ILOMEDIN 20
Substanta activa: ILOPROSTUMClasa ATC: B01AC11Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: S/P-RF
Tip ambalaj: Cutie x 5 fiole sticla incolora x 2,5 ml conc. pt. sol. perf.
Producator: BERLIMED S.A. - SPANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ilomedin
20, conce ntrat pentru soluţie perfuzabil ă 20 µg/ml
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine iloprost 20 µg (sub formă de iloprost
trometamol 27 µg).
O fiolă de 1 m l conţine iloprost 20 µg (su b formă de iloprost trometamol 27 µg).
O fiolă de 2,5 m l conţine iloprost 50 µg (sub formă de iloprost trometamol 67 µg) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, f ără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul trombangeitei obliterante avansate (boala Buerger) cu ischemie gravă a membr elor, în
cazurile în care revascularizarea nu este indicată.
Tratamentul pacienţilor cu afecţiuni arteriale periferice ocluzive severe (OAAP) , în special cei cu risc
de amputaţie şi la ca re intervenţia chirurgicală sau angioplastia nu sunt posibile.
Tratamentul pacienţilor cu sindrom Raynaud invalidant, care nu au răspuns la alte tratamente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ilomedin 20 trebuie administrat numai sub strictă supraveghere în spital sau în policlinici, dacă există
condiţii adecvate.
Adulţi
La femei, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini înainte de a începe tratamentul.
După diluare (conform instrucţiunilor de la pct. 6.6), Ilome din 20 se administrează zilnic sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de 6 ore, într -o venă periferică sau printr -un cateter într -o venă
centrală. Doza este ajustată în funcţie de tolerabilitatea individ uală, fiind cuprinsă între 0,5 – 2
nanograme iloprost/kg şi minut.
2
La începutul perfuziei şi după fiecare creştere a dozei trebuie măsurate tensiunea arterială şi frecvenţa
cardiacă.
În timpul primelor 2- 3 zile de tratament se stabileşte doza minimă eficace pentru fiecare pacient.
Astfel, tratamentul trebuie început cu o viteză de perfuzare de 0,5 nanog rame/kg şi minut, timp de 30
minute. Apoi doza trebuie crescută la intervale de aproximativ 30 de minute, cu câte 0,5 nanograme/kg
şi minut până la maximum 2,0 nanog rame/kg şi minut. Vite za exactă de perfuzare trebuie calculată în
funcţie de greutatea corporală, în intervalul de 0,5-2,0 nanograme/kg şi min (vezi tabelele de mai jos
pentru administrarea cu ajutorul unei pompe pentru perfuzie sau injectomat).
Dacă apar reacţii adverse, cum sunt : cefalee, greaţă sau scădere nedorită a tensiunii arteriale, viteza de
perfuzare trebuie micşorată până la stabilirea dozei optime. Dacă reacţiile adverse sunt severe perfuzia
trebuie întreruptă . Apoi tratamentul trebui e continuat – în general, timp de 4 săptămâni cu doza optimă
stabilită în primele 2- 3 zile.
În funcţie de tehnica de perfuzie, există două diluţii diferite ale substanţei. Una dintre aceste două
diluţii este de 10 ori mai puţin concentrată decât cealaltă (0,2 µg/ml respectiv 2 µg /ml) şi poate fi
administrată numai cu o pompă de perfuzie ( de exemplu Infuzomat). Soluţia cu concentraţie mai mare
se administrează cu un in jectomat (de exemplu Perfusor); pentru instrucţiunile de administrare, vezi
pct. 6.6.
Vit eza de perfuzare (ml/oră) pentru doze diferite pentru administrare cu pompa de perfuzie
În general, soluţia preparată este perfuzată intravenos printr -o pompă pentru perfuzie (de exemplu
Infuzomat). Pentru instrucţiunile de diluţie în cazul administrării cu ajutorul unei pompe de perfuzie,
vezi pct. 6.6. Pentru soluţia de Ilomedin 20 astfel obţinut ă, cu concentraţia de 0,2 µg/ml, viteza de
perfuzare (între 0,5 - 2,0 nano grame /kg şi minut) trebuie stabilită în acord cu tabelul de mai jos.
Tabelul următor p oate fi utilizat pentru calcularea viteză de perfuzare corespunzătoare greutăţii
pacientului şi dozei care trebuie administrată. (Vă rugăm să încadraţi corect greutatea corporală
actuală a pacientului într -unul din intervalele de mai jos şi apoi să stabili ţi viteza de perfuzare
corespunzătoare).
Doza (nanograme/kg şi minut)
Greutate 0,5 1,0 1,5 2,0
corporală(kg) Viteza de perfuzare (ml/oră)
40 6,0 12 18,0 24
50 7,5 15 22,5 30
60 9,0 18 27,0 36
70 10,5 21 31,5 42
80 12,0 24 36,0 48
90 13,5 27 40,5 54
100 15,0 30 45,0 60
110 16,5 33 49,5 66
Viteza de perfuzare (ml/oră) pentru doze diferite pentru administrare cu seringa automată
Poate fi utilizată o seringă automată de 50 ml (de exemplu Perfuzor). Pe ntru instrucţiunile de diluţie
pentru administrare cu ajutorul unui injectomat, vezi pct. 6.6.
Pentru soluţia de Ilomedin 20 astfel obţinută, având concentraţia de 2 µg /ml, viteza de perfuzare
( pentru doze cuprinse în inter valul 0,5 - 2,0 nanog rame/kg şi minut) trebuie stabilită în acord cu
tabelul de mai jos.
Tabelul următor poate fi utilizat pentru calcularea vitezei de perfuzare corespunzătoare greutăţii
corporale a pacientului şi dozei care trebuie administrată.
(Vă rug ăm să încadraţi corect greutatea corporală actuală a pacientului într -unul din intervalele de mai
jos şi apoi să stabiliţi viteza de perfuzare corespunzătoare).
3
Doza (nanograme/kg si minut)
Greutate 0,5 1,0 1,5 2,0
corporală (kg) Viteza de perfuzare (ml/oră)
40 0,60 1,2 1,80 2,4
50 0,75 1,5 2,25 3,0
60 0,90 1,8 2,70 3,6
70 1,05 2,1 3,15 4,2
80 1,20 2,4 3,60 4,8
90 1,35 2,7 4,05 5,4
100 1,50 3,0 4,50 6,0
110 1,65 3,3 4,95 6,6
Durata tratamentului este de până la 4 săptămâni. Un tratament mai scurt (3 - 5 zile) este adesea
suficient în sindromul Raynaud, pentru obţinerea unei ameliorări de câteva săptămâni.
Nu se recomandă perfuzia continuă timp de câteva zile, datori tă dezvoltării posibile a tahifilaxiei la
nivelul trombocitelor şi a posibilei reveniri a stării de hiperagregabilitate plachetară la terminarea
tratamentului, deşi nu au fost raportate complicaţii clinice asociate acestor fenomene.
Copii şi adolescenţi
N u sunt date disponibile cu privire la utilizarea Ilomedin
20 la acest grup de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.
Trebuie avut în vedere că eliminarea iloprost este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală care
necesită dializă şi la pacienţii cu ciroză hepatică. La aceşti pacienţi este necesară reducerea dozei la
jumătate faţă de cea recomandată.
4.3 Contraindicaţii
Sarcină.
Alăptare.
Afecţiuni cu risc hemoragic (de exemplu ulcer gastro- duodenal activ, traumatisme, hemoragie
intracr aniană).
Afecţiuni coronariene severe sau ang ină pectorală instabil ă.
Infarct miocardic în ultimele 6 luni.
Insuficienţă cardiacă congestivă cronică sau acută (NYHA II -IV).
Aritmii severe.
Suspiciune de edem pulmonar.
Hipersensibilitate la iloprost sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu trebuie amânată intervenţia chirurgicală la pacienţii care necesită de urgenţă amputare (de exemplu
gangrenă infectată).
Pacienţii trebuie sfătuiţi insistent să renunţe la fumat.
Excre ţia iloprost este redusă la pacienţii cu disfuncţie hepatică şi la cei cu insuficienţă renală care
necesită dializă (vezi spct. 4.2 şi 5.2).
Trebuie luate măsuri de precauţie l a pacienţii cu valori mici ale tensiunii arteriale , pentru ev itarea unei
scăderi suplimentare a tensiunii arteriale, iar pacienţii cu afecţiuni cardiace semnificative trebuie atent
monitorizaţi.
Trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice la pacienţii care trec
din clino statism în ortostatism după terminarea administrării.
La pacienţii cu evenimente cerebrovasculare ( de exemplu atac ischemic tranzitor , accident vascular
4
cerebral în ultimele 3 luni, este necesară o evaluare atentă a raportului risc – beneficiu (vezi şi pct. 4.3)
, risc hemoragic, de exemplu hemoragie intracraniană).
În prezent sunt disponibile numai raportări sporadice referitoare la administrarea la copii şi
adolescenţi.
Administrarea paravasculară a Ilomedin 20 nediluat poate determina modificări locale la locul de
injectare.
Trebuie evitate ingestia orală şi contactul cu mucoasele. În contact cu tegumentele, iloprost poate
determina eritem de lungă durată, dar nedureros. De aceea, t rebuie luate precauţii corespunzătoare
pentru a evita contactul iloprost cu tegumentele. În eventualitatea unui contact, suprafaţa afectată
trebuie spălată imediat cu multă apă sau ser fiziologic
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Iloprost poate creş te efectul hipotensor al beta -blocantelor adren ergice , blocantelor canalelor de calciu
şi vasodilatatoarelor directe şi al inhibitorilor enzimei de conversie. Dacă apare hipotensiune arterială
semnificativă, aceasta poate fi corectată prin reducerea dozei de iloprost.
Deoarece iloprost inhibă fu ncţia plachetară, utilizarea sa cu anticoagulante (cum sunt : heparină,
anticoagulante cumarinice) sau cu alţi inhibitori ai agregării plachetare (cum sunt : acidul
acetilsalicilic, antiinflamatoarele nesteroidiene, ticlopidină, clopidogrel, antagonişti ai receptorilor GP
IIb/IIa (abciximab, tiofiban) , inhibitorii de fosfodiesterază şi nitriţii vasodilatatori, de exemplu
molsidomină ) poate creşte riscul de sângerare. Dacă aceasta apare, administrarea iloprost trebuie
întreruptă .
Tratamentul oral anterior cu acid a cetilsalicilic în doze de până la 300 mg pe zi, timp de 8 zile, nu a
avut nici un impact asupra farmacocineticii iloprost ului. Într -un studiu la animale, s -a demonstrat că
iloprost poate determina o reducere a concentraţiei plasmatice de t -PA la starea de echilibru .
Rezultatele studiilor la om demonstrează faptul că perfuziile cu iloprost nu influenţează
farmacocinetica dozelor orale multiple de digoxin ă şi nu au nici un impact asupra farmacocineticii t -
PA administrat concomitent.
În experimentele la animale, efectul vasodilatator al iloprostului a fost scăzut dacă animalelor li s-au
administrat anterior glucocorticoizi, în timp ce efectul inhibitor asupra agregări i plachetare nu s-a
modificat. L a om, semnificaţia aces tor date este necunoscută.
Deşi nu au fost efectuate studii clinice, studiile in vitro care au evaluat potenţialul inhibitor al iloprost
asupra activităţii enzimelor citocromului P450 au demonstrat că nu este de aşteptat o inhibare
relevantă a metabolizării medicamentelor prin intermediul acestor enzime.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Ilomedin
20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează (vezi pct. 4.3).
Sarcină
Nu sunt date adecvate referitoare la administrarea iloprost ului la femeile gravide . Studiile preclinice au
furniza t dovezi de toxicitate fetală la şobolan, dar nu şi la iepure şi maimuţă (vezi pct. 5.3).
Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial al administrării iloprost în timpul sarcinii, femeile aflate în
perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă iloprost este excretat în laptele uman. Deoarece s -a observat că la şobolani
cantităţi foarte mici de iloprost se excretă în lapte, acesta nu trebuie administrat femeilor care
alăptează.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
I loprost poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje ţinând cont de
posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse cum sunt : cefalee, ameţeli, vertij, hipotensi une arterială.
4.8 Reacţii adverse
Acţiunea farmacologică a iloprost determină apariţia unor reacţii adverse foarte frecvente, cum sunt:
cefalee (68,8%) sau vasodilataţie car e determină eritem tranzitor al feţei şi gâtului (58,0%) sau
simptome gastro -int estinale (până la 29,7%). Acestea sunt de aşteptat să apară la începutul
tratamentului, în perioada de creştere treptată a dozei, când se stabileşte doza minimă eficace pentru
fiecare pacient. De obicei, toate aceste reacţii adverse dispar rapid după reduc erea dozei.
O altă categorie de reacţii adverse este reprezentată de reacţiile locale la locul injectării. De exemplu,
la locul perfuziei pot să apară eritem şi durere.
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos (foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10,
mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000, inclusiv
cazurile izolate ) se bazează pe date cumulate.
Pentru tabelul de mai jos s-au selectat evenimentele adverse apărute cu o frecvenţă mai mare în grupul
pacienţilor cărora li s-a administrat iloprost (553 de pacienţi) comparativ cu grupul placebo (507
pacienţi) , în studii clinice controlate, iar frecvenţele reale s-au bazat pe date cumulative provenind de
la 3325 de pacienţi cărora li s -a administr at iloprost, atât în studii clinice controlate cât şi necontrolate
sau protocoale pe bază de voluntariat . Tabel ul include reacţii adverse apărute, în general, la pacienţi
vârstnici, cu multiple afecţiuni , cu arteriopatie obliterantă periferică în stadii avansate (III sau IV) şi
pacienţi cu trombangeită obliterantă.
Clasificarea pe
aparate, sisteme,
organe
Foarte frecvente
≥ 1/10
Frecvente
≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin
frecvente
≥ 1/1 000 şi <1/100
Rare
≥1/10000
şi < 1/1000
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
anorexie
Tulburări psihice
apatie anxietate, depresie,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee Ameţeli, tulburări de
echilibru sau vertij,
parestezii sau
furnicături sau
senzaţi e de pulsaţii,
hiperestezie,
senzaţie de arsură,
nelinişte, agitaţie,
sedare, somnolenţă
tremor, migrenă, leşin
sau sincopă
Tulburări
oculare
tulburări de vedere,
vedere înceţoşată,
iritaţie oculară, dureri
oculare
Tulburări acustice şi
vestibulare
tulburări
vestibulare
Tulburări
cardiace
bradicardie aritmii, extrasistole,
infarct miocardic
Tulburări
vasculare
eritem tranzitor
al feţei şi gîtului
hipotensiune
arterială
accident cerebro -
vascular, ischemie
6
Clasificarea pe
aparate, sisteme,
organe
Foarte frecvente
≥ 1/10
Frecvente
≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin
frecvente
≥ 1/1 000 şi <1/100
Rare
≥1/10000
şi < 1/1000
cerebro - vasculară,
t romboză venoasă
profundă, embolie
pulmonară
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
astm bronşic tuse
Tulburări
gastro-intestinale
greaţă, vărsături diaree, disconfort
abdominal, d ureri
abdominale
dispepsie, tenesme,
constipaţie, eructaţii,
disfagie, diaree
hemoragică,
rectoragii, xerostomie,
modificarea gustului
proctită
Tulburări
hepatobiliare
icter
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
transpiraţii prurit
Tulburări
musculo- scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
durere la nivelul
mandibulei, mialgii,
trismus, artralgii
tetanie, crampe
musculare, h ipertonie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
dureri renale, tenesme
urogenitale, anomalii
urinare, disurie,
anomalii la nivelul
tractului urinar
Tulburări
generale şi la nivelul
locului de
administrare
durere localizată sau
generalizată,
febră, senzaţie de
căldură generalizată,
slăbiciune, stare
generală de rău,
frisoane, astenie sau
fatigabilitate, s ete,
eritem, flebită
* Este utilizat termenul MedDRA cel mai potrivit pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt
menţionate sinonimele sau afecţiunile înrudite, dar acestea trebuie avute în vedere.
În plus, s -au raportat ca reacţii adverse ale medicament ului: reacţii alergice, stări confuzionale,
tahicardie şi creşterea tensiunii arteriale. Au fost raportate cazuri izolate de dispnee şi cazuri
individuale de edem pulmonar acut sau insuficienţă cardiacă, la pacienţi vârstnici, cu ateroscleroză
avansată. Iloprost ul poate determina crize de angină pectorală, în special la pacienţi cu cardiopatie
ischemică. De asemenea, au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială la doze mici de iloprost.
R iscul de sângerare este crescut la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori ai
agre gării plachetare, heparină sau anticoagulante cumarinice.
Date de după punerea pe piaţă
Reacţii adverse la nivelul sistemului nervos
Foarte rar e : convulsii .
7
4.9 Supradozaj
Simptome
Reacţiile hipotensive pot fi anticipate, ca şi cefaleea, eritemul tranzitor al feţei şi gâtului, greaţa,
văr săturile şi diareea . De asemenea, pot să apară: o creştere a tensiunii arteriale, bradicardie sau
tahicardie, uneori dureri ale membrelor sau la nivel lombar.
Tratament
Nu se cunoaş te un antidot specific. Se recomandă întreruperea administrării iloprost ului , monitorizare
şi măsuri simptomatic e.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, codul ATC: B01A C11.
Iloprost este un analog al prostaciclinei. Au fost observate următoarele efecte farmacologice:
- inhibarea agregării, aderării şi secreţiei plachetare;
- dilatarea arteriolelor şi venulelor;
- creşterea densităţii capilare şi scăderea hiperpermeabilităţii vasculare determinate de mediatori cum
sunt serotonina sa u histamina, eliberaţi în microcirculaţie;
- activarea fibrinolizei;
- efecte antiinflamatorii, cum sunt inhibarea adeziunii leucocitare după o leziune endotelială şi a
acumulării leucocitelor în ţesutul lezat, şi reducerea eliberării de factor de necroză tumorală .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse cel mai devreme la 10 -20 de minute de la
perfuzare. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt direct proporţionale cu viteza p erfuziei.
Concentraţiile plasmatice de aproximativ 135 ± 24 pg/ml s unt obţinute la o vitez ă de perfuzie de 3
ng/kg ş i minut. Concentraţia plasmatică a iloprost scade foarte rapid după terminarea perfuziei datorită
metabolizării rapide. Clearance-ul ilopros t este de aproximativ 20 ± 5 ml/kg ş i minut. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 0,5 ore, ca urmare, la 2 ore de la terminarea perfuziei
concentraţia plasmatică scade la mai puţin de 10% din concentraţia la starea de echilibru.
Inter acţiunile cu alte medicamente determinate de legarea de proteinele plasmatice sunt puţin
probabile , deoarece cea mai mare parte din iloprost (60%) se leagă de albumine şi concentraţia
plasmatică de iloprost este foarte mică. Efectul iloprost asupra biotran sformării altor medicamente este
foarte puţin probabil din cauza căilor metabolice şi dozelor foarte mici.
Metabolizare
Iloprost este metabolizat în principal prin beta -oxidarea lanţului carboxil. Nu se e xcretă substanţă
nemetaboliz ată. Metabolitul principal este tetranor -iloprost, care se găseşte în urină liber şi sub formă
conjugată (4 diastereoizomeri). Tetranor -iloprost este inactiv farmacologic, aşa cum au demonstrat -o
experimentele la animale. Studiile in vitro sugerează că metabolizarea iloprost în plămâni este similară
după administrare intravenoasă sau după inhalare.
E xcreţie
La pacienţi cu funcţie renală şi hepatică normală, distribuţia iloprost după administrarea intravenoasă
se prezintă în majoritatea cazurilor printr -un profil bifazic, cu tim pi de înjumătăţire medii de 3- 5
minute şi 15- 30 minute. Clearance -ul total al iloprost este de aproximativ 20 ml/kg/minut, ceea ce
indică metabolizarea extrahepatică a iloprost.
8
S-a realizat un studiu privind conservarea masei la subiecţi sănătoşi, utiliz ându-se 3H-iloprost. După
perfuzia intravenoasă, recuperarea totală a radioactivităţii a fost de 81%, iar recuperările
corespunzătoare din urină şi materiile fecale au fost de 68% şi respectiv 12%. Metaboliţii sunt
eliminaţi din plasmă şi în urină în 2 faz e, ai căror timpi de înjumătăţire calculaţi sunt de aproximativ 2
şi 5 ore (plasmă), şi de aproximativ 2 şi 18 ore (urină).
Caracteristicile pacienţilor
Disfuncţia renală
Într -un studiu cu administrare intravenoasă de iloprost, pacienţii cu insuficienţă renală în stadii
avansate, care efectuau intermitent dializă, au avut un cl earance semnificativ mai mic (Cl mediu = 5±2
ml/minut/kg) decât cel observat la pacienţii cu insuficienţă renală care nu efectuau intermitent dializă
(Cl mediu = 18±2 ml/minut/kg).
Disfuncţia hepatică
Deoarece iloprost este metabolizat masiv în ficat, concentraţiile plasmatice ale medicamentului sunt
influenţate de modificările funcţiei hepatice. Într -un studiu cu administrare intravenoasă, au fost
obţinute rezultate de la 8 pacie nţi cu ciroză hepatică. Clearance-ul mediu al iloprost este estimat la 10
ml /minut şi kg.
Vârsta şi sexul
Vârsta şi sexul nu au relevanţă clinică pentru farmacocinetica iloprost.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea . Efecte preclinice au fost observate numai la doze considerate suficient de mari
pentr u a nu fi relevante pentru practica clinică.
Toxicitate sistemică
În studiile de toxicitate acută, administrarea unor doze unice intravenoase sau orale de iloprost a
determinat simptome de intoxicaţie severă sau deces la doze reprezentând aproximativ pătr atul dozelor
terapeutice intravenoase. Având în vedere acţiunea farmacologică puternică a iloprost şi dozele
necesare în scop terapeutic, rezultate obţinute din studiile de toxicitate acută nu indică prezenţa unui
risc de efecte adverse acute la om. Aşa cu m era de aşteptat pentru o prostaciclină, iloprost a determinat
efecte hemodinamice (vasodilataţie, eritem cutanat, hipotensiune arterială, inhibarea funcţiei
plachetare, detresă respiratorie) şi semne generale de intoxicaţie – apatie, tulburări de mers şi de
postură.
În studiile de toxicitate sistemică cu administrare i.v. repetată (conti nuă), la doze de peste 14 ng/kg şi
min s -a înregistrat o scădere uşoară a tensiunii arteriale, reacţii adverse severe (hipotensiune arterială ,
tulburări ale funcţiei resp iratorii) apărând numai după administrarea unor doze foarte mari.
Perfuzia continuă i.v ./s .c. de iloprost timp de până la 26 de săptămâni, la rozătoare şi nerozătoare, cu
doze care depăşesc expunerea sistemică terapeutică la om de 14 -47 ori (pe baza conce ntraţiilor
plasmatice) nu a determinat toxicitate de organ. Au fost observate numai efectele farmacologice
anticipate , cum sunt : hipotensiune arterială, eritem cutanat , dispnee, creşterea motilităţii intestinale.
Potenţial genotoxic , carcinogen
Studiile i n vitro şi in vivo privind efectele genotoxice nu au demonstrat potenţial mutagen.
În studiile efectuate la şobolan şi şoarece nu a fost demonstrat potenţial cancerigen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
9
În studiile de toxicitate embrionară şi fetală efectuate pe şobolani, administrarea intravenoasă continuă
de iloprost a determinat anomalii ale unei singure falange de la labele din faţă la câţiva feţi , care nu au
fost dependente de doză.
Aceste modificări nu au fost considerate ca efecte reale t eratogene, dar sunt mai probabil legate de
întârzierea creşterii în perioada tardivă a organogenezei, indusă de iloprost, determinată de
modificările hemodinamice feto - placentare. Se poate presupune că această întârziere a creşterii este
în mare parte re versibilă în timpul dezvoltării postnatale. În studiile de toxicitate embrionară
comparabile la iepuri şi maimuţe, nu au fost detectate astfel de anomalii digitale sau alte anomalii
structurale, chiar după administrarea unor doze considerabil mai mari, car e depăşesc dozele umane de
mai multe ori.
La şobolan a fost observată excreţia unei cantităţi extrem de mici de iloprost în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trometamol
Alcool etilic 96%
Clorura de sodiu
Acid clorhidric 1N
Ap ă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu sunt date disponibile pentru alte medicamente în afara celor descrise la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole conţinând 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 5 fiole conţinând 2,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezidu urilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Ilomedin 20 trebuie utilizat numai după diluare.
Datorită posibilităţii interacţiunilor medicamentoase, nici un alt medicament nu trebuie adăugat în
soluţia preparată pentru perfuzie.
Soluţia de administrat în p erfuzie se prepară zilnic pentru a se asigura sterilitatea.
Instrucţiuni de diluţie
Conţinutul fiolei şi solventul trebuie bine amestecate.
Diluarea Ilomedin 20 pentru administrarea prin pompă de perfuzie
10
În acest scop, conţinutul unei fiole de 2,5 ml (50 µg) Ilomedin 20 se diluează cu soluţie salină izotonă
sau cu soluţie de glucoză 5%, până la realizarea unui volum total de perfuzie de 250 ml, iar conţinutul
unei fiole de 1 ml (20 µg) Ilomedin 20 se diluează cu soluţie salină izotonă sau cu soluţie de g lucoză
5%, până la realizarea unui volum total de perfuzie de 100 ml.
Diluarea Ilomedin 20 pentru administrarea prin injectomat
În acest caz, conţinutul unei fiole de 2,5 ml Ilomedin 20 (50 µg ) se diluează cu soluţie salină izotonă
sau soluţie de glucoză 5%, până la realizarea unui volum total de perfuzie de 25 ml, iar conţinutul unei
fiole de 1 ml (20 µg ) Ilomedin 20 se diluează cu soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 5%, până
la realizarea unui volum total de perfuzie de 10 ml.
Soluţia recons tituită trebuie administrată imediat după preparare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER PHARMA AG
Müllerstraße 178, 13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1325/2008/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI S AU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai, 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ilomedin
20, conce ntrat pentru soluţie perfuzabil ă 20 µg/ml
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine iloprost 20 µg (sub formă de iloprost
trometamol 27 µg).
O fiolă de 1 m l conţine iloprost 20 µg (su b formă de iloprost trometamol 27 µg).
O fiolă de 2,5 m l conţine iloprost 50 µg (sub formă de iloprost trometamol 67 µg) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, f ără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul trombangeitei obliterante avansate (boala Buerger) cu ischemie gravă a membr elor, în
cazurile în care revascularizarea nu este indicată.
Tratamentul pacienţilor cu afecţiuni arteriale periferice ocluzive severe (OAAP) , în special cei cu risc
de amputaţie şi la ca re intervenţia chirurgicală sau angioplastia nu sunt posibile.
Tratamentul pacienţilor cu sindrom Raynaud invalidant, care nu au răspuns la alte tratamente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ilomedin 20 trebuie administrat numai sub strictă supraveghere în spital sau în policlinici, dacă există
condiţii adecvate.
Adulţi
La femei, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini înainte de a începe tratamentul.
După diluare (conform instrucţiunilor de la pct. 6.6), Ilome din 20 se administrează zilnic sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de 6 ore, într -o venă periferică sau printr -un cateter într -o venă
centrală. Doza este ajustată în funcţie de tolerabilitatea individ uală, fiind cuprinsă între 0,5 – 2
nanograme iloprost/kg şi minut.
2
La începutul perfuziei şi după fiecare creştere a dozei trebuie măsurate tensiunea arterială şi frecvenţa
cardiacă.
În timpul primelor 2- 3 zile de tratament se stabileşte doza minimă eficace pentru fiecare pacient.
Astfel, tratamentul trebuie început cu o viteză de perfuzare de 0,5 nanog rame/kg şi minut, timp de 30
minute. Apoi doza trebuie crescută la intervale de aproximativ 30 de minute, cu câte 0,5 nanograme/kg
şi minut până la maximum 2,0 nanog rame/kg şi minut. Vite za exactă de perfuzare trebuie calculată în
funcţie de greutatea corporală, în intervalul de 0,5-2,0 nanograme/kg şi min (vezi tabelele de mai jos
pentru administrarea cu ajutorul unei pompe pentru perfuzie sau injectomat).
Dacă apar reacţii adverse, cum sunt : cefalee, greaţă sau scădere nedorită a tensiunii arteriale, viteza de
perfuzare trebuie micşorată până la stabilirea dozei optime. Dacă reacţiile adverse sunt severe perfuzia
trebuie întreruptă . Apoi tratamentul trebui e continuat – în general, timp de 4 săptămâni cu doza optimă
stabilită în primele 2- 3 zile.
În funcţie de tehnica de perfuzie, există două diluţii diferite ale substanţei. Una dintre aceste două
diluţii este de 10 ori mai puţin concentrată decât cealaltă (0,2 µg/ml respectiv 2 µg /ml) şi poate fi
administrată numai cu o pompă de perfuzie ( de exemplu Infuzomat). Soluţia cu concentraţie mai mare
se administrează cu un in jectomat (de exemplu Perfusor); pentru instrucţiunile de administrare, vezi
pct. 6.6.
Vit eza de perfuzare (ml/oră) pentru doze diferite pentru administrare cu pompa de perfuzie
În general, soluţia preparată este perfuzată intravenos printr -o pompă pentru perfuzie (de exemplu
Infuzomat). Pentru instrucţiunile de diluţie în cazul administrării cu ajutorul unei pompe de perfuzie,
vezi pct. 6.6. Pentru soluţia de Ilomedin 20 astfel obţinut ă, cu concentraţia de 0,2 µg/ml, viteza de
perfuzare (între 0,5 - 2,0 nano grame /kg şi minut) trebuie stabilită în acord cu tabelul de mai jos.
Tabelul următor p oate fi utilizat pentru calcularea viteză de perfuzare corespunzătoare greutăţii
pacientului şi dozei care trebuie administrată. (Vă rugăm să încadraţi corect greutatea corporală
actuală a pacientului într -unul din intervalele de mai jos şi apoi să stabili ţi viteza de perfuzare
corespunzătoare).
Doza (nanograme/kg şi minut)
Greutate 0,5 1,0 1,5 2,0
corporală(kg) Viteza de perfuzare (ml/oră)
40 6,0 12 18,0 24
50 7,5 15 22,5 30
60 9,0 18 27,0 36
70 10,5 21 31,5 42
80 12,0 24 36,0 48
90 13,5 27 40,5 54
100 15,0 30 45,0 60
110 16,5 33 49,5 66
Viteza de perfuzare (ml/oră) pentru doze diferite pentru administrare cu seringa automată
Poate fi utilizată o seringă automată de 50 ml (de exemplu Perfuzor). Pe ntru instrucţiunile de diluţie
pentru administrare cu ajutorul unui injectomat, vezi pct. 6.6.
Pentru soluţia de Ilomedin 20 astfel obţinută, având concentraţia de 2 µg /ml, viteza de perfuzare
( pentru doze cuprinse în inter valul 0,5 - 2,0 nanog rame/kg şi minut) trebuie stabilită în acord cu
tabelul de mai jos.
Tabelul următor poate fi utilizat pentru calcularea vitezei de perfuzare corespunzătoare greutăţii
corporale a pacientului şi dozei care trebuie administrată.
(Vă rug ăm să încadraţi corect greutatea corporală actuală a pacientului într -unul din intervalele de mai
jos şi apoi să stabiliţi viteza de perfuzare corespunzătoare).
3
Doza (nanograme/kg si minut)
Greutate 0,5 1,0 1,5 2,0
corporală (kg) Viteza de perfuzare (ml/oră)
40 0,60 1,2 1,80 2,4
50 0,75 1,5 2,25 3,0
60 0,90 1,8 2,70 3,6
70 1,05 2,1 3,15 4,2
80 1,20 2,4 3,60 4,8
90 1,35 2,7 4,05 5,4
100 1,50 3,0 4,50 6,0
110 1,65 3,3 4,95 6,6
Durata tratamentului este de până la 4 săptămâni. Un tratament mai scurt (3 - 5 zile) este adesea
suficient în sindromul Raynaud, pentru obţinerea unei ameliorări de câteva săptămâni.
Nu se recomandă perfuzia continuă timp de câteva zile, datori tă dezvoltării posibile a tahifilaxiei la
nivelul trombocitelor şi a posibilei reveniri a stării de hiperagregabilitate plachetară la terminarea
tratamentului, deşi nu au fost raportate complicaţii clinice asociate acestor fenomene.
Copii şi adolescenţi
N u sunt date disponibile cu privire la utilizarea Ilomedin
20 la acest grup de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică.
Trebuie avut în vedere că eliminarea iloprost este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală care
necesită dializă şi la pacienţii cu ciroză hepatică. La aceşti pacienţi este necesară reducerea dozei la
jumătate faţă de cea recomandată.
4.3 Contraindicaţii
Sarcină.
Alăptare.
Afecţiuni cu risc hemoragic (de exemplu ulcer gastro- duodenal activ, traumatisme, hemoragie
intracr aniană).
Afecţiuni coronariene severe sau ang ină pectorală instabil ă.
Infarct miocardic în ultimele 6 luni.
Insuficienţă cardiacă congestivă cronică sau acută (NYHA II -IV).
Aritmii severe.
Suspiciune de edem pulmonar.
Hipersensibilitate la iloprost sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu trebuie amânată intervenţia chirurgicală la pacienţii care necesită de urgenţă amputare (de exemplu
gangrenă infectată).
Pacienţii trebuie sfătuiţi insistent să renunţe la fumat.
Excre ţia iloprost este redusă la pacienţii cu disfuncţie hepatică şi la cei cu insuficienţă renală care
necesită dializă (vezi spct. 4.2 şi 5.2).
Trebuie luate măsuri de precauţie l a pacienţii cu valori mici ale tensiunii arteriale , pentru ev itarea unei
scăderi suplimentare a tensiunii arteriale, iar pacienţii cu afecţiuni cardiace semnificative trebuie atent
monitorizaţi.
Trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice la pacienţii care trec
din clino statism în ortostatism după terminarea administrării.
La pacienţii cu evenimente cerebrovasculare ( de exemplu atac ischemic tranzitor , accident vascular
4
cerebral în ultimele 3 luni, este necesară o evaluare atentă a raportului risc – beneficiu (vezi şi pct. 4.3)
, risc hemoragic, de exemplu hemoragie intracraniană).
În prezent sunt disponibile numai raportări sporadice referitoare la administrarea la copii şi
adolescenţi.
Administrarea paravasculară a Ilomedin 20 nediluat poate determina modificări locale la locul de
injectare.
Trebuie evitate ingestia orală şi contactul cu mucoasele. În contact cu tegumentele, iloprost poate
determina eritem de lungă durată, dar nedureros. De aceea, t rebuie luate precauţii corespunzătoare
pentru a evita contactul iloprost cu tegumentele. În eventualitatea unui contact, suprafaţa afectată
trebuie spălată imediat cu multă apă sau ser fiziologic
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Iloprost poate creş te efectul hipotensor al beta -blocantelor adren ergice , blocantelor canalelor de calciu
şi vasodilatatoarelor directe şi al inhibitorilor enzimei de conversie. Dacă apare hipotensiune arterială
semnificativă, aceasta poate fi corectată prin reducerea dozei de iloprost.
Deoarece iloprost inhibă fu ncţia plachetară, utilizarea sa cu anticoagulante (cum sunt : heparină,
anticoagulante cumarinice) sau cu alţi inhibitori ai agregării plachetare (cum sunt : acidul
acetilsalicilic, antiinflamatoarele nesteroidiene, ticlopidină, clopidogrel, antagonişti ai receptorilor GP
IIb/IIa (abciximab, tiofiban) , inhibitorii de fosfodiesterază şi nitriţii vasodilatatori, de exemplu
molsidomină ) poate creşte riscul de sângerare. Dacă aceasta apare, administrarea iloprost trebuie
întreruptă .
Tratamentul oral anterior cu acid a cetilsalicilic în doze de până la 300 mg pe zi, timp de 8 zile, nu a
avut nici un impact asupra farmacocineticii iloprost ului. Într -un studiu la animale, s -a demonstrat că
iloprost poate determina o reducere a concentraţiei plasmatice de t -PA la starea de echilibru .
Rezultatele studiilor la om demonstrează faptul că perfuziile cu iloprost nu influenţează
farmacocinetica dozelor orale multiple de digoxin ă şi nu au nici un impact asupra farmacocineticii t -
PA administrat concomitent.
În experimentele la animale, efectul vasodilatator al iloprostului a fost scăzut dacă animalelor li s-au
administrat anterior glucocorticoizi, în timp ce efectul inhibitor asupra agregări i plachetare nu s-a
modificat. L a om, semnificaţia aces tor date este necunoscută.
Deşi nu au fost efectuate studii clinice, studiile in vitro care au evaluat potenţialul inhibitor al iloprost
asupra activităţii enzimelor citocromului P450 au demonstrat că nu este de aşteptat o inhibare
relevantă a metabolizării medicamentelor prin intermediul acestor enzime.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Ilomedin
20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează (vezi pct. 4.3).
Sarcină
Nu sunt date adecvate referitoare la administrarea iloprost ului la femeile gravide . Studiile preclinice au
furniza t dovezi de toxicitate fetală la şobolan, dar nu şi la iepure şi maimuţă (vezi pct. 5.3).
Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial al administrării iloprost în timpul sarcinii, femeile aflate în
perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă iloprost este excretat în laptele uman. Deoarece s -a observat că la şobolani
cantităţi foarte mici de iloprost se excretă în lapte, acesta nu trebuie administrat femeilor care
alăptează.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
I loprost poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje ţinând cont de
posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse cum sunt : cefalee, ameţeli, vertij, hipotensi une arterială.
4.8 Reacţii adverse
Acţiunea farmacologică a iloprost determină apariţia unor reacţii adverse foarte frecvente, cum sunt:
cefalee (68,8%) sau vasodilataţie car e determină eritem tranzitor al feţei şi gâtului (58,0%) sau
simptome gastro -int estinale (până la 29,7%). Acestea sunt de aşteptat să apară la începutul
tratamentului, în perioada de creştere treptată a dozei, când se stabileşte doza minimă eficace pentru
fiecare pacient. De obicei, toate aceste reacţii adverse dispar rapid după reduc erea dozei.
O altă categorie de reacţii adverse este reprezentată de reacţiile locale la locul injectării. De exemplu,
la locul perfuziei pot să apară eritem şi durere.
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos (foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10,
mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000, inclusiv
cazurile izolate ) se bazează pe date cumulate.
Pentru tabelul de mai jos s-au selectat evenimentele adverse apărute cu o frecvenţă mai mare în grupul
pacienţilor cărora li s-a administrat iloprost (553 de pacienţi) comparativ cu grupul placebo (507
pacienţi) , în studii clinice controlate, iar frecvenţele reale s-au bazat pe date cumulative provenind de
la 3325 de pacienţi cărora li s -a administr at iloprost, atât în studii clinice controlate cât şi necontrolate
sau protocoale pe bază de voluntariat . Tabel ul include reacţii adverse apărute, în general, la pacienţi
vârstnici, cu multiple afecţiuni , cu arteriopatie obliterantă periferică în stadii avansate (III sau IV) şi
pacienţi cu trombangeită obliterantă.
Clasificarea pe
aparate, sisteme,
organe
Foarte frecvente
≥ 1/10
Frecvente
≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin
frecvente
≥ 1/1 000 şi <1/100
Rare
≥1/10000
şi < 1/1000
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
anorexie
Tulburări psihice
apatie anxietate, depresie,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee Ameţeli, tulburări de
echilibru sau vertij,
parestezii sau
furnicături sau
senzaţi e de pulsaţii,
hiperestezie,
senzaţie de arsură,
nelinişte, agitaţie,
sedare, somnolenţă
tremor, migrenă, leşin
sau sincopă
Tulburări
oculare
tulburări de vedere,
vedere înceţoşată,
iritaţie oculară, dureri
oculare
Tulburări acustice şi
vestibulare
tulburări
vestibulare
Tulburări
cardiace
bradicardie aritmii, extrasistole,
infarct miocardic
Tulburări
vasculare
eritem tranzitor
al feţei şi gîtului
hipotensiune
arterială
accident cerebro -
vascular, ischemie
6
Clasificarea pe
aparate, sisteme,
organe
Foarte frecvente
≥ 1/10
Frecvente
≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin
frecvente
≥ 1/1 000 şi <1/100
Rare
≥1/10000
şi < 1/1000
cerebro - vasculară,
t romboză venoasă
profundă, embolie
pulmonară
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
astm bronşic tuse
Tulburări
gastro-intestinale
greaţă, vărsături diaree, disconfort
abdominal, d ureri
abdominale
dispepsie, tenesme,
constipaţie, eructaţii,
disfagie, diaree
hemoragică,
rectoragii, xerostomie,
modificarea gustului
proctită
Tulburări
hepatobiliare
icter
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
transpiraţii prurit
Tulburări
musculo- scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
durere la nivelul
mandibulei, mialgii,
trismus, artralgii
tetanie, crampe
musculare, h ipertonie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
dureri renale, tenesme
urogenitale, anomalii
urinare, disurie,
anomalii la nivelul
tractului urinar
Tulburări
generale şi la nivelul
locului de
administrare
durere localizată sau
generalizată,
febră, senzaţie de
căldură generalizată,
slăbiciune, stare
generală de rău,
frisoane, astenie sau
fatigabilitate, s ete,
eritem, flebită
* Este utilizat termenul MedDRA cel mai potrivit pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt
menţionate sinonimele sau afecţiunile înrudite, dar acestea trebuie avute în vedere.
În plus, s -au raportat ca reacţii adverse ale medicament ului: reacţii alergice, stări confuzionale,
tahicardie şi creşterea tensiunii arteriale. Au fost raportate cazuri izolate de dispnee şi cazuri
individuale de edem pulmonar acut sau insuficienţă cardiacă, la pacienţi vârstnici, cu ateroscleroză
avansată. Iloprost ul poate determina crize de angină pectorală, în special la pacienţi cu cardiopatie
ischemică. De asemenea, au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială la doze mici de iloprost.
R iscul de sângerare este crescut la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori ai
agre gării plachetare, heparină sau anticoagulante cumarinice.
Date de după punerea pe piaţă
Reacţii adverse la nivelul sistemului nervos
Foarte rar e : convulsii .
7
4.9 Supradozaj
Simptome
Reacţiile hipotensive pot fi anticipate, ca şi cefaleea, eritemul tranzitor al feţei şi gâtului, greaţa,
văr săturile şi diareea . De asemenea, pot să apară: o creştere a tensiunii arteriale, bradicardie sau
tahicardie, uneori dureri ale membrelor sau la nivel lombar.
Tratament
Nu se cunoaş te un antidot specific. Se recomandă întreruperea administrării iloprost ului , monitorizare
şi măsuri simptomatic e.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, codul ATC: B01A C11.
Iloprost este un analog al prostaciclinei. Au fost observate următoarele efecte farmacologice:
- inhibarea agregării, aderării şi secreţiei plachetare;
- dilatarea arteriolelor şi venulelor;
- creşterea densităţii capilare şi scăderea hiperpermeabilităţii vasculare determinate de mediatori cum
sunt serotonina sa u histamina, eliberaţi în microcirculaţie;
- activarea fibrinolizei;
- efecte antiinflamatorii, cum sunt inhibarea adeziunii leucocitare după o leziune endotelială şi a
acumulării leucocitelor în ţesutul lezat, şi reducerea eliberării de factor de necroză tumorală .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse cel mai devreme la 10 -20 de minute de la
perfuzare. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt direct proporţionale cu viteza p erfuziei.
Concentraţiile plasmatice de aproximativ 135 ± 24 pg/ml s unt obţinute la o vitez ă de perfuzie de 3
ng/kg ş i minut. Concentraţia plasmatică a iloprost scade foarte rapid după terminarea perfuziei datorită
metabolizării rapide. Clearance-ul ilopros t este de aproximativ 20 ± 5 ml/kg ş i minut. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 0,5 ore, ca urmare, la 2 ore de la terminarea perfuziei
concentraţia plasmatică scade la mai puţin de 10% din concentraţia la starea de echilibru.
Inter acţiunile cu alte medicamente determinate de legarea de proteinele plasmatice sunt puţin
probabile , deoarece cea mai mare parte din iloprost (60%) se leagă de albumine şi concentraţia
plasmatică de iloprost este foarte mică. Efectul iloprost asupra biotran sformării altor medicamente este
foarte puţin probabil din cauza căilor metabolice şi dozelor foarte mici.
Metabolizare
Iloprost este metabolizat în principal prin beta -oxidarea lanţului carboxil. Nu se e xcretă substanţă
nemetaboliz ată. Metabolitul principal este tetranor -iloprost, care se găseşte în urină liber şi sub formă
conjugată (4 diastereoizomeri). Tetranor -iloprost este inactiv farmacologic, aşa cum au demonstrat -o
experimentele la animale. Studiile in vitro sugerează că metabolizarea iloprost în plămâni este similară
după administrare intravenoasă sau după inhalare.
E xcreţie
La pacienţi cu funcţie renală şi hepatică normală, distribuţia iloprost după administrarea intravenoasă
se prezintă în majoritatea cazurilor printr -un profil bifazic, cu tim pi de înjumătăţire medii de 3- 5
minute şi 15- 30 minute. Clearance -ul total al iloprost este de aproximativ 20 ml/kg/minut, ceea ce
indică metabolizarea extrahepatică a iloprost.
8
S-a realizat un studiu privind conservarea masei la subiecţi sănătoşi, utiliz ându-se 3H-iloprost. După
perfuzia intravenoasă, recuperarea totală a radioactivităţii a fost de 81%, iar recuperările
corespunzătoare din urină şi materiile fecale au fost de 68% şi respectiv 12%. Metaboliţii sunt
eliminaţi din plasmă şi în urină în 2 faz e, ai căror timpi de înjumătăţire calculaţi sunt de aproximativ 2
şi 5 ore (plasmă), şi de aproximativ 2 şi 18 ore (urină).
Caracteristicile pacienţilor
Disfuncţia renală
Într -un studiu cu administrare intravenoasă de iloprost, pacienţii cu insuficienţă renală în stadii
avansate, care efectuau intermitent dializă, au avut un cl earance semnificativ mai mic (Cl mediu = 5±2
ml/minut/kg) decât cel observat la pacienţii cu insuficienţă renală care nu efectuau intermitent dializă
(Cl mediu = 18±2 ml/minut/kg).
Disfuncţia hepatică
Deoarece iloprost este metabolizat masiv în ficat, concentraţiile plasmatice ale medicamentului sunt
influenţate de modificările funcţiei hepatice. Într -un studiu cu administrare intravenoasă, au fost
obţinute rezultate de la 8 pacie nţi cu ciroză hepatică. Clearance-ul mediu al iloprost este estimat la 10
ml /minut şi kg.
Vârsta şi sexul
Vârsta şi sexul nu au relevanţă clinică pentru farmacocinetica iloprost.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea . Efecte preclinice au fost observate numai la doze considerate suficient de mari
pentr u a nu fi relevante pentru practica clinică.
Toxicitate sistemică
În studiile de toxicitate acută, administrarea unor doze unice intravenoase sau orale de iloprost a
determinat simptome de intoxicaţie severă sau deces la doze reprezentând aproximativ pătr atul dozelor
terapeutice intravenoase. Având în vedere acţiunea farmacologică puternică a iloprost şi dozele
necesare în scop terapeutic, rezultate obţinute din studiile de toxicitate acută nu indică prezenţa unui
risc de efecte adverse acute la om. Aşa cu m era de aşteptat pentru o prostaciclină, iloprost a determinat
efecte hemodinamice (vasodilataţie, eritem cutanat, hipotensiune arterială, inhibarea funcţiei
plachetare, detresă respiratorie) şi semne generale de intoxicaţie – apatie, tulburări de mers şi de
postură.
În studiile de toxicitate sistemică cu administrare i.v. repetată (conti nuă), la doze de peste 14 ng/kg şi
min s -a înregistrat o scădere uşoară a tensiunii arteriale, reacţii adverse severe (hipotensiune arterială ,
tulburări ale funcţiei resp iratorii) apărând numai după administrarea unor doze foarte mari.
Perfuzia continuă i.v ./s .c. de iloprost timp de până la 26 de săptămâni, la rozătoare şi nerozătoare, cu
doze care depăşesc expunerea sistemică terapeutică la om de 14 -47 ori (pe baza conce ntraţiilor
plasmatice) nu a determinat toxicitate de organ. Au fost observate numai efectele farmacologice
anticipate , cum sunt : hipotensiune arterială, eritem cutanat , dispnee, creşterea motilităţii intestinale.
Potenţial genotoxic , carcinogen
Studiile i n vitro şi in vivo privind efectele genotoxice nu au demonstrat potenţial mutagen.
În studiile efectuate la şobolan şi şoarece nu a fost demonstrat potenţial cancerigen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
9
În studiile de toxicitate embrionară şi fetală efectuate pe şobolani, administrarea intravenoasă continuă
de iloprost a determinat anomalii ale unei singure falange de la labele din faţă la câţiva feţi , care nu au
fost dependente de doză.
Aceste modificări nu au fost considerate ca efecte reale t eratogene, dar sunt mai probabil legate de
întârzierea creşterii în perioada tardivă a organogenezei, indusă de iloprost, determinată de
modificările hemodinamice feto - placentare. Se poate presupune că această întârziere a creşterii este
în mare parte re versibilă în timpul dezvoltării postnatale. În studiile de toxicitate embrionară
comparabile la iepuri şi maimuţe, nu au fost detectate astfel de anomalii digitale sau alte anomalii
structurale, chiar după administrarea unor doze considerabil mai mari, car e depăşesc dozele umane de
mai multe ori.
La şobolan a fost observată excreţia unei cantităţi extrem de mici de iloprost în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trometamol
Alcool etilic 96%
Clorura de sodiu
Acid clorhidric 1N
Ap ă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu sunt date disponibile pentru alte medicamente în afara celor descrise la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole conţinând 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 5 fiole conţinând 2,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezidu urilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Ilomedin 20 trebuie utilizat numai după diluare.
Datorită posibilităţii interacţiunilor medicamentoase, nici un alt medicament nu trebuie adăugat în
soluţia preparată pentru perfuzie.
Soluţia de administrat în p erfuzie se prepară zilnic pentru a se asigura sterilitatea.
Instrucţiuni de diluţie
Conţinutul fiolei şi solventul trebuie bine amestecate.
Diluarea Ilomedin 20 pentru administrarea prin pompă de perfuzie
10
În acest scop, conţinutul unei fiole de 2,5 ml (50 µg) Ilomedin 20 se diluează cu soluţie salină izotonă
sau cu soluţie de glucoză 5%, până la realizarea unui volum total de perfuzie de 250 ml, iar conţinutul
unei fiole de 1 ml (20 µg) Ilomedin 20 se diluează cu soluţie salină izotonă sau cu soluţie de g lucoză
5%, până la realizarea unui volum total de perfuzie de 100 ml.
Diluarea Ilomedin 20 pentru administrarea prin injectomat
În acest caz, conţinutul unei fiole de 2,5 ml Ilomedin 20 (50 µg ) se diluează cu soluţie salină izotonă
sau soluţie de glucoză 5%, până la realizarea unui volum total de perfuzie de 25 ml, iar conţinutul unei
fiole de 1 ml (20 µg ) Ilomedin 20 se diluează cu soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 5%, până
la realizarea unui volum total de perfuzie de 10 ml.
Soluţia recons tituită trebuie administrată imediat după preparare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER PHARMA AG
Müllerstraße 178, 13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1325/2008/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI S AU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai, 2012
