VISANNE 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Visanne 2 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine dienogest 2 mg
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 62,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat e
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teşite, gravate cu "B" pe o faţă şi cu
diam etrul de 7 mm.
4. Date clinice
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul endometriozei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
Pentru administrare orală.
Doze:
Dozajul Visanne este de un comprimat zilnic fără nicio pauză, administrat de pr eferinţă la aceeaşi oră în
fiecare zi, cu puţin lichid, după cum este necesar. Comprimatul poate fi luat cu sau fără alimente.
Comprimatele trebuie administrate în mod continuu, indiferent de sângerarea vaginală. Când s -a terminat un
pachet, următorul trebuie început fără întrerupere.
Nu există experienţă în ceea ce priveşte tratamentul cu Visanne pe o perioadă > de 15 luni la pacientele cu
endometrioză.
Tratamentul poate fi început în orice zi a ciclului menstrual.
Orice contracepţie hormonală trebuie oprită anterior iniţierii tratamentului cu Visanne. Dacă contracepţia
este necesară, trebuie folosite metode contraceptive non- hormonale (de exemplu metoda barierei).
Abordarea terapeutică în cazul omiterii comprimatelor :
Eficacitatea Visanne poate fi scăzută în cazul în care se omit comprimate sau dacă apar vărsături şi/sau
diaree (dacă acestea apar în interval de 3 -4 ore după administrarea comprimatului). Dacă s -au omis unul sau
2
mai multe comprimate, femeia trebuie să ia numai un comprimat, imediat ce îşi aduce aminte, şi apoi să
continue ziua următoare la ora obişnuită. De asemenea, un comprimat neabsorbit datorită vărsăturilor sau
diareei trebuie înlocuit cu un alt comprimat.
Informaţii suplimentare privind grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolesce nte:
Visanne nu este indicat la copii şi adolescente înainte de apariţia menarhăi. Nu s -au stabilit încă siguranţa şi
eficacitatea Visanne la adolescente (menarhă până la 18 ani).
Paciente vârstnice :
Nu există nicio indicaţie relevantă privind utilizarea Visanne la paciente vârstnice.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Visanne este contraindicat la paciente cu boală hepatică severă actuală sau în antecedente (vezi pct. 4.3).
Paciente cu insuficienţă renală
Nu există date care să sugereze necesitatea ajust ării dozajului la paciente cu insuficienţă renală.
4.3 Contraindicaţii
Visanne nu trebuie utilizat în cazul prezenţei oricăreia dintre condiţiile enumerate mai jos, care rezultă parţial
din informaţiile privind alte medicamente care conţin numai progeste ron. Dacă oricare dintre aceste afecţiuni
apare în timpul utilizării Visanne, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
• boală venoasă tromboembolică în desfăşurare
• boală arterială sau cardiovasculară, în antecedente sau în prezent (de exemplu infarct miocard ic, accident
vascular cerebral, cardiopatie ischemică)
• diabet zahar cu implicaţii vasculare
• boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atâta timp cât funcţiile hepatice nu au revenit la valori
normale
• tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
• tumori maligne sensibile la hormoni sexuali, diagnosticate sau suspectate
• sângerări vaginale nediagnosticate
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii sp eciale pentru utilizare
Atenţionări
Deoarece Visanne este un medicament care conţine numai progestogen, se poate presupune că atenţionările
şi precauţiile speciale pentru utilizarea medicamentelor care conţin numai progestogensunt de asemenea
valabile pen tru utilizarea Visanne, deşi nu toate atenţionările şi precauţiile se bazează pe constatările
respective în studiile clinice cu Visanne.
Dacă vreuna din condiţiile/factorii de risc menţionaţi mai jos sunt prezenţi sau se înrăutăţesc, înaintea
începerii sau continuării tratamentului cu Visanne trebuie efectuată o analiză a riscului individual în raport cu
beneficiul.
•
Hemoragii uterine grave
Hemoragiile uterine, de exemplu la femei cu adenomioză uterină sau cu leiomioame uterine multiple pot fi
agravate pr in utilizarea Visanne. Dacă hemoragia este abundentă şi continuă în timp, poate duce la anemie
3
(severă în unele cazuri). În cazul apariţiei anemiei trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
Visanne.
•
Modificări ale caracteristicilor sânger ării
Majoritatea pacientelor cărora li se administrează Visanne prezintă modificări ale caracteristicilor
sângerărilor menstruale (vezi pct. 4.8).
•
Tulburări circulatorii
Din studiile epidemiologice există puţine dovezi privind o asociere între medicamentele care conţin numai
progestogen şi un risc crescut de infarct miocardic sau tromboembolism cerebral. Riscul evenimentelor
cardiovasculare şi cerebrale este legat mai degrabă de vârsta înaintată, hipertensiunea arterială şi fumat. La
femeile cu hipertensiune arterială, riscul accidentului vascular cerebral poate fi uşor crescut de
medicamentele care conţin numai progestogen.
Chiar dacă nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, unele studii indică faptul că poate exista un
risc uşor crescut de tromboembolism venos (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) asociat cu
utilizarea medicamentelor care conţin numai progestogen. Factorii de risc general recunoscuţi pentru
tromboembolismul venos (TEV) includ antecedentele personale sau familiale po zitive (TEV la fraţi/surori
sau la o rudă, la o vârstă relativ tânără), vârsta, obezitatea, imobilizarea prelungită, intervenţii chirurgicale
majore sau traumatisme majore. În cazul imobilizării pe termen lung se recomandă să se întrerupă utilizarea
Visann e (în cazul unei intervenţii chirurgicale elective cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi să se reia
tratamentul după două săptămâni de la remobilizarea completă.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în perioada puerperală.
Trat amentul trebuie oprit imediat dacă există simptome de evenimente trombotice arteriale sau venoase sau
dacă există suspiciunea unor astfel de evenimente.
•
Tumori
O meta -analiză a 54 studii epidemiologice a raportat o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de cancer
mamar diagnosticat la femeile care utilizează contraceptive orale (CO) în mod curent, în special prin
utilizarea medicamentelor cu estrogen - progestogen. Riscul crescut dispare treptat în decurs de 10 ani de la
întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate (COC). Deoarece cancerul mamar este rar la femeile
cu vârsta sub 40 ani, numărul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticate la femeile care utilizează în
mod curent sau care au utilizat recent COC este mic în comparaţie cu riscul general de cancer de sân. Riscul
de a avea un cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizează medicamente care conţin numai
progestogen este probabil de magnitudine similară celui asociat cu utilizarea COC. Cu toate acestea, în cazul
medicam entelor care conţin numai progesteron, dovezile sunt bazate pe un număr mai mic de populaţii de
utilizatoare şi, prin urmare, sunt mai puţin concludente decât în cazul COC. Aceste studii nu furnizează
dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc c rescut se poate datora unui diagnostic precoce al
cancerului mamar la femeile care utilizează CO, efectelor biologice ale CO sau unei asocieri a ambelor
cauze. Cazurile de cancer mamar diagnosticate la femeile care au utilizat CO tind să fie mai puţin avan sate
din punct de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de cancer diagnosticate la femeile care nu au utilizat
niciodată CO.
În cazuri rare, s -au raportat tumori hepatice benigne şi, mult mai rar, tumori hepatice maligne la femei care
utilizează substan ţe hormonale de tipul celei conţinute în Visanne. În cazuri izolate, aceste tumori au
provocat hemoragii intra -abdominale cu risc vital. La femeile cărora li se administrează Visanne, o tumoră
hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţi al, atunci când apar dureri severe la nivelul
etajului abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra -abdominală.
•
Osteoporoză
4
Înaintea administrării Visanne la pacientele cu risc crescut de osteoporoză trebuie efectuată o evaluare atentă
a raportului risc-beneficiu, deoarece valorile estrogenilor endogeni sunt scăzute moderat în timpul
tratamentului cu Visanne ( vezi pct. 5.1).
•
Alte condiţii
Pacientele cu depresie în antecedente trebuie monitorizate atent şi administrarea medicamentului t rebuie
întreruptă dacă depresia se repetă până la forme grave.
În general, dienogest nu pare să afecteze tensiunea arterială la femeile normotensive. Cu toate acestea, dacă
în timpul utilizării Visanne apare hipertensiune arterială semnificativă, confirm ată din punct de vedere clinic,
se recomandă întreruperea tratamentului cu Visanne şi tratamentul hipertensiunii arteriale.
Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului, apărute iniţial în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare a
steroizilor sexuali, necesită întreruperea tratamentului cu Visanne.
Dienogest poate avea un efect uşor asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză. Femeile
cu diabet zaharat, în special cele cu antecedente de diabet zaharat gestaţional, trebui e observate atent în
timpul administrării Visanne.
Ocazional, poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu
tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau raze ultraviolete în timpul administrări i Visanne.
Există o probabilitate mai mare de sarcini ectopice la femeile care utilizează în scop contraceptiv
medicamente care conţin numai progestogen, în comparaţie cu femeile care utilizează contraceptive orale
combinate. Prin urmare, la femeile cu ant ecedente de sarcină extrauterină sau cu afecţiuni ale trompelor
uterine, utilizarea Visanne trebuie decisă numai după o evaluare atentă a beneficiilor în comparaţie cu
riscurile.
În timpul utilizării Visanne pot apărea foliculi ovarieni persistenţi (frecv ent denumiţi chisturi ovariene
funcţionale). Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, chiar dacă în unele cazuri se pot asocia cu
dureri pelvine.
•
Lactoză
Fiecare comprimat de Visanne conţine lactoză monohidrat 62,8 mg. Pacientele cu afecţiuni ere ditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză - galactoză, care urmează un
regim alimentar fără lactoză, trebuie să ia în considerare cantitatea de lactoză conţinută în Visanne.
4.5. Interacţiuni cu alte medi camente şi alte forme de interacţiune
•
Efectul altor medicamente asupra Visanne
-
Inductori sau inhibitori enzimatici individuali (CYP3A4)
Progestogenii, incluzând dienogest, sunt metabolizaţi în principal de sistemul citocromului P450 3A4
(CYP3A4), local izat atât la nivelul mucoasei intestinale, cât şi în ficat. Prin urmare, inductorii sau
inhibitorii CYP3A4 pot afecta metabolismul progestogenilor.
Un clearance crescut al hormonilor sexuali datorită inducţiei enzimatice poate scădea efectul terapeutic
al Visanne şi poate provoca reacţii adverse, de exemplu modificări ale profilului hemoragiei uterine.
Un clearance scăzut al hormonilor sexuali datorită inhibiţiei enzimatice poate creşte expunerea la
dienogest şi poate determina reacţii adverse.
-
Substanţe c u proprietăţi inductoare enzimatice
5
Pot apărea interacţiuni cu medicamente (de exemplu fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină,
rifampicină şi posibil oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvină, nevirapină şi preparate care
conţin sunătoare (Hypericum perforatum ) care induc enzime microzomiale (de exemplu enzimele
citocromului P450), ceea ce poate duce la un clearance crescut al hormonilor sexuali.
Inducţia enzimatică maximă nu se observă, în general, timp de 2 - 3 săptămâni, dar apoi se menţine timp
de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea terapiei medicamentoase.
Efectul inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4, a fost studiat la femei sănătoase în postmenopauză.
Administrarea concomitentă a rifampicinei şi a comprimatelor conţinând est radiol valerat/dienogest a
condus la o scădere semnificativă a concentraţiilor la starea de echilibru şi a expunerii sistemice la
dienogest şi estradiol. Expunerea sistemică la dienogest şi estradiol la starea de echilibru, măsurată prin
ASC (0 – 24 ore) a fost scăzută cu 83%, respectiv cu 44%.
-
Substanţe cu proprietăţi inhibitoare enzimatice
Inhibitorii cunoscuţi ai CYP3A4, cum sunt medicamentele antifungice azolice (de exemplu
ketoconazol, itraconazol, fluconazol), cimetidină , verapamilul, macrolidele (de exemplu eritromicină,
claritromicin ă şi roxitromicină ), diltiazemul, inhibitorii de protează (de exemplu ritonavir, saquinavir,
indinavir, nelfinavir), antidepresivele (de exemplu nefazodonă , fluvoxamină, fluoxetină) şi sucul de
grapefruit pot creşte conc entraţiile plasmatice ale progestogenilor şi pot determina reacţii adverse.
Într -un studiu care a investigat efectele inhibitorilor CYP3A4 (ketoconazol, eritromicină) asupra
asocierii estradiol valerat/dienogest, concentraţiile plasmatice ale dienogestulu i şi estradiolului la starea
de echilibru au fost crescute. Administrarea concomitentă cu inhibitorul puternic ketoconazol a
provocat o creştere cu 186% a ASC (0 – 24 ore) la starea de echilibru pentru dienogest. Când s -a
administrat concomitent cu inhibit orul moderat eritromicină, ASC (0 – 24 ore) a dienogestului la starea
de echilibru a crescut cu 62% .
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor interacţiuni.
•
Efectele dienogestului asupra altor medicamente
Pe baza studiilor de inhibiţie in vitro, este improbabilă o interacţiune semnificativă din punct de vedere
clinic între dienogest şi metabolizarea altor medicamente, mediată de enzima citocromului P450.
Notă: Pentru identificarea interacţiunilor posibile, trebuie consultate informaţiile privind pres crierea
altor medicamente administrate concomitent.
•
Interacţiuni cu alimentele.
O masă standard cu cantităţi crescute de lipide nu afectează biodisponibilitatea Visanne.
•
Analize de laborator
Utilizarea progestogenilor poate influenţa rezultatele anumit or teste de laborator, incluzând parametrii
biochimici ai funcţiei hepatice, glandei tiroide, glandei suprarenale şi rinichiului, concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (proteine transportoare de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi
fracţiunile lipidice/lipoproteice), parametrii metabolismului carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi
fibrinolizei. În general, modificările se menţin în limitele valorilor normale.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea dienogestului la femeile gravide sunt limitate.
6
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Visanne n u trebuie administrat la gravide, deoarece tratamentul endometriozei în timpul sarcinii nu este
necesar.
Alăptarea
Nu se recomandă tratamentul cu Visanne în timpul alăptării.
Nu se cunoaşte dacă dienogest se excretă în laptele uman. Datele la animale au arătat excreţia dienogestului
în lapte la şobolan.
Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie abţinerea de la tratamentul cu Visanne, având în
vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertil itate
Pe baza datelor disponibile, ovulaţia este inhibată la majoritatea pacientelor în timpul tratamentului cu
Visanne. Cu toate acestea, Visanne nu este un contraceptiv.
Dacă este necesară contracepţia, trebuie utilizată o metodă contraceptivă nehormonală (vezi pct. 4.2).
Pe baza datelor disponibile, ciclul menstrual revine la normal într -un interval de 2 luni de la întreruperea
tratamentului cu Visanne.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la femeile care
utilizează medicamente care conţin dienogest.
4.8. Reacţii adverse
Prezentarea reacţiilor adverse are la ba ză MedDRA.
Este utilizat cel mai potrivit termen MedDRA pentru a d escrie o anumită reacţie, simptomele şi condiţiile
legate de aceasta.
Reacţiile adverse sunt mai frecvente în timpul primelor luni după începutul tratamentului cu Visanne şi
dispar pe măsura continuării tratamentului. Pot exista modificări ale caracteristi cilor sângerărilor, cum sunt
hemoragii intermenstruale, sângerări neregulate sau amenoree. Următoarele reacţii adverse au fost raportate
la femeile cărora li s- a administrat Visanne.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cazul tratamentului cu Vi sanne sunt cefalee (9,0%), disconfort
mamar (5,4%), stare depresivă (5,1%) şi acnee (5,1%).
În plus, majoritatea pacientelor cărora li s -a administrat Visanne au prezentat modificări ale caracteristicilor
sângerărilor menstruale. Caracteristicile sângerăr ilor menstruale au fost evaluate sistematic, utilizând
jurnalele pacientelor şi au fost analizate utilizând metoda OMS privind perioada de referinţă de 90 zile. În
timpul primelor 90 zile de tratament cu Visanne s- au observat următoarele caracteristici ale sângerărilor
(n=290; 100%): amenoree (1,7%), sângerări puţin frecvente (27,2%), sângerări rare (13,4%), sângerări
neregulate (35,2%), sângerări prelungite (38,3%), sângerări normale, adică niciuna dintre categoriile
anterioare (19,7%). În timpul celei de -a patra perioade de referinţă, s -au observat următoarele caracteristici
ale sângerărilor (n=149; 100%): amenoree (28,2%), sângerări rare (24,2%), sângerări frecvente (2,7%),
sângerări neregulate (21,5%), sângerări prelungite (4,0%), sângerări normale, adic ă niciuna dintre categoriile
anterioare (22,8%). Modificările caracteristicilor sângerărilor menstruale au fost numai ocazional raportate
ca evenimente adverse de către paciente (vezi tabelul privind evenimentele adverse).
Frecvenţele reacţiilor adverse la medicament (RAM) conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA ASO), raportate în cazul administrării Visanne sunt rezumate în tabelul de mai jos. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.
7
Frecvenţele sunt definite astfel: frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).
Frecvenţele se bazează pe date globale provenite din patru studii clinice, incluzând 332 paciente (100%):
Tabelul 1, Tabelul reacţiilor adverse, studii clinice de fază III, N= 332
8
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
(MedDRA)
Frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări
hematologice şi
limfatice
anemie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
creştere ponderală scădere ponderală
apetit alimentar crescut
Tulburări
psihice
stare depresivă
tulburări de somn
nervozitate
pierderea libido -ului
dispoziţie alterată
anxietate
depresie
modificări ale dispoziţiei
Tulburări ale
sistemului
nervos
cefalee
migrenă
dezechilibrul sistemului nervos autonom
tulburări ale atenţiei
Tulburări
oculare
xeroftalmie
Tulburări
acustice şi
vestibulare
tinitus
Tulburări
cardiace
tulburări nespecifice ale sistemului
circulator
palpitaţii
Tulburări
vasculare
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee
Tulburări
gastro- intestinale
greaţă
durere abdominală
flatulenţă
distensie abdominală
vărsături
diaree
constipaţie
disconfort abdominal
inflamaţii gastro -intestinale
gingivită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutu lui
subcutanat
acnee
alopecie
piele uscată
hiperhidroză
prurit
hirsutism
onicoclazie
mătreaţă
dermatită
creşterea anormală a părului
tulburări de pigmentare cu reacţii de
fotosensibilitate
Tulburări
musculo -scheleti
ce şi ale ţesutului
conjunctiv
durere lombară
durere osoasă
spasme musculare
durere la nivelul extremităţilor
senzaţie de greutate la nivelul
extremităţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
infecţie de tract urinar
9
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
(MedDRA)
Frecvente Mai puţin frecvente
urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
disconfort mamar
chist ovarian
bufeuri
sângerări uterine sau
vaginale, incluzând
hemoragii
intermenstruale
candidoză vaginală,
senzaţie de uscăciune vulvovaginală
secreţii genitale
durere pelvină
vulvovaginită atrofică
formaţiune mamară
boală fibrochistică mamară
induraţ ie mamară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
stare de astenie
iritabilitate
edem
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permit e monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe w eb-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Studiile de toxicitate acută efectuate cu dienogest nu au indicat un risc de reacţii adverse acute în cazul
aportului inadecvat de doze terapeu tice zilnice repetate. Nu există antidot specific. Un aport zilnic de
20 - 30 mg dienogest (de 10 până la 15 ori mai mare decât doza zilnică de Visanne) pe o perioadă de
24 săptămâni de utilizare a fost foarte bine tolerat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni, codul ATC: G03D
B08
Dienogest este un derivat de nortestosteron fără acţiune androgenică, ci mai degrabă cu activitate
antiadrogenică de aproximativ o treime din cea a acetatului de ciproteronă. Dienogest se leagă de receptorul
progesteronic de la nivelul uterului, având numai 10% din afinitatea relativă a progesteronului. În ciuda
afinităţii sale mici pentru receptorul progesteronic, dienogest are un efect progestogen puternic in vi vo .
Dienogest nu are acţiune androgenică, mineralocorticoidă sau glucocorticoidă semnificativă in vivo .
În endometrioză, dienogest acţionează scăzând producţia endogenă de estradiol şi, prin urmare, suprimă
efectele trofice ale estradiolului, atât asupra endometrului eutopic, cât şi ectopic. Când se administrează în
mod continuu, dienogest creează un mediu endocrin hipoestrogenic şi hipergestagenic, provocând
modificarea iniţială deciduală a ţesutului endometrial, urmată de atrofia leziunilor endometrice.
Date cu privire la eficacitate:
Superioritatea Visanne în comparaţie cu placebo a fost demonstrată într -un studiu cu durata de 3 luni, care a
inclus 198 paciente cu endometrioză. Durerea pelvină asociată cu endometrioza a fost măsurată pe o scală
analogă vizuală (0 – 100 mm). După 3 luni de tratament cu Visanne s- au demonstrat o diferenţă
10
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (∆ = 12,3 mm; IÎ 95%: 6,4 – 18,1; p<0,0001) şi o scădere
semnificativă din punct de vedere clinic a durerii, în comparaţ ie cu valoarea iniţială (scădere
medie = 27,4 mm ± 22,9).
După 3 luni de tratament, scăderea cu 50% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu endometrioza, fără o
creştere relevantă a medicaţiei analgezice administrată concomitent, a fost obţinută la 37, 3% din pacientele
sub tratament cu Visanne (placebo: 19,8%); scăderea cu 75% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu
endometrioza, fără o creştere relevantă a medicaţiei analgezice administrată concomitent, a fost obţinută la
18,6% din pacientele sub tr atament cu Visanne (placebo: 7,3%).
Un studiu deschis, de extensie la studiul controlat cu placebo a sugerat o ameliorare continuă a durerii
pelvine asociată cu endometrioza pentru o durată de tratament de până la 15 luni.
Rezultatele controlate cu placebo au fost confirmate de rezultatele obţinute într -un studiu de 6 luni, controlat
activ, în comparaţie cu un agonist GnRh, care a inclus 252 paciente cu endometrioză.
Trei studii incluzând un număr total de 252 paciente cărora li s -a administrat o doză zi lnică de 2 mg
dienogest au demonstrat o scădere substanţială a leziunilor specifice endometriozei, după 6 luni de tratament.
Într -un studiu mic (n=8 pe grupă de doză), s -a demonstrat că o doză zilnică de 1 mg dienogest induce o stare
anovulatorie după 1 lună de tratament. Nu s -a testat eficacitatea contraceptivă a Visanne în studii mai mari.
Date cu privire la siguranţă:
Concentraţiile endogene de estrogeni sunt suprimate moderat în timpul tratamentului cu Visanne.
În prezent, nu sunt disponibile date c u privire la DMO (densitatea minerală osoasă) şi riscul fracturilor la
persoanele cărora li se administrează Visanne. DMO a fost evaluată la 21 paciente înainte şi după 6 luni de
tratament cu Visanne şi nu s -a remarcat o reducere a valorii medii a DMO . La 29 paciente cărora li s -a
administrat de leuprolină acetat (AL) s -a observat o reducere medie de 4,04% ± 4,84% după aceeaşi perioadă
( ∆ între grupuri = 4,29%; IÎ 95%: 1,93 – 6,66; p<0,0003).
Nu s -au observat modificări semnificative ale valorilor medii al e parametrilor standard de laborator
(incluzând parametrii hematologici, chimici, enzime hepatice, lipide şi HbA1C) în timpul tratamentului cu
Visanne cu durată de până la 15 luni (n=168).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
•
Absorbţie
Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice maxime de
aproximativ 47 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1,5 ore de la administrarea unei singure doze.
Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogestului este proporţională cu doza în
intervalul de dozaj de 1 - 8 mg.
•
Distribuţie
Dienogest este legat de albumina serică şi nu se leagă de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG)
sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG ). 10% din concentraţi a serică totală a medicamentului
este prezentă sub formă de steroid liber, 90% este legată nespecific de albumină.
Volumul aparent de distribuţie (V
d/F) al dienogestului este de 40 l.
•
Biotransform are
11
Dienogest este metabolizat complet pe căile cunoscute ale metabolismului steroidic, cu formarea unor
metaboliţi în mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Pe baza studiilor efectuate in vitro şi in
vivo, CYP3A4 este enzima implicată în principal în metabolizarea dienogestului. Metaboliţii sunt eliminaţi
foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat în plasmă reprezintă fracţiunea dominantă.
Rata clearance- ului metabolic din ser Cl/F este de 64 ml/min.
•
Eliminare
Concentraţiile serice ale dienogestului scad bifazic. Faza terminală se cara cterizează printr-un timp de
înjumătăţire de aproximativ 9 - 10 ore. Dienogest se excretă sub formă de metaboliţi, care sunt excretaţi cu
un raport urină:materii fecale de aproximativ 3:1 după administrarea orală de 0,1 mg/kg. Timpul de
înjumătăţire al metaboliţilor urinari este de 14 ore. În urma administrării orale, aproximativ 86% din doza
administrată este eliminată într -un interval de 6 zile; cea mai mare parte a acestei cantităţi se elimină în
primele 24 ore, în principal prin urină.
•
Starea de echili bru
Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. În urma administrării zilnice,
concentraţiile serice de medicament cresc de aproximativ 1,24 ori, atingând starea de echilibru după 4 zile de
tratament. Farmacocinetica dienogestulu i după administrarea repetată a Visanne poate fi prevăzută pe baza
farmacocineticii dozei unice.
•
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Visanne nu a fost studiat în mod specific la subiecţi cu insuficienţă renală.
Visanne nu a fost studiat la subiecţi cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere. Cu toate acestea, trebuie să se ţină cont de faptul că steroizii sexuali pot contribui la
dezvoltarea anumitor tumori şi ţesuturi dependente de hormoni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C rospovidonă
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Amidon de cartof
Povidonă K 25
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
12
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul o riginal pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt conţinute în blistere care constau în pelicule transparente de culoare verde, fabricate din
clorură de polivinil acoperită cu clorură de polivinilidenă (PVC-PV dC) şi folii metalice fabricate d in
aluminiu (parte opacă sigilabilă la cald).
Mărimea ambalajului:
28, 84 şi 168 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alt e instrucţiuni de manipulare
Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG
M üllerstrasse 178, D -13342 Berlin
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7329/201 5/01-02 -03
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Visanne 2 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine dienogest 2 mg
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 62,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat e
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teşite, gravate cu "B" pe o faţă şi cu
diam etrul de 7 mm.
4. Date clinice
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul endometriozei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
Pentru administrare orală.
Doze:
Dozajul Visanne este de un comprimat zilnic fără nicio pauză, administrat de pr eferinţă la aceeaşi oră în
fiecare zi, cu puţin lichid, după cum este necesar. Comprimatul poate fi luat cu sau fără alimente.
Comprimatele trebuie administrate în mod continuu, indiferent de sângerarea vaginală. Când s -a terminat un
pachet, următorul trebuie început fără întrerupere.
Nu există experienţă în ceea ce priveşte tratamentul cu Visanne pe o perioadă > de 15 luni la pacientele cu
endometrioză.
Tratamentul poate fi început în orice zi a ciclului menstrual.
Orice contracepţie hormonală trebuie oprită anterior iniţierii tratamentului cu Visanne. Dacă contracepţia
este necesară, trebuie folosite metode contraceptive non- hormonale (de exemplu metoda barierei).
Abordarea terapeutică în cazul omiterii comprimatelor :
Eficacitatea Visanne poate fi scăzută în cazul în care se omit comprimate sau dacă apar vărsături şi/sau
diaree (dacă acestea apar în interval de 3 -4 ore după administrarea comprimatului). Dacă s -au omis unul sau
2
mai multe comprimate, femeia trebuie să ia numai un comprimat, imediat ce îşi aduce aminte, şi apoi să
continue ziua următoare la ora obişnuită. De asemenea, un comprimat neabsorbit datorită vărsăturilor sau
diareei trebuie înlocuit cu un alt comprimat.
Informaţii suplimentare privind grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolesce nte:
Visanne nu este indicat la copii şi adolescente înainte de apariţia menarhăi. Nu s -au stabilit încă siguranţa şi
eficacitatea Visanne la adolescente (menarhă până la 18 ani).
Paciente vârstnice :
Nu există nicio indicaţie relevantă privind utilizarea Visanne la paciente vârstnice.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Visanne este contraindicat la paciente cu boală hepatică severă actuală sau în antecedente (vezi pct. 4.3).
Paciente cu insuficienţă renală
Nu există date care să sugereze necesitatea ajust ării dozajului la paciente cu insuficienţă renală.
4.3 Contraindicaţii
Visanne nu trebuie utilizat în cazul prezenţei oricăreia dintre condiţiile enumerate mai jos, care rezultă parţial
din informaţiile privind alte medicamente care conţin numai progeste ron. Dacă oricare dintre aceste afecţiuni
apare în timpul utilizării Visanne, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
• boală venoasă tromboembolică în desfăşurare
• boală arterială sau cardiovasculară, în antecedente sau în prezent (de exemplu infarct miocard ic, accident
vascular cerebral, cardiopatie ischemică)
• diabet zahar cu implicaţii vasculare
• boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atâta timp cât funcţiile hepatice nu au revenit la valori
normale
• tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
• tumori maligne sensibile la hormoni sexuali, diagnosticate sau suspectate
• sângerări vaginale nediagnosticate
• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii sp eciale pentru utilizare
Atenţionări
Deoarece Visanne este un medicament care conţine numai progestogen, se poate presupune că atenţionările
şi precauţiile speciale pentru utilizarea medicamentelor care conţin numai progestogensunt de asemenea
valabile pen tru utilizarea Visanne, deşi nu toate atenţionările şi precauţiile se bazează pe constatările
respective în studiile clinice cu Visanne.
Dacă vreuna din condiţiile/factorii de risc menţionaţi mai jos sunt prezenţi sau se înrăutăţesc, înaintea
începerii sau continuării tratamentului cu Visanne trebuie efectuată o analiză a riscului individual în raport cu
beneficiul.
•
Hemoragii uterine grave
Hemoragiile uterine, de exemplu la femei cu adenomioză uterină sau cu leiomioame uterine multiple pot fi
agravate pr in utilizarea Visanne. Dacă hemoragia este abundentă şi continuă în timp, poate duce la anemie
3
(severă în unele cazuri). În cazul apariţiei anemiei trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
Visanne.
•
Modificări ale caracteristicilor sânger ării
Majoritatea pacientelor cărora li se administrează Visanne prezintă modificări ale caracteristicilor
sângerărilor menstruale (vezi pct. 4.8).
•
Tulburări circulatorii
Din studiile epidemiologice există puţine dovezi privind o asociere între medicamentele care conţin numai
progestogen şi un risc crescut de infarct miocardic sau tromboembolism cerebral. Riscul evenimentelor
cardiovasculare şi cerebrale este legat mai degrabă de vârsta înaintată, hipertensiunea arterială şi fumat. La
femeile cu hipertensiune arterială, riscul accidentului vascular cerebral poate fi uşor crescut de
medicamentele care conţin numai progestogen.
Chiar dacă nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, unele studii indică faptul că poate exista un
risc uşor crescut de tromboembolism venos (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) asociat cu
utilizarea medicamentelor care conţin numai progestogen. Factorii de risc general recunoscuţi pentru
tromboembolismul venos (TEV) includ antecedentele personale sau familiale po zitive (TEV la fraţi/surori
sau la o rudă, la o vârstă relativ tânără), vârsta, obezitatea, imobilizarea prelungită, intervenţii chirurgicale
majore sau traumatisme majore. În cazul imobilizării pe termen lung se recomandă să se întrerupă utilizarea
Visann e (în cazul unei intervenţii chirurgicale elective cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi să se reia
tratamentul după două săptămâni de la remobilizarea completă.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în perioada puerperală.
Trat amentul trebuie oprit imediat dacă există simptome de evenimente trombotice arteriale sau venoase sau
dacă există suspiciunea unor astfel de evenimente.
•
Tumori
O meta -analiză a 54 studii epidemiologice a raportat o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de cancer
mamar diagnosticat la femeile care utilizează contraceptive orale (CO) în mod curent, în special prin
utilizarea medicamentelor cu estrogen - progestogen. Riscul crescut dispare treptat în decurs de 10 ani de la
întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate (COC). Deoarece cancerul mamar este rar la femeile
cu vârsta sub 40 ani, numărul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticate la femeile care utilizează în
mod curent sau care au utilizat recent COC este mic în comparaţie cu riscul general de cancer de sân. Riscul
de a avea un cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizează medicamente care conţin numai
progestogen este probabil de magnitudine similară celui asociat cu utilizarea COC. Cu toate acestea, în cazul
medicam entelor care conţin numai progesteron, dovezile sunt bazate pe un număr mai mic de populaţii de
utilizatoare şi, prin urmare, sunt mai puţin concludente decât în cazul COC. Aceste studii nu furnizează
dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc c rescut se poate datora unui diagnostic precoce al
cancerului mamar la femeile care utilizează CO, efectelor biologice ale CO sau unei asocieri a ambelor
cauze. Cazurile de cancer mamar diagnosticate la femeile care au utilizat CO tind să fie mai puţin avan sate
din punct de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de cancer diagnosticate la femeile care nu au utilizat
niciodată CO.
În cazuri rare, s -au raportat tumori hepatice benigne şi, mult mai rar, tumori hepatice maligne la femei care
utilizează substan ţe hormonale de tipul celei conţinute în Visanne. În cazuri izolate, aceste tumori au
provocat hemoragii intra -abdominale cu risc vital. La femeile cărora li se administrează Visanne, o tumoră
hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţi al, atunci când apar dureri severe la nivelul
etajului abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra -abdominală.
•
Osteoporoză
4
Înaintea administrării Visanne la pacientele cu risc crescut de osteoporoză trebuie efectuată o evaluare atentă
a raportului risc-beneficiu, deoarece valorile estrogenilor endogeni sunt scăzute moderat în timpul
tratamentului cu Visanne ( vezi pct. 5.1).
•
Alte condiţii
Pacientele cu depresie în antecedente trebuie monitorizate atent şi administrarea medicamentului t rebuie
întreruptă dacă depresia se repetă până la forme grave.
În general, dienogest nu pare să afecteze tensiunea arterială la femeile normotensive. Cu toate acestea, dacă
în timpul utilizării Visanne apare hipertensiune arterială semnificativă, confirm ată din punct de vedere clinic,
se recomandă întreruperea tratamentului cu Visanne şi tratamentul hipertensiunii arteriale.
Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului, apărute iniţial în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare a
steroizilor sexuali, necesită întreruperea tratamentului cu Visanne.
Dienogest poate avea un efect uşor asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză. Femeile
cu diabet zaharat, în special cele cu antecedente de diabet zaharat gestaţional, trebui e observate atent în
timpul administrării Visanne.
Ocazional, poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu
tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau raze ultraviolete în timpul administrări i Visanne.
Există o probabilitate mai mare de sarcini ectopice la femeile care utilizează în scop contraceptiv
medicamente care conţin numai progestogen, în comparaţie cu femeile care utilizează contraceptive orale
combinate. Prin urmare, la femeile cu ant ecedente de sarcină extrauterină sau cu afecţiuni ale trompelor
uterine, utilizarea Visanne trebuie decisă numai după o evaluare atentă a beneficiilor în comparaţie cu
riscurile.
În timpul utilizării Visanne pot apărea foliculi ovarieni persistenţi (frecv ent denumiţi chisturi ovariene
funcţionale). Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, chiar dacă în unele cazuri se pot asocia cu
dureri pelvine.
•
Lactoză
Fiecare comprimat de Visanne conţine lactoză monohidrat 62,8 mg. Pacientele cu afecţiuni ere ditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză - galactoză, care urmează un
regim alimentar fără lactoză, trebuie să ia în considerare cantitatea de lactoză conţinută în Visanne.
4.5. Interacţiuni cu alte medi camente şi alte forme de interacţiune
•
Efectul altor medicamente asupra Visanne
-
Inductori sau inhibitori enzimatici individuali (CYP3A4)
Progestogenii, incluzând dienogest, sunt metabolizaţi în principal de sistemul citocromului P450 3A4
(CYP3A4), local izat atât la nivelul mucoasei intestinale, cât şi în ficat. Prin urmare, inductorii sau
inhibitorii CYP3A4 pot afecta metabolismul progestogenilor.
Un clearance crescut al hormonilor sexuali datorită inducţiei enzimatice poate scădea efectul terapeutic
al Visanne şi poate provoca reacţii adverse, de exemplu modificări ale profilului hemoragiei uterine.
Un clearance scăzut al hormonilor sexuali datorită inhibiţiei enzimatice poate creşte expunerea la
dienogest şi poate determina reacţii adverse.
-
Substanţe c u proprietăţi inductoare enzimatice
5
Pot apărea interacţiuni cu medicamente (de exemplu fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină,
rifampicină şi posibil oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvină, nevirapină şi preparate care
conţin sunătoare (Hypericum perforatum ) care induc enzime microzomiale (de exemplu enzimele
citocromului P450), ceea ce poate duce la un clearance crescut al hormonilor sexuali.
Inducţia enzimatică maximă nu se observă, în general, timp de 2 - 3 săptămâni, dar apoi se menţine timp
de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea terapiei medicamentoase.
Efectul inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4, a fost studiat la femei sănătoase în postmenopauză.
Administrarea concomitentă a rifampicinei şi a comprimatelor conţinând est radiol valerat/dienogest a
condus la o scădere semnificativă a concentraţiilor la starea de echilibru şi a expunerii sistemice la
dienogest şi estradiol. Expunerea sistemică la dienogest şi estradiol la starea de echilibru, măsurată prin
ASC (0 – 24 ore) a fost scăzută cu 83%, respectiv cu 44%.
-
Substanţe cu proprietăţi inhibitoare enzimatice
Inhibitorii cunoscuţi ai CYP3A4, cum sunt medicamentele antifungice azolice (de exemplu
ketoconazol, itraconazol, fluconazol), cimetidină , verapamilul, macrolidele (de exemplu eritromicină,
claritromicin ă şi roxitromicină ), diltiazemul, inhibitorii de protează (de exemplu ritonavir, saquinavir,
indinavir, nelfinavir), antidepresivele (de exemplu nefazodonă , fluvoxamină, fluoxetină) şi sucul de
grapefruit pot creşte conc entraţiile plasmatice ale progestogenilor şi pot determina reacţii adverse.
Într -un studiu care a investigat efectele inhibitorilor CYP3A4 (ketoconazol, eritromicină) asupra
asocierii estradiol valerat/dienogest, concentraţiile plasmatice ale dienogestulu i şi estradiolului la starea
de echilibru au fost crescute. Administrarea concomitentă cu inhibitorul puternic ketoconazol a
provocat o creştere cu 186% a ASC (0 – 24 ore) la starea de echilibru pentru dienogest. Când s -a
administrat concomitent cu inhibit orul moderat eritromicină, ASC (0 – 24 ore) a dienogestului la starea
de echilibru a crescut cu 62% .
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor interacţiuni.
•
Efectele dienogestului asupra altor medicamente
Pe baza studiilor de inhibiţie in vitro, este improbabilă o interacţiune semnificativă din punct de vedere
clinic între dienogest şi metabolizarea altor medicamente, mediată de enzima citocromului P450.
Notă: Pentru identificarea interacţiunilor posibile, trebuie consultate informaţiile privind pres crierea
altor medicamente administrate concomitent.
•
Interacţiuni cu alimentele.
O masă standard cu cantităţi crescute de lipide nu afectează biodisponibilitatea Visanne.
•
Analize de laborator
Utilizarea progestogenilor poate influenţa rezultatele anumit or teste de laborator, incluzând parametrii
biochimici ai funcţiei hepatice, glandei tiroide, glandei suprarenale şi rinichiului, concentraţiile
plasmatice ale proteinelor (proteine transportoare de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi
fracţiunile lipidice/lipoproteice), parametrii metabolismului carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi
fibrinolizei. În general, modificările se menţin în limitele valorilor normale.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea dienogestului la femeile gravide sunt limitate.
6
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Visanne n u trebuie administrat la gravide, deoarece tratamentul endometriozei în timpul sarcinii nu este
necesar.
Alăptarea
Nu se recomandă tratamentul cu Visanne în timpul alăptării.
Nu se cunoaşte dacă dienogest se excretă în laptele uman. Datele la animale au arătat excreţia dienogestului
în lapte la şobolan.
Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie abţinerea de la tratamentul cu Visanne, având în
vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertil itate
Pe baza datelor disponibile, ovulaţia este inhibată la majoritatea pacientelor în timpul tratamentului cu
Visanne. Cu toate acestea, Visanne nu este un contraceptiv.
Dacă este necesară contracepţia, trebuie utilizată o metodă contraceptivă nehormonală (vezi pct. 4.2).
Pe baza datelor disponibile, ciclul menstrual revine la normal într -un interval de 2 luni de la întreruperea
tratamentului cu Visanne.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la femeile care
utilizează medicamente care conţin dienogest.
4.8. Reacţii adverse
Prezentarea reacţiilor adverse are la ba ză MedDRA.
Este utilizat cel mai potrivit termen MedDRA pentru a d escrie o anumită reacţie, simptomele şi condiţiile
legate de aceasta.
Reacţiile adverse sunt mai frecvente în timpul primelor luni după începutul tratamentului cu Visanne şi
dispar pe măsura continuării tratamentului. Pot exista modificări ale caracteristi cilor sângerărilor, cum sunt
hemoragii intermenstruale, sângerări neregulate sau amenoree. Următoarele reacţii adverse au fost raportate
la femeile cărora li s- a administrat Visanne.
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cazul tratamentului cu Vi sanne sunt cefalee (9,0%), disconfort
mamar (5,4%), stare depresivă (5,1%) şi acnee (5,1%).
În plus, majoritatea pacientelor cărora li s -a administrat Visanne au prezentat modificări ale caracteristicilor
sângerărilor menstruale. Caracteristicile sângerăr ilor menstruale au fost evaluate sistematic, utilizând
jurnalele pacientelor şi au fost analizate utilizând metoda OMS privind perioada de referinţă de 90 zile. În
timpul primelor 90 zile de tratament cu Visanne s- au observat următoarele caracteristici ale sângerărilor
(n=290; 100%): amenoree (1,7%), sângerări puţin frecvente (27,2%), sângerări rare (13,4%), sângerări
neregulate (35,2%), sângerări prelungite (38,3%), sângerări normale, adică niciuna dintre categoriile
anterioare (19,7%). În timpul celei de -a patra perioade de referinţă, s -au observat următoarele caracteristici
ale sângerărilor (n=149; 100%): amenoree (28,2%), sângerări rare (24,2%), sângerări frecvente (2,7%),
sângerări neregulate (21,5%), sângerări prelungite (4,0%), sângerări normale, adic ă niciuna dintre categoriile
anterioare (22,8%). Modificările caracteristicilor sângerărilor menstruale au fost numai ocazional raportate
ca evenimente adverse de către paciente (vezi tabelul privind evenimentele adverse).
Frecvenţele reacţiilor adverse la medicament (RAM) conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA ASO), raportate în cazul administrării Visanne sunt rezumate în tabelul de mai jos. În
cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.
7
Frecvenţele sunt definite astfel: frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).
Frecvenţele se bazează pe date globale provenite din patru studii clinice, incluzând 332 paciente (100%):
Tabelul 1, Tabelul reacţiilor adverse, studii clinice de fază III, N= 332
8
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
(MedDRA)
Frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări
hematologice şi
limfatice
anemie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
creştere ponderală scădere ponderală
apetit alimentar crescut
Tulburări
psihice
stare depresivă
tulburări de somn
nervozitate
pierderea libido -ului
dispoziţie alterată
anxietate
depresie
modificări ale dispoziţiei
Tulburări ale
sistemului
nervos
cefalee
migrenă
dezechilibrul sistemului nervos autonom
tulburări ale atenţiei
Tulburări
oculare
xeroftalmie
Tulburări
acustice şi
vestibulare
tinitus
Tulburări
cardiace
tulburări nespecifice ale sistemului
circulator
palpitaţii
Tulburări
vasculare
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee
Tulburări
gastro- intestinale
greaţă
durere abdominală
flatulenţă
distensie abdominală
vărsături
diaree
constipaţie
disconfort abdominal
inflamaţii gastro -intestinale
gingivită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutu lui
subcutanat
acnee
alopecie
piele uscată
hiperhidroză
prurit
hirsutism
onicoclazie
mătreaţă
dermatită
creşterea anormală a părului
tulburări de pigmentare cu reacţii de
fotosensibilitate
Tulburări
musculo -scheleti
ce şi ale ţesutului
conjunctiv
durere lombară
durere osoasă
spasme musculare
durere la nivelul extremităţilor
senzaţie de greutate la nivelul
extremităţilor
Tulburări renale
şi ale căilor
infecţie de tract urinar
9
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe
(MedDRA)
Frecvente Mai puţin frecvente
urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
disconfort mamar
chist ovarian
bufeuri
sângerări uterine sau
vaginale, incluzând
hemoragii
intermenstruale
candidoză vaginală,
senzaţie de uscăciune vulvovaginală
secreţii genitale
durere pelvină
vulvovaginită atrofică
formaţiune mamară
boală fibrochistică mamară
induraţ ie mamară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
stare de astenie
iritabilitate
edem
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permit e monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe w eb-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Studiile de toxicitate acută efectuate cu dienogest nu au indicat un risc de reacţii adverse acute în cazul
aportului inadecvat de doze terapeu tice zilnice repetate. Nu există antidot specific. Un aport zilnic de
20 - 30 mg dienogest (de 10 până la 15 ori mai mare decât doza zilnică de Visanne) pe o perioadă de
24 săptămâni de utilizare a fost foarte bine tolerat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni, codul ATC: G03D
B08
Dienogest este un derivat de nortestosteron fără acţiune androgenică, ci mai degrabă cu activitate
antiadrogenică de aproximativ o treime din cea a acetatului de ciproteronă. Dienogest se leagă de receptorul
progesteronic de la nivelul uterului, având numai 10% din afinitatea relativă a progesteronului. În ciuda
afinităţii sale mici pentru receptorul progesteronic, dienogest are un efect progestogen puternic in vi vo .
Dienogest nu are acţiune androgenică, mineralocorticoidă sau glucocorticoidă semnificativă in vivo .
În endometrioză, dienogest acţionează scăzând producţia endogenă de estradiol şi, prin urmare, suprimă
efectele trofice ale estradiolului, atât asupra endometrului eutopic, cât şi ectopic. Când se administrează în
mod continuu, dienogest creează un mediu endocrin hipoestrogenic şi hipergestagenic, provocând
modificarea iniţială deciduală a ţesutului endometrial, urmată de atrofia leziunilor endometrice.
Date cu privire la eficacitate:
Superioritatea Visanne în comparaţie cu placebo a fost demonstrată într -un studiu cu durata de 3 luni, care a
inclus 198 paciente cu endometrioză. Durerea pelvină asociată cu endometrioza a fost măsurată pe o scală
analogă vizuală (0 – 100 mm). După 3 luni de tratament cu Visanne s- au demonstrat o diferenţă
10
semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (∆ = 12,3 mm; IÎ 95%: 6,4 – 18,1; p<0,0001) şi o scădere
semnificativă din punct de vedere clinic a durerii, în comparaţ ie cu valoarea iniţială (scădere
medie = 27,4 mm ± 22,9).
După 3 luni de tratament, scăderea cu 50% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu endometrioza, fără o
creştere relevantă a medicaţiei analgezice administrată concomitent, a fost obţinută la 37, 3% din pacientele
sub tratament cu Visanne (placebo: 19,8%); scăderea cu 75% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu
endometrioza, fără o creştere relevantă a medicaţiei analgezice administrată concomitent, a fost obţinută la
18,6% din pacientele sub tr atament cu Visanne (placebo: 7,3%).
Un studiu deschis, de extensie la studiul controlat cu placebo a sugerat o ameliorare continuă a durerii
pelvine asociată cu endometrioza pentru o durată de tratament de până la 15 luni.
Rezultatele controlate cu placebo au fost confirmate de rezultatele obţinute într -un studiu de 6 luni, controlat
activ, în comparaţie cu un agonist GnRh, care a inclus 252 paciente cu endometrioză.
Trei studii incluzând un număr total de 252 paciente cărora li s -a administrat o doză zi lnică de 2 mg
dienogest au demonstrat o scădere substanţială a leziunilor specifice endometriozei, după 6 luni de tratament.
Într -un studiu mic (n=8 pe grupă de doză), s -a demonstrat că o doză zilnică de 1 mg dienogest induce o stare
anovulatorie după 1 lună de tratament. Nu s -a testat eficacitatea contraceptivă a Visanne în studii mai mari.
Date cu privire la siguranţă:
Concentraţiile endogene de estrogeni sunt suprimate moderat în timpul tratamentului cu Visanne.
În prezent, nu sunt disponibile date c u privire la DMO (densitatea minerală osoasă) şi riscul fracturilor la
persoanele cărora li se administrează Visanne. DMO a fost evaluată la 21 paciente înainte şi după 6 luni de
tratament cu Visanne şi nu s -a remarcat o reducere a valorii medii a DMO . La 29 paciente cărora li s -a
administrat de leuprolină acetat (AL) s -a observat o reducere medie de 4,04% ± 4,84% după aceeaşi perioadă
( ∆ între grupuri = 4,29%; IÎ 95%: 1,93 – 6,66; p<0,0003).
Nu s -au observat modificări semnificative ale valorilor medii al e parametrilor standard de laborator
(incluzând parametrii hematologici, chimici, enzime hepatice, lipide şi HbA1C) în timpul tratamentului cu
Visanne cu durată de până la 15 luni (n=168).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
•
Absorbţie
Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice maxime de
aproximativ 47 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1,5 ore de la administrarea unei singure doze.
Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogestului este proporţională cu doza în
intervalul de dozaj de 1 - 8 mg.
•
Distribuţie
Dienogest este legat de albumina serică şi nu se leagă de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG)
sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG ). 10% din concentraţi a serică totală a medicamentului
este prezentă sub formă de steroid liber, 90% este legată nespecific de albumină.
Volumul aparent de distribuţie (V
d/F) al dienogestului este de 40 l.
•
Biotransform are
11
Dienogest este metabolizat complet pe căile cunoscute ale metabolismului steroidic, cu formarea unor
metaboliţi în mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Pe baza studiilor efectuate in vitro şi in
vivo, CYP3A4 este enzima implicată în principal în metabolizarea dienogestului. Metaboliţii sunt eliminaţi
foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat în plasmă reprezintă fracţiunea dominantă.
Rata clearance- ului metabolic din ser Cl/F este de 64 ml/min.
•
Eliminare
Concentraţiile serice ale dienogestului scad bifazic. Faza terminală se cara cterizează printr-un timp de
înjumătăţire de aproximativ 9 - 10 ore. Dienogest se excretă sub formă de metaboliţi, care sunt excretaţi cu
un raport urină:materii fecale de aproximativ 3:1 după administrarea orală de 0,1 mg/kg. Timpul de
înjumătăţire al metaboliţilor urinari este de 14 ore. În urma administrării orale, aproximativ 86% din doza
administrată este eliminată într -un interval de 6 zile; cea mai mare parte a acestei cantităţi se elimină în
primele 24 ore, în principal prin urină.
•
Starea de echili bru
Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. În urma administrării zilnice,
concentraţiile serice de medicament cresc de aproximativ 1,24 ori, atingând starea de echilibru după 4 zile de
tratament. Farmacocinetica dienogestulu i după administrarea repetată a Visanne poate fi prevăzută pe baza
farmacocineticii dozei unice.
•
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Visanne nu a fost studiat în mod specific la subiecţi cu insuficienţă renală.
Visanne nu a fost studiat la subiecţi cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere. Cu toate acestea, trebuie să se ţină cont de faptul că steroizii sexuali pot contribui la
dezvoltarea anumitor tumori şi ţesuturi dependente de hormoni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
C rospovidonă
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Amidon de cartof
Povidonă K 25
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
12
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul o riginal pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt conţinute în blistere care constau în pelicule transparente de culoare verde, fabricate din
clorură de polivinil acoperită cu clorură de polivinilidenă (PVC-PV dC) şi folii metalice fabricate d in
aluminiu (parte opacă sigilabilă la cald).
Mărimea ambalajului:
28, 84 şi 168 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alt e instrucţiuni de manipulare
Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale .
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG
M üllerstrasse 178, D -13342 Berlin
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7329/201 5/01-02 -03
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2010
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015.
