QLAIRA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Qlaira comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare portofel (28 comprimate filmate) conţine în următoarea ordine:
2 comprimate de culoare galben închis, conţinând fiecare valerat de estradiol 3 mg
5 comprimate de culoare roşie, conţinând fiecare valerat de estradiol 2 mg şi dienogest 2 mg
17 comprimate de culoare galben deschis, conţinând fiecare valerat de estradiol 2 mg şi
dienogest 3 mg
2 comprimate de culoare roşu închis, conţinând fiecare valerat de estradiol 1 mg
2 comprimate de culoare albă care nu conţin sustanţe active
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (nu mai mult de 50 mg per comprimat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat de culoare galben închis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu
literele „DD” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare roşie, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele
„DJ” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare galben deschis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe marcată ştanţată
cu literele „DH” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare roşu închis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu
literele „DN” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare albă, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele
„DT” într-un hexagon regulat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
2
Tratamentul sângerării menstruale abundente la femeile care nu prezintă patologie organică şi care
doresc să utilizeze contracepţia orală.
Decizia de a prescrie Qlaira trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul
administrării Qlaira comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală
Posologie
Cum se administrează Qlaira
Comprimatele trebuie administrate în ordinea indicată pe ambalaj în fiecare zi, la aproximativ
aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin lichid. Comprimatele se administrează continuu. Se
administrează câte un comprimat zilnic, timp de 28 de zile consecutive. Fiecare ambalaj ulterior se
începe în ziua succesivă administrării ultimului comprimat din portofelul precedent. Sângerarea de
întrerupere apare de obicei în timpul administrării ultimelor comprimate din portofel şi este posibil
să nu se oprească înaintea începerii următorului portofel. La unele femei, sângerarea începe după
administrarea primelor comprimate din noul portofel.
Cum se începe tratamentul cu Qlaira
• În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în prima zi a ciclului menstrual normal (adică
prima zi de sângerare menstruală).
• În cazul în care se înlocuieşte un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral
combinat/COC), inel vaginal sau plasture transdermic.
Femeia trebuie să înceapă administrarea Qlaira în ziua succesivă administrării ultimului comprimat
activ (ultimul comprimat care conţine substanţa activă) din COC precedent. În cazul în care s-a
utilizat un inel vaginal sau un plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă utilizarea Qlaira în
ziua îndepărtării acestora.
• În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progesteron (contraceptiv oral,
injecţie, implant) sau de la un sistem intrauterin (SIU) cu eliberare de progesteron.
Femeia poate să treacă oricând de la contraceptivul oral care conţine numai progesteron (sau de la
un implant sau un SIU din ziua în care acesta este îndepărtat, sau de la o formă injectabilă în ziua în
care este programată următoarea injecţie), dar în toate aceste cazuri se recomandă utilizarea
suplimentară a unei metode de barieră, în primele 9 zile de administrare a comprimatului.
• După un avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea comprimatului. Când se procedează în acest mod,
pacienta nu are nevoie să folosească metode contraceptive suplimentare.
• După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6
3
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea în perioada dintre ziua a 21-a şi ziua a 28-a de la
naştere sau de la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu,
femeia trebuie sfătuită să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de barieră în primele 9 zile
de administrare a comprimatului. Cu toate acestea, dacă a avut deja loc un contact sexual, trebuie
exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a începe tratamentul actual cu COC sau femeia trebuie să
aştepte primul ciclu menstrual.
Cum se procedează dacă s-au omis comprimate
Comprimatele placebo omise (de culoare albă) pot fi trecute cu vederea. În orice caz, ele trebuie
eliminate pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului dintre administrarea
comprimatelor active.
Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise:
Dacă pacienta a întârziat cu mai puţin de 12 ore administrarea unui comprimat, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Aceasta trebuie să ia comprimatul imediat ce îşi aduce aminte,iar
următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă pacienta a întârziat cu mai mult de 12 ore administrarea unui comprimat, protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Aceasta trebuie să ia ultimul comprimat omis, imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp. Ulterior va continua
să ia comprimatele la ora obişnuită.
În funcţie de ziua ciclului în care s-a omis comprimatul (vezi diagrama de mai jos pentru detalii),
trebuie utilizate măsuri suplimentare de contracepţie (de exemplu, o metodă de barieră, cum este
prezervativul) conform următoarelor principii:
ZIUA Culoarea
Conţinutul de
valerat de estradiol
(VE)/dienogest
(DNG) Principiile care trebuie urmate dacă se omite un comprimat timp
de mai mult de 12 ore:
1 – 2 Comprimate de
culoare galben
închis (3,0 mg VE)
- Se administrează imediat comprimatul omis, iar următorul comprimat
se administrează conform orarului obişnuit (chiar dacă aceasta
înseamnă să se administreze două comprimate în aceeaşi zi).
- Se continuă administrarea comprimatelor conform orarului obişnuit.
- Se utilizează o metodă suplimentară de contracepţie pentru
următoarele 9 zile.
3 - 7 Comprimate de
culoare roşie
(2,0 mg VE +
2,0 mg DNG)
8 – 17 Comprimate de
culoare galben
deschis (2,0 mg VE
+ 3,0 mg DNG)
18 – 24 Comprimate de
culoare galben
deschis (2,0 mg VE
+ 3,0 mg DNG) - Se aruncă portofelul curent şi se începe imediat cu primul comprimat
dintr-un nou portofel.
- Se continuă administrarea comprimatelor conform orarului obişnuit.
- Se utilizează o metodă suplimentară de contracepţie pentru
următoarele 9 zile.
4
25 – 26 Comprimate de
culoare roşu închis
(1,0 mg VE) - Se administrează imediat comprimatul omis, iar următorul comprimat
se administrează conform orarului obişnuit (chiar dacă aceasta
înseamnă să se administreze două comprimate în aceeaşi zi).
- Nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare.
27 – 28 Comprimate de
culoare albă
(placebo) Se aruncă comprimatul omis şi se continuă administrarea
comprimatelor conform orarului obişnuit.
Nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare.
Nu trebuie să se administreze mai mult de două comprimate într-o zi.
Dacă femeia a omis să înceapă un nou portofel sau dacă a omis unul sau mai multe comprimate în
zilele 3 – 9, este posibil să fie deja gravidă (cu condiţia să fi avut contact sexual în cele 7 zile
dinaintea omiterii respective). Riscul de a rămâne gravidă este cu atât mai mare cu cât sunt omise
mai multe comprimate (dintre cele cu două componente active combinate, din zilele 3 – 24) şi cu cât
acestea sunt mai apropiate de faza cu comprimate placebo.
Dacă femeia a omis unul sau mai multe comprimate şi ulterior nu prezintă sângerare de întrerupere
la sfârşitul portofelului curent/ începutul unui nou portofel, trebuie luată în considerare posibilitatea
unei sarcini.
Recomandare în cazul tulburărilor gastrointestinale
În cazul unor tulburări gastrointestinale severe (de exemplu, vărsături sau diaree), este posibil ca
absorbţia să nu fie completă şi sunt necesare măsuri suplimentare de contracepţie.
Dacă vărsăturile apar în interval de 3 – 4 ore după administrarea unui comprimat activ, următorul
comprimat se va administra cât mai curând posibil. Acest comprimat trebuie luat, dacă este posibil,
în primele 12 ore de la momentul când trebuia administrat. Dacă s-au scurs mai mult de 12 ore, se
vor aplica recomandările privind comprimatele omise, prezentate la pct. 4.2 “Cum se procedează
dacă s-au omis comprimate”. Dacă femeia nu doreşte să modifice schema obişnuită de administrare
a comprimatelor, trebuie să ia comprimatul(ele) respectiv(e) necesar(e) dintr-un alt ambalaj.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Nu există date disponibile pentru utilizarea la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Vârstnici
Qlaira nu este indicat după menopauză.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Qlaira este contraindicat la femeile cu insuficienţă hepatică severă. Vezi de asemenea pct. 4.3
Pacienţi cu insuficienţă renală
Qlaira nu fost studiat în mod specific la pacienţii cu insuficienţă renală.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În cazul în
care oricare dintre aceste situaţii apare pentru prima dată în timpul utilizării CHC, medicamentul
trebuie oprit imediat.
Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
5
Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente
(de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos,
cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden),
deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc
multipli (vezi pct. 4.4)
Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune
prodromală (de exemplu, angină pectorală)
Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de
accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic
tranzitor (AIT))
Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial,
cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi
anticardiolipinici, anticoagulant lupic)
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc
multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arterială severă
• dislipoproteinemie severă
Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât valorile testelor funcţionale
hepatice nu au revenit la normal
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu
tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
Sângerare vaginală nediagnosticată
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai
jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Qlaira.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Qlaira.
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau
confirmat. Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative
adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice).
Nu există studii epidemiologice cu privire la efectele COC care conţin estradiol/valerat de estradiol.
Toate atenţionările şi precauţiile următoare provin din date clinice şi epidemiologice ale COC care
conţin etinilestradiol. Nu se cunoaşte dacă aceste atenţionări şi precauţii sunt valabile în cazul
Qlaira.
6
Tulburări circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creșterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel
mai scăzut risc de TEV. Nu se cunoaşte încă nivelul riscului asociat cu Qlaira comparativ cu
aceste medicamente cu risc mai scăzut. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu
femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu CHC,
modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel
mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul
este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4
săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție
de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).
În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale combinate cu
doză scăzută (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la aproximativ 6 până la 12
femei va apărea TEV în decurs de un an.
Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține levonorgestrel, la aproximativ
6
1 va apărea TEV în decurs de un an.
Nu se cunoaște încă nivelul riscului de apariție a TEV în cazul administrării CHC care conțin
dienogest în combinație cu estradiol comparativ cu riscul în cazul administrării CHC care conțin
levonorgestrel în doză scăzută.
Numărul de apariții a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută este
mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește
substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Qlaira este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai
mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se
consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
1
Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel
comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6.
7
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenție chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alți factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
contraceptivului oral (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Qlaira.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în
ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală
imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior
8
durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită
numai în ortostatism sau în timpul mersului
senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau
decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide
tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie
durere toracică ascuțită
vertij sau amețeală severe
ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și
pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de
exemplu, infecții de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și colorarea ușoară spre albastru
a unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac
ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Qlaira este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de
un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile
depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
9
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală
imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o
parte a corpului
apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării
apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere
apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi
cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută
pierderea conștienței sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la
nivelul toracelui, brațului sau sub stern
senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac
senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare
transpirație, greață, vărsături sau amețeală
slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer
ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de cancer cervical la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă cu
privire la gradul în care această constatare se poate atribui unor factori care ridică problema
diagnosticului diferenţial, cum sunt comportamentul sexual şi altor factori, cum este
papilomavirusul uman (HPV).
O meta-analiză din 54 de studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a avea neoplasm mamar diagnosticat la femei care utilizează COC în mod curent.
Riscul crescut dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece
cancerul mamar este rar la femeile cu vârstă sub 40 de ani, numărul crescut de cazuri de neoplasm
mamar diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent sau care au utilizat recent COC este
mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind
10
cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se poate datora diagnosticului precoce al
neoplasmului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale COC sau unei asocieri a
ambelor cauze. Cazurile de cancer mamar diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată COC
tind să fie mai puţin avansate din punct de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de neoplasm
diagnosticate la femeile care nu au utilizat niciodată COC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC s-au raportat tumori hepatice benigne şi mult mai rar,
tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale cu
risc vital. La femeile care utilizează COC, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în
diagnosticul diferenţial, atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie
sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu anamneză familială de acest tip pot prezenta un risc crescut
de pancreatită în timpul utilizării COC.
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează COC,
creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării
COC apare hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic, se
recomandă o atitudine prudentă din partea medicului, care trebuie să întrerupă administrarea COC şi
să înceapă tratamentul hipertensiunii arteriale. Când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi
reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi în
timpul utilizării COC, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea COC: icter şi/sau
prurit în legătură cu colestaza, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, coree Sydenham, herpes gestaţional, pierderea auzului în legătură cu otoscleroza.
La femeile cu edem angioneurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba simptomele
edemului angioneurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC, până
când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic apărut
anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea
contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care conţin
< 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu
atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei
endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete,
în timpul administrării contraceptivelor orale combinate.
Estrogenii pot determina retenţie de lichide, de aceea pacienţii cu disfuncţii renale sau cardiace
trebuie să fie atent monitorizaţi. Pacienţii cu insuficienţă renală terminală trebuie ţinuţi sub
observaţie atentă, deoarece valoarea estrogenilor circulanţi poate fi crescută după administrarea
Qlaira.
Acest medicament conţine maxim 50 mg lactoză pe comprimat. Pacientele cu probleme ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, care
urmează un regim dietetic fără lactoză, trebuie să ia în considerare această cantitate.
11
Examinare medicală/consult medical
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Qlaira, trebuie efectuată o anamnezǎ completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Qlaira comparativ cu al altor CHC, simptomele de
TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei
tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu în următoarele cazuri: omiterea comprimatelor active
(vezi pct. 4.2), tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2) în timpul administrării comprimatului activ
sau în timpul tratamentului concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Controlul ciclului menstrual
În cazul tuturor COC pot apărea sângerări neregulate (microhemoragii sau sângerări
intermenstruale), în special în timpul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a
oricărei sângerări menstruale neregulate este semnificativă numai după un interval de adaptare de
aproximativ 3 cicluri.
Din calendarul menstruaţiilor pacientelor participante într-un studiu clinic comparativ, procentul
femeilor care experimentează sângerări intermenstruale pe ciclu a fost de 10-18% pentru
utilizatoarele Qlaira.
Utilizatoarele Qlaira pot avea amenoree deşi nu sunt gravide. Din calendarul menstuaţiilor
pacientelor, amenoreea poate surveni la aproximativ 15% din ciclurile menstruale.
Dacă Qlaira a fost utilizată conform instrucţiunilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia
să fie gravidă. Dacă Qlaira nu a fost administrată în conformitate cu aceste instrucţiuni înaintea
primei absenţe a sângerării de întrerupere sau dacă două sângerări de întrerupere consecutive sunt
absente, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a continua utilizarea Qlaira.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate, trebuie
luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să
excludă prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile referitoare la medicaţia concomitentă trebuie consultate în vederea identificării
unor potenţiale interacţiuni.
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Următoarele interacţiuni au fost raportate în general în literatură de specialitate cu privire la COC
sau au fost studiate în timpul studiile clinice cu Qlaira.
• Efectele altor medicamente asupra Qlaira
12
Interacţiunile pot apărea cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce poate determina
creşterea clearance-ului hormonilor sexuali care poate provoca sângerare de întrerupere şi/sau eşecul
efectului contraceptiv.
Gestionarea
Inducţia enzimatică poate fi observată după câteva zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă
este observată în general, în câteva săptămâni, iar după oprirea tratamentului aceasta poate fi
menţinută pentru 4 săptămâni.
Tratamentul de scurtă durată
Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să folosească
temporar o metodă de barieră sau altă metodă de contracepţie, adiţional faţă de COC. Metoda de
barieră trebuie utilizată pe toată durata tratamentului medicamentos concomitent şi timp de 28 de
zile după întreruperea acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte sfârşitul comprimatelor
active din cutia de COC, comprimatele placebo trebuie aruncate, iar următoarea cutie de COC
trebuie începută imediat.
Tratamentul de lungă durată
La femeile care urmează un tratament de lungă durată cu substanţe active inductoare enzimatice
hepatice, se recomandă o altă metodă contraceptivă sigură, non-hormonală.
Substanţe care cresc clearance-ul COC (diminuarea eficacităţii COC prin inducţie enzimatică), de
exemplu: barbiturice, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină şi medicaţia anti-HIV
ritonavir, nevirapină şi efavirenz, şi posibil, de asemenea, felbamat, griseofulvină, oxcarbamazepina,
topiramat şi produse pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum).
Într-un studiu clinic, efectul puternic inductor al rifampicinei asupra citocromului P450 (CYP) 3A4
a condus la scăderi semnificative a concentraţiilor la starea de echilibru şi a expunerii sistemice a
dienogest şi estradiol. Expunerea sistemică la dienogest şi estradiol la starea de echilibru, măsurată
prin ASC (0 – 24 ore) a fost scăzută cu 83% şi respectiv cu 44%.
Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe combinaţii ale inhibitorilor proteazei
HIV şi inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzând combinaţiile cu inhibitori ai
HCV pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale estrogenilor sau progestinelor. Efectul
acestor schimbări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri.
Prin urmare, informaţiile referitoare la prescrierea concomitentă a medicamentelor anti HIV/HCV
trebuie consultate în scopul identificării potenţialelor interacţiuni şi a identificării oricăror
recomandări relevante. În cazul oricărui dubiu, femeile care urmează un tratament cu inhibitori
proteazici sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să folosească o metodă de
barieră contraceptivă adiţională.
Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):
Dienogest este un substrat al enzimei CYP3A4.
Semnificaţia clinică a potenţialelor interacţiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice
ale estrogenului sau progestatinei, sau amândurora.
Administrarea concomitentă a inhibitorul puternic CYP3A4 ketoco
nazol a produs o creştere de 2,9 –
1,6 ori a AUC (0 – 24h) la starea de echilibru pentru dienogest şi respectiv, estradiol. Administrarea
13
concomitentă a inhibitorului moderat eritromicină a crescut AUC (0 – 24 ore) a dienogest şi
estradiol la starea de echilibru de 1,6 ori, respectiv 1,3 ori.
Efectele Qlaira asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot afecta metabolismul anumitor substanţe active. În consecinţă, pot provoca
creşterea (de exemplu, ciclosporină) sau scăderea (de exemplu, lamotrigină) concentraţiilor
plasmatice şi tisulare.
Proprietăţile farmacocinetice ale nifedipinei nu sunt afectate de administrarea concomitentă a 2 mg
dienogest + 0,03 mg etinilestradiol, confirmând rezultatele studiilor in vitro şi indicând că inhibarea
enzimelor CYP de către Qlaira este improbabilă la doze terapeutice.
• Alte forme de interacţiune
Analize de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator,
incluzând parametrii biochimici ai funcţiei ficatului, tiroidei, glandei suprarenale şi rinichiului,
concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă
corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidraţilor şi
parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general modificările se menţin în limitele valorilor normale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Qlaira nu trebuie utilizată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Qlaira, trebuie oprită administrarea ulterioară a
medicamentului. Cu toate acestea, studii epidemiologice extinse cu COC conţinând etinilestradiol
(EE) nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii la copiii ai căror mame au utilizat COC înaintea
sarcinii şi niciun efect teratogen când COC au fost administrate din neatenţie în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu indică risc de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Qlaira în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. În consecinţă, utilizarea COC în general nu este recomandată atât timp
cât mama îşi mai alăptează copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora
pot fi excretate în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta copilul.
Fertilitatea
Qlaira este indicat în prevenţia sarcinii. Pentru informaţii în ceea ce priveşte fertilitatea, vezi pct.
5.1.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la
utilizatoarele COC.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
14
Cele mai frecvente reacţii adverse la Qlaira, atunci când se utilizează pentru contracepţie orală sau
în tratamentul sângerărilor menstruale grave la femeile fără patologie organică şi care doresc
contracepţie orală sunt acnee, disconfort mamar, durere de cap, sângerări intermenstruale, greaţă şi
creştere în greutate.
Reacţii adverse grave sunt tromboembolismul arterial şi venos, care sunt prezentate la pct. 4.4.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt raportate reacţiile adverse (RA) în funcţie de clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe (ASO MedDRA). Este prezentată cea mai adecvată terminologie
MedDRA (versiunea 12.0), utilizată pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau
afecţiunile înrudite nu sunt enumerate, dar trebuie de asemenea luate în considerare. Frecvenţele
sunt bazate pe datele studiilor clinice. Reacţiile adverse au fost înregistrate în 5 studii clinice de
fază III (N= 2266 femei cu risc de sarcină, N=264 femei cu sângerare uterină disfuncţională, fără
patologie organică şi care doresc contracepţie orală) şi au fost considerate cel puţin posibil legate
cauzal cu utilizarea Qlaira. Toate RA enumerate la categoria rare au survenit la 1 până la 2
voluntare, rezultând într-un procent 0,1%.
N= 2530 femei (100,0%)
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente (1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <
1/1000)
Infecţii şi
infestări Infecţii fungice
Infecţie micotică vulvo-
vaginală
1
Infecţie vaginală Candidoză
Herpes simplex
Boala inflamatorie
pelvină
Sindrom prezumtiv
de histoplasmoză
oculară
Tinea (pitiriazis)
versicolor
Infecţia tractului
urinar
Vaginită bacteriană
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Apetit alimentar crescut Retenţia de fluide
Hipertrigliceridemie
Tulburări psihice Depresie/stare depresivă
Labilitate afectivă
2
Insomnie
Scăderea libido-ului
3
Tulburări mintale
Modificări ale dispoziţiei
4
Agresivitate
Anxietate
Disforie
Creşterea libido-ului
Nervozitate
Coşmaruri
15
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente (1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <
1/1000)
Agitaţie
Tulburări ale
somnului
Stres
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee5 Ameţeli
Migrenă
6 Tulburări ale atenţiei
Parestezie
Vertij
Tulburări oculare Intoleranţă la lentile
de contact
Ochi uscat
Inflamare oculară
Tulburări
cardiace Infarct miocardic
Palpitaţii
Tulburări
vasculare Bufeuri
Hipertensiune arterială
Sângerarea varicelor
venoase
Hipotensiune arterială
Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Flebită superficială
Durere venoasă
Tulburări
gastrointestinale Durere abdominală7
Greaţă
Diaree
Vărsături Constipaţie
Gură uscată
Dispepsie
Boală de reflux
gastroesofagian
Tulburări
hepatobiliare Valori crescute ale
enzimelor hepatice 8 Hiperplazie nodulară
focală a ficatului
Colecistită cronică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Acnee9 Alopecie
Hiperhidroză
Prurit
10
Erupţii cutanate11 Reacţii alergice
cutanate
12
Cloasmă
16
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente (1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <
1/1000)
Dermatită
Hirsutism
Hipertricoză
Neurodermatită
Tulburări de
pigmentare
Seboree
Afecţiuni cutanate
13
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Spasme musculare
Dureri lombare
Durere mandibulară
Senzaţie de greutate
Tulburări renale
şi urinare Dureri la nivelul
tractului urinar
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Amenoree
Disconfort mamar
14
Dismenoree
Sângerări între cicluri
(Metroragie)
15
Mărirea sânilor
16
Noduli mamari
Displazie cervicală
Sângerări uterine
disfunţionale
Dispareunie
Boală fibrochistică mamară
Menoragie
Tulburări menstruale
Chist ovarian
Durere pelvină
Sindrom premenstrual
Leiomiom uterin
Spasm uterin
Secreţii vaginale
Sângerare vaginală/uterină
17
pătare Sângerare de
întrerupere, anormală
Neoplasm mamar
benign
Carcinom mamar in
situ
Chist mamar
Polip cervical
Eritema cervix
Sângerări în timpul
actului sexual
Galactoree
Secreţii genitale
Hipomenoree
Menstruaţii întârziate
Ruptură de chist
17
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente (1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <
1/1000)
Uscăciune vulvo-vaginală ovarian
Senzaţie de arsură
vulvo-vaginală
Miros vaginal
Disconfort vulvo-
vaginal
Tulburări ale
sângelui şi ale
sistemului
limfatic Limfadenopatie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Astm bronşic
Dispnee
Epistaxis
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate
Iritabilitate
Edem
18 Durere toracică
Stare generală de rău
Pirexie
Investigaţii
diagnostice Creştere ponderală
Scădere ponderală
Modificări ale tensiunii
arteriale
19 Frotiu cervical
anormal
1incluzând candidiază vulvo-vaginală şi specimen de fungus cervical identificat 2incluzând plânsul şi labilitatea afectivă 3incluzând absenţa libidoului 4incluzând afectarea dispoziţiei şi modificări ale dispoziţiei 5 incluzând cefalee de tensiune şi cefalee de origine sinusală 6incluzând migrena cu aură şi migrena fără aură 7incluzând distensia abdominală, durerea în etajul abdominal superior şi inferior 8incluzând valori crescute ale alaninaminotransferazei, aspartat aminotransferazei şi
gamaglutamiltransferazei
9incluzând acneea pustulară 10incluzând pruritul generalizat şi erupţia cutanată pruriginoasă 11incluzând erupţia cutanată maculară 12incluzând dermatita alergică şi urticaria 13incluzând îngroşarea pielii 14incluzând durere mamară, sensibilitate mamară, durere mamelonară şi modificări ale mamelonului 15incluzând menstruaţii neregulate 16incluzând tumefacţie mamară 17incluzând hemoragie vaginală, genitală şi uterină 18incluzând edem periferic 19incluzând creşterea şi scăderea tensiunii arteriale
18
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase,
inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză
venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
Incidenţa amenoreei şi a sângerărilor intermenstruale bazate pe observaţiile din calendarul
menstruaţiilor pacientelor sunt prezentate la pct. 4.4 „Controlul ciclului menstrual”.
La femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat următoarele reacţii adverse
grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”:
Tumori
- Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele
COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul mai mare de
cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este scăzut raportat la riscul general de neoplasm mamar.
Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea COC. Pentru mai multe informaţii vezi pct. 4.3 şi 4.4;
- Tumori hepatice;
Alte afecţiuni
- Eritem nodos, eritem multiform
- Scurgeri ale sânilor
- Hipertensiune arterială
- Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă asocierea cu
administrarea de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, migrenă,
miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom
hemolitic uremic, icter colestatic;
- La femeile cu edem angioneurotic exogen ereditar, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic
- Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale
- Cloasmă
- Hipersensibilitate (incluzând simptome precum erupţii cutanate tranzitorii, urticarie)
Interacţiuni
Apariţia sângerărilor neregulate şi/sau eşecul contraceptiv pot rezulta din interacţiunile altor
medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
19
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au existat raportări privind efectele nocive grave ale supradozajului. Simptomele care pot apărea
în cazul unui supradozaj cu comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special la fete tinere,
sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii secvenţiale
Codul ATC: G03AB08
În studiile clinice efectuate cu Qlaira in Uniunea Europeană şi în SUA/Canada, au fost calculaţi
următorii indici Pearl:
Index Pearl (vârsta cuprinsă între 18 – 50 ani)
Eşecul metodei: 0,42 (limita superioară a IÎ 95% 0,77)
Eşecul pacientei + eşecul metodei: 0,79 (limita superioară a IÎ 95% 1,23)
Index Pearl (vârsta cuprinsă între 18 – 35 ani)
Eşecul metodei: 0,51 (limita superioară a IÎ 95% 0,97)
Eşecul pacientei + eşecul metodei: 1,01 (limita superioară a IÎ 95% 1,59)
Efectul contraceptiv al COC se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei, modificările secreţiei cervicale şi modificările endometrului.
Un studiu de 3 cicluri de tratament de inhibare a ovulaţiei cu Qlaira a dus la supresia dezvoltării
foliculare la majoritatea femeilor. Activitatea ovariană a revenit la nivelurile de pre-tratament în
perioada ciclului post-tratament.
Qlaira este astfel dozat încât să asigure concentraţii treptat reduse de estrogen şi treptat crescătoare
de progestativ, regim care poate fi utilizat pentru tratamentul sângerărilor menstruale abundente în
absenţa unei patologii organice, simptome denumite sângerări uterine disfuncţionale (SUD).
Au fost efectuate două studii randomizate dublu orb multicentrice asemănătoare între ele, în vederea
evaluării eficacităţii şi siguranţei Qlaira la femeile cu simptome de SUD care şi-au dorit o
contracepţie orală. În total, 269 de femei au fost randomizate cu Qlaira şi 152 cu placebo.
După 6 luni de tratament, hemoragia menstruală medie (HMM) a scăzut cu 88% de la 142 ml la 17
ml în grupul Qlaira, comparativ cu 24% de la 154 ml la 117 ml în grupul placebo.
20
După 6 luni de tratament, proporţia femeilor complet vindecate de orice simptom SUD a fost 29% în
grupul Qlaira faţă de 2% în grupul placebo.
Estrogenul din Qlaira este valerat de estradiol, un ester al 17ß-estradiolului natural uman (1 mg de
valerat de estradiol corespunde la 0,76 mg 17ß-estradiolul). Acest estrogen diferă de estrogenii
etinilestradiol sau mestranol utilizaţi în alte COC prin lipsa grupării etinil în poziţia 17alfa.
Dienogest este un derivat al nortestosteronului, fără activitate androgenică şi, mai degrabă, având o
activitate antiandrogenică apreciată la aproximativ o treime din activitatea acetatului de ciproteronă.
Dienogest se leagă la receptorul uterin pentru progesteron cu doar 10% din afinitatea relativă a
progesteronului. Deşi are o afinitate scăzută la receptorul pentru progesteron, dienogest are un
puternic efect progestativ in vivo. Activitatea androgenică, mineralocorticoidă şi glucocorticoidă a
dienogest in vivo nu este semnificativă.
Histologia endometrului a fost investigată într-un subgrup de femei (n=218) într-un studiu clinic
după 20 de cicluri de tratament. Nu au fost observate rezultate anormale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
• Dienogest
Absorbţie
Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice
maxime de 90,5 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1 oră de la administrarea pe cale orală a
comprimatelor Qlaira care conţin 2 mg valerat de estradiol şi 3 mg dienogest. Biodisponibilitatea
este de aproximativ 91%.
Farmacocinetica dienogest este proporţională cu doza în intervalul de
dozaj de 1-8 mg.
Administrarea concomitentă de alimente nu are efect clinic relevant asupra vitezei şi gradului de
absorbţie al dienogest.
Distribuţie
O fracţiune relativ crescută de 10% a dienogest circulant este prezentă în formă liberă şi aproximativ
90% este legat nespecific de albumină. Dienogest nu se leagă specific de proteinele de transport
SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) şi CBG (globulina de legare a cortizolului).
Volumul de distribuţie la starea de echilibru (V
d,ss) a dienogest este de 46 l după administrarea
intravenoasă a 85 µg 3H-dienogest.
Metabolizare
Dienogest este metabolizat aproape complet pe căile cunoscute ale metabolizării steroizilor
(hidroxilare, conjugare), în special de CYP3A4. Metaboliţii formaţi sunt în mare parte inactivi din
punct de vedere endocrinologic şi sunt eliminaţi foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat
în plasmă reprezintă fracţiunea dominantă, aproximativ 50% din compuşii circulanţi derivaţi din
dienogest. Clearance-ul total în urma administrării intravenoase a
3H-dienogest a fost calculat ca
fiind de 5,1 l/h.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a dienogest este de aproximativ 11 ore. Dienogest este
excretat sub formă de metaboliţi într-un raport de eliminare urinar/fecal de aproximativ 3:1 după
administrarea pe cale orală a unei doze de 0,1 mg/kg. După administrarea pe cale orală, aproximativ
42% din doză se elimină în primele 24 ore şi 63% într-un interval de 6 ore prin excreţie renală. Un
procent asociat de 86% din doză este excretat prin urină şi materii fecale după 6 zile.
Parametrii la starea de echilibru
Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. Starea de echilibru este
atinsă după aproximativ 3 zile de administrare a aceleiaşi doze de dienogest 3 mg în asociere cu
valerat de estradiol 2 mg. Concentraţiile serice minime, maxime şi medii ale dienogest la starea de
21
echilibru sunt 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml şi respectiv 33,7 ng/ml. S-a stabilit că raportul mediu de
acumulare pentru ASC (0-24 ore) este 1,24.
Valerat de estradiol
Absorbţie
Valerat de estradiol este absorbit complet după administrarea pe cale orală. Scindarea în estradiol şi
acid valeric are loc în timpul absorbţiei la nivelul mucoasei intestinale sau în timpul primului pasaj
hepatic. Aceasta determină o creştere a concentraţiilor estradiolului şi metaboliţilor săi estronă şi
estriol. Concentraţiile serice maxime de 70,6 pg/ml sunt atinse după 1,5-12 ore de la administrarea
unui singur comprimat conţinând estradiol 3 mg în ziua 1.
Metabolizare
Acidul valeric este supus unei metabolizări foarte rapide. După administrare orală, aproximativ 3%
din doză este biodisponibilă în mod direct sub formă de estradiol. Estradiolul este supus unui efect
intens de prim pasaj şi o parte importantă a dozei administrate este deja metabolizată la nivelul
mucoasei gastrointestinale. Pe lângă metabolizarea presistemică la nivel hepatic, aproximativ 95%
din doza administrată pe cale orală devine metabolizată înainte de a intra în circulaţia sistemică.
Metaboliţii principali sunt estronă, estronă sulfat şi estronă glucuronid.
Distribuţie
În ser, 38% din estradiol este legat de SHBG, 60% de albumină şi 2-3% circulă sub formă liberă.
Estradiolul poate influenţa uşor concentraţiile serice ale SHBG într-un mod dependent de doză. În
ziua a 21-a a ciclului de tratament, SHBG a fost de aproximativ 148% din valoarea bazală; până în
ziua a 28-a (sfârşitul fazei placebo) a scăzut la aproximativ 141% din valoarea bazală.
După
administrarea intravenoasă s-a determinat un volum aparent de distribuţie de aproximativ 1,2 l/kg.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al estradiolului circulant este de aproximativ 90 minute. Cu toate
acestea, situaţia este diferită după administrarea orală. Datorită acumulării în cantităţi mari de sulfaţi
şi glucuronoconjugaţi estrogenici, dar şi a recirculaţiei enterohepatice, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al estradiolului după administrarea orală reprezintă un parametru complex
care este dependent de toate aceste procese şi este cuprins într-un interval de 13-20 ore.
Estradiolul şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi în principal prin urină, aproximativ 10% fiind
excretat prin scaun.
Parametrii la starea de echilibru
Farmacocinetica estradiolului este influenţată de concentraţiile SHBG. La femeile tinere,
concentraţiile plasmatice măsurate de estradiol reprezintă un amestec de estradiol endogen şi
estradiol rezultat din Qlaira. În timpul fazei de tratament cu 2 mg valerat de estradiol şi 3 mg
dienogest, concentraţiile serice maxime şi medii de estradiol la starea de echilibru sunt de
66,0 pg/ml şi respectiv de 51,6 pg/ml. Pe întreaga perioadă a ciclului de 28 de zile, concentraţiile
stabile minime de estradiol au fost menţinute şi s-au situat între 28,7 pg/ml şi 64,7 pg/ml.
Grupe speciale de pacienţi
Proprietăţile farmacocinetice ale Qlaira nu au fost studiate la pacienţi cu insuficienţă renală sau
hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Un studiu de carcinogenitate cu
dienogest la şoareci şi un studiu mai restrâns la şobolani nu au arătat o creştere a tumorilor, cu toate
22
acestea, este binecunoscut faptul că datorită acţiunii lor hormonale, steroizii sexuali pot provoca
dezvoltarea anumitor tumori şi ţesuturi sensibile la hormoni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate filmate active: Comprimate filmate placebo (inactive):
Nucleu:
lactoză monohidrat lactoză monohidrat
amidon de porumb amidon de porumb
amidon de porumb pregelatinizat povidonă K25
povidonă K25 stearat de magneziu
stearat de magneziu
Film:
hipromeloză tip 2910 hipromeloză tip 2910
macrogol 6000 talc
talc dioxid de titan
dioxid de titan
oxid roşu de fer (E172)
şi/sau
oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie tip portofel cu blister din PVC transparent /Al.
Prezentare:
Mărimile ambalajului:
1 x 28 comprimate filmate
3 x 28 comprimate filmate
6 x 28 comprimate filmate
Fiecare portofel (28 comprimate filmate) conţine în următoarea ordine: 2 comprimate de culoare
galben închis, 5 comprimate de culoare roşie, 17 comprimate de culoare galben deschis, 2
comprimate de culoare roşu închis şi 2 comprimate de culoare albă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
23
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG,
Müllerstraße 170-178
13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6582/2014/01
6582/2014/02
6582/2014/-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire – Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Qlaira comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare portofel (28 comprimate filmate) conţine în următoarea ordine:
2 comprimate de culoare galben închis, conţinând fiecare valerat de estradiol 3 mg
5 comprimate de culoare roşie, conţinând fiecare valerat de estradiol 2 mg şi dienogest 2 mg
17 comprimate de culoare galben deschis, conţinând fiecare valerat de estradiol 2 mg şi
dienogest 3 mg
2 comprimate de culoare roşu închis, conţinând fiecare valerat de estradiol 1 mg
2 comprimate de culoare albă care nu conţin sustanţe active
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (nu mai mult de 50 mg per comprimat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat de culoare galben închis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu
literele „DD” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare roşie, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele
„DJ” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare galben deschis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe marcată ştanţată
cu literele „DH” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare roşu închis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu
literele „DN” într-un hexagon regulat.
Comprimat filmat de culoare albă, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele
„DT” într-un hexagon regulat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
2
Tratamentul sângerării menstruale abundente la femeile care nu prezintă patologie organică şi care
doresc să utilizeze contracepţia orală.
Decizia de a prescrie Qlaira trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul
administrării Qlaira comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Administrare orală
Posologie
Cum se administrează Qlaira
Comprimatele trebuie administrate în ordinea indicată pe ambalaj în fiecare zi, la aproximativ
aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin lichid. Comprimatele se administrează continuu. Se
administrează câte un comprimat zilnic, timp de 28 de zile consecutive. Fiecare ambalaj ulterior se
începe în ziua succesivă administrării ultimului comprimat din portofelul precedent. Sângerarea de
întrerupere apare de obicei în timpul administrării ultimelor comprimate din portofel şi este posibil
să nu se oprească înaintea începerii următorului portofel. La unele femei, sângerarea începe după
administrarea primelor comprimate din noul portofel.
Cum se începe tratamentul cu Qlaira
• În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în prima zi a ciclului menstrual normal (adică
prima zi de sângerare menstruală).
• În cazul în care se înlocuieşte un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral
combinat/COC), inel vaginal sau plasture transdermic.
Femeia trebuie să înceapă administrarea Qlaira în ziua succesivă administrării ultimului comprimat
activ (ultimul comprimat care conţine substanţa activă) din COC precedent. În cazul în care s-a
utilizat un inel vaginal sau un plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă utilizarea Qlaira în
ziua îndepărtării acestora.
• În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progesteron (contraceptiv oral,
injecţie, implant) sau de la un sistem intrauterin (SIU) cu eliberare de progesteron.
Femeia poate să treacă oricând de la contraceptivul oral care conţine numai progesteron (sau de la
un implant sau un SIU din ziua în care acesta este îndepărtat, sau de la o formă injectabilă în ziua în
care este programată următoarea injecţie), dar în toate aceste cazuri se recomandă utilizarea
suplimentară a unei metode de barieră, în primele 9 zile de administrare a comprimatului.
• După un avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea comprimatului. Când se procedează în acest mod,
pacienta nu are nevoie să folosească metode contraceptive suplimentare.
• După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6
3
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea în perioada dintre ziua a 21-a şi ziua a 28-a de la
naştere sau de la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu,
femeia trebuie sfătuită să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de barieră în primele 9 zile
de administrare a comprimatului. Cu toate acestea, dacă a avut deja loc un contact sexual, trebuie
exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a începe tratamentul actual cu COC sau femeia trebuie să
aştepte primul ciclu menstrual.
Cum se procedează dacă s-au omis comprimate
Comprimatele placebo omise (de culoare albă) pot fi trecute cu vederea. În orice caz, ele trebuie
eliminate pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului dintre administrarea
comprimatelor active.
Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise:
Dacă pacienta a întârziat cu mai puţin de 12 ore administrarea unui comprimat, protecţia
contraceptivă nu este redusă. Aceasta trebuie să ia comprimatul imediat ce îşi aduce aminte,iar
următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă pacienta a întârziat cu mai mult de 12 ore administrarea unui comprimat, protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Aceasta trebuie să ia ultimul comprimat omis, imediat ce îşi aduce
aminte, chiar dacă aceasta înseamnă să ia două comprimate în acelaşi timp. Ulterior va continua
să ia comprimatele la ora obişnuită.
În funcţie de ziua ciclului în care s-a omis comprimatul (vezi diagrama de mai jos pentru detalii),
trebuie utilizate măsuri suplimentare de contracepţie (de exemplu, o metodă de barieră, cum este
prezervativul) conform următoarelor principii:
ZIUA Culoarea
Conţinutul de
valerat de estradiol
(VE)/dienogest
(DNG) Principiile care trebuie urmate dacă se omite un comprimat timp
de mai mult de 12 ore:
1 – 2 Comprimate de
culoare galben
închis (3,0 mg VE)
- Se administrează imediat comprimatul omis, iar următorul comprimat
se administrează conform orarului obişnuit (chiar dacă aceasta
înseamnă să se administreze două comprimate în aceeaşi zi).
- Se continuă administrarea comprimatelor conform orarului obişnuit.
- Se utilizează o metodă suplimentară de contracepţie pentru
următoarele 9 zile.
3 - 7 Comprimate de
culoare roşie
(2,0 mg VE +
2,0 mg DNG)
8 – 17 Comprimate de
culoare galben
deschis (2,0 mg VE
+ 3,0 mg DNG)
18 – 24 Comprimate de
culoare galben
deschis (2,0 mg VE
+ 3,0 mg DNG) - Se aruncă portofelul curent şi se începe imediat cu primul comprimat
dintr-un nou portofel.
- Se continuă administrarea comprimatelor conform orarului obişnuit.
- Se utilizează o metodă suplimentară de contracepţie pentru
următoarele 9 zile.
4
25 – 26 Comprimate de
culoare roşu închis
(1,0 mg VE) - Se administrează imediat comprimatul omis, iar următorul comprimat
se administrează conform orarului obişnuit (chiar dacă aceasta
înseamnă să se administreze două comprimate în aceeaşi zi).
- Nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare.
27 – 28 Comprimate de
culoare albă
(placebo) Se aruncă comprimatul omis şi se continuă administrarea
comprimatelor conform orarului obişnuit.
Nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare.
Nu trebuie să se administreze mai mult de două comprimate într-o zi.
Dacă femeia a omis să înceapă un nou portofel sau dacă a omis unul sau mai multe comprimate în
zilele 3 – 9, este posibil să fie deja gravidă (cu condiţia să fi avut contact sexual în cele 7 zile
dinaintea omiterii respective). Riscul de a rămâne gravidă este cu atât mai mare cu cât sunt omise
mai multe comprimate (dintre cele cu două componente active combinate, din zilele 3 – 24) şi cu cât
acestea sunt mai apropiate de faza cu comprimate placebo.
Dacă femeia a omis unul sau mai multe comprimate şi ulterior nu prezintă sângerare de întrerupere
la sfârşitul portofelului curent/ începutul unui nou portofel, trebuie luată în considerare posibilitatea
unei sarcini.
Recomandare în cazul tulburărilor gastrointestinale
În cazul unor tulburări gastrointestinale severe (de exemplu, vărsături sau diaree), este posibil ca
absorbţia să nu fie completă şi sunt necesare măsuri suplimentare de contracepţie.
Dacă vărsăturile apar în interval de 3 – 4 ore după administrarea unui comprimat activ, următorul
comprimat se va administra cât mai curând posibil. Acest comprimat trebuie luat, dacă este posibil,
în primele 12 ore de la momentul când trebuia administrat. Dacă s-au scurs mai mult de 12 ore, se
vor aplica recomandările privind comprimatele omise, prezentate la pct. 4.2 “Cum se procedează
dacă s-au omis comprimate”. Dacă femeia nu doreşte să modifice schema obişnuită de administrare
a comprimatelor, trebuie să ia comprimatul(ele) respectiv(e) necesar(e) dintr-un alt ambalaj.
Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Nu există date disponibile pentru utilizarea la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Vârstnici
Qlaira nu este indicat după menopauză.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Qlaira este contraindicat la femeile cu insuficienţă hepatică severă. Vezi de asemenea pct. 4.3
Pacienţi cu insuficienţă renală
Qlaira nu fost studiat în mod specific la pacienţii cu insuficienţă renală.
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În cazul în
care oricare dintre aceste situaţii apare pentru prima dată în timpul utilizării CHC, medicamentul
trebuie oprit imediat.
Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
5
Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente
(de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos,
cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden),
deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc
multipli (vezi pct. 4.4)
Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune
prodromală (de exemplu, angină pectorală)
Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de
accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic
tranzitor (AIT))
Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial,
cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi
anticardiolipinici, anticoagulant lupic)
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc
multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi:
• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arterială severă
• dislipoproteinemie severă
Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât valorile testelor funcţionale
hepatice nu au revenit la normal
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu
tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
Sângerare vaginală nediagnosticată
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai
jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Qlaira.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea Qlaira.
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau
confirmat. Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative
adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice).
Nu există studii epidemiologice cu privire la efectele COC care conţin estradiol/valerat de estradiol.
Toate atenţionările şi precauţiile următoare provin din date clinice şi epidemiologice ale COC care
conţin etinilestradiol. Nu se cunoaşte dacă aceste atenţionări şi precauţii sunt valabile în cazul
Qlaira.
6
Tulburări circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creșterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel
mai scăzut risc de TEV. Nu se cunoaşte încă nivelul riscului asociat cu Qlaira comparativ cu
aceste medicamente cu risc mai scăzut. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul
dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu
femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu CHC,
modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel
mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul
este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4
săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție
de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).
În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale combinate cu
doză scăzută (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la aproximativ 6 până la 12
femei va apărea TEV în decurs de un an.
Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține levonorgestrel, la aproximativ
6
1 va apărea TEV în decurs de un an.
Nu se cunoaște încă nivelul riscului de apariție a TEV în cazul administrării CHC care conțin
dienogest în combinație cu estradiol comparativ cu riscul în cazul administrării CHC care conțin
levonorgestrel în doză scăzută.
Numărul de apariții a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută este
mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește
substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
Qlaira este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai
mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea
riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se
consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
1
Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel
comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6.
7
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenție chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alți factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
contraceptivului oral (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Qlaira.
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în
ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală
imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior
8
durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită
numai în ortostatism sau în timpul mersului
senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau
decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide
tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie
durere toracică ascuțită
vertij sau amețeală severe
ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și
pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de
exemplu, infecții de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și colorarea ușoară spre albastru
a unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac
ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Qlaira este contraindicat dacă o femeie
prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui
risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de
un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile
depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
9
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală
imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o
parte a corpului
apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării
apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere
apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi
cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută
pierderea conștienței sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la
nivelul toracelui, brațului sau sub stern
senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac
senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare
transpirație, greață, vărsături sau amețeală
slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer
ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de cancer cervical la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă cu
privire la gradul în care această constatare se poate atribui unor factori care ridică problema
diagnosticului diferenţial, cum sunt comportamentul sexual şi altor factori, cum este
papilomavirusul uman (HPV).
O meta-analiză din 54 de studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ
(RR = 1,24) de a avea neoplasm mamar diagnosticat la femei care utilizează COC în mod curent.
Riscul crescut dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece
cancerul mamar este rar la femeile cu vârstă sub 40 de ani, numărul crescut de cazuri de neoplasm
mamar diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent sau care au utilizat recent COC este
mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind
10
cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se poate datora diagnosticului precoce al
neoplasmului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale COC sau unei asocieri a
ambelor cauze. Cazurile de cancer mamar diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată COC
tind să fie mai puţin avansate din punct de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de neoplasm
diagnosticate la femeile care nu au utilizat niciodată COC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC s-au raportat tumori hepatice benigne şi mult mai rar,
tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale cu
risc vital. La femeile care utilizează COC, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în
diagnosticul diferenţial, atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie
sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu anamneză familială de acest tip pot prezenta un risc crescut
de pancreatită în timpul utilizării COC.
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează COC,
creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării
COC apare hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic, se
recomandă o atitudine prudentă din partea medicului, care trebuie să întrerupă administrarea COC şi
să înceapă tratamentul hipertensiunii arteriale. Când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi
reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi în
timpul utilizării COC, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea COC: icter şi/sau
prurit în legătură cu colestaza, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, coree Sydenham, herpes gestaţional, pierderea auzului în legătură cu otoscleroza.
La femeile cu edem angioneurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba simptomele
edemului angioneurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC, până
când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic apărut
anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea
contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care conţin
< 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu
atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei
endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete,
în timpul administrării contraceptivelor orale combinate.
Estrogenii pot determina retenţie de lichide, de aceea pacienţii cu disfuncţii renale sau cardiace
trebuie să fie atent monitorizaţi. Pacienţii cu insuficienţă renală terminală trebuie ţinuţi sub
observaţie atentă, deoarece valoarea estrogenilor circulanţi poate fi crescută după administrarea
Qlaira.
Acest medicament conţine maxim 50 mg lactoză pe comprimat. Pacientele cu probleme ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, care
urmează un regim dietetic fără lactoză, trebuie să ia în considerare această cantitate.
11
Examinare medicală/consult medical
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Qlaira, trebuie efectuată o anamnezǎ completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie măsurată
tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi
atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre
tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Qlaira comparativ cu al altor CHC, simptomele de
TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei
tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu în următoarele cazuri: omiterea comprimatelor active
(vezi pct. 4.2), tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2) în timpul administrării comprimatului activ
sau în timpul tratamentului concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Controlul ciclului menstrual
În cazul tuturor COC pot apărea sângerări neregulate (microhemoragii sau sângerări
intermenstruale), în special în timpul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a
oricărei sângerări menstruale neregulate este semnificativă numai după un interval de adaptare de
aproximativ 3 cicluri.
Din calendarul menstruaţiilor pacientelor participante într-un studiu clinic comparativ, procentul
femeilor care experimentează sângerări intermenstruale pe ciclu a fost de 10-18% pentru
utilizatoarele Qlaira.
Utilizatoarele Qlaira pot avea amenoree deşi nu sunt gravide. Din calendarul menstuaţiilor
pacientelor, amenoreea poate surveni la aproximativ 15% din ciclurile menstruale.
Dacă Qlaira a fost utilizată conform instrucţiunilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia
să fie gravidă. Dacă Qlaira nu a fost administrată în conformitate cu aceste instrucţiuni înaintea
primei absenţe a sângerării de întrerupere sau dacă două sângerări de întrerupere consecutive sunt
absente, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a continua utilizarea Qlaira.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate, trebuie
luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să
excludă prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Informaţiile referitoare la medicaţia concomitentă trebuie consultate în vederea identificării
unor potenţiale interacţiuni.
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Următoarele interacţiuni au fost raportate în general în literatură de specialitate cu privire la COC
sau au fost studiate în timpul studiile clinice cu Qlaira.
• Efectele altor medicamente asupra Qlaira
12
Interacţiunile pot apărea cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce poate determina
creşterea clearance-ului hormonilor sexuali care poate provoca sângerare de întrerupere şi/sau eşecul
efectului contraceptiv.
Gestionarea
Inducţia enzimatică poate fi observată după câteva zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă
este observată în general, în câteva săptămâni, iar după oprirea tratamentului aceasta poate fi
menţinută pentru 4 săptămâni.
Tratamentul de scurtă durată
Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să folosească
temporar o metodă de barieră sau altă metodă de contracepţie, adiţional faţă de COC. Metoda de
barieră trebuie utilizată pe toată durata tratamentului medicamentos concomitent şi timp de 28 de
zile după întreruperea acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte sfârşitul comprimatelor
active din cutia de COC, comprimatele placebo trebuie aruncate, iar următoarea cutie de COC
trebuie începută imediat.
Tratamentul de lungă durată
La femeile care urmează un tratament de lungă durată cu substanţe active inductoare enzimatice
hepatice, se recomandă o altă metodă contraceptivă sigură, non-hormonală.
Substanţe care cresc clearance-ul COC (diminuarea eficacităţii COC prin inducţie enzimatică), de
exemplu: barbiturice, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină şi medicaţia anti-HIV
ritonavir, nevirapină şi efavirenz, şi posibil, de asemenea, felbamat, griseofulvină, oxcarbamazepina,
topiramat şi produse pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum).
Într-un studiu clinic, efectul puternic inductor al rifampicinei asupra citocromului P450 (CYP) 3A4
a condus la scăderi semnificative a concentraţiilor la starea de echilibru şi a expunerii sistemice a
dienogest şi estradiol. Expunerea sistemică la dienogest şi estradiol la starea de echilibru, măsurată
prin ASC (0 – 24 ore) a fost scăzută cu 83% şi respectiv cu 44%.
Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe combinaţii ale inhibitorilor proteazei
HIV şi inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzând combinaţiile cu inhibitori ai
HCV pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale estrogenilor sau progestinelor. Efectul
acestor schimbări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri.
Prin urmare, informaţiile referitoare la prescrierea concomitentă a medicamentelor anti HIV/HCV
trebuie consultate în scopul identificării potenţialelor interacţiuni şi a identificării oricăror
recomandări relevante. În cazul oricărui dubiu, femeile care urmează un tratament cu inhibitori
proteazici sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să folosească o metodă de
barieră contraceptivă adiţională.
Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):
Dienogest este un substrat al enzimei CYP3A4.
Semnificaţia clinică a potenţialelor interacţiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice
ale estrogenului sau progestatinei, sau amândurora.
Administrarea concomitentă a inhibitorul puternic CYP3A4 ketoco
nazol a produs o creştere de 2,9 –
1,6 ori a AUC (0 – 24h) la starea de echilibru pentru dienogest şi respectiv, estradiol. Administrarea
13
concomitentă a inhibitorului moderat eritromicină a crescut AUC (0 – 24 ore) a dienogest şi
estradiol la starea de echilibru de 1,6 ori, respectiv 1,3 ori.
Efectele Qlaira asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot afecta metabolismul anumitor substanţe active. În consecinţă, pot provoca
creşterea (de exemplu, ciclosporină) sau scăderea (de exemplu, lamotrigină) concentraţiilor
plasmatice şi tisulare.
Proprietăţile farmacocinetice ale nifedipinei nu sunt afectate de administrarea concomitentă a 2 mg
dienogest + 0,03 mg etinilestradiol, confirmând rezultatele studiilor in vitro şi indicând că inhibarea
enzimelor CYP de către Qlaira este improbabilă la doze terapeutice.
• Alte forme de interacţiune
Analize de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator,
incluzând parametrii biochimici ai funcţiei ficatului, tiroidei, glandei suprarenale şi rinichiului,
concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă
corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidraţilor şi
parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general modificările se menţin în limitele valorilor normale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Qlaira nu trebuie utilizată în timpul sarcinii.
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Qlaira, trebuie oprită administrarea ulterioară a
medicamentului. Cu toate acestea, studii epidemiologice extinse cu COC conţinând etinilestradiol
(EE) nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii la copiii ai căror mame au utilizat COC înaintea
sarcinii şi niciun efect teratogen când COC au fost administrate din neatenţie în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu indică risc de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Qlaira în perioada post
partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. În consecinţă, utilizarea COC în general nu este recomandată atât timp
cât mama îşi mai alăptează copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora
pot fi excretate în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta copilul.
Fertilitatea
Qlaira este indicat în prevenţia sarcinii. Pentru informaţii în ceea ce priveşte fertilitatea, vezi pct.
5.1.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la
utilizatoarele COC.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
14
Cele mai frecvente reacţii adverse la Qlaira, atunci când se utilizează pentru contracepţie orală sau
în tratamentul sângerărilor menstruale grave la femeile fără patologie organică şi care doresc
contracepţie orală sunt acnee, disconfort mamar, durere de cap, sângerări intermenstruale, greaţă şi
creştere în greutate.
Reacţii adverse grave sunt tromboembolismul arterial şi venos, care sunt prezentate la pct. 4.4.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt raportate reacţiile adverse (RA) în funcţie de clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe (ASO MedDRA). Este prezentată cea mai adecvată terminologie
MedDRA (versiunea 12.0), utilizată pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau
afecţiunile înrudite nu sunt enumerate, dar trebuie de asemenea luate în considerare. Frecvenţele
sunt bazate pe datele studiilor clinice. Reacţiile adverse au fost înregistrate în 5 studii clinice de
fază III (N= 2266 femei cu risc de sarcină, N=264 femei cu sângerare uterină disfuncţională, fără
patologie organică şi care doresc contracepţie orală) şi au fost considerate cel puţin posibil legate
cauzal cu utilizarea Qlaira. Toate RA enumerate la categoria rare au survenit la 1 până la 2
voluntare, rezultând într-un procent 0,1%.
N= 2530 femei (100,0%)
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente (1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <
1/1000)
Infecţii şi
infestări Infecţii fungice
Infecţie micotică vulvo-
vaginală
1
Infecţie vaginală Candidoză
Herpes simplex
Boala inflamatorie
pelvină
Sindrom prezumtiv
de histoplasmoză
oculară
Tinea (pitiriazis)
versicolor
Infecţia tractului
urinar
Vaginită bacteriană
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Apetit alimentar crescut Retenţia de fluide
Hipertrigliceridemie
Tulburări psihice Depresie/stare depresivă
Labilitate afectivă
2
Insomnie
Scăderea libido-ului
3
Tulburări mintale
Modificări ale dispoziţiei
4
Agresivitate
Anxietate
Disforie
Creşterea libido-ului
Nervozitate
Coşmaruri
15
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente (1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <
1/1000)
Agitaţie
Tulburări ale
somnului
Stres
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee5 Ameţeli
Migrenă
6 Tulburări ale atenţiei
Parestezie
Vertij
Tulburări oculare Intoleranţă la lentile
de contact
Ochi uscat
Inflamare oculară
Tulburări
cardiace Infarct miocardic
Palpitaţii
Tulburări
vasculare Bufeuri
Hipertensiune arterială
Sângerarea varicelor
venoase
Hipotensiune arterială
Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Flebită superficială
Durere venoasă
Tulburări
gastrointestinale Durere abdominală7
Greaţă
Diaree
Vărsături Constipaţie
Gură uscată
Dispepsie
Boală de reflux
gastroesofagian
Tulburări
hepatobiliare Valori crescute ale
enzimelor hepatice 8 Hiperplazie nodulară
focală a ficatului
Colecistită cronică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Acnee9 Alopecie
Hiperhidroză
Prurit
10
Erupţii cutanate11 Reacţii alergice
cutanate
12
Cloasmă
16
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente (1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <
1/1000)
Dermatită
Hirsutism
Hipertricoză
Neurodermatită
Tulburări de
pigmentare
Seboree
Afecţiuni cutanate
13
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Spasme musculare
Dureri lombare
Durere mandibulară
Senzaţie de greutate
Tulburări renale
şi urinare Dureri la nivelul
tractului urinar
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului Amenoree
Disconfort mamar
14
Dismenoree
Sângerări între cicluri
(Metroragie)
15
Mărirea sânilor
16
Noduli mamari
Displazie cervicală
Sângerări uterine
disfunţionale
Dispareunie
Boală fibrochistică mamară
Menoragie
Tulburări menstruale
Chist ovarian
Durere pelvină
Sindrom premenstrual
Leiomiom uterin
Spasm uterin
Secreţii vaginale
Sângerare vaginală/uterină
17
pătare Sângerare de
întrerupere, anormală
Neoplasm mamar
benign
Carcinom mamar in
situ
Chist mamar
Polip cervical
Eritema cervix
Sângerări în timpul
actului sexual
Galactoree
Secreţii genitale
Hipomenoree
Menstruaţii întârziate
Ruptură de chist
17
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe Frecvente (1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi <
1/1000)
Uscăciune vulvo-vaginală ovarian
Senzaţie de arsură
vulvo-vaginală
Miros vaginal
Disconfort vulvo-
vaginal
Tulburări ale
sângelui şi ale
sistemului
limfatic Limfadenopatie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Astm bronşic
Dispnee
Epistaxis
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate
Iritabilitate
Edem
18 Durere toracică
Stare generală de rău
Pirexie
Investigaţii
diagnostice Creştere ponderală
Scădere ponderală
Modificări ale tensiunii
arteriale
19 Frotiu cervical
anormal
1incluzând candidiază vulvo-vaginală şi specimen de fungus cervical identificat 2incluzând plânsul şi labilitatea afectivă 3incluzând absenţa libidoului 4incluzând afectarea dispoziţiei şi modificări ale dispoziţiei 5 incluzând cefalee de tensiune şi cefalee de origine sinusală 6incluzând migrena cu aură şi migrena fără aură 7incluzând distensia abdominală, durerea în etajul abdominal superior şi inferior 8incluzând valori crescute ale alaninaminotransferazei, aspartat aminotransferazei şi
gamaglutamiltransferazei
9incluzând acneea pustulară 10incluzând pruritul generalizat şi erupţia cutanată pruriginoasă 11incluzând erupţia cutanată maculară 12incluzând dermatita alergică şi urticaria 13incluzând îngroşarea pielii 14incluzând durere mamară, sensibilitate mamară, durere mamelonară şi modificări ale mamelonului 15incluzând menstruaţii neregulate 16incluzând tumefacţie mamară 17incluzând hemoragie vaginală, genitală şi uterină 18incluzând edem periferic 19incluzând creşterea şi scăderea tensiunii arteriale
18
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase,
inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză
venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
Incidenţa amenoreei şi a sângerărilor intermenstruale bazate pe observaţiile din calendarul
menstruaţiilor pacientelor sunt prezentate la pct. 4.4 „Controlul ciclului menstrual”.
La femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat următoarele reacţii adverse
grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”:
Tumori
- Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele
COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul mai mare de
cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este scăzut raportat la riscul general de neoplasm mamar.
Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea COC. Pentru mai multe informaţii vezi pct. 4.3 şi 4.4;
- Tumori hepatice;
Alte afecţiuni
- Eritem nodos, eritem multiform
- Scurgeri ale sânilor
- Hipertensiune arterială
- Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă asocierea cu
administrarea de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, migrenă,
miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom
hemolitic uremic, icter colestatic;
- La femeile cu edem angioneurotic exogen ereditar, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic
- Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale
- Cloasmă
- Hipersensibilitate (incluzând simptome precum erupţii cutanate tranzitorii, urticarie)
Interacţiuni
Apariţia sângerărilor neregulate şi/sau eşecul contraceptiv pot rezulta din interacţiunile altor
medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
19
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au existat raportări privind efectele nocive grave ale supradozajului. Simptomele care pot apărea
în cazul unui supradozaj cu comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special la fete tinere,
sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii secvenţiale
Codul ATC: G03AB08
În studiile clinice efectuate cu Qlaira in Uniunea Europeană şi în SUA/Canada, au fost calculaţi
următorii indici Pearl:
Index Pearl (vârsta cuprinsă între 18 – 50 ani)
Eşecul metodei: 0,42 (limita superioară a IÎ 95% 0,77)
Eşecul pacientei + eşecul metodei: 0,79 (limita superioară a IÎ 95% 1,23)
Index Pearl (vârsta cuprinsă între 18 – 35 ani)
Eşecul metodei: 0,51 (limita superioară a IÎ 95% 0,97)
Eşecul pacientei + eşecul metodei: 1,01 (limita superioară a IÎ 95% 1,59)
Efectul contraceptiv al COC se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei mai
importanţi sunt inhibarea ovulaţiei, modificările secreţiei cervicale şi modificările endometrului.
Un studiu de 3 cicluri de tratament de inhibare a ovulaţiei cu Qlaira a dus la supresia dezvoltării
foliculare la majoritatea femeilor. Activitatea ovariană a revenit la nivelurile de pre-tratament în
perioada ciclului post-tratament.
Qlaira este astfel dozat încât să asigure concentraţii treptat reduse de estrogen şi treptat crescătoare
de progestativ, regim care poate fi utilizat pentru tratamentul sângerărilor menstruale abundente în
absenţa unei patologii organice, simptome denumite sângerări uterine disfuncţionale (SUD).
Au fost efectuate două studii randomizate dublu orb multicentrice asemănătoare între ele, în vederea
evaluării eficacităţii şi siguranţei Qlaira la femeile cu simptome de SUD care şi-au dorit o
contracepţie orală. În total, 269 de femei au fost randomizate cu Qlaira şi 152 cu placebo.
După 6 luni de tratament, hemoragia menstruală medie (HMM) a scăzut cu 88% de la 142 ml la 17
ml în grupul Qlaira, comparativ cu 24% de la 154 ml la 117 ml în grupul placebo.
20
După 6 luni de tratament, proporţia femeilor complet vindecate de orice simptom SUD a fost 29% în
grupul Qlaira faţă de 2% în grupul placebo.
Estrogenul din Qlaira este valerat de estradiol, un ester al 17ß-estradiolului natural uman (1 mg de
valerat de estradiol corespunde la 0,76 mg 17ß-estradiolul). Acest estrogen diferă de estrogenii
etinilestradiol sau mestranol utilizaţi în alte COC prin lipsa grupării etinil în poziţia 17alfa.
Dienogest este un derivat al nortestosteronului, fără activitate androgenică şi, mai degrabă, având o
activitate antiandrogenică apreciată la aproximativ o treime din activitatea acetatului de ciproteronă.
Dienogest se leagă la receptorul uterin pentru progesteron cu doar 10% din afinitatea relativă a
progesteronului. Deşi are o afinitate scăzută la receptorul pentru progesteron, dienogest are un
puternic efect progestativ in vivo. Activitatea androgenică, mineralocorticoidă şi glucocorticoidă a
dienogest in vivo nu este semnificativă.
Histologia endometrului a fost investigată într-un subgrup de femei (n=218) într-un studiu clinic
după 20 de cicluri de tratament. Nu au fost observate rezultate anormale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
• Dienogest
Absorbţie
Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice
maxime de 90,5 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1 oră de la administrarea pe cale orală a
comprimatelor Qlaira care conţin 2 mg valerat de estradiol şi 3 mg dienogest. Biodisponibilitatea
este de aproximativ 91%.
Farmacocinetica dienogest este proporţională cu doza în intervalul de
dozaj de 1-8 mg.
Administrarea concomitentă de alimente nu are efect clinic relevant asupra vitezei şi gradului de
absorbţie al dienogest.
Distribuţie
O fracţiune relativ crescută de 10% a dienogest circulant este prezentă în formă liberă şi aproximativ
90% este legat nespecific de albumină. Dienogest nu se leagă specific de proteinele de transport
SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) şi CBG (globulina de legare a cortizolului).
Volumul de distribuţie la starea de echilibru (V
d,ss) a dienogest este de 46 l după administrarea
intravenoasă a 85 µg 3H-dienogest.
Metabolizare
Dienogest este metabolizat aproape complet pe căile cunoscute ale metabolizării steroizilor
(hidroxilare, conjugare), în special de CYP3A4. Metaboliţii formaţi sunt în mare parte inactivi din
punct de vedere endocrinologic şi sunt eliminaţi foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat
în plasmă reprezintă fracţiunea dominantă, aproximativ 50% din compuşii circulanţi derivaţi din
dienogest. Clearance-ul total în urma administrării intravenoase a
3H-dienogest a fost calculat ca
fiind de 5,1 l/h.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a dienogest este de aproximativ 11 ore. Dienogest este
excretat sub formă de metaboliţi într-un raport de eliminare urinar/fecal de aproximativ 3:1 după
administrarea pe cale orală a unei doze de 0,1 mg/kg. După administrarea pe cale orală, aproximativ
42% din doză se elimină în primele 24 ore şi 63% într-un interval de 6 ore prin excreţie renală. Un
procent asociat de 86% din doză este excretat prin urină şi materii fecale după 6 zile.
Parametrii la starea de echilibru
Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. Starea de echilibru este
atinsă după aproximativ 3 zile de administrare a aceleiaşi doze de dienogest 3 mg în asociere cu
valerat de estradiol 2 mg. Concentraţiile serice minime, maxime şi medii ale dienogest la starea de
21
echilibru sunt 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml şi respectiv 33,7 ng/ml. S-a stabilit că raportul mediu de
acumulare pentru ASC (0-24 ore) este 1,24.
Valerat de estradiol
Absorbţie
Valerat de estradiol este absorbit complet după administrarea pe cale orală. Scindarea în estradiol şi
acid valeric are loc în timpul absorbţiei la nivelul mucoasei intestinale sau în timpul primului pasaj
hepatic. Aceasta determină o creştere a concentraţiilor estradiolului şi metaboliţilor săi estronă şi
estriol. Concentraţiile serice maxime de 70,6 pg/ml sunt atinse după 1,5-12 ore de la administrarea
unui singur comprimat conţinând estradiol 3 mg în ziua 1.
Metabolizare
Acidul valeric este supus unei metabolizări foarte rapide. După administrare orală, aproximativ 3%
din doză este biodisponibilă în mod direct sub formă de estradiol. Estradiolul este supus unui efect
intens de prim pasaj şi o parte importantă a dozei administrate este deja metabolizată la nivelul
mucoasei gastrointestinale. Pe lângă metabolizarea presistemică la nivel hepatic, aproximativ 95%
din doza administrată pe cale orală devine metabolizată înainte de a intra în circulaţia sistemică.
Metaboliţii principali sunt estronă, estronă sulfat şi estronă glucuronid.
Distribuţie
În ser, 38% din estradiol este legat de SHBG, 60% de albumină şi 2-3% circulă sub formă liberă.
Estradiolul poate influenţa uşor concentraţiile serice ale SHBG într-un mod dependent de doză. În
ziua a 21-a a ciclului de tratament, SHBG a fost de aproximativ 148% din valoarea bazală; până în
ziua a 28-a (sfârşitul fazei placebo) a scăzut la aproximativ 141% din valoarea bazală.
După
administrarea intravenoasă s-a determinat un volum aparent de distribuţie de aproximativ 1,2 l/kg.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al estradiolului circulant este de aproximativ 90 minute. Cu toate
acestea, situaţia este diferită după administrarea orală. Datorită acumulării în cantităţi mari de sulfaţi
şi glucuronoconjugaţi estrogenici, dar şi a recirculaţiei enterohepatice, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al estradiolului după administrarea orală reprezintă un parametru complex
care este dependent de toate aceste procese şi este cuprins într-un interval de 13-20 ore.
Estradiolul şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi în principal prin urină, aproximativ 10% fiind
excretat prin scaun.
Parametrii la starea de echilibru
Farmacocinetica estradiolului este influenţată de concentraţiile SHBG. La femeile tinere,
concentraţiile plasmatice măsurate de estradiol reprezintă un amestec de estradiol endogen şi
estradiol rezultat din Qlaira. În timpul fazei de tratament cu 2 mg valerat de estradiol şi 3 mg
dienogest, concentraţiile serice maxime şi medii de estradiol la starea de echilibru sunt de
66,0 pg/ml şi respectiv de 51,6 pg/ml. Pe întreaga perioadă a ciclului de 28 de zile, concentraţiile
stabile minime de estradiol au fost menţinute şi s-au situat între 28,7 pg/ml şi 64,7 pg/ml.
Grupe speciale de pacienţi
Proprietăţile farmacocinetice ale Qlaira nu au fost studiate la pacienţi cu insuficienţă renală sau
hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Un studiu de carcinogenitate cu
dienogest la şoareci şi un studiu mai restrâns la şobolani nu au arătat o creştere a tumorilor, cu toate
22
acestea, este binecunoscut faptul că datorită acţiunii lor hormonale, steroizii sexuali pot provoca
dezvoltarea anumitor tumori şi ţesuturi sensibile la hormoni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate filmate active: Comprimate filmate placebo (inactive):
Nucleu:
lactoză monohidrat lactoză monohidrat
amidon de porumb amidon de porumb
amidon de porumb pregelatinizat povidonă K25
povidonă K25 stearat de magneziu
stearat de magneziu
Film:
hipromeloză tip 2910 hipromeloză tip 2910
macrogol 6000 talc
talc dioxid de titan
dioxid de titan
oxid roşu de fer (E172)
şi/sau
oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie tip portofel cu blister din PVC transparent /Al.
Prezentare:
Mărimile ambalajului:
1 x 28 comprimate filmate
3 x 28 comprimate filmate
6 x 28 comprimate filmate
Fiecare portofel (28 comprimate filmate) conţine în următoarea ordine: 2 comprimate de culoare
galben închis, 5 comprimate de culoare roşie, 17 comprimate de culoare galben deschis, 2
comprimate de culoare roşu închis şi 2 comprimate de culoare albă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
23
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG,
Müllerstraße 170-178
13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6582/2014/01
6582/2014/02
6582/2014/-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire – Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
