LISONORM 20 mg/5 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7637/2015/01 -02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIRE A COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LISONORM 20 mg/5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg (sub formă dihidrat) şi amlodipină 5 mg (sub formă de
besilat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm,
marcate cu „ CF2” pe una dintre feţe , iar cealaltǎ faţǎ nu este marcatǎ.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Lisonorm este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este
controlată corespunzător prin administ rarea concomitentă de lisinopril şi amlodipină, în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Doza zilnică maximă este de un comprimat. În general,
medicamentele care conţin combinaţii de doze fixe nu sunt potrivite pentru iniţierea tratamentului.
Lisonorm este indicat doar pentru pacienţii a căror doz ă optim ă de întreţinere de lisinopril şi
amlodipină a fost stabilit ă treptat la 20 mg şi , respectiv, 5 mg.
Dacă este necesară modificarea dozei, poate fi luată în considerare stabilirea treptată a doze i pentru
fiecare componentă în parte .
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pentru determinarea dozelor optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală,
stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril
şi amlodipină .
În timpul tratamentului cu Lisonorm trebuie monitorizate funcţi a renal ă şi valorile concent raţiilor
plasmatice de potasiu şi sodiu. În cazul deteriorării funcţiei renale, utilizarea Lisonorm trebuie
întreruptă şi înlocuită cu utilizarea componentelor individuale , în doze ajustate corespunzător.
Amlodipina nu este dializabilă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
2
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată , ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi treb uie început ă de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2) . Pentru determinarea dozelor optime
iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă hepatică, stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie
efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril şi amlodipină .
Nu au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice a le amlodipinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină
trebuie inițiat cu cea mai mică doză, care trebuie crescută treptat, lent .
Copii şi adolescenţi ( cu vârsta sub 18 ani)
Nu au fost stabilite s iguranţa şi eficacitatea administrării Lisonorm la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani.
Vârstnici ( cu vârsta peste 65 de ani)
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu prudenţă.
În cadrul studiilor clinice, nu au fost observate modificări legate de vârstă ale profilurilor de eficacitate
sau siguranţă ale amlodipinei sau lisinoprilului. Pentru determinarea dozelor optime de întreţinere la
pacienţii vârstnici, stabilirea dozei fiecă rui pacient trebuie efectuată treptat , pentru fiecare dintre
componentele lisinopril şi amlodipină.
Mod de administrare
Administrare oralǎ.
Deoarece alimente le nu afectează absorbţia, Lisonorm poate fi administrat indiferent de orarul
m eselor, adică înainte, în timpul sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Legate de lisinopril:
Hipersensibilitate la lisinopril sau la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) ;
Antecedente de angioedem legat de o terapie anterioară cu un inhibitori ECA ;
Angioedem ereditar sau idiopatic ;
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Legate de amlodipină:
Hipersensibilitate la amlodipină sau la oricare alt derivat al dihidropiridinei;
Hipotensiune arterială severă;
Şoc (incluzând şoc cardiogen);
Obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng ( de exemplu, stenoză aortică severă);
Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut .
Legate de Lisonorm:
Toate contraindicaţiile privind componentele individuale, detaliate mai sus, sunt valabile şi pentru
combinaţia fixă Lisonorm.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările privind componentele individuale , detaliate mai jos, sunt valabile și pentru
combinaţi a fix ă Lisonorm.
Legate de lisinopril:
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril , posibilitatea de apariție a hipotensiunii
3
arteriale este mai mare dacă pacientul are depl eţie volemică, indusă , de exemplu, de tratament diuretic,
regim alimentar hiposodat , dializă, diaree sau vărsături sau prezintă hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct. 4. 5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă asociată sau nu cu
insuficienţă renală a fost observată hipotensiune arterială simptomatică. Probabilitatea de apariţie a
acesteia este mai mare la acei pacienţi cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, reflectată de
utilizarea unor doze mari de diur etice de ansă, hiponatremie sau deteriorare a funcţiei renale. La
pacienţii cu risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale simptomatic e, iniţierea tratamentului şi
ajustarea doze lor trebuie strict monitorizate . O abordare terapeutică similară trebui e aplic ată şi în cazul
pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boală vasculară cerebrală, la care o scădere marcată a
tensiunii arteriale ar putea determina un infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
În cazul în care apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este
necesar, trebuie administrată soluţie salină izotonă perfuzabilă. Hipotensiunea arterială tranzitorie, ca
r ăspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, de
obicei, pot fi administrate fără dificultate după c e tensiunea arterială a crescut ca urma re a expansiunii
volemice.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au tensiune arterială normală sau mică , în timpul
tratamentului cu lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest
efect este anticipat şi nu reprezintă , de obicei, un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea a rterială devine simptomatică, pot fi necesar e reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiune arterială în caz de infarct miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de
deteriorare hemodinamică severă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu
tensiune arterială sistolică egală cu sau mai mică de 100 mmHg sau pacienţii aflaţi în şoc cardiogen.
Doza trebuie redusă pe parcursul primelor 3 zile după un infarct miocardic dacă tensiunea arterială
sistolică este egală cu sau mai mică de 120 mmHg. Dozele de întreţinere trebuie reduse la 5 mg sau,
temporar, la 2,5 mg dacă tensiunea arterială sistolică este egală cu sau mai mică de 100 mmHg. Dacă
hipotensiune a arterială persistă (tensiunea arterială sistolică este mai mică de 90 mmHg pentru de mai
mult de o oră), tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA , lisinoprilul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză a
valvei mitrale şi obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng , cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică .
Insuficienţǎ renalǎ
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance- ul creatininei și, ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la
tratament. La aceşti pacienţi, monitorizarea regulată a potas emiei şi creatinine miei face parte din
practica medicală de rutină.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială consecutivă iniţierii tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate cauza o deteriorare suplimentară a funcţiei renale. În acest caz a fos t raportată
insuficienţă renală acută, în general, reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză arteri ală renal ă bilaterală sau cu stenoză arterială renal ă pe rinichi unic
funcţional , care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale uremiei şi
creatininemiei , în general, reversibile după întreruperea tratamentului. Probabilitatea ca această situaţie
să apară este mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă şi hipertensiunea
renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi cu o creştere
treptată atentă a acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care să determine
instalarea situaţiilor de mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată atent în
timpul primei săptămâni de tratament cu lisinopril.
4
Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără boa lă vascular ă renal ă preexistent ă, au prezentat creşteri ale
uremiei şi creatinine miei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special când lisinopril a fost administrat
concomitent cu un diuretic. P robabilitatea ca acestea să apară este mai mare la pacienţii cu insufici enţă
renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea doze lor şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic
şi/sau lisinopril .
În caz de infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie
renală confirmată , definită prin valori ale creatininemiei peste 177 micromol/l şi/sau proteinurie peste
500 mg pe 24 ore. Dacă, pe parcursul tratamentului cu lisinopril, apare disfu ncţie renală ( creatininemi a
depăşeşte 265 micromol /l sau se dublează comparativ cu valoarea anterioară iniţierii tratamentului),
medicul trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate, angioedem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu lisinopril, a fost raportat ă rareori apariţia
angioedemului la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să
apară în orice moment al tratamentului . În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt
imediat şi trebuie instituite tratament şi supraveghere medicală corespunzătoare, pentru a se asigura
remiterea completă a simptomelor înaintea externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care edem ul
este limitat la nivelul limbii, fără disfuncţie respiratorie, este posibil ca pacienţii să necesite
monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, au fost raportate decese cauzat e de angioedem, cazurile implicând edem laringian sau edem
al limbii. Este posibil ca pacienţii la care edemul implică limba, glota sau laringele să prezinte
obstrucţie a căilor respiratorii, în special cei cu antecedente de intervenţi i chirurgical e la acest nivel . În
ast fel de cazuri trebuie administrat imediat un tratament de urgenţă. Acesta poate includ e
administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie ţinut
sub supraveghere medicală strictă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la
pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase .
P acienţii cu antecedente de angioedem , fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA , pot prezenta
un risc crescut de angioedem la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide la pacienţi i care efectuează şedinţe de hemodializ ă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare (de exemplu AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrane pentru
dializă sau a unei alte clase de medicamente ant ihipertensive.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitor i ECA au prezentat reacţii anafilactoide potenţial letale în
timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu adsorbţie pe dextran sulfat. Aceste reacţii
au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor i ECA înaintea fiecăr ei afereze.
Desensibilizare
Rareori, p acienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu,
cu venin de hi menoptere) au prezentat reacţii anafilactoide . La aceşti pacienţi aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA , dar au reapărut după
re administrarea accidentală a medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom ce debutează c u icter
colestatic şi avansează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui
sindrom nu este elucidat. La pacienţii trataţi cu lisinopril , care dezvoltă icter sau valori marcat crescute
ale enzimelor hepatice tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt, iar pacienţii trebuie supravegheaţi
medical corespunzător.
Neutropenie/ agranulocitoză
5
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie
şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar.
Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA.
Lisinopril ul trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu boală vascul ară de colagen, la cei
trataţi cu imunosupres oare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă asocierea acestor
factori de risc, în special în caz de insuficienţă renală pre -existentă. La unii dintre aceşti pacienţi au
apărut infecţii grave care, în câteva cazuri, au fost rezistente la tratament antibiotic intensiv. Dacă
lisinoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
neutrofile, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasă
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase .
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinopr ilul poate fi mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la
pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase , posibil din cauza unei
prevalenţe mai mari a statusurilor cu reninemie redusă la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre .
Tuse
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitor i ai
ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii la care urmează să se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau în timpul anesteziei
cu medicamente care cauzează hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca formarea angiotensin ei
II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă hipotensiunea arterială apare şi se consideră că
este indusă prin acest mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA , incluzând lisinopril, au fost observate creşteri ale
potasemiei . Pacienţii care prezintă risc de apariţie a hiperkaliemiei sunt cei cu insuficienţă renală,
diabet z aharat sau cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente care
conţin potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, sau pacienţii trataţi cu alte medicamente
care sunt asociate cu creşteri ale potas emiei (de exemplu heparină). Dacă se consideră necesară
utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, se recomandă monitorizarea regulată a
potas emiei (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină trebuie monitorizat cu
atenţie controlul glicemiei pe parcursul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă de litiu și lisinopril (vezi pct. 4.5).
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Dacă tratamentul cu inhibitor i a i
ECA nu este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână însărcinate
trebuie înlocuit cu tratament e antihipertensiv e alternativ e, care au un profil de siguranţă bine stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se stabileşte prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratament alternativ , dacă este necesar (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Utilizarea lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
Legate de amlodipină:
Nu au fost stabilite siguranţa şi efica citatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
6
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu prudenţă. În cadrul unui studiu de lungă durată,
controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III-IV NYHA) ,
incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină , comparativ cu
grupul la care s- a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv
amlodipina, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot
creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu dis funcţie hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze . Ca
urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din cadrul intervalului de doze
şi se recomandă prudenţă, atât la iniţier ea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă pot fi necesare creşterea lentă, treptată a dozei şi monitorizare a atentă.
Utilizare la pacienţii v ârstnici
La pacienţii vârstnici creş terea dozei trebuie făcută cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizare în insuficienţă renală
La pacienţi i cu insuficienţă renală , amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale . Modificările
concentraţi ei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Int eracţiuni legate de lisinopril
Diuretice
Atunci când la schema terapeutică a unui pacient tratat cu lisinopril este adăugat un diuretic , efectul
antihipertensiv este, de obicei, aditiv. Pacienţii trataţi deja cu diuretic e, în special cei la care
tratamentul cu diuretic a fost instituit recent, pot prezenta ocazional o reducere marcată a tensiunii
arteriale atunci când se ad augă lisinopril . Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice
induse de lisinopril poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului înaintea iniţierii
tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 şi 4.2).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau subs tituenţi de sare care conţin
potasiu
Deşi, în cadrul studiilor clinice potasemia a rămas, de regulă, în limitele valorilor normale, la unii
pacienţi a apărut hiperpotasemie. Factorii de risc pentru apariția hiperpotasemiei sunt: insuficienţa
renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de d iuretice care economisesc potasiul (de exemplu:
spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin
potasiu. Utilizarea de suplimente care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau
substituenţi de sare care conţin potasiu, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o
creştere semnificativă a potasemiei. Dacă lisinoprilul este administrat concomitent cu un diuretic care
elimină potasiul, hipopotasemia indusă de diur etic poate fi ameliorată.
Litiu
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţi ei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Utilizarea concomitentă a diureticelor
tiazidice poate determina creşterea riscului de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea deja
crescută a litiului indusă de către inhibitori i ECA. Nu se recomandă utilizarea lisinoprilului
concomitent cu litiul, dar dacă administrarea concomitentă se dovedeşte a fi necesară, concentraţiile
plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
A dministrarea cronică a AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA . AINS şi
inhibitorii ECA exercită un efect aditiv de creşter e a potasemiei şi administrarea concomitentă poate
7
avea ca rezultat o deteriorare a funcţiei renale. De obicei, aceste efecte sunt reversibile. Rareori poate
apare insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă, cum sunt
vârstnicii sau pacienţii deshidrataţi.
Aur
La pacienţii la care se administreazăinhibitori ai ECA au fost raportate mai frecvent reacţii nitritoide
(simptome de vasodilataţie, incluzând: bufeuri , greţuri, ameţeli şi hipotensiune arterială , care pat fi
foarte sever e) după administrarea de aur sub formă injectabil ă (de exemplu aurotiomalat de sodiu).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al lisinoprilului .
Utilizarea concomitentă cu trinitrat de gliceril şi cu alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate determina
o scădere suplimentară a tensiunii arteriale.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ECA poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitori lor ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale) poate determina accentuarea efectului de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de
tratament concomitent şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic , trombolitice, beta- blocante, nitraţi
Lisinoprilul poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în dozele recomandate în bolile
cardio vasculare), trombolitice, beta -blocante şi/sau nitraţ i.
Interacţiuni legate de amlodipină
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
U tilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice de tip azoli, macrolide cum sunt ertromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem ) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină . Semnificaţia clinică a
acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnic i. Astfel, poate fi necesară
monitorizarea clinică şi ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
N u sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu , rifampicină, preparate din plante medicinale car e
conţin sunătoare - Hypericum perforatum ) poate determina scăderea concentraţi ei plasmatice a
amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu prudenţă în cazul asocierii cu inductori CYP3A4.
Nu se recomandă a dministrarea amlodipinei cu gr epfru t sau suc de gr epefru t deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea , determinând creşterea efect elor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (soluţie perfuzabilă)
L a animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost
observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemi e. Din
cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi în
abordarea terapeutică a hipertermiei maligne se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
8
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat proprietăţile farmacoc inetice ale
atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze repetate de 10 mg amlodipină cu doze de 80 mg simvastatină a
dus la o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina administrată singură.
La pacienţii aflaţi în tratament cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de simvastatină, la 20 mg
pe zi.
4.6. Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Lisonorm nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în
trimestrele al doilea şi al trei lea.
N u există experienţă din studii clinice controlate corespunzător cu privire la utilizarea lisinoprilului şi
amlodipinei la femeile gravide . Cu toate acestea, utilizarea ambelor substanţe active în timpul sarcinii
fie nu este recomandată, fie este contraindicată (pentru detalii specifice fiecărei substanţe, vezi mai
jos).
Când este stabilită prez enţa sarcinii, tratamentul cu L isonorm trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar , trebuie iniţiat tratament alternativ (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Lisonorm nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care tratamentul
cu Lisonorm este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide
trebuie înlocuit cu tratamente antihipertensive altern ative, care au un profil de siguranţă bine stabilit
pentru utilizar ea în timpul sarcinii.
Legate de lisinopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în trimestrele al doilea şi al treilea (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară c reştere a riscului nu poate fi
exclu să. Cu excepţia cazului în care tratamentul cu inhibitor i a i ECA este considerat esenţial,
tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie înlocuit cu tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii . Când este stabilită prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi,
dacă este necesar, trebuie iniţiat tratament alternativ.
Este cunoscut că e xpunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în trimestrele al doilea şi al treilea induce
fetotoxicitate la om ( diminuare a funcţiei renal e, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) , (vezi pct. 5.3) . Dacă a
avut loc expunerea la inhibitori ai ECA începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Copiii ai căror mame au utilizat inhibitori
ECA trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Legate de amlodipinǎ
9
Nu a fost stabilită siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om .
În cadrul studiilor efectuate la animale, toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost observată la
doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată doar când nu există alternativă terapeutică mai sigură şi
când boala însăşi reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăpta rea
Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea lisinoprilului şi amlodipinei în timpul
alăptă rii, nu se recomandă utilizarea Lisonorm în timpul alăptării şi sunt de preferat tratament e
alternativ e, care au un profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizarea în timpul alăptării, în
special în timpul alăptării unui nou-născu t sau prematur.
Fertilitatea
Nu există exper ienţă din studii clinice co ntrolate adecvat privind efectul lisinoprilului şi amlodipinei
asupra fertilităţii.
Legate de amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatoz oizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. În cadrul unui studiu efectuat la şobolani au fost
observate reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Legate de lisinopril
Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ia în considerare că, ocazional, pot să
apar ă ameţel i sau fatigabilitate.
Legate de amlodipină
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. La pacienţii care prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greţuri capacitatea de
reacţie poate fi afectată. Se recomandă prudenţă, în special la începutul tratamentului.
Conform celor de mai sus, Lisonorm poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje (în special în perioada de iniţiere a tratamentului).
4.8 Reacţii adverse
În cadrul unui studiu clinic controlat (n=195), frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse nu a fost mai
mare la subiecţii trataţi concomitent cu ambele substanţe active, comparativ cu subiecţii trataţi cu
aceleaşi substanţe, administrate în monoterapie. Reacţiile adverse au corespuns cu cele raportate
anterior pentru amlodipină şi/sau lisinopril. R eacţiile adverse au fost, în general, uşoare, tranzitorii şi
rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cele mai frecvente reacţii adverse în cazul combinaţiei
în doză fixă au fost: cefalee (8%), tuse (5%) şi ameţeli (3%).
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10) ; frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 și<1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută ( frecvenţa nu poate f i estimată din datele disponibile) . În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţ ă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
U rmătoarele reacţii adverse la medicament (RAM) au fost raportate în timpul tratamentului cu
lisinopril şi amlodipină în monoterapie:
10
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă RAM la lisinopril RAM la amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte rare Mielosupresie, agranulocitoză
(vezi pct. 4.4) , leucopenie ,
neutropenie , trombocitopenie ,
a nemie hemolitică , anemie ,
limfadenopatie
Trombocitopenie,
leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Foarte rare Afecţiuni autoimune Reacţie alergică
Tulburări endocrine Rare Secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Foarte rare Hipoglicemie Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei,
tulburări de somn
Insomnie, modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate) , depresie
Rare Confuzie Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută
Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, cefalee Somnolenţă, ameţeli,
cefalee (în special la
începutul tratamentului)
Mai puţin
frecvente
Vertij, parestezie, disgeuzie Sincopă, tremor,
disgeuzie, h ipoestezie,
parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică
Cu frecvenţă
necunoscută
Sincopă
Turburări oculare Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
(incluzând diplopie)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin
frecvente
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin
frecvente
Infarct miocardic, probabil ca
urmare a hipotensiunii
arteriale marcate la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4) ,
t ahicardie, palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic,
tulburări de ritm
( incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară și
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
ortostatică
Hiperemie facială
tranzitorie
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral,
posibil ca urmare a
Hipotensiune arterială
11
hipotensiunii arteriale marcate
la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4), fenomen
Raynaud
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Frecvente Tuse
Mai puţin
frecvente
Rinită Dispnee, rinită
Foarte rare Bronhospasm, alveolită
alergică/pneumonie
eozinofilică, sinuzită
Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Frecvente Diaree, vărsături Dureri abdominale,
greţuri
Mai puţin
frecvente
Dureri abdominale, greţuri,
indigestie
Vărsături, dispepsie,
tulburări de tranzit
intestinal ( incluzând
diaree şi constipaţie) ,
xerostomie
Rare Xerostomie
Foarte rare Pancreatită, angioedem
intestinal
Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Insuficienţă hepatică, hepatită,
icter colestatic (vezi pct. 4.4)
Hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Alopecie, erupţie cutanată
tranzitorie, exantem,
purpură, decolorare a
pielii, h iperhidroză , prurit
Rare Psoriazis, urticarie, alopecie,
Hipersensibilitate/angioedem
la nivelul feţei, extremităţilor,
buzelor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4)
Foarte rare Necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens -Johnson,
e ritem polimorf , pemfigus ,
hiperhidroză , pseudolimfom
cutanat*
Eritem polimorf,
angioedem , urticarie,
dermatită exfoliativă ,
s indrom Stevens -Johnson,
e dem Quinke ,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente Edem maleolar
Mai puţin
frecvente
Artralgie, mialgie, crampe
musculare, dorsalgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Frecvente Disfuncţie renală
Mai puţin
frecvente
Tulburări de micţiune,
nicturie, frecvenţă crescută
a micțiunilor
Rare Insuficienţă renală acută,
12
uremie
Foarte rare Oligurie/anurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Impotenţă Impotenţă, ginecomastie
Rare Ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Edem, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate, astenie Dureri toracice, dureri,
senzație de rău, astenie
Investigaţii diagnostice Mai puţin
frecvente
Creştere a uremiei, creştere a
creatininemiei , hiper kaliemie ,
c reştere a valorilor enzimelor
hepatice
Creştere ponderală,
scădere ponderală
Rare Scădere a hemoglobinemiei,
scădere a hematocrit ului,
creștere a bilirubinemiei,
hiponatremie
Foarte rare Creştere a valorilor
enzimelor hepatice**
*A fost raportat un complex de simptome care poate include unul sau mai multe din următoarele:
febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, test pozitiv pentru anticorpi antinucleari ( ANA), viteză de
sedimentare a hematiilor (VSH) crescută, eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată tranzitorie,
fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
** În principal , corelate cu colestaza.
De asemenea, în cazul utilizării amlodipinei au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom
extrapiramidal .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Lisonorm la om.
Legat de supradozajul cu lisinopril :
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om . Simptome le asociate supradozajul ui cu
inhibitor i ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic ,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie salină
izotonă perfuzabilă . Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în decubit dorsal , cu
membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil , poate fi luat în considerare tratamentul cu
angiotensină II în perfuz ie şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia a fost recentă, se
13
vor lua măsuri pentru a elimina lisinoprilul (de exemplu: inducere a emezei , lavaj gastric, administrare
de absorbante şi sulfat de sodiu). Lisinopril ul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4 ). Pentru bradicardia rezistentă la tratament este indicat tratamentul cu
pacemaker . Semnele vitale, electrolitemia şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent.
Legat de supradozajul cu amlodipină :
Experienţa privind supradoza jul la om este limitată.
Simptome:
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă
şi , posibil , tahicardie reflexă. A fost raportat ă hipotensiune arterială sistemică marcată şi , probabil ,
prelungită , mergând până la şoc și deces.
Tratament:
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic , cauzată de supradozajul cu amlodipină , necesită măsuri
active de susţinere cardiovascul ară, incluzând monitorizare a frecventă a funcţi ei cardiacă şi
respiratorie, ridicare a extremităţilor, monitorizarea volemie i şi a diurezei .
Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă
de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a antagoniza efectele de blocare a canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri . Administrarea de cărbune activat în intervalul de până la 2
ore după administrarea a 10 mg amlodipină la voluntarii sănătoşi, a arătat că reduce viteza de absorbţie
a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteine le plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fi e eficace .
Supradozajul cu Lisonorm poate duce la vasodilataţie periferică excesivă însoţită de hipotensiune
arterială marcată, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie,
tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţel i, anxietate şi tuse. Se recomandă trat ament simptomatic
(aşezarea pacientului în decubit dorsal, monitorizarea – şi acolo unde este necesară, susţinerea –
funcţi ei cardiac e şi respiratori i, tensiunii arteriale , echilibrului hidro- electrolitic şi creatininemiei ). În
caz de hipotensiune arterială gravă, membrele inferioare trebuie ridicate şi, atunci când administrarea
intravenoasă de lichide nu determină un răspuns suficient, este posibil să fie necesară instituirea unui
tratament de susţinere suplimentar , cu administrarea de substanţe vasoconstrictoare periferice, cu
excepţia cazurilor în care acestea sunt contraindicate . Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare
tratamentul cu angiotensină II soluţie perfuz abilă. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu
poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina este absorbită lent, lavajul gastric poate fi util în unele cazuri.
Lisinoprilul poate fi eliminat din circu laţia sistemică prin hemodializă. În timpul dializei trebuie
evitată utilizarea de membrane poliacrilonitrilice cu flux mare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalel or de calciu, lisinopril şi
amlodipină, codul ATC: C09BB03
Lisonorm este o combinaţie în doz ă fix ă care conţine ca substanţe active lisinop ril şi amlodipină.
Lisinopril
Lisinoprilul este un inhibitor de peptidil -dipeptidaz ă. Acesta inh ibă enzim a de conversie a
angiotensinei (ECA) care catalizează conversia angiotensinei I la o peptidă vasoconstrictoare,
angiotensina II. Angiotensina II stimulează, de asemenea, secreţia de aldosteron de către glanda
corticosuprarenală. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei de angiotensină II, cu reducerea
14
acţiunii vasopresoare şi o secreţie diminuată de aldosteron. Scăderea acesteia din urmă atrage după
sine o creştere a potasemiei.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi inhibarea principală
a sistemului renină -angiotensină -aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar şi în cazul
pacienţilor hipertensivi care au o valoare mică a reninei. Enzima de conversie a angiotensinei este
identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne de elucidat dacă valorile
crescute de bradikinină, o peptidă puternic vasodilatatoare, joacă un ro l în efectul terapeutic al
lisinoprilului.
Efectul lisinopril asupra mortalităţii şi morbidităţii în caz de insuficienţă cardiacă a fost studiat prin
compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg, o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată
pe zi) . Într-un studiu realizat la 3164 pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire a pacienţilor
supravieţuitori de 46 de luni, lisinoprilul administrat în doze mari a produs o reducere cu 12% a
riscului în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat, reprezentat de mortalitatea şi
spitalizarea generale (p=0,002) şi o reducere cu 8% pentru mortalitatea generală şi spitalizarea din
cauze cardiovasculare (p=0,036) comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi ale riscului de
mortalitate generală ( 8%; p=0,128) şi mortalitate cardiovasculară (10%; p=0,073). Într -o analiză
ulterioară, s -a evidenţiat că numărul de spitalizări din cauza insuficienţei cardiace s-a redus cu 24%
(p=0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu cei t rataţi cu doze mici.
Beneficiile simptomatice au fost similare atât la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, cât şi la cei
trataţi cu doze mici de lisinopril.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile generale ale evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu
doze mari sau mici de lisinopril au fost similare atât ca tip, cât şi ca număr. Evenimentele previzibile
rezultate din inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei, cum sunt hipotensiunea arterială sau
alterarea funcţiei renale, au fost controlabile şi, rareori, au condus la întreruperea tratamentului. Tusea
a fost mai puţin frecventă la pacienţii la care s- au administrat doze mari de lisinopril, comparativ cu
dozele mici.
În cadrul studiului GISSI -3, care a utilizat un model factorial 2 x 2 pentru a compara efectele utilizării
lisinoprilului şi a trinitratului de gliceril în monoterapie sau în terapie asociată timp de 6 săptămâni,
faţă de grupele de control la 19394 pacienţi cărora li s -a administrat tratamentul în cel mult 24 ore de
la un infarct miocardic acut, lisinoprilul a produs o reducere statistic semnificativă a riscului de
mortalitate de 11% faţă de grupurile de control (2p=0,03). Reducerea riscului determinată de trinitratul
de gliceril nu a fost semnificativă, dar combinaţia de lisinopril şi trinitrat de gliceril a determinat o
reducere semnificativă a riscului de mortalitate cu 17%, faţă de grupurile de control (2p=0,02). La sub-
grupurile de pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani) şi de femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc
crescut de mortalitate, beneficii semnificative au fost observate în ceea ce priveşte obiectivul
combinat, reprezentat de mortalitate şi de funcţia cardiacă. Criteriul final de evaluare combinat pentru
toţi pacienţii, ca şi pentru sub- grupurile cu risc crescut, a arătat, la 6 luni, beneficii semnificative
pentru cei trataţi cu lisinopril sau cu lisinopril şi trinitrat de gliceril timp de 6 săptămâni, indicând un
efect de prevenire al lisinoprilului. După cum este de aşteptat de la orice tratament vasodilatator,
incidenţa crescută de apariţie a hipotensiunii arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu
tratamentul cu lisinopril, dar nu a fost asociată cu o creştere proporţională a mortalităţii.
Într -un studiu în dublu- orb, randomizat, multicentric care a comparat lisinopril cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 pacienţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
incipientă caracterizată prin microalbuminurie, lisinoprilul administrat o dată pe zi, în doze de 10 mg
până la 20 mg, timp de 12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mmHg şi rata
de excreţie a albuminei prin urină cu 40%.
Făcând comparaţie cu pacienţii trataţi cu un blocant al canalelor de calciu, care generează o reducere
similară a tensiunii arteriale, pacienţii trataţi cu lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai
mare a ratei de excreţie a albuminei prin urină, dovedind că acţiunea inhibitorie asupra enzimei de
conversie a angiotensinei a lisinoprilului reduce microalbu minuria, printr-un mecanism direct asupra
ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale.
15
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată absenţa unui efect
semnificativ asupra valorilor hemo globinei glicozilate (HbA1c).
În cadrul unu i studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu
vârsta cuprinsă în intervalul 6 -16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală sub 50 kg li s-a administrat
lisinopril în doză de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg, o dată pe zi, iar pacienţilor cu greutatea corporală de
50 kg sau mai mult li s -a administrat lisinopril în doză de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg, o dată pe zi. La
sfârşitul celor două săptămâni, lisinoprilul administrat o da tă pe zi a redus tensiunea arterială într-o
manieră dependentă de doză, cu o eficacitate antihipertensivă consistentă, demonstrată la doze mai
mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost demonstrat într -o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut cu
aproximativ 9 mmHg mai mult la pacienţii randomizaţi în grupul placebo, comparativ cu pacienţii care
au fost randomizaţi să rămână în grupurile cu lisinopril administrat în doze medii şi mari. Efectul
antihipertensiv dependent de doză al lisin oprilului a fost constant în diverse subgrupuri demografice:
vârstă, stadiu Tanner, sex şi rasă.
Amlodipină
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul
relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore.
Datorită instalării le nte a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi util izată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi
Hipolipemiant (Antihy pertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -
ALLHAT)
Un stud iu în dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Studiul
privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10 -40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33.357 pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţi i au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final princ ipal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non -letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s- a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind cri teriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90- 1,07], p=0,65. Cu toate acestea, nu au
fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la
care s- a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89- 1,02], p=0,20.
16
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în
perioada copilăriei, asupra scăderii morbi dităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta
adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinopril
Lisinoprilul este un inhibitor activ al enzimei de conversie a angiotensinei, cu administrare orală, care
nu conţine grupări sulfhidril .
Absorbţi e
După administrarea orală a lisinoprilului, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după
aproximativ 7 ore, cu toate că a existat tendinţa unei mici întârzieri în timpul necesar atingerii
concentraţiei plasmatice maxime la pacienţii cu infarct miocardic acut. Conform regăsirii urinare,
valoarea medie a absorbţiei l isinoprilului este de aproximativ 25% cu o variabilitate între pacienţi de
6- 60%, pe intervalul dozelor studiate (5- 80 mg). Biodisponibilitatea absolută este redusă cu
aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de
prezenţa alimentelor.
Distribuţie şi legare de proteine
Aparent, lisinoprilul nu se leagă de proteinele plasmatice, altele decât enzima de conversie a
angiotensinei. Studiile la şobolani au indicat că lisinoprilul traversează în mică măsură bariera hemato-
encefalică.
Eliminare
Lisinopril nu este metabolizat şi este excretat în totalitate în urină sub formă nemodificată, iar în cazul
administrării de doze repetate are un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv prin acumulare de 12,6
ore. Clearance- ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice prezintă o fază finală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Această fază finală reprezintă, probabil, legarea saturabilă de enzima de conversie a
angiotensinei şi nu este proporţională cu doza.
Proprietăţi farmacocinetice la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţǎ hepatică
Deteriorarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză determină o scădere a absorbţiei lisinoprilului
(aproximativ 30% după cum a fost determinat prin regăsire urinară), dar o creştere a expunerii
(aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance -ului scăzut.
Insuficienţă renală
Deteriorarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, dar această
scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar când rata de filtrare glomerulară este sub
30 ml/min. În caz de insuf icienţă renală uşoară spre moderată (clearance- ul creatininei 30-80 ml/min),
a fost observată o creştere de doar 13% a ASC medii, în timp ce în cazul insuficienţei renale severe
(clearance- ul creatininei 5 -30 ml/min) a fost observată o creştere de 4,5 ori a ASC medii.
Lisinoprilul poate fi îndepărtat prin dializă. În decursul a 4 ore de hemodializă, concentraţia plasmatică
a lisinoprilului scade în medie cu 60%, cu un clearance prin dializă între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
17
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă au o expunere mai mare la lisinopril decât subiecţii sănătoşi (o
creştere a ASC în medie de 125%), dar, conform regăsirii urinare a lisinoprilului, absorbţia este
redusă, cu aproximativ 16%, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolesc enţi
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienţi copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu RFG peste 30 ml/min/1,73 m
2.După
administrarea dozelor de 0,1 până la 0,2 mg/kg, concentraţii plasmatice în platou au apărut în decurs
de 6 ore, iar gradul absorbţiei, pe baza detectării în urină, a fost de aproximativ 28%. Aceste valori
sunt similare celor obţinute anterior la adulţi.
Valorile ASC şi C
max la copiii din acest studiu au fost similare celor observate la adulţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice şi valori ale ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp mai mari (cu circa 60%) comparativ cu pacienţii mai tineri.
Amlodipină
Absorbţie
D upă administrarea orală, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă
după 6- 12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de aportu l de alimente.
Distribuţie şi legare de proteinele plasmatice
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ
97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare și e liminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se ex cretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Proprietăţi farmacoc inetice la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60%.
Vârstnici
Timpul în care este atinsă concentra ţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi
tineri. La vârstnici, clearance- ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC şi
ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în
doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea orală
(Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv
21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce
priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
18
Combinaţia în doză fix ă
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice între substanţele active ale Lisonorm. Parametrii
farmacocinetici (ASC, C
max, tmax, timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare) nu au fost diferiţi de
cei observaţi în cazul administrării separate a componentelor individual e.
Absorbţia gastro- intestinală a Lisonorm nu este influenţată de alimente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a u fost efectuate studii clinice pentru combinaţia în doză fixă lisinopril-amlodipinǎ.
Lisinopril
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice generale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. S -a demonstrat că inhibitorii enzimei de conver sie a angiotensinei, ca şi clasă, induc
reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii, având ca rezultat deces fetal şi malformaţii congenitale,
care afectează în special craniul. De asemenea, au fost raportate fetotoxicitate, întârzierea dezvoltării
in trauterine şi persistenţa canalului arterial. Se presupune că aceste anomalii de dezvoltare sunt, în
parte, din cauza acţiunii directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină -angiotensină al fătului şi,
în parte, din cauza ischemiei generate de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderile fluxului
sanguin feto- placentar şi ale oxigenului/nutrienţilor puşi la dispoziţia fetusului.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată î n mg/kg.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată ( la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu a u pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s- a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze d e 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide matur e şi celule Sertoli.
*S -a luat în calcul un pacient cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină tip 101
Celuloză microcristalină tip 12
19
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere albe din PVC-PE -PV dC/Al conţinând 30 sau 90 de comprimate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă N r. 99-105
540306 Târgu- Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ)
7637/ 2015/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizǎri: Iunie 2012
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7637/2015/01 -02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIRE A COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LISONORM 20 mg/5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg (sub formă dihidrat) şi amlodipină 5 mg (sub formă de
besilat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat .
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm,
marcate cu „ CF2” pe una dintre feţe , iar cealaltǎ faţǎ nu este marcatǎ.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
Lisonorm este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este
controlată corespunzător prin administ rarea concomitentă de lisinopril şi amlodipină, în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Doza zilnică maximă este de un comprimat. În general,
medicamentele care conţin combinaţii de doze fixe nu sunt potrivite pentru iniţierea tratamentului.
Lisonorm este indicat doar pentru pacienţii a căror doz ă optim ă de întreţinere de lisinopril şi
amlodipină a fost stabilit ă treptat la 20 mg şi , respectiv, 5 mg.
Dacă este necesară modificarea dozei, poate fi luată în considerare stabilirea treptată a doze i pentru
fiecare componentă în parte .
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pentru determinarea dozelor optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală,
stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril
şi amlodipină .
În timpul tratamentului cu Lisonorm trebuie monitorizate funcţi a renal ă şi valorile concent raţiilor
plasmatice de potasiu şi sodiu. În cazul deteriorării funcţiei renale, utilizarea Lisonorm trebuie
întreruptă şi înlocuită cu utilizarea componentelor individuale , în doze ajustate corespunzător.
Amlodipina nu este dializabilă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
2
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată , ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi treb uie început ă de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2) . Pentru determinarea dozelor optime
iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă hepatică, stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie
efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril şi amlodipină .
Nu au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice a le amlodipinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină
trebuie inițiat cu cea mai mică doză, care trebuie crescută treptat, lent .
Copii şi adolescenţi ( cu vârsta sub 18 ani)
Nu au fost stabilite s iguranţa şi eficacitatea administrării Lisonorm la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani.
Vârstnici ( cu vârsta peste 65 de ani)
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu prudenţă.
În cadrul studiilor clinice, nu au fost observate modificări legate de vârstă ale profilurilor de eficacitate
sau siguranţă ale amlodipinei sau lisinoprilului. Pentru determinarea dozelor optime de întreţinere la
pacienţii vârstnici, stabilirea dozei fiecă rui pacient trebuie efectuată treptat , pentru fiecare dintre
componentele lisinopril şi amlodipină.
Mod de administrare
Administrare oralǎ.
Deoarece alimente le nu afectează absorbţia, Lisonorm poate fi administrat indiferent de orarul
m eselor, adică înainte, în timpul sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Legate de lisinopril:
Hipersensibilitate la lisinopril sau la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) ;
Antecedente de angioedem legat de o terapie anterioară cu un inhibitori ECA ;
Angioedem ereditar sau idiopatic ;
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Legate de amlodipină:
Hipersensibilitate la amlodipină sau la oricare alt derivat al dihidropiridinei;
Hipotensiune arterială severă;
Şoc (incluzând şoc cardiogen);
Obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng ( de exemplu, stenoză aortică severă);
Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut .
Legate de Lisonorm:
Toate contraindicaţiile privind componentele individuale, detaliate mai sus, sunt valabile şi pentru
combinaţia fixă Lisonorm.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările privind componentele individuale , detaliate mai jos, sunt valabile și pentru
combinaţi a fix ă Lisonorm.
Legate de lisinopril:
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril , posibilitatea de apariție a hipotensiunii
3
arteriale este mai mare dacă pacientul are depl eţie volemică, indusă , de exemplu, de tratament diuretic,
regim alimentar hiposodat , dializă, diaree sau vărsături sau prezintă hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct. 4. 5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă asociată sau nu cu
insuficienţă renală a fost observată hipotensiune arterială simptomatică. Probabilitatea de apariţie a
acesteia este mai mare la acei pacienţi cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, reflectată de
utilizarea unor doze mari de diur etice de ansă, hiponatremie sau deteriorare a funcţiei renale. La
pacienţii cu risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale simptomatic e, iniţierea tratamentului şi
ajustarea doze lor trebuie strict monitorizate . O abordare terapeutică similară trebui e aplic ată şi în cazul
pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boală vasculară cerebrală, la care o scădere marcată a
tensiunii arteriale ar putea determina un infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
În cazul în care apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este
necesar, trebuie administrată soluţie salină izotonă perfuzabilă. Hipotensiunea arterială tranzitorie, ca
r ăspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, de
obicei, pot fi administrate fără dificultate după c e tensiunea arterială a crescut ca urma re a expansiunii
volemice.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au tensiune arterială normală sau mică , în timpul
tratamentului cu lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest
efect este anticipat şi nu reprezintă , de obicei, un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea a rterială devine simptomatică, pot fi necesar e reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiune arterială în caz de infarct miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de
deteriorare hemodinamică severă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu
tensiune arterială sistolică egală cu sau mai mică de 100 mmHg sau pacienţii aflaţi în şoc cardiogen.
Doza trebuie redusă pe parcursul primelor 3 zile după un infarct miocardic dacă tensiunea arterială
sistolică este egală cu sau mai mică de 120 mmHg. Dozele de întreţinere trebuie reduse la 5 mg sau,
temporar, la 2,5 mg dacă tensiunea arterială sistolică este egală cu sau mai mică de 100 mmHg. Dacă
hipotensiune a arterială persistă (tensiunea arterială sistolică este mai mică de 90 mmHg pentru de mai
mult de o oră), tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA , lisinoprilul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză a
valvei mitrale şi obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng , cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică .
Insuficienţǎ renalǎ
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance- ul creatininei și, ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la
tratament. La aceşti pacienţi, monitorizarea regulată a potas emiei şi creatinine miei face parte din
practica medicală de rutină.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială consecutivă iniţierii tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate cauza o deteriorare suplimentară a funcţiei renale. În acest caz a fos t raportată
insuficienţă renală acută, în general, reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză arteri ală renal ă bilaterală sau cu stenoză arterială renal ă pe rinichi unic
funcţional , care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale uremiei şi
creatininemiei , în general, reversibile după întreruperea tratamentului. Probabilitatea ca această situaţie
să apară este mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă şi hipertensiunea
renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi cu o creştere
treptată atentă a acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care să determine
instalarea situaţiilor de mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată atent în
timpul primei săptămâni de tratament cu lisinopril.
4
Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără boa lă vascular ă renal ă preexistent ă, au prezentat creşteri ale
uremiei şi creatinine miei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special când lisinopril a fost administrat
concomitent cu un diuretic. P robabilitatea ca acestea să apară este mai mare la pacienţii cu insufici enţă
renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea doze lor şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic
şi/sau lisinopril .
În caz de infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie
renală confirmată , definită prin valori ale creatininemiei peste 177 micromol/l şi/sau proteinurie peste
500 mg pe 24 ore. Dacă, pe parcursul tratamentului cu lisinopril, apare disfu ncţie renală ( creatininemi a
depăşeşte 265 micromol /l sau se dublează comparativ cu valoarea anterioară iniţierii tratamentului),
medicul trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate, angioedem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu lisinopril, a fost raportat ă rareori apariţia
angioedemului la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să
apară în orice moment al tratamentului . În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt
imediat şi trebuie instituite tratament şi supraveghere medicală corespunzătoare, pentru a se asigura
remiterea completă a simptomelor înaintea externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care edem ul
este limitat la nivelul limbii, fără disfuncţie respiratorie, este posibil ca pacienţii să necesite
monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, au fost raportate decese cauzat e de angioedem, cazurile implicând edem laringian sau edem
al limbii. Este posibil ca pacienţii la care edemul implică limba, glota sau laringele să prezinte
obstrucţie a căilor respiratorii, în special cei cu antecedente de intervenţi i chirurgical e la acest nivel . În
ast fel de cazuri trebuie administrat imediat un tratament de urgenţă. Acesta poate includ e
administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie ţinut
sub supraveghere medicală strictă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la
pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase .
P acienţii cu antecedente de angioedem , fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA , pot prezenta
un risc crescut de angioedem la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactoide la pacienţi i care efectuează şedinţe de hemodializ ă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare (de exemplu AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrane pentru
dializă sau a unei alte clase de medicamente ant ihipertensive.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitor i ECA au prezentat reacţii anafilactoide potenţial letale în
timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu adsorbţie pe dextran sulfat. Aceste reacţii
au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor i ECA înaintea fiecăr ei afereze.
Desensibilizare
Rareori, p acienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu,
cu venin de hi menoptere) au prezentat reacţii anafilactoide . La aceşti pacienţi aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA , dar au reapărut după
re administrarea accidentală a medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom ce debutează c u icter
colestatic şi avansează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui
sindrom nu este elucidat. La pacienţii trataţi cu lisinopril , care dezvoltă icter sau valori marcat crescute
ale enzimelor hepatice tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt, iar pacienţii trebuie supravegheaţi
medical corespunzător.
Neutropenie/ agranulocitoză
5
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie
şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar.
Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA.
Lisinopril ul trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu boală vascul ară de colagen, la cei
trataţi cu imunosupres oare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă asocierea acestor
factori de risc, în special în caz de insuficienţă renală pre -existentă. La unii dintre aceşti pacienţi au
apărut infecţii grave care, în câteva cazuri, au fost rezistente la tratament antibiotic intensiv. Dacă
lisinoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
neutrofile, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasă
Inhibitorii ECA determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase .
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinopr ilul poate fi mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la
pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase , posibil din cauza unei
prevalenţe mai mari a statusurilor cu reninemie redusă la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre .
Tuse
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitor i ai
ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii la care urmează să se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau în timpul anesteziei
cu medicamente care cauzează hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca formarea angiotensin ei
II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă hipotensiunea arterială apare şi se consideră că
este indusă prin acest mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA , incluzând lisinopril, au fost observate creşteri ale
potasemiei . Pacienţii care prezintă risc de apariţie a hiperkaliemiei sunt cei cu insuficienţă renală,
diabet z aharat sau cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente care
conţin potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, sau pacienţii trataţi cu alte medicamente
care sunt asociate cu creşteri ale potas emiei (de exemplu heparină). Dacă se consideră necesară
utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, se recomandă monitorizarea regulată a
potas emiei (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină trebuie monitorizat cu
atenţie controlul glicemiei pe parcursul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă de litiu și lisinopril (vezi pct. 4.5).
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Dacă tratamentul cu inhibitor i a i
ECA nu este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână însărcinate
trebuie înlocuit cu tratament e antihipertensiv e alternativ e, care au un profil de siguranţă bine stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se stabileşte prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratament alternativ , dacă este necesar (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Utilizarea lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
Legate de amlodipină:
Nu au fost stabilite siguranţa şi efica citatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
6
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu prudenţă. În cadrul unui studiu de lungă durată,
controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III-IV NYHA) ,
incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină , comparativ cu
grupul la care s- a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv
amlodipina, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot
creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu dis funcţie hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze . Ca
urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din cadrul intervalului de doze
şi se recomandă prudenţă, atât la iniţier ea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă pot fi necesare creşterea lentă, treptată a dozei şi monitorizare a atentă.
Utilizare la pacienţii v ârstnici
La pacienţii vârstnici creş terea dozei trebuie făcută cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizare în insuficienţă renală
La pacienţi i cu insuficienţă renală , amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale . Modificările
concentraţi ei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Int eracţiuni legate de lisinopril
Diuretice
Atunci când la schema terapeutică a unui pacient tratat cu lisinopril este adăugat un diuretic , efectul
antihipertensiv este, de obicei, aditiv. Pacienţii trataţi deja cu diuretic e, în special cei la care
tratamentul cu diuretic a fost instituit recent, pot prezenta ocazional o reducere marcată a tensiunii
arteriale atunci când se ad augă lisinopril . Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice
induse de lisinopril poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului înaintea iniţierii
tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 şi 4.2).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau subs tituenţi de sare care conţin
potasiu
Deşi, în cadrul studiilor clinice potasemia a rămas, de regulă, în limitele valorilor normale, la unii
pacienţi a apărut hiperpotasemie. Factorii de risc pentru apariția hiperpotasemiei sunt: insuficienţa
renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de d iuretice care economisesc potasiul (de exemplu:
spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin
potasiu. Utilizarea de suplimente care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau
substituenţi de sare care conţin potasiu, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o
creştere semnificativă a potasemiei. Dacă lisinoprilul este administrat concomitent cu un diuretic care
elimină potasiul, hipopotasemia indusă de diur etic poate fi ameliorată.
Litiu
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţi ei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Utilizarea concomitentă a diureticelor
tiazidice poate determina creşterea riscului de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea deja
crescută a litiului indusă de către inhibitori i ECA. Nu se recomandă utilizarea lisinoprilului
concomitent cu litiul, dar dacă administrarea concomitentă se dovedeşte a fi necesară, concentraţiile
plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
A dministrarea cronică a AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA . AINS şi
inhibitorii ECA exercită un efect aditiv de creşter e a potasemiei şi administrarea concomitentă poate
7
avea ca rezultat o deteriorare a funcţiei renale. De obicei, aceste efecte sunt reversibile. Rareori poate
apare insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă, cum sunt
vârstnicii sau pacienţii deshidrataţi.
Aur
La pacienţii la care se administreazăinhibitori ai ECA au fost raportate mai frecvent reacţii nitritoide
(simptome de vasodilataţie, incluzând: bufeuri , greţuri, ameţeli şi hipotensiune arterială , care pat fi
foarte sever e) după administrarea de aur sub formă injectabil ă (de exemplu aurotiomalat de sodiu).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al lisinoprilului .
Utilizarea concomitentă cu trinitrat de gliceril şi cu alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate determina
o scădere suplimentară a tensiunii arteriale.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ECA poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitori lor ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale) poate determina accentuarea efectului de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de
tratament concomitent şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic , trombolitice, beta- blocante, nitraţi
Lisinoprilul poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în dozele recomandate în bolile
cardio vasculare), trombolitice, beta -blocante şi/sau nitraţ i.
Interacţiuni legate de amlodipină
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
U tilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice de tip azoli, macrolide cum sunt ertromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem ) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină . Semnificaţia clinică a
acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnic i. Astfel, poate fi necesară
monitorizarea clinică şi ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
N u sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu , rifampicină, preparate din plante medicinale car e
conţin sunătoare - Hypericum perforatum ) poate determina scăderea concentraţi ei plasmatice a
amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu prudenţă în cazul asocierii cu inductori CYP3A4.
Nu se recomandă a dministrarea amlodipinei cu gr epfru t sau suc de gr epefru t deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea , determinând creşterea efect elor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (soluţie perfuzabilă)
L a animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost
observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemi e. Din
cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi în
abordarea terapeutică a hipertermiei maligne se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
8
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat proprietăţile farmacoc inetice ale
atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze repetate de 10 mg amlodipină cu doze de 80 mg simvastatină a
dus la o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina administrată singură.
La pacienţii aflaţi în tratament cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de simvastatină, la 20 mg
pe zi.
4.6. Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea Lisonorm nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în
trimestrele al doilea şi al trei lea.
N u există experienţă din studii clinice controlate corespunzător cu privire la utilizarea lisinoprilului şi
amlodipinei la femeile gravide . Cu toate acestea, utilizarea ambelor substanţe active în timpul sarcinii
fie nu este recomandată, fie este contraindicată (pentru detalii specifice fiecărei substanţe, vezi mai
jos).
Când este stabilită prez enţa sarcinii, tratamentul cu L isonorm trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar , trebuie iniţiat tratament alternativ (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Lisonorm nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care tratamentul
cu Lisonorm este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide
trebuie înlocuit cu tratamente antihipertensive altern ative, care au un profil de siguranţă bine stabilit
pentru utilizar ea în timpul sarcinii.
Legate de lisinopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în trimestrele al doilea şi al treilea (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară c reştere a riscului nu poate fi
exclu să. Cu excepţia cazului în care tratamentul cu inhibitor i a i ECA este considerat esenţial,
tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie înlocuit cu tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii . Când este stabilită prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi,
dacă este necesar, trebuie iniţiat tratament alternativ.
Este cunoscut că e xpunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în trimestrele al doilea şi al treilea induce
fetotoxicitate la om ( diminuare a funcţiei renal e, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) , (vezi pct. 5.3) . Dacă a
avut loc expunerea la inhibitori ai ECA începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Copiii ai căror mame au utilizat inhibitori
ECA trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Legate de amlodipinǎ
9
Nu a fost stabilită siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om .
În cadrul studiilor efectuate la animale, toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost observată la
doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată doar când nu există alternativă terapeutică mai sigură şi
când boala însăşi reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăpta rea
Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea lisinoprilului şi amlodipinei în timpul
alăptă rii, nu se recomandă utilizarea Lisonorm în timpul alăptării şi sunt de preferat tratament e
alternativ e, care au un profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizarea în timpul alăptării, în
special în timpul alăptării unui nou-născu t sau prematur.
Fertilitatea
Nu există exper ienţă din studii clinice co ntrolate adecvat privind efectul lisinoprilului şi amlodipinei
asupra fertilităţii.
Legate de amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatoz oizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. În cadrul unui studiu efectuat la şobolani au fost
observate reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Legate de lisinopril
Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ia în considerare că, ocazional, pot să
apar ă ameţel i sau fatigabilitate.
Legate de amlodipină
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. La pacienţii care prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greţuri capacitatea de
reacţie poate fi afectată. Se recomandă prudenţă, în special la începutul tratamentului.
Conform celor de mai sus, Lisonorm poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje (în special în perioada de iniţiere a tratamentului).
4.8 Reacţii adverse
În cadrul unui studiu clinic controlat (n=195), frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse nu a fost mai
mare la subiecţii trataţi concomitent cu ambele substanţe active, comparativ cu subiecţii trataţi cu
aceleaşi substanţe, administrate în monoterapie. Reacţiile adverse au corespuns cu cele raportate
anterior pentru amlodipină şi/sau lisinopril. R eacţiile adverse au fost, în general, uşoare, tranzitorii şi
rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cele mai frecvente reacţii adverse în cazul combinaţiei
în doză fixă au fost: cefalee (8%), tuse (5%) şi ameţeli (3%).
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10) ; frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 și<1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută ( frecvenţa nu poate f i estimată din datele disponibile) . În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţ ă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
U rmătoarele reacţii adverse la medicament (RAM) au fost raportate în timpul tratamentului cu
lisinopril şi amlodipină în monoterapie:
10
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă RAM la lisinopril RAM la amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Foarte rare Mielosupresie, agranulocitoză
(vezi pct. 4.4) , leucopenie ,
neutropenie , trombocitopenie ,
a nemie hemolitică , anemie ,
limfadenopatie
Trombocitopenie,
leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Foarte rare Afecţiuni autoimune Reacţie alergică
Tulburări endocrine Rare Secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Foarte rare Hipoglicemie Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei,
tulburări de somn
Insomnie, modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate) , depresie
Rare Confuzie Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută
Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, cefalee Somnolenţă, ameţeli,
cefalee (în special la
începutul tratamentului)
Mai puţin
frecvente
Vertij, parestezie, disgeuzie Sincopă, tremor,
disgeuzie, h ipoestezie,
parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică
Cu frecvenţă
necunoscută
Sincopă
Turburări oculare Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere
(incluzând diplopie)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin
frecvente
Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin
frecvente
Infarct miocardic, probabil ca
urmare a hipotensiunii
arteriale marcate la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4) ,
t ahicardie, palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic,
tulburări de ritm
( incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară și
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
ortostatică
Hiperemie facială
tranzitorie
Mai puţin
frecvente
Accident vascular cerebral,
posibil ca urmare a
Hipotensiune arterială
11
hipotensiunii arteriale marcate
la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4), fenomen
Raynaud
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Frecvente Tuse
Mai puţin
frecvente
Rinită Dispnee, rinită
Foarte rare Bronhospasm, alveolită
alergică/pneumonie
eozinofilică, sinuzită
Tuse
Tulburări gastro-
intestinale
Frecvente Diaree, vărsături Dureri abdominale,
greţuri
Mai puţin
frecvente
Dureri abdominale, greţuri,
indigestie
Vărsături, dispepsie,
tulburări de tranzit
intestinal ( incluzând
diaree şi constipaţie) ,
xerostomie
Rare Xerostomie
Foarte rare Pancreatită, angioedem
intestinal
Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Insuficienţă hepatică, hepatită,
icter colestatic (vezi pct. 4.4)
Hepatită, icter
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Alopecie, erupţie cutanată
tranzitorie, exantem,
purpură, decolorare a
pielii, h iperhidroză , prurit
Rare Psoriazis, urticarie, alopecie,
Hipersensibilitate/angioedem
la nivelul feţei, extremităţilor,
buzelor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4)
Foarte rare Necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens -Johnson,
e ritem polimorf , pemfigus ,
hiperhidroză , pseudolimfom
cutanat*
Eritem polimorf,
angioedem , urticarie,
dermatită exfoliativă ,
s indrom Stevens -Johnson,
e dem Quinke ,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente Edem maleolar
Mai puţin
frecvente
Artralgie, mialgie, crampe
musculare, dorsalgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Frecvente Disfuncţie renală
Mai puţin
frecvente
Tulburări de micţiune,
nicturie, frecvenţă crescută
a micțiunilor
Rare Insuficienţă renală acută,
12
uremie
Foarte rare Oligurie/anurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Mai puţin
frecvente
Impotenţă Impotenţă, ginecomastie
Rare Ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Edem, fatigabilitate
Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate, astenie Dureri toracice, dureri,
senzație de rău, astenie
Investigaţii diagnostice Mai puţin
frecvente
Creştere a uremiei, creştere a
creatininemiei , hiper kaliemie ,
c reştere a valorilor enzimelor
hepatice
Creştere ponderală,
scădere ponderală
Rare Scădere a hemoglobinemiei,
scădere a hematocrit ului,
creștere a bilirubinemiei,
hiponatremie
Foarte rare Creştere a valorilor
enzimelor hepatice**
*A fost raportat un complex de simptome care poate include unul sau mai multe din următoarele:
febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, test pozitiv pentru anticorpi antinucleari ( ANA), viteză de
sedimentare a hematiilor (VSH) crescută, eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată tranzitorie,
fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
** În principal , corelate cu colestaza.
De asemenea, în cazul utilizării amlodipinei au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom
extrapiramidal .
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Lisonorm la om.
Legat de supradozajul cu lisinopril :
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om . Simptome le asociate supradozajul ui cu
inhibitor i ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic ,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie salină
izotonă perfuzabilă . Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie așezat în decubit dorsal , cu
membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil , poate fi luat în considerare tratamentul cu
angiotensină II în perfuz ie şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia a fost recentă, se
13
vor lua măsuri pentru a elimina lisinoprilul (de exemplu: inducere a emezei , lavaj gastric, administrare
de absorbante şi sulfat de sodiu). Lisinopril ul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4 ). Pentru bradicardia rezistentă la tratament este indicat tratamentul cu
pacemaker . Semnele vitale, electrolitemia şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent.
Legat de supradozajul cu amlodipină :
Experienţa privind supradoza jul la om este limitată.
Simptome:
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă
şi , posibil , tahicardie reflexă. A fost raportat ă hipotensiune arterială sistemică marcată şi , probabil ,
prelungită , mergând până la şoc și deces.
Tratament:
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic , cauzată de supradozajul cu amlodipină , necesită măsuri
active de susţinere cardiovascul ară, incluzând monitorizare a frecventă a funcţi ei cardiacă şi
respiratorie, ridicare a extremităţilor, monitorizarea volemie i şi a diurezei .
Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă
de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a antagoniza efectele de blocare a canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri . Administrarea de cărbune activat în intervalul de până la 2
ore după administrarea a 10 mg amlodipină la voluntarii sănătoşi, a arătat că reduce viteza de absorbţie
a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteine le plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fi e eficace .
Supradozajul cu Lisonorm poate duce la vasodilataţie periferică excesivă însoţită de hipotensiune
arterială marcată, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie,
tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţel i, anxietate şi tuse. Se recomandă trat ament simptomatic
(aşezarea pacientului în decubit dorsal, monitorizarea – şi acolo unde este necesară, susţinerea –
funcţi ei cardiac e şi respiratori i, tensiunii arteriale , echilibrului hidro- electrolitic şi creatininemiei ). În
caz de hipotensiune arterială gravă, membrele inferioare trebuie ridicate şi, atunci când administrarea
intravenoasă de lichide nu determină un răspuns suficient, este posibil să fie necesară instituirea unui
tratament de susţinere suplimentar , cu administrarea de substanţe vasoconstrictoare periferice, cu
excepţia cazurilor în care acestea sunt contraindicate . Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare
tratamentul cu angiotensină II soluţie perfuz abilă. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu
poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina este absorbită lent, lavajul gastric poate fi util în unele cazuri.
Lisinoprilul poate fi eliminat din circu laţia sistemică prin hemodializă. În timpul dializei trebuie
evitată utilizarea de membrane poliacrilonitrilice cu flux mare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalel or de calciu, lisinopril şi
amlodipină, codul ATC: C09BB03
Lisonorm este o combinaţie în doz ă fix ă care conţine ca substanţe active lisinop ril şi amlodipină.
Lisinopril
Lisinoprilul este un inhibitor de peptidil -dipeptidaz ă. Acesta inh ibă enzim a de conversie a
angiotensinei (ECA) care catalizează conversia angiotensinei I la o peptidă vasoconstrictoare,
angiotensina II. Angiotensina II stimulează, de asemenea, secreţia de aldosteron de către glanda
corticosuprarenală. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei de angiotensină II, cu reducerea
14
acţiunii vasopresoare şi o secreţie diminuată de aldosteron. Scăderea acesteia din urmă atrage după
sine o creştere a potasemiei.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi inhibarea principală
a sistemului renină -angiotensină -aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar şi în cazul
pacienţilor hipertensivi care au o valoare mică a reninei. Enzima de conversie a angiotensinei este
identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne de elucidat dacă valorile
crescute de bradikinină, o peptidă puternic vasodilatatoare, joacă un ro l în efectul terapeutic al
lisinoprilului.
Efectul lisinopril asupra mortalităţii şi morbidităţii în caz de insuficienţă cardiacă a fost studiat prin
compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg, o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată
pe zi) . Într-un studiu realizat la 3164 pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire a pacienţilor
supravieţuitori de 46 de luni, lisinoprilul administrat în doze mari a produs o reducere cu 12% a
riscului în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat, reprezentat de mortalitatea şi
spitalizarea generale (p=0,002) şi o reducere cu 8% pentru mortalitatea generală şi spitalizarea din
cauze cardiovasculare (p=0,036) comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi ale riscului de
mortalitate generală ( 8%; p=0,128) şi mortalitate cardiovasculară (10%; p=0,073). Într -o analiză
ulterioară, s -a evidenţiat că numărul de spitalizări din cauza insuficienţei cardiace s-a redus cu 24%
(p=0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu cei t rataţi cu doze mici.
Beneficiile simptomatice au fost similare atât la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, cât şi la cei
trataţi cu doze mici de lisinopril.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile generale ale evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu
doze mari sau mici de lisinopril au fost similare atât ca tip, cât şi ca număr. Evenimentele previzibile
rezultate din inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei, cum sunt hipotensiunea arterială sau
alterarea funcţiei renale, au fost controlabile şi, rareori, au condus la întreruperea tratamentului. Tusea
a fost mai puţin frecventă la pacienţii la care s- au administrat doze mari de lisinopril, comparativ cu
dozele mici.
În cadrul studiului GISSI -3, care a utilizat un model factorial 2 x 2 pentru a compara efectele utilizării
lisinoprilului şi a trinitratului de gliceril în monoterapie sau în terapie asociată timp de 6 săptămâni,
faţă de grupele de control la 19394 pacienţi cărora li s -a administrat tratamentul în cel mult 24 ore de
la un infarct miocardic acut, lisinoprilul a produs o reducere statistic semnificativă a riscului de
mortalitate de 11% faţă de grupurile de control (2p=0,03). Reducerea riscului determinată de trinitratul
de gliceril nu a fost semnificativă, dar combinaţia de lisinopril şi trinitrat de gliceril a determinat o
reducere semnificativă a riscului de mortalitate cu 17%, faţă de grupurile de control (2p=0,02). La sub-
grupurile de pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani) şi de femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc
crescut de mortalitate, beneficii semnificative au fost observate în ceea ce priveşte obiectivul
combinat, reprezentat de mortalitate şi de funcţia cardiacă. Criteriul final de evaluare combinat pentru
toţi pacienţii, ca şi pentru sub- grupurile cu risc crescut, a arătat, la 6 luni, beneficii semnificative
pentru cei trataţi cu lisinopril sau cu lisinopril şi trinitrat de gliceril timp de 6 săptămâni, indicând un
efect de prevenire al lisinoprilului. După cum este de aşteptat de la orice tratament vasodilatator,
incidenţa crescută de apariţie a hipotensiunii arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu
tratamentul cu lisinopril, dar nu a fost asociată cu o creştere proporţională a mortalităţii.
Într -un studiu în dublu- orb, randomizat, multicentric care a comparat lisinopril cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 pacienţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
incipientă caracterizată prin microalbuminurie, lisinoprilul administrat o dată pe zi, în doze de 10 mg
până la 20 mg, timp de 12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mmHg şi rata
de excreţie a albuminei prin urină cu 40%.
Făcând comparaţie cu pacienţii trataţi cu un blocant al canalelor de calciu, care generează o reducere
similară a tensiunii arteriale, pacienţii trataţi cu lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai
mare a ratei de excreţie a albuminei prin urină, dovedind că acţiunea inhibitorie asupra enzimei de
conversie a angiotensinei a lisinoprilului reduce microalbu minuria, printr-un mecanism direct asupra
ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale.
15
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată absenţa unui efect
semnificativ asupra valorilor hemo globinei glicozilate (HbA1c).
În cadrul unu i studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu
vârsta cuprinsă în intervalul 6 -16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală sub 50 kg li s-a administrat
lisinopril în doză de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg, o dată pe zi, iar pacienţilor cu greutatea corporală de
50 kg sau mai mult li s -a administrat lisinopril în doză de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg, o dată pe zi. La
sfârşitul celor două săptămâni, lisinoprilul administrat o da tă pe zi a redus tensiunea arterială într-o
manieră dependentă de doză, cu o eficacitate antihipertensivă consistentă, demonstrată la doze mai
mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost demonstrat într -o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut cu
aproximativ 9 mmHg mai mult la pacienţii randomizaţi în grupul placebo, comparativ cu pacienţii care
au fost randomizaţi să rămână în grupurile cu lisinopril administrat în doze medii şi mari. Efectul
antihipertensiv dependent de doză al lisin oprilului a fost constant în diverse subgrupuri demografice:
vârstă, stadiu Tanner, sex şi rasă.
Amlodipină
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul
relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore.
Datorită instalării le nte a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi util izată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi
Hipolipemiant (Antihy pertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -
ALLHAT)
Un stud iu în dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Studiul
privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10 -40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33.357 pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţi i au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final princ ipal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non -letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s- a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind cri teriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90- 1,07], p=0,65. Cu toate acestea, nu au
fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la
care s- a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89- 1,02], p=0,20.
16
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în
perioada copilăriei, asupra scăderii morbi dităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta
adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinopril
Lisinoprilul este un inhibitor activ al enzimei de conversie a angiotensinei, cu administrare orală, care
nu conţine grupări sulfhidril .
Absorbţi e
După administrarea orală a lisinoprilului, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după
aproximativ 7 ore, cu toate că a existat tendinţa unei mici întârzieri în timpul necesar atingerii
concentraţiei plasmatice maxime la pacienţii cu infarct miocardic acut. Conform regăsirii urinare,
valoarea medie a absorbţiei l isinoprilului este de aproximativ 25% cu o variabilitate între pacienţi de
6- 60%, pe intervalul dozelor studiate (5- 80 mg). Biodisponibilitatea absolută este redusă cu
aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de
prezenţa alimentelor.
Distribuţie şi legare de proteine
Aparent, lisinoprilul nu se leagă de proteinele plasmatice, altele decât enzima de conversie a
angiotensinei. Studiile la şobolani au indicat că lisinoprilul traversează în mică măsură bariera hemato-
encefalică.
Eliminare
Lisinopril nu este metabolizat şi este excretat în totalitate în urină sub formă nemodificată, iar în cazul
administrării de doze repetate are un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv prin acumulare de 12,6
ore. Clearance- ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice prezintă o fază finală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Această fază finală reprezintă, probabil, legarea saturabilă de enzima de conversie a
angiotensinei şi nu este proporţională cu doza.
Proprietăţi farmacocinetice la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţǎ hepatică
Deteriorarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză determină o scădere a absorbţiei lisinoprilului
(aproximativ 30% după cum a fost determinat prin regăsire urinară), dar o creştere a expunerii
(aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance -ului scăzut.
Insuficienţă renală
Deteriorarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, dar această
scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar când rata de filtrare glomerulară este sub
30 ml/min. În caz de insuf icienţă renală uşoară spre moderată (clearance- ul creatininei 30-80 ml/min),
a fost observată o creştere de doar 13% a ASC medii, în timp ce în cazul insuficienţei renale severe
(clearance- ul creatininei 5 -30 ml/min) a fost observată o creştere de 4,5 ori a ASC medii.
Lisinoprilul poate fi îndepărtat prin dializă. În decursul a 4 ore de hemodializă, concentraţia plasmatică
a lisinoprilului scade în medie cu 60%, cu un clearance prin dializă între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
17
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă au o expunere mai mare la lisinopril decât subiecţii sănătoşi (o
creştere a ASC în medie de 125%), dar, conform regăsirii urinare a lisinoprilului, absorbţia este
redusă, cu aproximativ 16%, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolesc enţi
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienţi copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu RFG peste 30 ml/min/1,73 m
2.După
administrarea dozelor de 0,1 până la 0,2 mg/kg, concentraţii plasmatice în platou au apărut în decurs
de 6 ore, iar gradul absorbţiei, pe baza detectării în urină, a fost de aproximativ 28%. Aceste valori
sunt similare celor obţinute anterior la adulţi.
Valorile ASC şi C
max la copiii din acest studiu au fost similare celor observate la adulţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice şi valori ale ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp mai mari (cu circa 60%) comparativ cu pacienţii mai tineri.
Amlodipină
Absorbţie
D upă administrarea orală, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă
după 6- 12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de aportu l de alimente.
Distribuţie şi legare de proteinele plasmatice
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ
97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Metabolizare și e liminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se ex cretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Proprietăţi farmacoc inetice la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60%.
Vârstnici
Timpul în care este atinsă concentra ţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi
tineri. La vârstnici, clearance- ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC şi
ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire
plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Copii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în
doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea orală
(Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv
21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce
priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
18
Combinaţia în doză fix ă
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice între substanţele active ale Lisonorm. Parametrii
farmacocinetici (ASC, C
max, tmax, timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare) nu au fost diferiţi de
cei observaţi în cazul administrării separate a componentelor individual e.
Absorbţia gastro- intestinală a Lisonorm nu este influenţată de alimente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a u fost efectuate studii clinice pentru combinaţia în doză fixă lisinopril-amlodipinǎ.
Lisinopril
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice generale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. S -a demonstrat că inhibitorii enzimei de conver sie a angiotensinei, ca şi clasă, induc
reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii, având ca rezultat deces fetal şi malformaţii congenitale,
care afectează în special craniul. De asemenea, au fost raportate fetotoxicitate, întârzierea dezvoltării
in trauterine şi persistenţa canalului arterial. Se presupune că aceste anomalii de dezvoltare sunt, în
parte, din cauza acţiunii directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină -angiotensină al fătului şi,
în parte, din cauza ischemiei generate de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderile fluxului
sanguin feto- placentar şi ale oxigenului/nutrienţilor puşi la dispoziţia fetusului.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată î n mg/kg.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată ( la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu a u pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s- a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze d e 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide matur e şi celule Sertoli.
*S -a luat în calcul un pacient cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină tip 101
Celuloză microcristalină tip 12
19
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere albe din PVC-PE -PV dC/Al conţinând 30 sau 90 de comprimate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă N r. 99-105
540306 Târgu- Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ)
7637/ 2015/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizǎri: Iunie 2012
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
