Doza zilnică maximă de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 24 mg.
Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită,
care asigură doza necesară recomandată, utilizând compr imatele cu eliberare prelungită cu cea mai
mare concentraţie de ropinirol disponibile.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru una sau mai multe zile , trebuie luată în considerare repetarea
iniţierii tratamentului , prin stabilirea treptată a dozei (vezi ma i sus).
Atunci c ând ropinirolul sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant
la tratamentul cu levodopa, doza de levodopa poat e fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic. În
studiile clinice, la pacienţii la care s- a administrat concomitent ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită, doza de levodopa a fost scăzută treptat , cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală
Parkinson avansată, trataţi cu ropinirol în asociere cu levodopa, în timpul fazei de stabilir e treptat ă a
dozei, pot să apară dischinezii. În s tudiile clinice s -a dem onstrat că reducerea dozei de levodopa poate
ameliora diskinezia (vezi pct.4.8.).
Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie respectate
recomandările deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă cu privire la întreruperea terapiei , înainte de
iniţierea tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agonişti dopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol,
prin s căderea dozei zilnice, pe parcursul unei perioade de o săptămână.
3
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
ropinirol comprimate cu eliberare prelungită
Schimbarea tratamentul ui cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
administrarea de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită se poate face de la o zi la
alta . Doza de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită trebuie stabilită pe baza dozei
zilnice totale de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrate pacientului. În
tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
recomandate pacienţilor cărora li s -a schimbat tratamentul anterior cu ropinirol sub formă de
comprimate filmate cu eliberare imediată :
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
r opinirol comprimate cu eliberare prelungită
Ropinirol sub formă de
comprimate filmate (cu eliberare imediată)
Doza zilnică totală (mg)
Ropinirol comprimate cu
eliberare prelungită
Doza zilnică totală (mg)
0,75-2,25 2
3-4,5 4
6 6
7,5-9 8
12 12
15-18 16
21 20
24 24
După trecerea la ropinirol comprimate cu eliberare prelungită, doza poate fi ajustată în funcţie de
răspunsul terapeutic (vezi Inițierea tratamentului şi Schema terapeutică).
Copii şi adolescenţi
Nervamat comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea .
Vârstnici
Clearance- ul ropinirolului scade cu aproximativ 15% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste.
Deşi o ajustare a dozei nu este necesară, doza de ropinirol trebuie s tabilită treptat, individual, cu
monitorizarea atentă a tolerabilităţii, pentru obţinerea răspunsul ui clinic optim.
La pacienţii în vârstă de 75 ani şi peste, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare stabilirea
treptată mai lentă a dozelor .
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance- ul creatininei între 30 şi 50
ml/min) nu a fost observată o schimbare a clearance-ului ropinirolului, acest lucru indicând că , la
aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
Un studiu cu privire la utiliz area ropinirolului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (pacienţii
care efectuează şedinţe de hemodializ ă) a arătat că ajustarea dozelor pentru aceşti pacienţi trebuie
făcută astfel: doza iniţia lă recomandată este de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită zilnic. Creştera ulterioară a dozei trebuie să se bazeze pe tolerabilitate şi eficacitate. L a
pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în mod regulat , doza maximă recomandată este de 18
mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pe zi.
Nu este necesară administrarea unei doze suplimentare după şedinţele de hemodializă (vezi pct.5.2).
Nu a fost studiată utilizarea ropinirol ului la pacienţi cu insu ficienţă renală severă (
clearance-ul
creatininei < 30 ml/min) care nu efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă .
4
Mod de administrare
Administrare orală.
Nervamat comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră în fiecare
zi. Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Compri matele cu eliberare prelungită Nervamat trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate,
sfărâmate sau divizate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensi bilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumerați la pct. 6.1..
Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei <30 ml/min), în absenţa efectuării şedinţelor
regulate de hemodializă .
Insuficienţă hepatică.
4.4 Atenţionări şi pr ecauţii speciale pentru utilizare
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special la
pacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare bruscă a
somnului , în timpul acti vităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără ca pacientul să-şi dea seama
sau fără semne de avertizare. Pacienţii trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să fie
atenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi /sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentul ui.
Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore , sau au antecedente de asemenea
tulburări, trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile .
Tulbur ări de control al impulsurilor
Pacienţii tr ebuie monitorizaţi regulat pentru dezvoltarea de tulburări de control al impulsului. Pacienţii
şi îngrijitorii acestora trebuie să fie conştienţi de faptul că simptomele comportamentale ale
tulburărilor de control al impulsului includ dependenţa patologică de jocurile de noroc, creştere a
libidoului, hipersexualitate, cumpărături sau cheltuieli compulsive, apetit alimentar şi mâncat
complusiv pot să apară la pacienţii trataţi cu agoniştii dopaminergici, inclusiv ropinirol. În cazul în
care apar astfel de si mptome, trebuie luat ă în considerare reducerea dozei/întreruperea tratamentului.
Nervamat 2 mg şi Nervamat 3mg
Nervamat comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lact ază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Nervamat 3 mg şi Nervamat 4 mg
Nervamat conţine galben amurg (E 110), care poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte f orme de interacţiune
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpiridă sau
metoclopramid, pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât utilizarea concomitentă a acestor
medicamente cu ropirinolul trebuie evitată .
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s -a observat creşterea concentra ţiilor plasmatice de
ropinir ol. La pacienţii care utilizează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu
ropinirol poate fi iniţiat conform schemei terapeutice uzuale. Dac ă se întrerupe sau se inițiază TSH în
5
cursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajusta rea dozei de ropinirol, în concordanţă cu
răspunsul clinic .
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei
CYP1A2 a citocromului P450.
Un studiu de farmacocinetică (efectuat cu o doză de 2 mg ropinirol comprimate filmate (cu eliberare
imediată) , administrată de trei ori pe zi), la pacienţii cu boala Parkinson a arătat că ciprofloxacina a
crescut Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60% şi respectiv 84%, cu un risc potenţial de evenimente
adverse. Prin urmare , la pacienţii care sunt trata ţi deja cu ropinirol , poate fi necesară ajustarea dozei de
ropinirol , atunci când medicamentele cunoscute că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de
exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau
tratame ntul cu acestea este întrerupt .
La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu de farmacocinetică (în cadrul căruia s -au administrat doze
de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată de trei ori pe zi) cu privire la
interacţiunea între ropi nirol şi teofilină, un substrat al CYP1A2, nu a relevat nicio modificare în
farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
La pacienții cărora li s-au administrat antagoniști ai vitaminei K concomitent cu ropinirol, au fost
raportate cazuri de valori modificate ale INR. Este necesar ă o supraveghere clinică și biologică
suplimentară (INR).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de rep roducere (vezi pct. 5.3).
Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul
sarcinii, decât dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăpt area
Ropinirolul nu trebuie administrat l a femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trataţi cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă,
trebuie informaţi să evite conducerea vehiculelor sau activităţile în cadrul cărora afectarea vigilenţei îi
poate pune pe ei sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până
când dispar episoadele recurente şi somnolenţa (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacţ iile adverse raportate sunt prezentate mai jos pe clase de aparate, sisteme ş i organe şi în funcţie
de frecven ţă . Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu ropinirol
administrat în monoterapie sau ca tratament adjudvant la terapia cu levodopa
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente ( ≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/ 10)
mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
6
rare ( ≥1/10000 şi <1/1000)
foarte rare ( <1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu ropinirol sub formă de comprimate
cu eliberare prelungită administrat în boala Parkinson în doze de până la 24 mg pe zi, sau din
raportările de după punerea pe piață :
Monoterapie Terapie adjuvantă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie,angioedem, erupţii cutanate
tranzitorii, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Halucinații
Confuzie
Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât halucinaţiile), incluzând delir, iluzii, paranoia
Cu frecvenţă necunoscută La pacienții tratați cu agoniști ai dopaminei inclusiv ropinirol pot apărea:
dependenţa patologică de jocuri de noroc, crește rea libidoului și
hipersexualitatea, cumpăr ături sau cheltuieli compulsive și apetit alimentar și
mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4 “Atenționări și precauții speciale pentru
utilizare”)
Cu frecvenţă necunoscută Agresiune*
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte frecvente Somnolență Somnolenţă**
Sincopă Diskinezie***
Frecvente Amețeli (inclusiv vertij)
Mai puţin frecvente Episoade de somn cu instalare bruscă, somnolenţă diurnă excesivă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică sau
hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greață Greaţă****
Frecvente Constipație, pirozis
Vărsături, dureri abdominale
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice
Edeme ale membrelor inferioare
*Agresiunea a fost asociată cu reacții psihotice, precum și cu simptome compulsive
**Somnolența a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu terapie adjuvantă cu
comprimate cu eliberare imediată și frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare
pr elungită
***La pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, poate să apară diskinezie în timpul creșterii
inițiale a dozei de ropinirol. În studiile clinice s -a demonstrat că o reducere a dozei de levodopa poate
ameliora diskinezia (vezi pct. 4.2)
7
****G reața a fost raportată foarte frecvent în cadrul studiilor clinice cu terapie adjuvantă cu
comprimate cu eliberare imediată și frecvent în cadrul studiilor clinice cu comprimate cu eliberare
prelungită
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea r eacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă sus pectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
S imptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot
fi ameliorate prin tratament corespunzător cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau
metoclopramida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farma coterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC04.
Mecanism de acţiune
Ropinirolul este un agonist non- ergolinic D2/D3 al dopaminei, care stimulează receptorii
dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin
stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul acţionează la nivelul hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţia de prolac tină.
Eficacitate clinică
Un studiu dublu- orb, efectuat cu ropinirol administra t în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare,
cu o durată de 36 săptămâni, care a inclus 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a
demonstrat similaritatea d intre ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ
cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final
principal de evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului mot or din cadrul Scorul total
al Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson - UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de
tratamentul iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non- inferioritate). Media
ajustată a diferenţei dintre ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub
formă de comprimate cu eliberare imediată, a fost la finalul studiului de - 0,7 puncte (ÎI 95%:
[ -1,51;0,10], p=0,0842).
În urma schimbării tratamentului de la o zi la alta, cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nicio diferenţă a profilului reacţii lor adverse şi mai puţin de 3% dintre
pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze.
Niciun pacient nu a necesitat scăderea dozei).
8
Un studiu dublu- orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s- a administrat ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu
boală Parkinson a căror simptomatologie nu a fost optim controlată cu levodopa, a demonstrat o
superioritate clinică relevantă şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al
criteriului final principal de evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de
veghe "off" (diferenţa medie ajustată în funcţie de tratament -1,7 ore (ÎI 95%: [ -2,34, - 1,09],
p1,06;2,33], p0,85;2,13], p<0,0001). De
menţionat că nu au existat semne ale unei creşteri faţă de valoare a de bază a timpului total de veghe
"on" cu tulburări dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.
Studiu privind efectul ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu aprofundat care a evaluat modificările segmentului QT , efectuat la voluntari sănătoşi de sex
masculin şi feminin, la care s-au administrat o dată pe zi doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg de ropinirol, sub
forma farmaceutică de comprimate cu eliberare imediată, a arătat o creştere maximă a duratei
intervalului QT de până la 3,46 milisecunde la doza de 1 mg (estimare punctuală ), comparativ cu
placebo.
La limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% pentru efectul mediu, cea mai mare valoare a
duratei intervalului QT a fost de 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a fost
evaluat sistematic.
Datele clinice disponibile dintr -un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT nu indică un risc de
prelungire a intervalului QT, la doze zilnice de ropinirol de până la 4 mg pe zi. Un risc de prelungire a
intervalului QT nu poate fi exclus, deşi nu s -a efectuat un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT
în cazul administrării de doze mai mari , de până la 24 mg pe zi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36 -57%). După administrarea pe cale
orală de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte
lent, C
max fiind atinsă după un timp mediu cuprins între 6 şi 10 ore.
Într -un studiu efectuat la st area de echilibru, care a inclus 25 de pacienţi cu boală Parkinson cărora li s-
a administrat zilnic o doză de 12 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită,
ingestia unei mese bogate în lipide a crescut expunerea sistemică la ropinirol, e videnţiată printr-o
creştere medie a ASC de 20% şi o creştere medie a C
max de 44%. Tmax a fost întârziat cu 3,0 ore.
Oricum, este puţin probabil ca aceste modificări să fie semnificative din punct de vedere clinic (de
exemplu incidenţă crescută a reacţiilo r adverse) .
Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
Ropinirolul se leagă de proteine le plasmatice în proporţie mică (10-40%). Având o lipofilie mare ,
ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450,
iar metabol iţii săi sunt excretaţi în principal prin urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de
ori mai puţin potent decât ropinirolul, fapt dovedit în cadrul studiilor cu privire la acţiunea
dopaminergică efectuate la modelele animale.
Eliminare
Ropiniro lul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 6 ore.
9
Creşterea expunerii sistemice (Cmax şi ASC) la ropinirol este aproximativ proporţională cu creşterea
dozei, în intervalul de doze terapeu tice. Nu s -a observat nicio modificare a clearance- ului
ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doz e repetate. A fost observată o mare
variabilitate interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de ropinirol sub
fo rmă de comprimate cu eliberare prelungită, la starea de echilibru, variabilitatea interindividuală a
C
max a fost între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.
Insuficien ţă renală
Nu a fost observată nicio modificare în farmacocinetica ropinirolului la pacienţii cu boal ă Parkinson şi
insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care
efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă , clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu
aproximativ 30%. Cleara nce-ul oral al metaboliţilor SKF-104557 şi SKF-89124 a fost, de asemenea,
redus cu aproximativ 80% şi respectiv 60%. Prin urmare, la pacienţii cu boala Parkinson, doza
maximă recomandată este limitată la 18 mg pe zi (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea ropinirolului la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a determinat
scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg şi zi ( expunere de aproximativ două ori mai mare
de cât ASC la doza maximă recomandată la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg şi
zi ( expunere de aproximativ 3 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi
malformaţii ale degetelor la doza de 150 mg/kg şi zi ( expunere de aproximativ 5 ori mai mare decât
ASC la doza maximă recomandată la om).
La şobolan, nu au existat efecte teratogene , la doze de 120 mg/kg şi zi ( expunere de aproximativ 4 ori
mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi nu s-au evidenţiat efecte asupra
dezvoltării la iepuri.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de acţiunea farmacologică a ropinirolului: modificări
ale comportamentului, hipoprolactinemie, scădere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, ptoză şi
s alivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, a fost observată o degenerescenţă retiniană într-un studiu
de lungă durată , în cadrul căruia s -au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şi zi), probabil
asociată cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicit ate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale efectuate in vitro şi in
vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan, cu doze de până la 50 mg/kg şi zi, nu a
fost evidenţiat vreun efect carci nogen la şoarece. La şobolan, singurele modificări legate de
administrarea ropinirolului , au fost hiperplazi e a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate de
hipoprolactinemia indusă de ropinirol. Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei
şi nu constituie un risc pentru utilizarea clinică a ropinirolului.
Studii farmacologice de siguranţă
Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă fluxurile ionice mediate de hERG. IC50 este de 5 ori mai
mare decât concentraţia plasmati că maximă anticipată la pacienţii trataţi cu cea mai mare doză
recomandată ( 24 mg pe zi), vezi pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
10
Copolimer al acidului metacrilic tip RS 100
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Copovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Nervamat 2 mg:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 15 cP
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid roşu de fer (E 172)
Nervamat 3 mg:
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloz ă 15 cP, 3 cP, 50 cP, 6 cP
Macrogol 4000
Macrogol 400
Carmin (E 120)
Indigo carmin (E 132)
Galben amurg FCF (E 110)
Nervamat 4 mg:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză 6 cP
Macrogol 400
Indigo carmin (E 132)
Galben amurg FCF (E 110)
Nervamat 8 mg:
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 6 cP
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 a ni
Flacon PEÎD: 60 zile după prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
11
Nervamat se prezintă în blistere albe opace PVC/PCTFE -Al şi flacoane albe opace din PEÎD închise
cu capac din polipropilenă cu trei puncte de prindere pe inelul de sigiliu şi deschid ere pentru inserarea
desicantului.
Mărimea ambalajului
Blister: 7, 14, 21, 28, 30, 42, 56, 84, 420 comprimate cu eliberare prelungită
Flacon: 21, 28, 30, 42, 56, 84 comprimate cu el iberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H -1106- Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7483/201 5/01-15
7484/201 5/01-15
7485/201 5/01-15
7486/201 5/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări – Iulie 2012
Reînnoirea autorizației – Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
