ELOZA 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Eloza 1mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 65 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă, cu un diametru de aproximativ 6,6 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Eloza este indicat pentru:
Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori hormonali prezenţi, la femeile
aflate în post-menopauză.
Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori hormonali
prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori hormonali prezenţi,
la femeile aflate în post-menopauză, cărora li s-a administrat timp de 2 până la 3 ani tratament
adjuvant cu tamoxifen.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Eloza pentru adulţi, inclusiv vârstnici, este de un comprimat de 1 mg, o dată pe
zi.
La femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori hormonali
prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
2
Grupe speciale de pacienţi
Copii și adolescenți
Eloza nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi, din cauza datelor insuficiente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea Eloza trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară. Se recomandă precauţie
la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată pănă la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Eloza trebuie administrat oral.
4.3. Contraindicaţii
Este contraindicată utilizarea Eloza la:
- gravide sau femeile care alăptează;
- pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
prezentaţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Anastrozol nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie
stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.
Nu există date disponibile care să susţină utilizarea anastrozol cu analogi LHRH.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu anastrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece anastrozol determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca
scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei
trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de
exemplu, bifosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de anastrozol la
femeile aflate în postmenopauză şi trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Anastrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2);
administrarea anastrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu
3
precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
risc-beneficiu pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Anastrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min,
vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozol trebuie efectuată cu
precauţie ( vezi pct. 4.2).
Copii și adolescenți
Eloza nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Anastrozol nu trebuie administrat, suplimentar tratamentului hormonal de creştere, la băieţii cu deficit
de hormon de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile de estradiol, Eloza nu trebuie utilizat la
fetele cu deficit de hormon de creştere, suplimentar tratamentului hormonal de creştere. Nu sunt
disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozol inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro. Studiile clinice efectuate cu antipirină şi warfarină
au arătat că anastrozolul administrat în doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antiprinei şi
R- şi S-warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de Eloza cu alte
medicamente să producă interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic
mediate de către enzimele CYP.
Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimetidina, un inhibitor
slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la siguranţă din studiile clinice nu a adus dovezi de interacţiune
clinică semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, la care s-au administrat şi alte
medicamente prescrise frecvent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bifosfonaţii (vezi
pct. 5.1)
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Eloza trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea anastrozol la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Eloza este contraindicat în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3).
4
Alăptarea
Nu sunt disponibile date privind utilizarea anastrozol în timpul alăptării. Eloza este contraindicat în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele determinate de anastrozol asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile efectuate la
animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Eloza nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării anastrozol şi este
necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât timp cât persistă aceste
simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse observate în studiile clinice, studiile de după punerea pe
piaţă sau raportările spontane. Dacă nu este specificat altfel, următoarele categorii de frecvenţă au fost
calculate din numărul de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, desfaşurat la
un număr de 9366 femei în postmenopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s-a administrat
tratament adjuvant timp de 5 ani (anastrozol, tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform
studiului ATAC ).
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi
organe (ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte
frecvente(≥1/10), frecvente (≥ 1/100 pȃnă la< 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 pȃnă la < 1/100) ),
rare(≥1/10000 pȃnă la <1/1000 ) şi foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate
au fost cefaleea, bufeurile, greaţa, erupţiile cutanate tranzitorii, artralgia, rigiditatea articulară, artrita şi
astenia.
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi
frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puţin
frecvente Hipercalcemie (cu sau fără o creştere în valorile hormonului paratiroidian)
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări senzoriale (inclusive parestezie, disgeuzie sau ageuzie)
Tulburări Foarte Bufeuri
5
vasculare frecvente
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Greaţă
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline, alaninaminotransferazei şi
aspartataminotransferazei
Mai puţin frecvente Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale gamma-GT şi bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţii cutanate tranzitorii
Frecvente Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin frecvente Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţii anafilactoide
Vasculită cutanată (incluzând unele raportări de purpură Henoch-
Schönlein)**
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Foarte frecvente Artralgie/rigiditate articulară
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin frecvente Tenosinovită digitală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Frecvente Uscăciune a mucoasei vaginale
Sângerări vaginale
***
Tulburări
generale şi la Foarte frecvente Astenie
6
nivelul locului
de
administrare
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la
care s-a administrat tratament cu anastrozol în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li
s-a administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi, majoritatea acestor evenimente a apărut la
paciente care prezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni.
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându-se
pe cea mai ridicată valoare estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu Eloza. În cazul în care sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC după o
perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în
timpul tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din
cadrul studiului.
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC
Evenimente adverse Anastrozol
(N=3092) Tamoxifen
(N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/redoare 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale afectivităţii 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau de radius
distal /Col femural 133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fracturi de radius distal/Col femural 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213(6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică* 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Boală coronariană 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Secreţii vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente de trombembolism venos
profund, inclusiv EP (embolism pulmonar) 48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Neoplasm endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni , au fost înregistrate rate de fracturi de 22 la 1000 de
pacienţi-ani şi de 15 la 1000 de pacienţi-ani în lotul cu tratament cu anastrozol, respectiv în cel cu
tratament cu tamoxifen, după o monitorizare mediană de 68 de luni.
Rata de fracturi în cazul grupurilor de tratament cu anastrozol se încadrează în intervalul raportat în
cazul grupurilor de control care au inclus femei aflate în post-menopauză, de aceeaşi vârstă.
7
Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele
tratate cu tamoxifen.
Nu s-a stabilit dacă frecvenţa cu care apăreau fracturile şi osteoporoză înregistrate în studiul ATAC la
pacientele care au urmat tratamentul cu anastrozol reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect
specific al anastrozolului sau ambele variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul accidental este limitată. În studiile la animale s-a demonstrat
faptul că anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate cu diferite
doze de anastrozol, maxim 60 mg în doză unică, la voluntari sănătoşi de sex masculin şi maxim 10 mg
pe zi, la femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine
tolerate. Nu s-a determinat doza unică de anastrozol care determină simptome care pun în pericol
viaţa. Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie
simptomatic.
În cadrul tratamentului unui caz de supradozaj trebuie avută în vedere posibilitatea ca mai multe
substanţe să fi fost administrate. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi
de ajutor, deoarece anastrozol nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Este indicat tratamentul de susţinere general, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi
urmărirea atentă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG03.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Anastrozol este un inhibitor nesteroidian de aromatază, potent şi foarte selectiv. La femeile aflate în
post-menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona
este convertită în estradiol. S-a demonstrat că scăderea concentraţiei sanguine de estradiol produce un
efect benefic la femeile cu cancer de sân. La femeile aflate în post-menopauză, anastrozol în doză
zilnică de 1 mg a determinat supresia estradiolului cu peste 80%, utilizându-se un test foarte sensibil.
Anastrozol nu are activitate progestativă, androgenică sau estrogenică.
Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau de
aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu hormonul adrenocorticotrop
(ACTH). De aceea, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
8
Eficacitate şi siguranţă clinică
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Două studii clinice controlate dublu-orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul
ca terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile
aflate în postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol
o dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile finale principale de evaluare pentru ambele
studii au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.
Pentru criteriile finale principale de evaluare, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un
avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală
(Riscul Relativ (Hazard Ratio HR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul median
până la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de
răspuns tumoral obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a
demonstrat că anastrozol şi tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia
tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile finale secundare de evaluare au sprijinit
rezultatele pentru criteriile finale principale de eficacitate. Au existat prea puţine decese în grupurile
de tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte
supravieţuirea generală.
Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozol a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după
terapia cu tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm
mamar în stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de
1 mg sau 10 mg anastrozol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul median până la
progresie şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost
calculate rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de
supravieţuire. În ambele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea
ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.
Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi
Într-un studiu amplu de faza a III-a, efectuat la 9366 de femei aflate în post-menopauză cu neoplasm
mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozol este superior
tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un
beneficiu mai mare s-a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală în cazul
anastrozolului comparativ cu tamoxifenul pentru grupul cu receptori hormonali prezenţi, definit
prospectiv.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii finale de evaluare cu
privire la eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Populaţie în intenţie de
tratament Tumorile cu receptori
hormonali pozitivi
Anastrozol
(N=3,125) Tamoxifen
(N=3,116) Anastrozol
(N=2,618) Tamoxifen
(N=2,598)
Supravieţuire fără semne de
boalăa 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1)
Riscul Relativ 0.87 0.83
9
IÎ 95% bilateral 0,78 pȃnă la 0,97 0,73 pȃnă la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără semne de
boală la distanţă b
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Riscul Relativ 0,94 0,93
IÎ 95% bilateral 0,83 pȃnă la 1.06 0,80 pȃnă la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838
Durata de timp pănă la
apariţia recurenţeic 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Riscul Relativ 0.79 0.74
IÎ 95% bilateral 0,70 pȃnă la 0,90 0,64 pȃnă la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la
apariţia recurenţei la
distanţă
d
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Riscul Relativ 0.86 0.84
IÎ 95% bilateral 0,74 pȃnă la 0,99 0,70 pȃnă la 1,00
Valoarea p 0,0427 0.0559
Neoplasm mamar primar
controlateral 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Raportul riscurilor 0,59 0,47
IÎ 95% bilateral 0,39 pȃnă la 0,89 0,30 pȃnă la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Riscul Relativ 0.97 0,97
IÎ 95% bilateral 0,85 pȃnă la 1,12 0,83 pȃnă la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi se defineşte ca prima
apariţie a unei recurenţe loco-regionale, un neoplasm mamar controlateral nou apărut, recurenţă
la distanţă sau deces (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la
distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).
c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco-
regionale, a unui neoplasm mamar controlateral nou apărut, a recurenţei la distanţă sau a
decesului cauzat de neoplasmul mamar.
d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei
la distanţă sau decesul cauzat de neoplasmul mamar.
e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali prezenţi, în cazul
administrării concomitente a anastrozol şi tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioară
celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost
întrerupt din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s-a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
prezenţi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într-un studiu de fază a III-a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)]
efectuat la 2579 femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenţi
în stadii iniţiale la care s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a
10
avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de
boală comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultatele
Criterii finale de evaluare cu
privire la eficacitate Numărul de evenimente (frecvenţa)
Anastrozol (N=1,297) Tamoxifen (N=1,282)
Supravieţuirea fără semne de
boală 65 (5,0) 93 (7,3)
Riscul Relativ 0,67
IÎ 95% bilateral 0,49 pȃnă la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la apariţia
oricărei recidive 36 (2,8) 66 (5,1)
Riscul Relativ 0,53
IÎ 95% bilateral 0,35 pȃnă la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la apariţia
recidivei la distanţă 22 (1,7) 41(3,2)
Riscul Relativ 0,52
IÎ 95% bilateral 0,31 pȃnă la 0,88
Valoarea p 0,015
Cancer nou de sân controlateral 7 (0,5) 15 (1,2)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,46
IÎ 95% bilateral 0.19 pȃnă la 1.13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)
Riscul Relativ 0,96
IÎ 95% bilateral 0,63 pȃnă la 1,46
Valoarea p 0,840
Alte două studii asemănătoare (GABG/ARNO 95 si ITA), într-unul dintre acestea pacientele
beneficiind de intervenţie chirurgicală şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a ABCSG8 şi
GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozol în aceste 3 studii a fost concordant cu profilul de siguranţă cunoscut,
stabilit la femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenţi.
Densitate minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE (Study of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234
femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi
şi, programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul
existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul
principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând
scanarea DEXA. La toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu
risc mic s-a administrat doar anastrozol (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să
utilizeze anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77)
iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană
(N=38). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea
de la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală după 12 luni nu a evidenţiat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
11
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic,
la care s-a administrat în monoterapie anastrozol 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în
variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ
cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm
mamar în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.
Copii și adolescenți
Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul populaţiei pediatrice studiate (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a
emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potenţialele
efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct.
5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu anastrozol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu statură mică din cauza
deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicozei, ginecomastiei şi sindromului McCune-
Albright.
Statura mică determinată de deficit de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11-16 ani inclusiv) cu DHC, la care s-a administrat pentru o perioadă de 12 până la 36
de luni anastrozol 1 mg pe zi sau placebo, în asociere cu hormonul de creştere. Numai 14 subiecţi
trataţi cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo în ceea ce priveşte parametrii de
creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS)
sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul
copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o creştere
a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în braţul tratat cu
anastrozol, comparativ cu placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator, a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta între
2-9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu
anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul final principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei
acestei scheme de administrare asociată pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi
înrolaţi au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient a fost pierdut în perioada de
urmărire). Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de
tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastia
Studiul 0006 a fost randomizat, dublu-orb, multi-centric, efectuat la 82 băieţi în perioada de pubertate
cu ginecomastie cu o durată mai mare de 12 luni (cu vârste cuprinse între 11-18 ani inclusiv), cărora li
s-a administrat anastrozol 1 mg pe zi sau placebo, până la o perioadă de 6 luni. Între pacienţii din
grupul de tratatament cu anastrozol şi cei din grupul la care s-a administrat placebo, nu a fost
observată nicio diferenţă semnificativă între numărul pacienţilor care au avut o reducere a volumului
total al sânului de 50% sau mai mare la 6 luni după tratament .
Studiul 0001 a fost un studiu deschis, de farmacocinetică, cu administrare de doze repetate, în care
anastrozol s-a administrat în doze de 1 mg pe zi, la 36 băieţi
la pubertate cu ginecomastie de mai puţin
de 12 luni. Criteriul secundar a fost acela de a evalua procentul pacienţilor cu reduceri de la momentul
12
iniţial în ceea ce priveşte volumul calculat al ginecomastiei al ambilor sâni combinat cu o reducere de
cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea şi siguranţa
administrării la pacienţi. După 6 luni, a fost observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total
al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi-centric, deschis, de tip explorator, cu anastrozol
administrat la fete (cu vârstă între 2 ≤ 10 ani), cu sindrom McCune-Albright (SMA). Criteriul
principal a fost acela de a evalua siguranţa şi eficacitatea administrării dozei de anastrozol 1 mg pe zi
la pacientele cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s-a bazat pe procentul
de paciente care îndeplinesc criteriile definite referitoare la sângerările vaginale, vârsta osoasă şi viteza
de creştere.
Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale la
pacientele aflate în tratament. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiile Tanner,
volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic
ale ratei de creştere osoase în cursul tratamentului, comparativ cu rata iniţială. Rata de creştere (cm/an)
a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre-tratament până la luna 0 - la luna 12, şi din
perioada de pre-tratament până la ultimele 6 luni (luna 7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Absorbţia anastrozolului este rapidă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele determină o
uşoară scădere a ratei de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea
uşoară a ratei de absorbţie să ducă la un efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte concentraţiile
plasmatice în faza de platou în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de Eloza.
Aproximativ 90 până la 95% din concentraţiile plasmatice de anastrozol în faza de platou se obţin
după administrarea zilnică a 7 doze, şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi că
parametrii farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post-menopauză.
Distribuţie
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.
Eliminare
Anastrozolul se elimină lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40 până la 50
de ore. Anastrozolul este metabolizat în proporţie mare la femeile aflate la post-menopauză, mai puţin
de 10% din doză fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului are loc prin N-dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii
sunt excretaţi în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit prezent în plasmă, nu
prezintă efectul de inhibare al aromatazei.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali
din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul
studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în
intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.
Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală
severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale
anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu
13
insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără
insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţii cu ginecomastie la pubertate (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), anastrozol a fost absorbit
rapid, larg distribuit şi eliminat lent, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ 2 zile. Parametrii farmacocinetici la băieţi au fost comparabili cu cei ai femeilor aflate la
post-menopauză. Clearance-ul anastrozolului a fost mai mic la fetiţe(cu vârsta cuprinsă între 3 şi 10
ani) decât la băieţi şi expunerea mai mare. La fetiţe, anastrozolul a fost distribuit larg şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitatea acută
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate
acută efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în
cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra-
peritoneală. Într-un studiu de toxicitate acută efectuat la câini, doza letală mediană a fost mai mare de
45 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale orală.
Toxicitatea cronică
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate cu
doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate, nu s-a putut stabili doza
maximă de anastrozol care nu produce efecte toxice, dar acele efecte care au fost observate la doze
mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la şobolan 5 mg/kg şi zi) au avut legătură,
fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi nu s-au însoţit
de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici mutagen, nici
clastogen.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l
anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile
plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de
împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze, în timp ce o reducere a
fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie,
pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după
o perioadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele gestante de şobolan şi iepure nu a provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0 mg/kg şi zi, respectiv 0,2 mg/kg şi zi. Aceste efecte au fost observate
la doze clinice relevante. Un efect la masculi nu poate fi exclus. Aceste efecte au avut legătură cu
farmacologia substanţei active şi au fost inversate complet după o perioadă de 5 săptămâni de la
oprirea administrării substanţei active.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele gestante de şobolan şi iepure nu determină efecte
teratogene la doze până la 1,0 mg/kg şi zi şi respectiv 0,2 mg/kg şi zi. Aceste efecte observate (mărire
14
a dimensiunilor placentei la şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei
active.
Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s-a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi
zi şi mai mari (din ziua 17 de gestaţie şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte
au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii
adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de
descendenţi, care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Carcinogenitate
Un studiu de oncogenicitate efectuat la şobolani, cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi,
doar la doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de
100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul administrării dozelor terapeutice şi se
consideră că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
Un studiu de oncogenicitate efectuat la şoareci, cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori
ovariene benigne şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo-reticulare (mai puţine sarcoame
histiocitare la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră că
sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru
tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K-30
Celuloză microcristalină pH 102
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Talc
Film:
Hipromeloză 5cP
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: cutii cu 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 şi 300 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6318/2014/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Eloza 1mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 65 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă, cu un diametru de aproximativ 6,6 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Eloza este indicat pentru:
Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori hormonali prezenţi, la femeile
aflate în post-menopauză.
Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori hormonali
prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori hormonali prezenţi,
la femeile aflate în post-menopauză, cărora li s-a administrat timp de 2 până la 3 ani tratament
adjuvant cu tamoxifen.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Eloza pentru adulţi, inclusiv vârstnici, este de un comprimat de 1 mg, o dată pe
zi.
La femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori hormonali
prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
2
Grupe speciale de pacienţi
Copii și adolescenți
Eloza nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi, din cauza datelor insuficiente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea Eloza trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară. Se recomandă precauţie
la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată pănă la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Eloza trebuie administrat oral.
4.3. Contraindicaţii
Este contraindicată utilizarea Eloza la:
- gravide sau femeile care alăptează;
- pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
prezentaţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Anastrozol nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie
stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.
Nu există date disponibile care să susţină utilizarea anastrozol cu analogi LHRH.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu anastrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece anastrozol determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca
scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei
trebuie iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de
exemplu, bifosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de anastrozol la
femeile aflate în postmenopauză şi trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Anastrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2);
administrarea anastrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu
3
precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
risc-beneficiu pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Anastrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min,
vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozol trebuie efectuată cu
precauţie ( vezi pct. 4.2).
Copii și adolescenți
Eloza nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Anastrozol nu trebuie administrat, suplimentar tratamentului hormonal de creştere, la băieţii cu deficit
de hormon de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile de estradiol, Eloza nu trebuie utilizat la
fetele cu deficit de hormon de creştere, suplimentar tratamentului hormonal de creştere. Nu sunt
disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozol inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro. Studiile clinice efectuate cu antipirină şi warfarină
au arătat că anastrozolul administrat în doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antiprinei şi
R- şi S-warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de Eloza cu alte
medicamente să producă interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic
mediate de către enzimele CYP.
Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimetidina, un inhibitor
slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la siguranţă din studiile clinice nu a adus dovezi de interacţiune
clinică semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, la care s-au administrat şi alte
medicamente prescrise frecvent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bifosfonaţii (vezi
pct. 5.1)
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Eloza trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea anastrozol la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Eloza este contraindicat în timpul
sarcinii (vezi pct. 4.3).
4
Alăptarea
Nu sunt disponibile date privind utilizarea anastrozol în timpul alăptării. Eloza este contraindicat în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele determinate de anastrozol asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile efectuate la
animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Eloza nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuşi, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării anastrozol şi este
necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât timp cât persistă aceste
simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse observate în studiile clinice, studiile de după punerea pe
piaţă sau raportările spontane. Dacă nu este specificat altfel, următoarele categorii de frecvenţă au fost
calculate din numărul de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, desfaşurat la
un număr de 9366 femei în postmenopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s-a administrat
tratament adjuvant timp de 5 ani (anastrozol, tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform
studiului ATAC ).
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi
organe (ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte
frecvente(≥1/10), frecvente (≥ 1/100 pȃnă la< 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 pȃnă la < 1/100) ),
rare(≥1/10000 pȃnă la <1/1000 ) şi foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate
au fost cefaleea, bufeurile, greaţa, erupţiile cutanate tranzitorii, artralgia, rigiditatea articulară, artrita şi
astenia.
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi
frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puţin
frecvente Hipercalcemie (cu sau fără o creştere în valorile hormonului paratiroidian)
Tulburări ale
sistemului
nervos Foarte
frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări senzoriale (inclusive parestezie, disgeuzie sau ageuzie)
Tulburări Foarte Bufeuri
5
vasculare frecvente
Tulburări
gastro-
intestinale Foarte
frecvente Greaţă
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări
hepatobiliare Frecvente Creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline, alaninaminotransferazei şi
aspartataminotransferazei
Mai puţin frecvente Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale gamma-GT şi bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte
frecvente Erupţii cutanate tranzitorii
Frecvente Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin frecvente Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţii anafilactoide
Vasculită cutanată (incluzând unele raportări de purpură Henoch-
Schönlein)**
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Foarte frecvente Artralgie/rigiditate articulară
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin frecvente Tenosinovită digitală
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Frecvente Uscăciune a mucoasei vaginale
Sângerări vaginale
***
Tulburări
generale şi la Foarte frecvente Astenie
6
nivelul locului
de
administrare
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la
care s-a administrat tratament cu anastrozol în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li
s-a administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi, majoritatea acestor evenimente a apărut la
paciente care prezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni.
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându-se
pe cea mai ridicată valoare estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu Eloza. În cazul în care sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea
suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC după o
perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în
timpul tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din
cadrul studiului.
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC
Evenimente adverse Anastrozol
(N=3092) Tamoxifen
(N=3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/redoare 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale afectivităţii 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau de radius
distal /Col femural 133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fracturi de radius distal/Col femural 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi vertebrale 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213(6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică* 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Boală coronariană 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Secreţii vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente de trombembolism venos
profund, inclusiv EP (embolism pulmonar) 48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Neoplasm endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni , au fost înregistrate rate de fracturi de 22 la 1000 de
pacienţi-ani şi de 15 la 1000 de pacienţi-ani în lotul cu tratament cu anastrozol, respectiv în cel cu
tratament cu tamoxifen, după o monitorizare mediană de 68 de luni.
Rata de fracturi în cazul grupurilor de tratament cu anastrozol se încadrează în intervalul raportat în
cazul grupurilor de control care au inclus femei aflate în post-menopauză, de aceeaşi vârstă.
7
Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele
tratate cu tamoxifen.
Nu s-a stabilit dacă frecvenţa cu care apăreau fracturile şi osteoporoză înregistrate în studiul ATAC la
pacientele care au urmat tratamentul cu anastrozol reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect
specific al anastrozolului sau ambele variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul accidental este limitată. În studiile la animale s-a demonstrat
faptul că anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate cu diferite
doze de anastrozol, maxim 60 mg în doză unică, la voluntari sănătoşi de sex masculin şi maxim 10 mg
pe zi, la femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine
tolerate. Nu s-a determinat doza unică de anastrozol care determină simptome care pun în pericol
viaţa. Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie
simptomatic.
În cadrul tratamentului unui caz de supradozaj trebuie avută în vedere posibilitatea ca mai multe
substanţe să fi fost administrate. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi
de ajutor, deoarece anastrozol nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Este indicat tratamentul de susţinere general, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi
urmărirea atentă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG03.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Anastrozol este un inhibitor nesteroidian de aromatază, potent şi foarte selectiv. La femeile aflate în
post-menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona
este convertită în estradiol. S-a demonstrat că scăderea concentraţiei sanguine de estradiol produce un
efect benefic la femeile cu cancer de sân. La femeile aflate în post-menopauză, anastrozol în doză
zilnică de 1 mg a determinat supresia estradiolului cu peste 80%, utilizându-se un test foarte sensibil.
Anastrozol nu are activitate progestativă, androgenică sau estrogenică.
Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau de
aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu hormonul adrenocorticotrop
(ACTH). De aceea, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
8
Eficacitate şi siguranţă clinică
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Două studii clinice controlate dublu-orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul
ca terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile
aflate în postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol
o dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile finale principale de evaluare pentru ambele
studii au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.
Pentru criteriile finale principale de evaluare, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un
avantaj statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală
(Riscul Relativ (Hazard Ratio HR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul median
până la progresia tumorală 11,1 pentru anastrozol şi şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de
răspuns tumoral obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a
demonstrat că anastrozol şi tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia
tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile finale secundare de evaluare au sprijinit
rezultatele pentru criteriile finale principale de eficacitate. Au existat prea puţine decese în grupurile
de tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte
supravieţuirea generală.
Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozol a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile
aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după
terapia cu tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm
mamar în stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de
1 mg sau 10 mg anastrozol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul median până la
progresie şi ratele de răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost
calculate rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de
supravieţuire. În ambele studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea
ce priveşte oricare dintre parametrii de eficacitate.
Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi
Într-un studiu amplu de faza a III-a, efectuat la 9366 de femei aflate în post-menopauză cu neoplasm
mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozol este superior
tamoxifenului din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală. Un
beneficiu mai mare s-a înregistrat în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală în cazul
anastrozolului comparativ cu tamoxifenul pentru grupul cu receptori hormonali prezenţi, definit
prospectiv.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii finale de evaluare cu
privire la eficacitate
Numărul de evenimente (frecvenţa)
Populaţie în intenţie de
tratament Tumorile cu receptori
hormonali pozitivi
Anastrozol
(N=3,125) Tamoxifen
(N=3,116) Anastrozol
(N=2,618) Tamoxifen
(N=2,598)
Supravieţuire fără semne de
boalăa 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1)
Riscul Relativ 0.87 0.83
9
IÎ 95% bilateral 0,78 pȃnă la 0,97 0,73 pȃnă la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără semne de
boală la distanţă b
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Riscul Relativ 0,94 0,93
IÎ 95% bilateral 0,83 pȃnă la 1.06 0,80 pȃnă la 1,07
Valoarea p 0,2850 0,2838
Durata de timp pănă la
apariţia recurenţeic 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Riscul Relativ 0.79 0.74
IÎ 95% bilateral 0,70 pȃnă la 0,90 0,64 pȃnă la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la
apariţia recurenţei la
distanţă
d
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Riscul Relativ 0.86 0.84
IÎ 95% bilateral 0,74 pȃnă la 0,99 0,70 pȃnă la 1,00
Valoarea p 0,0427 0.0559
Neoplasm mamar primar
controlateral 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Raportul riscurilor 0,59 0,47
IÎ 95% bilateral 0,39 pȃnă la 0,89 0,30 pȃnă la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuirea globală e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Riscul Relativ 0.97 0,97
IÎ 95% bilateral 0,85 pȃnă la 1,12 0,83 pȃnă la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi se defineşte ca prima
apariţie a unei recurenţe loco-regionale, un neoplasm mamar controlateral nou apărut, recurenţă
la distanţă sau deces (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la
distanţă sau a decesului (indiferent de cauză).
c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco-
regionale, a unui neoplasm mamar controlateral nou apărut, a recurenţei la distanţă sau a
decesului cauzat de neoplasmul mamar.
d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei
la distanţă sau decesul cauzat de neoplasmul mamar.
e Numărul (%) de pacienţi care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali prezenţi, în cazul
administrării concomitente a anastrozol şi tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioară
celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost
întrerupt din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s-a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
prezenţi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într-un studiu de fază a III-a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)]
efectuat la 2579 femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenţi
în stadii iniţiale la care s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără
chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a
10
avut rezultate superioare din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de
boală comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultatele
Criterii finale de evaluare cu
privire la eficacitate Numărul de evenimente (frecvenţa)
Anastrozol (N=1,297) Tamoxifen (N=1,282)
Supravieţuirea fără semne de
boală 65 (5,0) 93 (7,3)
Riscul Relativ 0,67
IÎ 95% bilateral 0,49 pȃnă la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la apariţia
oricărei recidive 36 (2,8) 66 (5,1)
Riscul Relativ 0,53
IÎ 95% bilateral 0,35 pȃnă la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la apariţia
recidivei la distanţă 22 (1,7) 41(3,2)
Riscul Relativ 0,52
IÎ 95% bilateral 0,31 pȃnă la 0,88
Valoarea p 0,015
Cancer nou de sân controlateral 7 (0,5) 15 (1,2)
Odds ratio (raportul riscurilor) 0,46
IÎ 95% bilateral 0.19 pȃnă la 1.13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45 (3,5)
Riscul Relativ 0,96
IÎ 95% bilateral 0,63 pȃnă la 1,46
Valoarea p 0,840
Alte două studii asemănătoare (GABG/ARNO 95 si ITA), într-unul dintre acestea pacientele
beneficiind de intervenţie chirurgicală şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a ABCSG8 şi
GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozol în aceste 3 studii a fost concordant cu profilul de siguranţă cunoscut,
stabilit la femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali prezenţi.
Densitate minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE (Study of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234
femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi
şi, programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul
existent de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul
principal de eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând
scanarea DEXA. La toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu
risc mic s-a administrat doar anastrozol (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să
utilizeze anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77)
iar pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană
(N=38). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea
de la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală după 12 luni nu a evidenţiat o scădere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
11
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic,
la care s-a administrat în monoterapie anastrozol 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în
variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ
cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm
mamar în stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.
Copii și adolescenți
Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul populaţiei pediatrice studiate (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a
emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potenţialele
efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct.
5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu anastrozol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu statură mică din cauza
deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicozei, ginecomastiei şi sindromului McCune-
Albright.
Statura mică determinată de deficit de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11-16 ani inclusiv) cu DHC, la care s-a administrat pentru o perioadă de 12 până la 36
de luni anastrozol 1 mg pe zi sau placebo, în asociere cu hormonul de creştere. Numai 14 subiecţi
trataţi cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo în ceea ce priveşte parametrii de
creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS)
sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul
copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o creştere
a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în braţul tratat cu
anastrozol, comparativ cu placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator, a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta între
2-9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu
anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul final principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei
acestei scheme de administrare asociată pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi
înrolaţi au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient a fost pierdut în perioada de
urmărire). Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de
tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastia
Studiul 0006 a fost randomizat, dublu-orb, multi-centric, efectuat la 82 băieţi în perioada de pubertate
cu ginecomastie cu o durată mai mare de 12 luni (cu vârste cuprinse între 11-18 ani inclusiv), cărora li
s-a administrat anastrozol 1 mg pe zi sau placebo, până la o perioadă de 6 luni. Între pacienţii din
grupul de tratatament cu anastrozol şi cei din grupul la care s-a administrat placebo, nu a fost
observată nicio diferenţă semnificativă între numărul pacienţilor care au avut o reducere a volumului
total al sânului de 50% sau mai mare la 6 luni după tratament .
Studiul 0001 a fost un studiu deschis, de farmacocinetică, cu administrare de doze repetate, în care
anastrozol s-a administrat în doze de 1 mg pe zi, la 36 băieţi
la pubertate cu ginecomastie de mai puţin
de 12 luni. Criteriul secundar a fost acela de a evalua procentul pacienţilor cu reduceri de la momentul
12
iniţial în ceea ce priveşte volumul calculat al ginecomastiei al ambilor sâni combinat cu o reducere de
cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea şi siguranţa
administrării la pacienţi. După 6 luni, a fost observată o scădere cu mai mult de 50% a volumului total
al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi-centric, deschis, de tip explorator, cu anastrozol
administrat la fete (cu vârstă între 2 ≤ 10 ani), cu sindrom McCune-Albright (SMA). Criteriul
principal a fost acela de a evalua siguranţa şi eficacitatea administrării dozei de anastrozol 1 mg pe zi
la pacientele cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s-a bazat pe procentul
de paciente care îndeplinesc criteriile definite referitoare la sângerările vaginale, vârsta osoasă şi viteza
de creştere.
Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale la
pacientele aflate în tratament. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiile Tanner,
volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic
ale ratei de creştere osoase în cursul tratamentului, comparativ cu rata iniţială. Rata de creştere (cm/an)
a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre-tratament până la luna 0 - la luna 12, şi din
perioada de pre-tratament până la ultimele 6 luni (luna 7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Absorbţia anastrozolului este rapidă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele determină o
uşoară scădere a ratei de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea
uşoară a ratei de absorbţie să ducă la un efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte concentraţiile
plasmatice în faza de platou în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de Eloza.
Aproximativ 90 până la 95% din concentraţiile plasmatice de anastrozol în faza de platou se obţin
după administrarea zilnică a 7 doze, şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi că
parametrii farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post-menopauză.
Distribuţie
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.
Eliminare
Anastrozolul se elimină lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40 până la 50
de ore. Anastrozolul este metabolizat în proporţie mare la femeile aflate la post-menopauză, mai puţin
de 10% din doză fiind excretată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare.
Metabolizarea anastrozolului are loc prin N-dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii
sunt excretaţi în principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit prezent în plasmă, nu
prezintă efectul de inhibare al aromatazei.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali
din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul
studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în
intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.
Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală
severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale
anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu
13
insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără
insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţii cu ginecomastie la pubertate (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), anastrozol a fost absorbit
rapid, larg distribuit şi eliminat lent, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ 2 zile. Parametrii farmacocinetici la băieţi au fost comparabili cu cei ai femeilor aflate la
post-menopauză. Clearance-ul anastrozolului a fost mai mic la fetiţe(cu vârsta cuprinsă între 3 şi 10
ani) decât la băieţi şi expunerea mai mare. La fetiţe, anastrozolul a fost distribuit larg şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitatea acută
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate
acută efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în
cazul administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra-
peritoneală. Într-un studiu de toxicitate acută efectuat la câini, doza letală mediană a fost mai mare de
45 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale orală.
Toxicitatea cronică
În studiile efectuate la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate cu
doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate, nu s-a putut stabili doza
maximă de anastrozol care nu produce efecte toxice, dar acele efecte care au fost observate la doze
mici (1 mg/kg şi zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg şi zi; la şobolan 5 mg/kg şi zi) au avut legătură,
fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi nu s-au însoţit
de modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici mutagen, nici
clastogen.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l
anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile
plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de
împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de doze, în timp ce o reducere a
fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie,
pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după
o perioadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele gestante de şobolan şi iepure nu a provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0 mg/kg şi zi, respectiv 0,2 mg/kg şi zi. Aceste efecte au fost observate
la doze clinice relevante. Un efect la masculi nu poate fi exclus. Aceste efecte au avut legătură cu
farmacologia substanţei active şi au fost inversate complet după o perioadă de 5 săptămâni de la
oprirea administrării substanţei active.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele gestante de şobolan şi iepure nu determină efecte
teratogene la doze până la 1,0 mg/kg şi zi şi respectiv 0,2 mg/kg şi zi. Aceste efecte observate (mărire
14
a dimensiunilor placentei la şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei
active.
Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s-a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi
zi şi mai mari (din ziua 17 de gestaţie şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte
au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii
adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de
descendenţi, care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Carcinogenitate
Un studiu de oncogenicitate efectuat la şobolani, cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi,
doar la doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de
100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul administrării dozelor terapeutice şi se
consideră că nu prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
Un studiu de oncogenicitate efectuat la şoareci, cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori
ovariene benigne şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo-reticulare (mai puţine sarcoame
histiocitare la femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră că
sunt efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru
tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K-30
Celuloză microcristalină pH 102
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Talc
Film:
Hipromeloză 5cP
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: cutii cu 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 şi 300 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6318/2014/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
