AMPIPLUS 1000 mg/500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine ampicilină 1000 mg sub formă de
sare de sodiu şi sulbactamă 500 mg sub formă de sare de sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
Fiecare flacon de Ampiplus 1000 mg/500 mg conţine sodiu aproximativ 5 mmol (115 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere cristalină de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este indicată în infecţiile produse
de microorganismele sensibile la această asociere (vezi pct. 5.1).
Indicaţiile uzuale sunt:
- infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare; pneumonii bacteriene;
- infecţii în sfera ORL: sinuzită, otită medie, epiglotită;
- infecţii ale tractului urinar şi pielonefrită;
- infecţii intraabdominale, inclusiv peritonită; colecistită, apendicită, diverticulite;
- endometrită şi celulită pelvină;
- septicemie bacteriană;
- infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi;
- infecţii osteo-articulare;
- infecţii gonococice.
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă poate fi administrată preoperator,
pentru a scădea frecvenţa infecţiilor postoperatorii la nivelul plăgii, la pacienţii cu intervenţii chirurgicale
abdominale sau pelvine (caz în care există risc de infecţie peritoneală).
De asemenea, la sfârşitul naşterii naturale sau prin cezariană se poate folosi profilactic pentru a scădea riscul
infecţiilor postpartum.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Tratament curativ:
Doza uzuală este de1,5-12 g Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă pe zi,
divizate în 3-4 prize (la 8 sau la 6 ore). Doza maximă zilnică este de 4 g sulbactamă. În infecţiile mai puţin
severe, produsul se poate administra în două prize (la 12 ore). În funcţie de severitatea infecţiei, se
recomandă următoarele doze:
SEVERITATEA INFECŢIEI DOZA ZILNICĂ DE AMPIPLUS (gF
(doze sulbactamă + ampicilină)
Uşoară 1,RJ3 (de la 0,5+1 la 1+2)
Moderată Până la 6 (2+4)
Severă Până la 12 (4+8)
În tratamentul gonoreei necomplicate, produsul se administrează în doză unică de 1,5-3 g Ampiplus 1000
mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Concomitent, se va administra oral probenecid 1 g
pentru a prelungi acţiunea medicamentului.
Tratament profilactic:
Pentru profilaxia infecţiilor chirurgicale, se administrează 1,5-3 g Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru
soluţie injectabilă/perfuzabilă în timpul inducerii anesteziei, ceea ce acordă un timp suficient pentru
obţinerea unei concentraţii plasmatice şi tisulare active în timpul intervenţiei. Doza se poate repeta la 6-8 ore;
administrarea se opreşte în mod uzual după 24 de ore de la intervenţie, cu excepţia cazurilor în care
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este indicată ca tratament.
Copii, sugari şi nou-născuţi
În majoritatea infecţiilor la copii, sugari şi nou-născuţi doza recomandată de Ampiplus 1000 mg/500 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este de 150 mg/kg şi zi (corespunzător unei doze de 50 mg/kg
şi zi sulbactamă şi 100 mg/kg şi zi ampicilină), administrată fracţionat la intervale de 6 sau 8 ore (conform
protocolului de la ampicilină).
La nou-născuţii în prima săptămână de viaţă (îndeosebi la prematuri) se recomandă administrarea Ampiplus
1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 75 mg/kg şi zi (corespunzător unei doze de 25
mg/kg şi zi sulbactamă şi de 50 mg/kg şi zi ampicilină – maxim 3 grame de ampicilină), la intervale de 12
ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), cinetica eliminării
sulbactamei şi ampicilinei este afectată similar, de aceea, raportul concentraţiilor lor plasmatice rămâne
constant. La aceşti pacienţi se vor mări intervalele dintre administrări, conform protocolului de administrare
a ampicilinei (vezi tabelul de mai jos). La pacienţii dializaţi se administrează o doză suplimentară după
şedinţa de dializă.
Clearance-ul creatininei Creatinina plasmatică Doza de ampicilină
>30 ml/min 2 mg/100 ml Doza uzuală
10J30ml/min OJ4 mg/100 ml 2/3 din doza uzuală
recomandată, la interval de
12 ore
4 mg/100 ml 1/2 din doza uzuală
recomandată, la interval de
24 ore
3
Tratamentul cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă se continuă, de
obicei, 48 de ore după dispariţia febrei şi a celorlalte semne de infecţie. Obişnuit, tratamentul durează 5-14
zile, dar poate fi prelungit sau se poate administra adiţional ampicilină în infecţiile severe.
Mod de administrare
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă se administrează injectabil,
intravenos sau intramuscular, utilizând ca solvent apă pentru preparate injectabile sau orice altă soluţie
compatibilă (vezi pct. 6.6).
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la sulbactamă şi/sau ampicilină.
- Hipersensibilitate la antibiotice beta-lactamice (precum peniciline, cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientii trataţi cu peniciline (inclusiv ampicilină) s-au semnalat reacţii de hipersensibilitate severe şi,
uneori, letale (reacţii anafilactice). Aceste reacţii apar mai frecvent la persoanele cu antecedente de reacţii de
hipersensibilitate la penicilină şi/sau la alergeni multipli. S-au raportat, de asemenea, cazuri de pacienţi cu
hipersensibilitate la penicilină în antecedente, care au prezentat reacţii severe la tratamentul cu cefalosporine.
Înainte de a începe tratamentul cu o penicilină, se va face anamneza atentă în ceea ce priveşte reacţiile
anterioare de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine sau alţi alergeni. În cazul apariţiei unei reacţii
alergice se va întrerupe imediat administrarea medicamentului şi se va institui tratamentul adecvat.
Reacţiile anafilactice grave (şoc anafilactic) necesită tratament de urgenţă cu adrenalină. Se vor administra,
de asemenea, oxigen, glucocorticoizi intravenos, se vor monitoriza circulaţia şi respiraţia, la nevoie va fi
asistată respiraţia.
Pentru toate antibioticele, este foarte important să se urmărească apariţia rezistenţei la tratament precum şi a
infecţiilor fungice sau cu microorganisme condiţionat patogene. În cazul apariţiei suprainfecţiilor,
administrarea medicamentului va fi întreruptă şi/sau se va institui tratamentul adecvat.
În cazul tratamentului prelungit cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă,
este necesară monitorizarea funcţiilor renală, hepatică şi hematopoietică, îndeosebi la prematuri, nou-născuţi,
sugari şi copii.
În timpul tratamentului cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă poate să
apară colită pseudomembranoasă (de la forme uşoare până la foarte grave, care pun viaţa în pericol), datorită
dismicrobismului intestinal, cu dezvoltarea excesivă a Clostridium difficile. Toxina produsă de acest
microorganism este cauza principală a colitei pseudomembranoase. Cazurile uşoare răspund, în general, la
întreruperea administrării - ca unică măsură terapeutică. În formele moderate-severe sunt necesare
reechilibrarea hidroelectrolitică, suplimentarea aportului proteic şi administrarea unui chimioterapic
antibacterian eficace în infecţiile cu Clostridium difficile (de exemplu vancomicină).
Nu se recomandă administrarea de ampicilină la pacienţii cu mononucleoză infecţioasă sau la cei cu
leucemie limfoidă, deoarece s-a observat asocierea dintre apariţia erupţilor cutanate şi aceste condiţii după
administrarea de ampicilină.
În caz de insuficienţă renală se va adapta doza în funcţie de clearance-ul creatininei sau creatininemiei (vezi
pct. 4.2).
În tratamentul pacienţilor cu dietă hiposodată, trebuie avut în vedere faptul că produsul conţine aproximativ
115 mg sodiu (5 mmoli).
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alopurinol: administrarea concomitentă de alopurinol şi ampicilină creşte substanţial incidenţa erupţiilor
cutanate tranzitorii, comparativ cu pacienţii trataţi doar cu ampicilină.
Anticoagulante: penicilinele pot induce alterări ale agregării plachetare şi testelor de coagulare. Aceste efecte
pot fi aditive în cazul administrării concomitente de anticoagulante.
Bacteriostatice (cloramfenicol, eritromicină, sulfonamide şi tetracicline): antibioticele bacteriostatice pot
interfera cu efectul bactericid al penicilinelor, de aceea, se recomandă evitarea administrării concomitente.
Contraceptive orale cu estrogeni: au fost raportate cazuri de diminuare a eficacităţii contraceptivelor orale la
femeile tratate cu ampicilină, având ca rezultat instalarea sarcinii neplanificate. Deşi această asociere este
mică, pacientele trebuie sfătuite să utilizeze alte mijloace contraceptive sau măsuri suplimentare de
contracepţie în timpul tratamentului cu ampicilină.
Metotrexat: administrarea concomitentă a acestuia cu peniciline a dus la diminuarea clearance-ului
metotrexatului şi la creşterea consecutivă a toxicităţii metotrexatului. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Probenecid: administrat concomitent, probenecidul diminuă secreţia tubulară renală de ampicilină şi
sulbactamă; acest fapt duce la concentraţii plasmatice crescute şi prelungite, creşterea timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi creşterea riscului de intoxicaţie.
Clorochine: absorbţia ampicilinei este redusă în cazul administrării concomitente cu clorochine.
Interacţiuni de laborator: în cazul folosirii de teste urinare cu reactiv Benedict sau Fehling au fost raportate
glicozurii fals-pozitive.
După administrarea ampicilinei la gravide s-au semnalat scăderi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale
estriolului conjugat total, estriolglucuronidei, estronei conjugate şi estradiolului. S-au observat reacţii fals
pozitive ale testului Coombs.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea
fertilităţii sau efecte teratogene în cazul administrării asocierii sulbactamă/ampicilină. Sulbactama
traversează bariera placentară. Siguranţa utilizării medicamentului în timpul sarcinii nu a fost stabilită. De
aceea, administrarea Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă la gravide se
va face numai după evaluarea raportului risc potenţial fetal/beneficiu matern.
Alăptarea
Nu se recomandă administrarea de Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
la femeile care alăptează. Concentraţii mici de ampicilină şi sulbactamă sunt excretate în laptele matern.
Trebuie avut în vedere acest lucru în cazul nou-născuţilor care pot fi expuşi, deoarece funcţia renală nu este
suficient de bine dezvoltată la aceştia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu influenţează capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Ca şi în cazul altor antibiotice administrate parenteral, principala reacţie adversă semnalată este durerea la
locul injectării, mai ales în cazul administrării intramusculare. La un număr mic de pacienţi a fost constatată
5
flebită sau o reacţie locală în cazul administrării intravenoase. Nu este disponibilă o clasificare a reacţiilor
adverse în funcţie de frecvenţă. Acestea au fost clasificate astfel:
Tulburări hematologice: au fost raportate rar anemie, eozinofilie, anemie hemolitică, leucopenie,
trombocitopenie tranzitorie, prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de protrombină. Aceste reacţii
sunt reversibile la întreruperea tratamentului. La copii s-au raportat cazuri de limfocitoză atipică.
Tulburări ale sistemului imunitar: urticarie, prurit, eozinofilie, dispnee, febră, angioedem, excepţional şoc
anafilactic.
Tulburări ale sistemului nervos: rar au fost raportate convulsii.
Tulburări gastro-intestinale: anorexie, greaţă, vărsături, diaree, distensie abdominală şi dureri abdominale,
enterocolită, ocazional colită pseudomembranoasă sau colită hemoragică, candidoză, flatulenţă, dispepsie,
gastrită, stomatită.
Tulburări hepato-biliare: creşteri moderate şi tranzitorii ale transaminazelor hepatice; foarte rar au fost
raportate hepatită şi icter colestatic.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, erupţii cutanate, purpură. Reacţiile
adverse cutanate au fost raportate mai frecvent la pacienţii cu mononucleoză infecţioasă sau leucemie
limfoidă acută sau cronică. Rar s-au raportat erupţii cutanate precum sindrom Steven Johnson, eritem
polimorf şi necroliză epidermică toxică.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: nefrită interstiţială.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: oboseală, cefalee, ameţeli, dureri în piept, durere la
locul de injectare, edeme, epistaxis şi sângerări ale mucoaselor.
Investigaţii diagnostice: creşterea fosfatazei alcaline, scăderea albuminelor serice şi al nivelului seric al
proteinelor totale. S-a observat apariţia cilindrilor hialini şi a hematiilor în urină, precum şi creşterea
creatininei şi a ureei.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj cu beta-lactamine pot să apară reacţii adverse gastro-intestinale precum greaşă, vărsături
şi diaree; se recomandă tratament simptomatic. De asemenea pot apărea şi reacţii neurologice, precum
convulsii. Atât ampicilina cât şi sulbactama pot fi eliminate din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţie de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamaze, codul ATC:
J01CR01.
Sulbactama este un derivat penicilinic puţin eficace ca antibacterian (cu excepţia Neisseria sp.), dar inhibitor
puternic al majorităţii penicilinazelor, protejând astfel ampicilina.
Sulbactama nu scade activitatea ampicilinei împotriva tulpinilor sensibile la acest antibiotic.
Ampicilina este o aminopenicilină obţinută prin semisinteză. Are un spectru antibacterian lărgit, dar este
inactivă faţă de stafilococii secretori de penicilinază.
Componenta bactericidă a asocierii este ampicilina care, ca şi benzilpenicilina, acţionează împotriva
germenilor sensibili, aflaţi în stadiul de multiplicare, prin inhibarea biosintezei mucopeptidelor peretelui
celular.
Ampiplus are un spectru lărgit de acţiune antibacteriană care cuprinde: bacterii gram-pozitiv si gram-negativ.
6
Specii sensibile:
-Aerobi gram-pozitiv: Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae,
Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, stafilococi meticilino-sensibili, streptococi, Streptococcus
pneumoniae (30-70%).
-Aerobi gram-negativ: Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, Citrobacter koseri, Eikenella,
Escherichia coli (20-40%), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella (0-30%),
Neisseria gonorrhoeae (0-40%), Shigella (0-30%), Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae.
-Anaerobi: Actinomyces, Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, Peptostreptococcus,
Porphyromonas, Prevotella, Propionibacterium acnes.
-Altele:Bartonella, Borrelia, Leptospira, Treponema.
Specii moderat sensibile (cu sensibilitate intermediară in vitro):
-Aerobi gram-pozitiv: Enterococcus faecium.
Specii rezistente:
-Aerobi gram-pozitiv: Staphylococcus meticilino-rezistent.
-Aerobi gram-negativ: Acinetobacter, Alcaligenes, Campylobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter,
Klebsiella, Legionella, Morganella morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Providencia, Pseudomonas
sp., Serratia, Yersinia enterocolitica.
-Altele: Chlamidia, Coxiella, Mycobacterium, Mycoplasma, Rickettsia.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica ampicilinei şi sulbactamei este similară la copii şi la adulţi.
Atât ampicilina, cât şi sulbactama au demonstrat caracteristici farmacocinetice foarte asemănătoare:
concentraţiile maxime după injectare, volumul de distribuţie, clearance, timp de înjumătăţire a eliminării şi
biodisponibilitate.
Absorbţie/Distribuţie:
În urma administrării intramusculare, biodisponibilitatea absolută a sulbactamei este totală, comparabilă cu
cea a ampicilinei. Biodisponibiltatea absolută a fiecărui constituent este de aproape 100%, fie că produşii
sunt administraţi separat sau în asociere.
Volumul de distribuţie este identic, atât pentru sulbactamă, cât şi pentru ampicilină (23 litri). Sulbactama se
fixează de proteinele plasmatice în proporţie de 38%, iar ampicilina 28%. După administrarea intravenoasă a
0,5 mg de sulbactamă se obţine o concentraţie serică maximă de 30 mg/l, iar după administrarea a 1g de
ampicilină, nivelul seric maxim este de 58 mg/l. După administrarea intramusculară a 0,5 g de sulbactamă, se
obţine un nivel seric maxim de 0,5 g, iar după 1g ampicinină, de 18 mg/l.
Sulbactama şi ampicilina difuzează rapid în ţesutul subcutanat şi în lichidul peritoneal. Penetrarea la nivelul
LCR este slabă, cu excepţia situaţiei când meningele este inflamat (20% din concentraţia plasmatică a
sulbactamei şi 25-35% din concentraţia plasmatică a ampicilinei).
Atât sulbactama, cât şi ampicilina traversează bariera placentară.
Metabolizare:
Aproximativ 15-20% din cele două componente sunt metabolizate.
Eliminare:
Componentele ca atare şi metaboliţii acestora sunt excretaţi prin urină (75-85% din doză pentru sulbactamă,
80-85% pentru ampicilină. O mică parte din doză se excretă în laptele matern.
Timpul de înjumătăţire a eliminării pentru ambii constituenţi este de aproximativ 1 oră. O creştere a acestuia
se observă în caz de insuficienţă renală (de la o oră la 20 de ore, în timp ce clearance-ul creatininei scade de
la 40 la 5 ml pe minut). Timpul de injumătăţire a eliminării este crescut şi la nou-născut, fiind în legătură cu
funcţia renală redusă: T1/2 sulbactamă: aproximativ 8 ore (între 3-21 ore); T1/2 ampicilină: aproximativ 9
ore (între 2-21 ore).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doze repetate
Ampicilina a fost administrată oral la câini şi pisici, în doze de 11-22 mg/kg de 2-3 ori pe zi. Reacţiile
adverse au fost raportate la 5 din 266 câini şi la 2 din 160 pisici; 83% din animalele tratate au avut un
7
răspuns terapeutic de la bun la excelent. Doze mai mari de 50 mg/kg administrate intramuscular au fost bine
tolerate de câini.
Pentru sulbactamă, studiile demonstrează că administrarea intraperitoneală de 45500mg/kg/26 zile la
şobolani determină modificarea greutăţii ficatului, iar administrarea intravenoasă de 18gm/kg/30 zile la
şobolani determină modificarea greutăţii şi structurii ficatului, modificări gastro-intestinale.
Genotoxicitate
Mecanismul de bază al inactivării beta-lactamazelor se bazează pe învingerea rezistenţei agenţilor patogeni
la antibioticele beta-lactamice.
S-a utilizat mutageneza PCR a genelor TEM-1 din beta-lactamaze şi secvenţierea lor în 20 mutanţi care s-au
dezvoltat în prezenţa ampicilinei şi a unui inhibitor de beta-lactamaze. 11 gene mutante diferite conţineau de
la 1 la 10 mutaţii. Fiecare avea de la 1 la 4 rearanjări ale resturilor de Met69, Ser130, Arg244 şi Asn276,
aceste substituşii fiind responsabile de rezistenţă. Niciuna din enzimele mutante cu multiple substituţii de
aminoacizi nu a dovedit un nivel crescut de rezistenţă la ampicilina singură sau cu inhibitori ai beta-
lactamazelor.
Din cele 4 enzime cu o singură mutaţie (Ser130Gly, Arg244Cys, Arg244Ser sau Asn276Asp) beta-lactamaza
cu mutaţia Asn276Asp a determinat o rezistenţă crescută la ampicilină şi cel mai mare nivel al rezistenţei la
ampicilină în prezenţa inhibitorilor beta-lactamazelor.
Prin mutageneza PCR nu s-au găsit noi gene mutante TEM care să confere un nivel mai mare al rezistenţei la
ampicilină plus inhibitori de beta-lactamaze decât cel produs de enzima cu o singură mutaţie, deja cunoscută.
Datele din literatura de specialitate demonstrează faptul că ampicilina nu induce aberaţii cromozomiale în
fibroblaştii umani după 50 ore de la tratamentul ce determină concentraţii de 4000 µg/ml.
Ampicilina nu a determinat mutaţii în locusul tk al celulelor limfatice la şoareci în prezenţa sau absenţa unui
sistem metabolic exogen la concentraţii de până la 5000 µg/ml.
Nu s-a observat creşterea frecvenţei modificărilor cromatidelor în celulele CHO ale hamsterilor de China la
concentraţii de 1500 µg/ml în prezenţa sau în absenţa unui sistem metabolic exogen.
De asemenea, una sau două doze orale de ampicilină, de 5 mg/kg, nu au determinat apariţia micronucleilor la
şobolani.
Condiţiile generale de producere a rezistenţei la antibioticele beta-lactamice a fost cercetată prin PCR
mutageneză la 160 tulpini de Escherichia coli şi Salmonella, ampicilino-rezistente, recoltate de la animale
sănătoase sau cu boli digestive din Danemarca. Secvenţierea a dezvăluit 3 variante diferite de gene bla
(TEM-1), din care gena bla TEM-1b a fost cel mai frecvent detectată (la 80 tulpini de E.coli şi 47 de
Salmonella), urmată de gena bla TEM-1a (la 8 tulpini de E.coli şi 1 de Salmonella) şi gena bla TEM-1c (la 7
tulpini de E.coli).
Doar la câteva tulpini izolate s-au găsit gene OXA, TEM-30 sau PSE.
Mutaţiile în AMPc promotor au condus la creşterea producerii de AMPc, demonstrată la 11 tulpini de E.coli
rezistente la cefoxitin. 9 din aceste izolate nu conţineau nici o genă bla (TEM).
Au fost detectate 2 noi variante de genă bla (TEM-127 şi TEM-128). În TEM-127, la aminoacidul 158, a fost
substituit His cu Asn, în timp ce în TEM-128, la aminoacidul 157 a fost substituit Asp cu Glu.
În concordanţă cu determinările concentraţiilor minime inhibitorii, aceste noi enzime nu au activitate
împotriva antibioticelor beta-lactamice cu spectru larg.
Studiile in vitro cu ampicilină demonstrează că doze de 28 µg/ml induc aberaţii cromozomiale în limfocitele
periferice umane, dar concentraţii de până la 10 µg/ml nu determină acelaşi efect.
În cadrul studiilor efectuate pentru Escherichia coli şi Salmonella typhimurium, ampicilina nu a determinat
efecte mutagene în prezenţa sau absenţa unui sistem metabolic exogen.
Carcinogenicitate
Administrarea de ampicilină în doze de 100-500 mg/kg/zi, 12 săptămâni la şobolani nu a determinat
anormalităţi biochimice, hemetologice sau histologice.
Toxicitate asupra dezvoltării şi asupra procesului de reproducere
Datele din literatura de specialitate dovedesc faptul că ampicilina şi sulbactama nu influenţează fertilitatea şi
dezvoltarea embrionică precoce.
Studiile pe şoareci, şobolani şi iepuri cărora li s-a administrat de 10 ori doza maximă umană demonstrează că
ampicilina cu sulbactamă nu influenţează fertilitatea şi dezvoltarea fetuşilor.
Studiile efectuate pe femele de porci de guinea gestante arată că administrarea intravenoasă scade tonusul
uterin, frecvenţa, intensitatea şi durata contracţiilor.
8
Administrarea intravenoasă a 13500mg/kg la femele de şobolani în zilele 17-22 după concepţie sau la 21 zile
după naştere nu au influenţat dezvoltarea fetuşilor sau a nou-năcuţilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2 Incompatibilităţi
Ampicilina este incompatibilă fizic şi chimic cu aminoglicozidele.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Soluţia preparată se va utiliza imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevazută cu
disc de culoare roşie; conţine pulbere cristalină de culoare albă până la aproape albă.
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dopuri din cauciuc, sigilate cu capse din aluminiu,
prevăzute cu disc de culoare roşie; conţin pulbere cristalină de culoare albă până la aproape albă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru injectare intramusculară, soluţia se prepară în flacon utilizând 3,2 ml apă pentru preparate injectabile.
Flaconul se agită energic şi se aşteaptă până la dispariţia spumei, pentru a vizualiza dizolvarea completă a
pulberii. Soluţia obţinută se foloseşte în decurs de o oră de la reconstituire. Pentru a reduce durerea, se poate
folosi la reconstituire soluţie de lidocaină 0,5%.
Pentru injectarea intravenoasă, doza se va administra în bolus (în minimum 3 minute) sau în
perfuzie, în timp de 15-30 minute. Timpul de utilizare diferă după cum urmează, în funcţie de solventul
folosit şi de concentraţia în care se administrează produsul:
Tabelul 1.
Solvent Concentraţia de
ampicilină+sulbactamă
Timp de utilizare (ore)
25C 4C
Apă pentru preparate
injectabile
J până la 45 mg/ml
J până la 30 mg/ml
U
J
48
72
Soluţie izotonă de clorură de
sodiu
J până la 45 mg/ml
J până la 30 mg/ml
U
J
48
72
Soluţie lactat de sodiu M/6 J până la 45 mg/ml U U
Dextroză 5% în apă pentru
preparate injectabile
J15J30 mg/ml
J până la 3 mg/ml
J până la 30 mg/ml
O
4
J
J
J
4
Dextroză 5% în NaCl 0,45% J până la 3 mg/ml
J până la 15 mg/ml
4
J
J
4
Glucoză 10% în apă pentru J până la 3 mg/ml 4 J
9
preparate injectabile - până la 30 mg/ml - 3
Soluţie Ringer lactat - până la 45 mg/ml 8 24
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ANTIBIOTICE S.A.,
Str. Valea Lupului nr.1, 707410, Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4772/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine ampicilină 1000 mg sub formă de
sare de sodiu şi sulbactamă 500 mg sub formă de sare de sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
Fiecare flacon de Ampiplus 1000 mg/500 mg conţine sodiu aproximativ 5 mmol (115 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere cristalină de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este indicată în infecţiile produse
de microorganismele sensibile la această asociere (vezi pct. 5.1).
Indicaţiile uzuale sunt:
- infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare; pneumonii bacteriene;
- infecţii în sfera ORL: sinuzită, otită medie, epiglotită;
- infecţii ale tractului urinar şi pielonefrită;
- infecţii intraabdominale, inclusiv peritonită; colecistită, apendicită, diverticulite;
- endometrită şi celulită pelvină;
- septicemie bacteriană;
- infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi;
- infecţii osteo-articulare;
- infecţii gonococice.
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă poate fi administrată preoperator,
pentru a scădea frecvenţa infecţiilor postoperatorii la nivelul plăgii, la pacienţii cu intervenţii chirurgicale
abdominale sau pelvine (caz în care există risc de infecţie peritoneală).
De asemenea, la sfârşitul naşterii naturale sau prin cezariană se poate folosi profilactic pentru a scădea riscul
infecţiilor postpartum.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Tratament curativ:
Doza uzuală este de1,5-12 g Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă pe zi,
divizate în 3-4 prize (la 8 sau la 6 ore). Doza maximă zilnică este de 4 g sulbactamă. În infecţiile mai puţin
severe, produsul se poate administra în două prize (la 12 ore). În funcţie de severitatea infecţiei, se
recomandă următoarele doze:
SEVERITATEA INFECŢIEI DOZA ZILNICĂ DE AMPIPLUS (gF
(doze sulbactamă + ampicilină)
Uşoară 1,RJ3 (de la 0,5+1 la 1+2)
Moderată Până la 6 (2+4)
Severă Până la 12 (4+8)
În tratamentul gonoreei necomplicate, produsul se administrează în doză unică de 1,5-3 g Ampiplus 1000
mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Concomitent, se va administra oral probenecid 1 g
pentru a prelungi acţiunea medicamentului.
Tratament profilactic:
Pentru profilaxia infecţiilor chirurgicale, se administrează 1,5-3 g Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru
soluţie injectabilă/perfuzabilă în timpul inducerii anesteziei, ceea ce acordă un timp suficient pentru
obţinerea unei concentraţii plasmatice şi tisulare active în timpul intervenţiei. Doza se poate repeta la 6-8 ore;
administrarea se opreşte în mod uzual după 24 de ore de la intervenţie, cu excepţia cazurilor în care
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este indicată ca tratament.
Copii, sugari şi nou-născuţi
În majoritatea infecţiilor la copii, sugari şi nou-născuţi doza recomandată de Ampiplus 1000 mg/500 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este de 150 mg/kg şi zi (corespunzător unei doze de 50 mg/kg
şi zi sulbactamă şi 100 mg/kg şi zi ampicilină), administrată fracţionat la intervale de 6 sau 8 ore (conform
protocolului de la ampicilină).
La nou-născuţii în prima săptămână de viaţă (îndeosebi la prematuri) se recomandă administrarea Ampiplus
1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 75 mg/kg şi zi (corespunzător unei doze de 25
mg/kg şi zi sulbactamă şi de 50 mg/kg şi zi ampicilină – maxim 3 grame de ampicilină), la intervale de 12
ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), cinetica eliminării
sulbactamei şi ampicilinei este afectată similar, de aceea, raportul concentraţiilor lor plasmatice rămâne
constant. La aceşti pacienţi se vor mări intervalele dintre administrări, conform protocolului de administrare
a ampicilinei (vezi tabelul de mai jos). La pacienţii dializaţi se administrează o doză suplimentară după
şedinţa de dializă.
Clearance-ul creatininei Creatinina plasmatică Doza de ampicilină
>30 ml/min 2 mg/100 ml Doza uzuală
10J30ml/min OJ4 mg/100 ml 2/3 din doza uzuală
recomandată, la interval de
12 ore
4 mg/100 ml 1/2 din doza uzuală
recomandată, la interval de
24 ore
3
Tratamentul cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă se continuă, de
obicei, 48 de ore după dispariţia febrei şi a celorlalte semne de infecţie. Obişnuit, tratamentul durează 5-14
zile, dar poate fi prelungit sau se poate administra adiţional ampicilină în infecţiile severe.
Mod de administrare
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă se administrează injectabil,
intravenos sau intramuscular, utilizând ca solvent apă pentru preparate injectabile sau orice altă soluţie
compatibilă (vezi pct. 6.6).
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la sulbactamă şi/sau ampicilină.
- Hipersensibilitate la antibiotice beta-lactamice (precum peniciline, cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientii trataţi cu peniciline (inclusiv ampicilină) s-au semnalat reacţii de hipersensibilitate severe şi,
uneori, letale (reacţii anafilactice). Aceste reacţii apar mai frecvent la persoanele cu antecedente de reacţii de
hipersensibilitate la penicilină şi/sau la alergeni multipli. S-au raportat, de asemenea, cazuri de pacienţi cu
hipersensibilitate la penicilină în antecedente, care au prezentat reacţii severe la tratamentul cu cefalosporine.
Înainte de a începe tratamentul cu o penicilină, se va face anamneza atentă în ceea ce priveşte reacţiile
anterioare de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine sau alţi alergeni. În cazul apariţiei unei reacţii
alergice se va întrerupe imediat administrarea medicamentului şi se va institui tratamentul adecvat.
Reacţiile anafilactice grave (şoc anafilactic) necesită tratament de urgenţă cu adrenalină. Se vor administra,
de asemenea, oxigen, glucocorticoizi intravenos, se vor monitoriza circulaţia şi respiraţia, la nevoie va fi
asistată respiraţia.
Pentru toate antibioticele, este foarte important să se urmărească apariţia rezistenţei la tratament precum şi a
infecţiilor fungice sau cu microorganisme condiţionat patogene. În cazul apariţiei suprainfecţiilor,
administrarea medicamentului va fi întreruptă şi/sau se va institui tratamentul adecvat.
În cazul tratamentului prelungit cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă,
este necesară monitorizarea funcţiilor renală, hepatică şi hematopoietică, îndeosebi la prematuri, nou-născuţi,
sugari şi copii.
În timpul tratamentului cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă poate să
apară colită pseudomembranoasă (de la forme uşoare până la foarte grave, care pun viaţa în pericol), datorită
dismicrobismului intestinal, cu dezvoltarea excesivă a Clostridium difficile. Toxina produsă de acest
microorganism este cauza principală a colitei pseudomembranoase. Cazurile uşoare răspund, în general, la
întreruperea administrării - ca unică măsură terapeutică. În formele moderate-severe sunt necesare
reechilibrarea hidroelectrolitică, suplimentarea aportului proteic şi administrarea unui chimioterapic
antibacterian eficace în infecţiile cu Clostridium difficile (de exemplu vancomicină).
Nu se recomandă administrarea de ampicilină la pacienţii cu mononucleoză infecţioasă sau la cei cu
leucemie limfoidă, deoarece s-a observat asocierea dintre apariţia erupţilor cutanate şi aceste condiţii după
administrarea de ampicilină.
În caz de insuficienţă renală se va adapta doza în funcţie de clearance-ul creatininei sau creatininemiei (vezi
pct. 4.2).
În tratamentul pacienţilor cu dietă hiposodată, trebuie avut în vedere faptul că produsul conţine aproximativ
115 mg sodiu (5 mmoli).
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alopurinol: administrarea concomitentă de alopurinol şi ampicilină creşte substanţial incidenţa erupţiilor
cutanate tranzitorii, comparativ cu pacienţii trataţi doar cu ampicilină.
Anticoagulante: penicilinele pot induce alterări ale agregării plachetare şi testelor de coagulare. Aceste efecte
pot fi aditive în cazul administrării concomitente de anticoagulante.
Bacteriostatice (cloramfenicol, eritromicină, sulfonamide şi tetracicline): antibioticele bacteriostatice pot
interfera cu efectul bactericid al penicilinelor, de aceea, se recomandă evitarea administrării concomitente.
Contraceptive orale cu estrogeni: au fost raportate cazuri de diminuare a eficacităţii contraceptivelor orale la
femeile tratate cu ampicilină, având ca rezultat instalarea sarcinii neplanificate. Deşi această asociere este
mică, pacientele trebuie sfătuite să utilizeze alte mijloace contraceptive sau măsuri suplimentare de
contracepţie în timpul tratamentului cu ampicilină.
Metotrexat: administrarea concomitentă a acestuia cu peniciline a dus la diminuarea clearance-ului
metotrexatului şi la creşterea consecutivă a toxicităţii metotrexatului. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Probenecid: administrat concomitent, probenecidul diminuă secreţia tubulară renală de ampicilină şi
sulbactamă; acest fapt duce la concentraţii plasmatice crescute şi prelungite, creşterea timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi creşterea riscului de intoxicaţie.
Clorochine: absorbţia ampicilinei este redusă în cazul administrării concomitente cu clorochine.
Interacţiuni de laborator: în cazul folosirii de teste urinare cu reactiv Benedict sau Fehling au fost raportate
glicozurii fals-pozitive.
După administrarea ampicilinei la gravide s-au semnalat scăderi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale
estriolului conjugat total, estriolglucuronidei, estronei conjugate şi estradiolului. S-au observat reacţii fals
pozitive ale testului Coombs.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea
fertilităţii sau efecte teratogene în cazul administrării asocierii sulbactamă/ampicilină. Sulbactama
traversează bariera placentară. Siguranţa utilizării medicamentului în timpul sarcinii nu a fost stabilită. De
aceea, administrarea Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă la gravide se
va face numai după evaluarea raportului risc potenţial fetal/beneficiu matern.
Alăptarea
Nu se recomandă administrarea de Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
la femeile care alăptează. Concentraţii mici de ampicilină şi sulbactamă sunt excretate în laptele matern.
Trebuie avut în vedere acest lucru în cazul nou-născuţilor care pot fi expuşi, deoarece funcţia renală nu este
suficient de bine dezvoltată la aceştia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu influenţează capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Ca şi în cazul altor antibiotice administrate parenteral, principala reacţie adversă semnalată este durerea la
locul injectării, mai ales în cazul administrării intramusculare. La un număr mic de pacienţi a fost constatată
5
flebită sau o reacţie locală în cazul administrării intravenoase. Nu este disponibilă o clasificare a reacţiilor
adverse în funcţie de frecvenţă. Acestea au fost clasificate astfel:
Tulburări hematologice: au fost raportate rar anemie, eozinofilie, anemie hemolitică, leucopenie,
trombocitopenie tranzitorie, prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de protrombină. Aceste reacţii
sunt reversibile la întreruperea tratamentului. La copii s-au raportat cazuri de limfocitoză atipică.
Tulburări ale sistemului imunitar: urticarie, prurit, eozinofilie, dispnee, febră, angioedem, excepţional şoc
anafilactic.
Tulburări ale sistemului nervos: rar au fost raportate convulsii.
Tulburări gastro-intestinale: anorexie, greaţă, vărsături, diaree, distensie abdominală şi dureri abdominale,
enterocolită, ocazional colită pseudomembranoasă sau colită hemoragică, candidoză, flatulenţă, dispepsie,
gastrită, stomatită.
Tulburări hepato-biliare: creşteri moderate şi tranzitorii ale transaminazelor hepatice; foarte rar au fost
raportate hepatită şi icter colestatic.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, erupţii cutanate, purpură. Reacţiile
adverse cutanate au fost raportate mai frecvent la pacienţii cu mononucleoză infecţioasă sau leucemie
limfoidă acută sau cronică. Rar s-au raportat erupţii cutanate precum sindrom Steven Johnson, eritem
polimorf şi necroliză epidermică toxică.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: nefrită interstiţială.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: oboseală, cefalee, ameţeli, dureri în piept, durere la
locul de injectare, edeme, epistaxis şi sângerări ale mucoaselor.
Investigaţii diagnostice: creşterea fosfatazei alcaline, scăderea albuminelor serice şi al nivelului seric al
proteinelor totale. S-a observat apariţia cilindrilor hialini şi a hematiilor în urină, precum şi creşterea
creatininei şi a ureei.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj cu beta-lactamine pot să apară reacţii adverse gastro-intestinale precum greaşă, vărsături
şi diaree; se recomandă tratament simptomatic. De asemenea pot apărea şi reacţii neurologice, precum
convulsii. Atât ampicilina cât şi sulbactama pot fi eliminate din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţie de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamaze, codul ATC:
J01CR01.
Sulbactama este un derivat penicilinic puţin eficace ca antibacterian (cu excepţia Neisseria sp.), dar inhibitor
puternic al majorităţii penicilinazelor, protejând astfel ampicilina.
Sulbactama nu scade activitatea ampicilinei împotriva tulpinilor sensibile la acest antibiotic.
Ampicilina este o aminopenicilină obţinută prin semisinteză. Are un spectru antibacterian lărgit, dar este
inactivă faţă de stafilococii secretori de penicilinază.
Componenta bactericidă a asocierii este ampicilina care, ca şi benzilpenicilina, acţionează împotriva
germenilor sensibili, aflaţi în stadiul de multiplicare, prin inhibarea biosintezei mucopeptidelor peretelui
celular.
Ampiplus are un spectru lărgit de acţiune antibacteriană care cuprinde: bacterii gram-pozitiv si gram-negativ.
6
Specii sensibile:
-Aerobi gram-pozitiv: Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae,
Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, stafilococi meticilino-sensibili, streptococi, Streptococcus
pneumoniae (30-70%).
-Aerobi gram-negativ: Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, Citrobacter koseri, Eikenella,
Escherichia coli (20-40%), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella (0-30%),
Neisseria gonorrhoeae (0-40%), Shigella (0-30%), Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae.
-Anaerobi: Actinomyces, Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, Peptostreptococcus,
Porphyromonas, Prevotella, Propionibacterium acnes.
-Altele:Bartonella, Borrelia, Leptospira, Treponema.
Specii moderat sensibile (cu sensibilitate intermediară in vitro):
-Aerobi gram-pozitiv: Enterococcus faecium.
Specii rezistente:
-Aerobi gram-pozitiv: Staphylococcus meticilino-rezistent.
-Aerobi gram-negativ: Acinetobacter, Alcaligenes, Campylobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter,
Klebsiella, Legionella, Morganella morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Providencia, Pseudomonas
sp., Serratia, Yersinia enterocolitica.
-Altele: Chlamidia, Coxiella, Mycobacterium, Mycoplasma, Rickettsia.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica ampicilinei şi sulbactamei este similară la copii şi la adulţi.
Atât ampicilina, cât şi sulbactama au demonstrat caracteristici farmacocinetice foarte asemănătoare:
concentraţiile maxime după injectare, volumul de distribuţie, clearance, timp de înjumătăţire a eliminării şi
biodisponibilitate.
Absorbţie/Distribuţie:
În urma administrării intramusculare, biodisponibilitatea absolută a sulbactamei este totală, comparabilă cu
cea a ampicilinei. Biodisponibiltatea absolută a fiecărui constituent este de aproape 100%, fie că produşii
sunt administraţi separat sau în asociere.
Volumul de distribuţie este identic, atât pentru sulbactamă, cât şi pentru ampicilină (23 litri). Sulbactama se
fixează de proteinele plasmatice în proporţie de 38%, iar ampicilina 28%. După administrarea intravenoasă a
0,5 mg de sulbactamă se obţine o concentraţie serică maximă de 30 mg/l, iar după administrarea a 1g de
ampicilină, nivelul seric maxim este de 58 mg/l. După administrarea intramusculară a 0,5 g de sulbactamă, se
obţine un nivel seric maxim de 0,5 g, iar după 1g ampicinină, de 18 mg/l.
Sulbactama şi ampicilina difuzează rapid în ţesutul subcutanat şi în lichidul peritoneal. Penetrarea la nivelul
LCR este slabă, cu excepţia situaţiei când meningele este inflamat (20% din concentraţia plasmatică a
sulbactamei şi 25-35% din concentraţia plasmatică a ampicilinei).
Atât sulbactama, cât şi ampicilina traversează bariera placentară.
Metabolizare:
Aproximativ 15-20% din cele două componente sunt metabolizate.
Eliminare:
Componentele ca atare şi metaboliţii acestora sunt excretaţi prin urină (75-85% din doză pentru sulbactamă,
80-85% pentru ampicilină. O mică parte din doză se excretă în laptele matern.
Timpul de înjumătăţire a eliminării pentru ambii constituenţi este de aproximativ 1 oră. O creştere a acestuia
se observă în caz de insuficienţă renală (de la o oră la 20 de ore, în timp ce clearance-ul creatininei scade de
la 40 la 5 ml pe minut). Timpul de injumătăţire a eliminării este crescut şi la nou-născut, fiind în legătură cu
funcţia renală redusă: T1/2 sulbactamă: aproximativ 8 ore (între 3-21 ore); T1/2 ampicilină: aproximativ 9
ore (între 2-21 ore).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după doze repetate
Ampicilina a fost administrată oral la câini şi pisici, în doze de 11-22 mg/kg de 2-3 ori pe zi. Reacţiile
adverse au fost raportate la 5 din 266 câini şi la 2 din 160 pisici; 83% din animalele tratate au avut un
7
răspuns terapeutic de la bun la excelent. Doze mai mari de 50 mg/kg administrate intramuscular au fost bine
tolerate de câini.
Pentru sulbactamă, studiile demonstrează că administrarea intraperitoneală de 45500mg/kg/26 zile la
şobolani determină modificarea greutăţii ficatului, iar administrarea intravenoasă de 18gm/kg/30 zile la
şobolani determină modificarea greutăţii şi structurii ficatului, modificări gastro-intestinale.
Genotoxicitate
Mecanismul de bază al inactivării beta-lactamazelor se bazează pe învingerea rezistenţei agenţilor patogeni
la antibioticele beta-lactamice.
S-a utilizat mutageneza PCR a genelor TEM-1 din beta-lactamaze şi secvenţierea lor în 20 mutanţi care s-au
dezvoltat în prezenţa ampicilinei şi a unui inhibitor de beta-lactamaze. 11 gene mutante diferite conţineau de
la 1 la 10 mutaţii. Fiecare avea de la 1 la 4 rearanjări ale resturilor de Met69, Ser130, Arg244 şi Asn276,
aceste substituşii fiind responsabile de rezistenţă. Niciuna din enzimele mutante cu multiple substituţii de
aminoacizi nu a dovedit un nivel crescut de rezistenţă la ampicilina singură sau cu inhibitori ai beta-
lactamazelor.
Din cele 4 enzime cu o singură mutaţie (Ser130Gly, Arg244Cys, Arg244Ser sau Asn276Asp) beta-lactamaza
cu mutaţia Asn276Asp a determinat o rezistenţă crescută la ampicilină şi cel mai mare nivel al rezistenţei la
ampicilină în prezenţa inhibitorilor beta-lactamazelor.
Prin mutageneza PCR nu s-au găsit noi gene mutante TEM care să confere un nivel mai mare al rezistenţei la
ampicilină plus inhibitori de beta-lactamaze decât cel produs de enzima cu o singură mutaţie, deja cunoscută.
Datele din literatura de specialitate demonstrează faptul că ampicilina nu induce aberaţii cromozomiale în
fibroblaştii umani după 50 ore de la tratamentul ce determină concentraţii de 4000 µg/ml.
Ampicilina nu a determinat mutaţii în locusul tk al celulelor limfatice la şoareci în prezenţa sau absenţa unui
sistem metabolic exogen la concentraţii de până la 5000 µg/ml.
Nu s-a observat creşterea frecvenţei modificărilor cromatidelor în celulele CHO ale hamsterilor de China la
concentraţii de 1500 µg/ml în prezenţa sau în absenţa unui sistem metabolic exogen.
De asemenea, una sau două doze orale de ampicilină, de 5 mg/kg, nu au determinat apariţia micronucleilor la
şobolani.
Condiţiile generale de producere a rezistenţei la antibioticele beta-lactamice a fost cercetată prin PCR
mutageneză la 160 tulpini de Escherichia coli şi Salmonella, ampicilino-rezistente, recoltate de la animale
sănătoase sau cu boli digestive din Danemarca. Secvenţierea a dezvăluit 3 variante diferite de gene bla
(TEM-1), din care gena bla TEM-1b a fost cel mai frecvent detectată (la 80 tulpini de E.coli şi 47 de
Salmonella), urmată de gena bla TEM-1a (la 8 tulpini de E.coli şi 1 de Salmonella) şi gena bla TEM-1c (la 7
tulpini de E.coli).
Doar la câteva tulpini izolate s-au găsit gene OXA, TEM-30 sau PSE.
Mutaţiile în AMPc promotor au condus la creşterea producerii de AMPc, demonstrată la 11 tulpini de E.coli
rezistente la cefoxitin. 9 din aceste izolate nu conţineau nici o genă bla (TEM).
Au fost detectate 2 noi variante de genă bla (TEM-127 şi TEM-128). În TEM-127, la aminoacidul 158, a fost
substituit His cu Asn, în timp ce în TEM-128, la aminoacidul 157 a fost substituit Asp cu Glu.
În concordanţă cu determinările concentraţiilor minime inhibitorii, aceste noi enzime nu au activitate
împotriva antibioticelor beta-lactamice cu spectru larg.
Studiile in vitro cu ampicilină demonstrează că doze de 28 µg/ml induc aberaţii cromozomiale în limfocitele
periferice umane, dar concentraţii de până la 10 µg/ml nu determină acelaşi efect.
În cadrul studiilor efectuate pentru Escherichia coli şi Salmonella typhimurium, ampicilina nu a determinat
efecte mutagene în prezenţa sau absenţa unui sistem metabolic exogen.
Carcinogenicitate
Administrarea de ampicilină în doze de 100-500 mg/kg/zi, 12 săptămâni la şobolani nu a determinat
anormalităţi biochimice, hemetologice sau histologice.
Toxicitate asupra dezvoltării şi asupra procesului de reproducere
Datele din literatura de specialitate dovedesc faptul că ampicilina şi sulbactama nu influenţează fertilitatea şi
dezvoltarea embrionică precoce.
Studiile pe şoareci, şobolani şi iepuri cărora li s-a administrat de 10 ori doza maximă umană demonstrează că
ampicilina cu sulbactamă nu influenţează fertilitatea şi dezvoltarea fetuşilor.
Studiile efectuate pe femele de porci de guinea gestante arată că administrarea intravenoasă scade tonusul
uterin, frecvenţa, intensitatea şi durata contracţiilor.
8
Administrarea intravenoasă a 13500mg/kg la femele de şobolani în zilele 17-22 după concepţie sau la 21 zile
după naştere nu au influenţat dezvoltarea fetuşilor sau a nou-năcuţilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2 Incompatibilităţi
Ampicilina este incompatibilă fizic şi chimic cu aminoglicozidele.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Soluţia preparată se va utiliza imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, închis cu dop din cauciuc, sigilat cu capsă din aluminiu prevazută cu
disc de culoare roşie; conţine pulbere cristalină de culoare albă până la aproape albă.
Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, închise cu dopuri din cauciuc, sigilate cu capse din aluminiu,
prevăzute cu disc de culoare roşie; conţin pulbere cristalină de culoare albă până la aproape albă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru injectare intramusculară, soluţia se prepară în flacon utilizând 3,2 ml apă pentru preparate injectabile.
Flaconul se agită energic şi se aşteaptă până la dispariţia spumei, pentru a vizualiza dizolvarea completă a
pulberii. Soluţia obţinută se foloseşte în decurs de o oră de la reconstituire. Pentru a reduce durerea, se poate
folosi la reconstituire soluţie de lidocaină 0,5%.
Pentru injectarea intravenoasă, doza se va administra în bolus (în minimum 3 minute) sau în
perfuzie, în timp de 15-30 minute. Timpul de utilizare diferă după cum urmează, în funcţie de solventul
folosit şi de concentraţia în care se administrează produsul:
Tabelul 1.
Solvent Concentraţia de
ampicilină+sulbactamă
Timp de utilizare (ore)
25C 4C
Apă pentru preparate
injectabile
J până la 45 mg/ml
J până la 30 mg/ml
U
J
48
72
Soluţie izotonă de clorură de
sodiu
J până la 45 mg/ml
J până la 30 mg/ml
U
J
48
72
Soluţie lactat de sodiu M/6 J până la 45 mg/ml U U
Dextroză 5% în apă pentru
preparate injectabile
J15J30 mg/ml
J până la 3 mg/ml
J până la 30 mg/ml
O
4
J
J
J
4
Dextroză 5% în NaCl 0,45% J până la 3 mg/ml
J până la 15 mg/ml
4
J
J
4
Glucoză 10% în apă pentru J până la 3 mg/ml 4 J
9
preparate injectabile - până la 30 mg/ml - 3
Soluţie Ringer lactat - până la 45 mg/ml 8 24
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ANTIBIOTICE S.A.,
Str. Valea Lupului nr.1, 707410, Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4772/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2012
