MIRENA 20 micrograme/24 ore
Substanta activa: LEVONORGESTRELUMClasa ATC: G02BA03Forma farmaceutica: SISTEM CU CEDARE INTRAUTERINA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu un blister ce contine un sistem pentru administrare intrauterina si un insertor
Producator: BAYER OY - FINLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mirena 20 micrograme/24 ore sistem cu cedare intrauterină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: levonorgestrel 52 mg. Rata iniţia lă de eliberare este de 20 micrograme/24 ore.
Rata iniţială de eliberare este de 20 micrograme în 24 ore.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sistem cu cedare intrauterin ă (SIU).
Sistem ul cu cedare intrauterin ă cu levonorgestrel constă dintr -o substanţă albă sau aproape albă,
conţinută într -o membrană opacă, montată pe porţiunea verticală a corpului T; acesta are o buclă la un
capăt al porţiunii verticale şi două braţe orizontale la celălalt capăt. La buclă sunt ata şate filamentele
pentru extracţie. Porţiunea verticală a corpului T se introduce în tubul de inserţie, la vârful insertorului.
S IU şi dispozitivul de inserare nu trebuie să prezinte impurităţi vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Contr acepţie;
- Menoragii idiopatice;
- Protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Mirena au fost stud iate la femei de vârstă fertilă. Nu există informaţii
relevante pentru utilizarea Mirena înainte de instalarea menarhei.
Vârstnice
Mirena nu a fost studiat la pacientele cu vârsta de peste 65 de ani.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Mirena nu a fost st udiat la femei cu boală hepatică acută sau tumori hepatice (vezi pct. 4.3).
2
Paciente cu insuficienţă renală
Mirena nu a fost studiat la femei cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Mirena se inserează în cavitatea uterină şi este efic ace timp de 5 ani.
Rata de eliberare in vivo este, iniţial, de aproximativ 20 micrograme /24 ore şi se reduce la aproximativ
10 micrograme /24 ore după 5 ani. Rata medie de eliberare a levonorgestrelului este de aproximativ 14
micrograme /24 ore într-un interval de timp de până la 5 ani.
La femeile care urmează terapie de substituţie hormonală, Mirena poate fi utilizat în asociere cu
preparate estrogenice orale sau transdermice fără progestative.
Dacă este inserat conform instrucţiunilor, Mirena are o rată de eşec contraceptiv de aproximativ 0,2%
la 1 an şi rata cumulată de eşec este de aproximativ 0,7% la 5 ani .
• Inserarea şi extragerea/ înlocuirea
Mirena este furnizat într-un ambalaj steril , care nu trebuie desigilat până în momentul inserţiei. După
deschiderea ambalaju lui, medicamentul trebuie manipulat conform regulilor de asepsie. Dacă
ambalajul steril este deteriorat, produsul nu trebuie utilizat.
Se recomandă ca inserarea Mirena să se efectueze doar de medici/ personalul din sectorul medical,
care au suficientă exp erienţă în inserarea Mirena şi/sau au fost instruiţi corespunzător pentru inserarea
Mirena.
La femeile de vârstă fertil ă, Mirena se inseră în cavitatea uterină în primele 7 zile de la debutul
menstruaţiei. Înlocuirea Mirena cu un sistem nou se poate efectua în orice moment al ciclului
menstrual. Sistemul poate fi, de asemenea, introdus imediat după un avort în primul trimestru.
Inserţia postpartum trebuie amânată până când procesul de involuţie a uterului este complet, dar nu
mai curând de şase săptămâni după naştere În cazul în care involuţia întârzie în mod semnificativ, se
recomandă să aşteptaţi până trec 12 săptămâni postpartum.
În cazul unei inserţii dificile şi/sau al unei dureri sau sângerări excepţionale în timpul sau după
inserţie , trebuie luat e imediat măsuri pentru excluderea perforaţiei, cum sunt examinarea fizică şi
ecografia. Numai examinarea fizică (inclusiv verificarea firelor ghid) poate să nu fie suficientă pentru
a exclude posibilitatea unei perforaţii parţiale.
Când este utilizat în scopul protecţiei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică, Mirena
poate fi inserat în orice moment la femeia cu amenoree sau în ultimele zile ale menstruaţiei sau ale
hemoragiei de privare.
Mirena se extrage trăgând uşor, cu un forceps , de fire le ghid . Dacă firele nu sunt vizibile, iar sistemul
este în interiorul cavităţii uterine, acesta poate fi extras cu ajutorul unei pense înguste. Aceasta poate
impune dilatarea canalului cervical sau altă intervenţie chirurgicală .
Sistemul trebuie extras după 5 ani. Dacă femeia doreşte să continue utilizarea aceleiaşi metode, se
poate insera un sistem nou, în acelaşi timp după extragerea celui anterior .
Dacă nu se doreşte apariţia unei sarcini, extragerea trebuie efectuată într-un interval de 7 zile de la
debutul menstruaţiei, dacă aceasta există. Dacă sistemul este extras la mijlocul perioadei ciclului
menstrual şi femeia a avut contact sexual în interval de o săptămână, există riscul apariţiei unei
sarcini , dacă nu se inseră un sistem nou imediat după extragerea celui anterior.
3
După extragerea Mirena, sistemul trebuie verificat să fie intact. În cazul extragerii dificile a fost
raportată alunecarea cilindrului hormonal de -a lungul braţelor orizontale şi ascunderea acestora în
interiorul cilind rului. Această situaţie nu necesită nicio intervenţie dacă SIU este intact. Capetele
braţelor orizontale previn, de obicei, detaşarea cilindrului de corpul în formă de T.
4.3 Contraindicaţii
- Sarcină cunoscută sau suspectată;
- Tumori proges teron-dependente, de exemplu neoplasm de sân;
- Boală inflamatorie pelvină actuală sau recurentă;
- Cervicită;
- Infecţii ale tractului genital inferior;
- Endometrită postpartum;
- Avort cu complicaţii infecţioase în ultimele 3 luni;
- Afecţiuni asociate cu susceptibilitate crescută la infecţii;
- Displazie cervicală;
- Neoplazii uterine sau cervicale;
- Hemoragii uterine anormale nediagnosticate;
- Anomalii uterine congenitale sau dobândite, inclusiv fibrom uterin care deformează cavitatea
uterină;
- Afecţiuni hepatice acute sau tumori hepatice;
- Hipersensibilitate la levonorgestrel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul în care Mirena este utilizat în timpul terapiei de substituţie estrogenică, informaţiile privind
siguranța estrogenilor se aplică în consecință și trebuie urmate .
Mirena poate fi utilizat cu precauţie după consultul unui specialist sau trebuie avută în vedere
extragerea sistemului dacă există sau apare p entru prima dată oricare dintre situațiile următoare:
- migrenă, migrenă focală cu pierdere de vedere asimetrică sau alte simptome sugestive pentru
ischemie cerebrală tranzitorie;
- cefalee extrem de severă;
- icter;
- creştere importantă a tensiunii arteriale ;
- afecţiuni arteriale severe, cum sunt accidentului vascular cerebral sau infarctul miocardic
- tromboembolism venos acut.
Mirena poate fi utilizat cu precauţie la femeile cu cardiopatii congenitale sau cu valvulopatii cu risc de
endocardit ă infecţioasă. La aceste paciente trebuie administrat tratament profilactic cu antibiotice la
inserarea sau extragerea SIU.
Dozele mici de levonorgestrel pot afecta toleranţa la glucoză; la femeile cu diabet zaharat care
utilizează Mirena este necesară mo nitorizarea glicemiei. Cu toate acestea, în general nu este nevoie să
se modifice regimul terapeutic la femeile diabetice care utilizează Mirena.
Sângerările neregulate pot masca unele simptome şi semne ale existenței polipilor sau neoplasmului de
endomet ru; în aceste cazuri trebuie avute în vedere proceduri diagnostice
adecvate .
Mirena nu este o metodă de primă alegere pentru contracepţie la femeile nulipare, nici la femeile aflate
în postmenopauză cu atrofie uterină avansată. Datorită expunerii limitate în studiile cu Mirena pentru
indicația de protecție pentru hiperplazia endometrială în timpul terapiei de substituție cu estrogeni,
datele disponibile nu sunt suficiente pentru a confirma sau infirma riscul apariției cancerului de sân
atunci când Mirena e ste utilizat în această indicație.
• Neoplasm de sân
4
O meta-analiză care a inclus 54 de studii epidemiologice a raportat că există un risc relativ uşor
crescut (RR=1,24) de diagnosticare a neoplasmului de sân la femeile care utilizează în mod curent
cont raceptive orale combinate (COC), mai ales la cele care utilizează preparate pe bază de estrogen -
progest ativ. Riscul crescut scade treptat în decurs de 10 ani după ce a fost întreruptă utilizarea COC .
Deoarece neoplasmul de sân este rar la femeile sub vârsta de 40 de ani, numărul suplimentar de cazuri
de neoplasm de sân diagnosticat la utilizatoarele COC care folosesc aceste contraceptive în prezent şi
cele care au utilizat recent este mic comparativ cu riscul general de neoplasm de sân. Riscul de a se
dia gnostica un neoplasm de sân la femeile care utilizează pilule doar cu progeste stativ este posibil să
aibă aceeaşi incidenţă ca şi riscul asociat utilizării COC. Cu toate acestea, pentru preparatele
contraceptive doar cu progest ativ dovezile se bazează pe p opulaţii mult mai mici de femei şi de aceea
sunt mai puţin concludente decât cele pentru COC .
Datele existente arată că utilizarea Mirena nu creşte riscul apariţiei neoplasmului de sân la femeile în
perioada premenopauză (cu vârsta sub 50 ani). Datorită expunerii limitate în studiile cu Mirena pentru
indicaţia de protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie estro genică,
datele existente nu sunt sufi ciente pentru a confirma lipsa riscului de neoplasm de sân atunci când
Mi rena este utilizat pentru această indicaţie.
• Examinarea/consult medical
Înainte de inserţie, pacienta trebuie informată asupra eficacităţii, riscurilor , inclusiv asupra semnelor şi
simptomelor acestor riscuri aşa cum sunt descrise în Prospectul din inte riorul ambalajului, şi asupra
reacţiilor adverse ale Mirena. Trebuie efectuat un examen clinic, inclusiv examen pelvin, examinarea
sânilor şi un frotiu cito- vaginal. Trebuie exclusă prezenţa unei sarcini sau a bolilor transmisibile
sexual, iar infecţiile g enitale trebuie tratate eficient. Trebuie determinate poziţia uterului şi
dimensiunea cavităţii uterine. Pentru a asigura expunerea uniformă a endometrului la progestativ,
prevenirea expulziei şi o eficacitate maximă este extrem de importantă poziţionarea fundică a Mirena.
Din acest motiv, trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile de
inserare . Deoarece tehnica de inserare este
diferită de cea a altor dispozitive intrauterine, trebuie acordată o atenţie specială instruirii privind
metoda corectă de inserare.
Inserarea şi extragerea se pot asocia cu durere şi sângerare. Procedura
poate antrena leşinul, ca reacţie vaso -vagală sau o criză convulsivă la pacienta cu epilepsie.
Femeia trebuie reexaminată la 4 -12 săptămâni după inserare şi ulterior o dată pe an sa u mai frecvent,
dacă există indicaţii clinice.
Mirena nu poate fi utilizat ca metodă contraceptivă postcoitală.
Deoarece sângerările neregulate sunt frecvente în primele luni de terapie, se recomandă excluderea
patologiei endometriale înainte de inserare a Mirena. În cazul în care femeia utilizează Mirena inserat
inițial pentru contracepție, atunci când se inițiază terapia de substituție hormonală trebuie exclusă
patologia endometrială în caz ul existenței unor tulburări ale sângerări i menstrual e. Dacă sâng erările
neregulate apar în timpul unui tratament prelungit trebuie luate măsurile diagnostice şi terapeutice
adecvate.
• Oligomenoreea/amenoreea
La femeile de vârstă fertilă se instalează progresiv oligomenoree şi/sau amenoree la 20% dintre
utilizatoare . Dacă menstruaţia nu apare într -un interval de 6 săptămâni de la debutul sângerării lunare
precedente trebuie avută în vedere posibilitatea apariției unei sarcini. Nu este necesară efectuarea
repetată a unor teste de sarcină la femeile cu amenoree decât dacă există şi alte semne de sarcină.
Când Mirena este utilizat în asociere cu terapia de substituţie estrogenică continuă, la majoritatea
femeilor se instalează progresiv, î n decurs de un an, amenoreea.
• Infecţiile pelvine
5
Tubul de inserare ajută la prevenirea contaminării cu microorganisme a Mirena în timpul inserării , iar
dispozitivul de inserare a fost conceput astfel încât să minimalizeze riscul de infecţii. La pacientele
care au inserat un dispozitiv intrauterin din cupru, rata maximă a infecţiilor pelv ine apare în prima
lună după inserţie şi scade ulterior. Unele studii sugerează faptul că rata infecţiilor pelvine la
pacientele care au inserat Miren a este mai mică decât în cazul dispozitivelor intrauterine din cupru.
Factorul de risc cunoscut pentru bo ala inflamatorie pelvină este existenţa unor parteneri sexuali
multipli. Infecţia pelvină poate avea consecinţe grave, poate afecta fertilitatea şi poate creşte riscul de
sarcini ectopice.
Similar altor proceduri ginecologice sau chirurgicale, după insera rea DIU pot să apară infecţii severe
sau sepsis (inclusiv sepsis cu streptococ grup A), deşi acestea apar extrem de rar.
Mirena trebuie extras dacă femeia prezintă endometrită, infecţii pelvine recurente sau în cazul unei
infecţii acute severe sau care nu răspunde la tratament.
Chiar în cazul unor simptome discrete de infecţie este indicat examenul bacteriologic şi monitorizare.
• Expulzia
Simptomele expulziei parţ iale sau complete ale oricărui S IU pot fi reprezentate de hemoragie sau
durere. Totuşi, este posibil ca sistemul să fie expulzat din cavitatea uterină fără ca femeia să îşi dea
seama. Expulzia parţială poate să scadă eficacitatea contracepţiei cu Mirena. Deoarece Mirena scade
fluxul menstrual, orice creştere a acestuia poate indica expulzia.
Sist emul Mirena deplasat t rebuie extras. Poate fi inserat în acel moment un sistem nou.
Pacienta trebuie instruită cum să verifice prezenţa firelor ghid ale Mirena.
• Perforaţia
Perforarea sau penetrarea corpului sau colul ui uterin de către un contraceptiv intrauterin poate să apară
cel mai frecvent în timpul inserării, deşi acest lucru nu poate fi observat uneori decât mai târziu şi
poate reduce eficienţa Mirena. Un astfel de sistem trebuie extras ; intervenţia chirurgicală poate fi
necesară.
Într -un studiu observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă la utilizatoare de SIU (N =
61.448 femei), incidenţa perforaţiei a fost de 1,3 (95% IÎ: 1,1 – 1,6) la 1000 de inserări în întreg studiu
tip cohortă; 1,4 (95% IÎ: 1,1 – 1,8) la 1000 inserări în studiul tip cohortă cu Mirena şi 1,1 (95% I Î: 0,7
– 1,6) la 1000 inserări în studiu l tip cohortă cu S IU pe bază de cupru.
Studiul a arătat că atât inserarea în timpul alăptării cât şi inserarea până la 36 de săptămâni de la
naştere au fost asociate cu o creştere a riscului de perforaţie (vezi Tabel 1). Aceşti factori de risc au
fost independenţi de tipul de SIU inserat.
Tabel 1: Incidenţa perforaţiei la 1000 inserări pentru întreg studiul tip cohortă, separat în funcţie de
alăptare şi de intervalul dintre naştere ş i inserare (femei multipare)
Alăptare la momentul inserării Fără alăptare la momentul inserării
Inserare ≤ 36
săptămâni după
naştere
5,6
(95% IÎ 3,9 -7,9; n=6047 inser ări)
1,7
(95% IÎ 0,8 -3,1; n=5927 inser ări)
Inserare > 36
săptămâni după
naştere
1,6
(95% IÎ 0,0 -9,1; n=608 inserări )
0,7
(95% IÎ 0,5 -1,1; n=41.910 inser ări)
Riscul de perforaţii poate fi crescut la femeile cu uter retrovers fix.
6
Reexaminarea după inserare trebuie să urmeze recomandările menţionate mai sus la punctul
"Examinare a/consul t medical " care pot fi adaptate conform indica ţiei clinice la femeile care prezintă
factori de risc de perforaţie.
• Sarcina ectopică
Femeile cu antecedente de sarcini ectopice, chirurgie tubară sau infecţii pelvine au un risc crescut de
sarcină ectopică. Posibilitatea unei sarcini ectopice trebuie avută în vedere în cazul apariţiei unor
dureri abdominale inferioare, în special în asociere cu lipsa ciclurilor menstrua le sau cu apariţia
sângerării la femeia cu amenoree . Riscul absolut de sarcină ectopică la utilizatoarele de Mirena este
scăzut, datorită probabilității de ansamblu reduse de apariție a sarcinii la utilizatoarele de Mirena
comparativ cu femeile care nu utilizează nicio metodă contraceptivă. Într -un studiu observaţional
amplu comparativ prospecti v tip cohortă cu o perioadă de observaţie de 1 an, rata de sarcină ectopică
cu Mirena a fost de 0,02%. În studiile clinice rata absolută de apariție a sarcinilor ectopice la
utilizatoarele de Mirena a fost de aproximativ 0,1% pe an, comparativ cu 0,3- 0,5% pe an în cazul
femeilor care nu utilizează metode contraceptive. Cu toate acestea, dacă o femeie rămâne gravidă în
timpul utilizării Mirena in situ, riscul relativ de apariţie a unei sarcini ectopice este ridicat.
• Pierderea firelor ghid
Dacă, la examinări repetate, firele ghid nu sunt vizibile la nivelul colului, trebuie exclusă prezenţa unei
sarcini. Este posibil ca firele ghid să se fi retras în interiorul cavităţii uterine sau a canalului cervical şi
pot reap ărea la următoarea sângerare lunară . Dacă posibilitatea unei sarcin i a fost exclusă, firele ghid
pot fi, de obicei, localizate prin examinarea delicată cu un instrument adecvat. Dacă nu pot fi
localizate, trebuie luată în considerare posibilitatea expulzării sau a perforaţiei . Examinarea ecografică
poate fi utilizată pentru a stabili poziţia corect ă a sistem ului. Dacă ecografia nu este disponibilă,
Mirena poate fi localizat radiologic.
• Chisturi ovariene
Deoarece efectul contraceptiv al Mirena se dator ează, în special , efectului local, la femeia de vârstă
fertilă apar, de obicei, cicluri ovulatorii cu ruptură foliculară. Uneori atrezia foliculară este întârziată şi
foliculogeneza poate continua. Aceşti foliculi măriţi nu pot fi diferenţiaţi clinic de chisturile ovariene.
Chisturi ovariene au fos t di agnosticate la aproximativ 12% dintre utilizatoarele de Mirena. Majoritatea
acestor foliculi sunt asimptomatici, deşi unii pot fi însoţiţi de durere pelvină sau dispareunie.
În majoritatea cazurilor, aceste chisturi ovariene dispar spontan în decursul a 2-3 luni de observaţie.
Dacă acest lucru nu se întâmplă, se recomandă continuarea monitorizării ecografice şi alte măsuri
diagnostice/terapeutice. În cazuri rare poate fi necesară intervenţia chirurgicală.
• Informaţii importante despre unele componente ale Mirena
Cadrul în formă de “T” din Mirena conţine sulfat de bariu, ce ea ce îl face vizibil la examinarea cu raze
X.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea progestogenilorpoate fi crescut ă de administrarea în aso ciere a substanţelor cunoscute
ca inductoare ale enzimelor hepatice, în mod special enzimele citocromului P450, precum
anticonvulsivantele (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamezepină) şi antiinfecţioasele (de
exemplu rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz). Nu se cunoaşte influenţa acestor medicamente
asupra eficacităţii contraceptive a Mirena, dar nu este de aşteptat ca această influenţă să fie majoră,
având în vedere existenţa mecanismului local de acţiune.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
7
După extragerea Mirena, femeia revine la fertilitate normală.
Sarcina
Utilizarea Mirena în timpul unei sarcini existente sau suspectate este contraindicată (vezi pct. 4.3) .
Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena, se recomandă extragerea sistemului,
deoarece contraceptivul intrauterin lăsat pe loc poate creşte riscul de avort şi de naştere prematură.
Extragerea Mirena sau sondarea uterului poate determina avort spontan. Dacă dispozitivul nu poate fi
extras cu uşurinţă trebuie avută în vedere întreruperea sarcinii. Dacă femeia doreşte să păstreze sarcina
şi sistem ul nu poat e fi extras, ea trebuie informată asupra riscurilor şi a posibilelor consecinţe ale
naşterii premature asupra copilului. Evoluţia unei astfel de sarcini trebuie monitorizată cu atenţie.
Trebuie exclusă prezența unei sarcini ectopice. Femeia trebuie instruită să raporteze toate simptomele
sugestive pentru apariţia unor complicaţii ale sarcinii, cum ar fi crampe abdomina le cu febră.
Datorită administrării intrauterine şi a expunerii locale la hormon, apariţia posibilă a unui efect de
virilizare a fătului tre buie luată în considerare. Experienţa clinică în ceea ce priveşte sarcinile cu
Mirena lăsat pe loc este limitată datorită eficacităţii contraceptive ridicate, dar femeia trebuie
informată că, până în prezent, nu există dovezi ale unor anomalii congenitale determinate de Mirena în
cazurile cu sarcini duse la termen cu sistem ul lăsat pe loc.
Alăptarea
Doza zilnică și concentrația de levonorgestrel din sânge sunt mai scăzute cu Mirena decât cu orice alt
contraceptiv hormonal, deși levonorgestrelul a fost iden tificat în laptele matern. Aproximativ 0,1% din
doza de levonorgestrel trece în laptele matern. Contraceptivele hormonale nu sunt recomandate ca
metodă contraceptivă de primă alegere în timpul alăptării, iar metodele bazate numai pe progestogeni
sunt a doua alegere dupa metodele contraceptive nonhormonale.
Se pare că utilizarea Mirena nu are efecte negative asupra creșterii și dezvoltării copilului când Mirena
este utilizat la şase săptămâni postpartum. Metodele care utilizează numai progestativ nu par să
a fecteze cantitatea
sau calitatea laptelui uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra conducerii autovehiculelor și a utilizării
utilajelor .
4.8 Reacţii adve rse
Reacţiile adverse sunt mai frecvente în primele luni după inserţie şi se remit în cazul utilizării
prelungite. Suplimentar faţă de reacţiile adverse menţionate la punctul 4.4, următoarele reacţii adverse
au fost raportate de către utilizatoarele Miren a.
Reacţiile adverse foarte frecvente ( apar la mai mult de 10% utilizatoare ) includ sângerări
uterine/vaginale , inclusiv pete de sânge, oligomenoree, amenoree şi chist uri ovari ene benign e.
La femeile de vârstă fertilă numărul mediu al zilelor/lunilor cu sângerări scade gradual de la nouă la
patru zile în primele şase luni de utilizare. Procentul femeilor cu sângerare prelungită (mai mult de opt
zile) scade de la 20% la 3% în primele trei luni de utilizare. În studiile clinice, pe parcursul primul an
de ut ilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree timp de cel puţin 3 luni.
Când este utilizat în asociere cu terapia de substituţie estrogenică, cea mai mare parte a utilizatoarelor
de Mirena în peri - şi post -menopauză au experimentat pete de sânge sau sângerare neregulată pe
parcursul primelor luni de tratament. După această perioadă acestea s- au redus şi până la 40% din
utilizatoare nu au mai prezentat aceste reacţii adverse pe parcursul ultimelor trei luni ale primului an
de t ra tament. Tulburările legate de sângerare au fost mai frecvente la femeile aflate în perimenopauză,
comparativ cu femeile aflate în postmenopauză.
8
Frecvenţa chisturile ovariene depinde de metoda de diagnostic şi în studiile clinice au fost
diagnosticate la 12% dintre utilizatoarele de Mirena. Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, şi
dispar în 3 luni.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. Frecvenţele sunt cele observate în studii clinice cu indicaţii de contracepţie şi menoragie
idiopatică/ sângerări menstruale abundente, studii ce includ 5091 femei şi 12.101 femeie -ani.
Frecvenţele în studiile clinice cu indicaţia protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul
terapiei de substituţie estrogenică (incluz ând 514 femei şi 1218,9 femeie-ani ) s -au observat la o
frecvenţă similară dacă nu se specifică în notele de subsol.
Aparatul, organul
sau sistemul
Reacţii adverse
foarte frecvente
≥1/10
Reacţii adverse
frecvente
≥1/100 la <1/10
Reacţii adverse
puţin frecvente
≥1/1000 la <1/100
Reacţii adverse
rare
≥1/10000 la
<1/1000
Tulburări psihice Stări depresive
Depresie
Nervozitate
Scăderea libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Migrenă
Tulburări gastro-
intestinale
Dureri abdominale
Greaţă
Distensie
abdominală
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Acnee Alopecie
Hirsutism
Prurit
Eczemă
Cloasmă/hiper -
pigmentarea pielii
Erupţie cutanată
tranzitorie
Urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Dureri de spate
Tulburări ale
aparatului genital şi
a le sânului
Chisturi
ovariene
benigne
Sângerări
uterine/vaginale
inclusiv pete de
sânge,
oligomenoree ,
amenoree
Durere pelvină
Dismenoree
S ecreţii vaginale
abundente
Vulvovaginită
Sensibilitate a
sânilor
Durer i ale sânilor
Expulzia
dispozitivului
contraceptiv
intrauterin
Boală inflamatorie
pelvină
Endometrită
Cervicită/
frotiu Papanicolau
normal, tip II
Perforaţie
uterină *
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Edem
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate
Cel mai adecvat termen MedDRA este utilizat pentru a descrie o anumită reacţie, precum şi
sinonimele sale şi tulburările asociate.
*Această frecvenţă se bazează pe studiile clinice care au exclus femeile care al ăptează. Într-un studiu
observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă la utilizatoare de SIU , frecvenţa perforaţiei a
fost rară la femeile care alăptau sau cărora le -a fost inserat într -un interval de până la 36 de săptămâni
de la naştere (vezi pct . 4.4).
9
Infecţii şi infestări
Cazuri de sepsis (inclusiv sepsis cu streptococ de grup A) au fost raportate după ins erarea SIU (vezi
pct. 4.4).
Sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Când o femeie rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena, riscul de apariţie a unei sarcini ectopice este
crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului reproducător
şi ale sânului
Cazuri de neoplasm de sân au fost raportate (frecvenţa lor fiind necunoscută, vezi punctul 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
N u este relevant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: SIU din plastic cu progestogen, codul ATC: G02BA03.
Levonorgestrel este un progestativ cu activitate anti -estrogenică cu diverse utilizări în gineco logie:
componenta progestativă din contraceptivele orale şi din terapia de substituţie hormonală sau în
monoterapie, în pilulele contraceptive sau implanturile subcutanate care conţin exclusiv progestativ.
Levonorgestrel poate fi administrat şi în interior ul cavităţii intrauterine, cu un S IU. Aceasta permite
administrarea unei doze zilnice foarte mici, hormonul fiind eliberat direct în organul ţintă.
Mirena are efecte progest ative în principal locale, la nivelul cavităţii uterine.Concentraţiile crescute de
levonorgestrel la nivelul endometrului determină fenomenul de scădere a numărului de receptori
endometriali estrogenici şi progesteronici, făcând endometrul insensibil la estradiolul circulant, fiind
observat un puternic efect antiproliferativ. În timpul utilizării Mirena se observă modificări
morfologice ale endometrului şi o slabă reacţie locală de corp străin. Îngroşarea mucusului cervical
împiedică trecerea spermei prin canalul cervical. Mediul local al uterului şi al trompelor uterine inhibă
mobilitatea şi funcţionalitatea spermatozoizilor, împiedicând fertilizarea. La unele femei este inhibată
ovulaţia.
Eficacitatea contraceptivă a Mirena a fost urmărită în 5 studii clinice majore pe 3.330 femei care au
utilizat Mirena. Rata de eşec contraceptiv (Indicele Pearl) a fost de aproximativ 0,2% la 1 an şi rata
cumulată de eşec contraceptiv a fost de aproximativ 0,7% la 5 ani. Rata de eşec include de asemenea
sarcina din cauza expulziei nedetectate şi a perforaţiei. O eficienţă contraceptivă similară a fost
observată într -un studiu extins post -autorizare care a inclus mai mult de 17.000 de femei care au
utilizat Mirena. Deoarece utilizarea Mirena nu necesită administrare zilnică de către utilizatoare, rata
de a rămâne gravide în cazul „utilizării tipice” es te similară cu cea observată în studiile clinice
(„utilizare perfectă”).
Utilizarea Mirena nu influenţează fertilitatea ulterioară. Aproximativ 80% dintre femeile care au dorit
să rămână gravide au conceput în decurs de 12 luni de la îndepărtarea dispozi tivului.
10
Modificările menstruale sunt rezultatul acţiunii directe a levonorgestrelului asupra endometrului şi nu
reflectă ciclul ovarian. Nu există o diferenţă clară în ceea ce priveşte dezvoltarea foliculară, ovulaţia
sau producerea de estradiol şi progesteron la femeile cu diverse tipuri de menstruaţie. În cursul
procesului de inactivare a prolif erării endometrului, poate apărea o creştere iniţială a sângerării
punctiforme în decursul primelor luni de administrare. Ulterior, supresia endometrială puterni că
determină reducerea duratei şi a volumului sângerării menstruale pe durata utilizării Mirena. Apar
frecvent oligomenoree sau amenoree. Funcţia ovariană este normală, cu menţinerea nivelelor de
estradiol chiar dacă utilizatoarele de Mirena prezintă ameno ree.
Mirena poate fi utilizat cu succes în tratamentul menoragiei idiopatice. La sfârşitul a trei luni de
utilizare, la femeile cu menoragie idiopatică, volumul sângerării menstruale a fost redus cu 62- 94%, şi
după şase luni cu 71- 95%. Comparativ cu ablaț ia endometrială sau cu rezecția endometrială, Mirena a
demonstrat o eficiență egală în reducerea sângerării menstruale până la 2 ani. Este posibil ca
răspunsul menoragiilor cauzate de fibroamele submucoase să fie mai puţin favorabil. Reducerea
sângerărilo r creşte concentraţia de hemoglobină. Mirena ameliorează şi dismenoreea.
Eficacitatea Mirena în prevenirea hiperplaziei endometriale în terapia continuă cu estrogeni a fost
similară pentru administrarea orală sau transdermică a estrogenilor. Rata de hiper plazie înregistrată în
decursul monoterapiei cu estrogeni a fost de până la 20%. În studii clinice care au inclus 634 femei
utilizatoare de Mirena în peri -menopauză şi femei în post -menopauză, nu au fost raportate cazuri de
hiperplazie endometrială, pentru o perioadă de observaţie care variază de la un an până la 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Substanţa activă din Mirena este levonorgestrelul. Levonorgestrelul este eliberat direct în cavitatea
uterină. Rata inițială de eliberare in vivo a levonorg estrelului este de aproximativ 20 micrograme/24
ore şi scade la 10 micrograme/24 ore după 5 ani.
Absorbţi e
După inserţia Mirena, levonorgestrelul este eliberat în cavitatea uterină fără întârziere, conform
măsurătorilor concentraţiei plasmatice. Expunere a locală mare la medicament, în cavitatea uterină,
conduce la un gradient de concentraţie mare de la endometru către miometru (gradientul endometrului
la miometru >100 ori), şi la concentraţii plasmatice mici de levonorgestrel (gradientul endometrului la
v alorile serice >1.000 ori).
Distribuţie
Levonorgestrel se leagă nespecific de albumina serică şi specific de globulina de legare a hormonilor
sexuali (sex hormone -binding globulin- SHBG). Numai aproximativ 1- 2% din nivelul seric total al
substanţei este p rezent sub formă de steroid liber, iar 4 2-62% este legat specific de SHBG . Fracţia
legată de SHBG scade corespunzător în timpul tratamentului şi fracţia liberă creşte. Volumul aparent
de distribuţie al levonorgestrelului este de 106 l.
După inserţia Miren a, levonorgestrelul este detectabil în plasmă după 1oră. Concentraţia maximă se
atinge după 2 săptămâni de la inserare. În concordanță cu rata descrescătoare de eliberare, concentraţia
plasmatică medie de levonorgestrel scade de la 206 pg/ml (de la percent ila 25 la 75: 151 pg/ml la 264
pg/ml) la şase luni, la 194 pg/ml (146 pg/ml la 266 pg/ml) la 12 luni şi la 131 pg/ml (113 pg/ml la 161
pg/ml) la 60 luni la femeile de vârsta fertilă cu greutatea de peste 55 de kg.
Greutatea corporală şi concentrația plasm atică a SHBG afectează concentraţia sistemică a
levonorgestrelului, de exemplu greutate corporală scăzută şi/sau niveluri mari de SHBG cresc
concentraţia levonorgestrelului. La femeile de vârstă reproductivă cu greutate corporală mică (37 până
la 55 kg) co ncentraţia plasmatică medie de levonorgestrel este de aproximativ de 1,5 ori mai mare.
La femeile în post -menopauză care utilizează Mirena concomitent cu tratament non -oral cu estrogen,
valoarea concentrației plasmatice medii a levonorgestrelului descreşte de la 257 pg/ml (de la percentila
25 la 75: 186 pg/ml la 326 pg/ml) la 12 luni la 149 pg/ml (122 pg/ml la 180 pg/ml ) la 60 de luni. În
cazul în care Mirena este utilizat împreună cu tratamentul oral cu estrogeni, concentraţia plasmatică la
11
12 luni creşte la aproximativ 478 pg/ml (de la percentila 25 la 75: 341 pg/ml la 655 pg/ml) dată de
inducţia SHBG dată de tratamentul cu estrogen.
Metabolizare
Levonorgestrelul este intens metabolizat. Metaboliții majoritari din plasmă sunt sub formă neconjugată
sau conjugată sub forma 3α, 5β -tetrahidrolevonorgestrel. Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, CYP3A4
este enzima principală implicată în metabolismul levonorgestrelului, CYP2E1, CYP2C19 şi CYP2C9
pot fi , de asemenea implicate, dar într -o măsură mai mică.
E liminare
Clearance- ul total al levonorgestrelului din plasmă este de 1,0 ml/min/kg. Numai urme de
levonorgestrel sunt excretate nemetabolizate. Metaboliții sunt eliminați prin fecale și urină cu o rată de
excreție de aproximativ 1. Timpul de înjumătățire e xcretor este reprezentat în principal de metaboliți și
este de aproximativ 1 zi.
Linearitate /Non-linearitate
Farmacocinetica levonorgestrelului depinde de concentraţia SHBG care la rândul său este influenţată
de estrogeni şi androgeni. În timpul utilizări i Mirena, a fost observată o scădere medie cu aproximativ
30% a SHBG, ceea ce duce la o scădere a levonorgestrelului plasmatic indicând o farmacocinetică
nelineară în timp. Pe baza acţiunii Mirena numai la nivel local nu este de aşteptat un impact asupra
e ficacităţii Mirena.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Evaluările preclinice privind siguranţa au demonstrat că nu există pericol pentru oameni, pe baza
studiilor privind potenţialul farmacologic, toxicologic, genotoxic şi carcinogenic al
levonogestrelul ui.Levonorgestrel este un progest ogen bine cunoscut . Profilul de siguranţă după
administrarea sistemică este bine documentat. Un studiu efectuat pe maimuţe, cu eliberare intrauterină
a levonorgestrelului timp de 12 luni, a confirmat activitatea farm acologică locală, cu o tolerabilitate
locală bună şi fără semne de toxicitate sistemică. După administrarea intrauterină de levonorgestrel la
iepuri nu au fost observate efecte embriotoxice. Evaluarea siguranţei componentelor elastomerice ale
rezervorului hormona l, a materialului de polietilenă al produsului şi a combinaţiei dintre
levonorgestrel şi elastomer, pe baza evaluărilor de toxicologie genetică în sisteme de testare standard
in vitro şi in vivo şi a testelor de biocompatibilitate efectuate pe şoareci, cobai, iepuri şi pe sisteme de
testare in vitro nu au relevat existenţa unor bio - incompatibilităţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
P olidimetilsiloxan elastomer,
Polidimetilsiloxan tubing
Polietilenă (c onţine 20-24% sulfat de bariu)
Poli etilenă pigmentată cu oxid de fer şi hidroxid de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în a mbalajul original.
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului și echipamente speciale pentru utilizare
C utie cu un blister c are conţine un sistem pentru administrare intrauterină şi un insertor .
Sistem intrauterin cu levonorgestrel care const ă dintr-o substanţ ă albă sau aproape albă, conţinută într -
o membrană opacă, montată pe porţiunea verticală a corpului T; acesta are o buclă la un capăt al
porţiunii verticale şi două braţe orizontale la celălalt capăt. La buclă sunt ataşate filamentele pentru
extracţie. Por ţiunea verticală a corpului T se introduce în tubul de inserţie, la vârful insertorului.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Mirena este furnizat într -un ambalaj steril care nu trebuie desigilat până î n momentul inserţiei. După
deschiderea ambalajului, medicamentul trebuie manipulat conform regulilor de asepsie.
Dacă ambalajul este rupt, nu va fi utilizat. Instrucţiunile speciale pentru inserţie se găsesc în interiorul
ambalajului.
Pentru informaţii sup limentare, vezi pct. 4.2, paragraful „Inserarea şi extragerea /înlocuirea ”.
Deoarece tehnica de inserare este diferită de cea a altor sisteme intrauterine, trebuie acordată o atenţie
specială instruirii per sonalului specializat privind metoda corectă de ins erare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer OY
Pansiontie 47
20210 Turku,
Finlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢ Ă
7842/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei r eînnoi autorizaţiei : Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mirena 20 micrograme/24 ore sistem cu cedare intrauterină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: levonorgestrel 52 mg. Rata iniţia lă de eliberare este de 20 micrograme/24 ore.
Rata iniţială de eliberare este de 20 micrograme în 24 ore.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sistem cu cedare intrauterin ă (SIU).
Sistem ul cu cedare intrauterin ă cu levonorgestrel constă dintr -o substanţă albă sau aproape albă,
conţinută într -o membrană opacă, montată pe porţiunea verticală a corpului T; acesta are o buclă la un
capăt al porţiunii verticale şi două braţe orizontale la celălalt capăt. La buclă sunt ata şate filamentele
pentru extracţie. Porţiunea verticală a corpului T se introduce în tubul de inserţie, la vârful insertorului.
S IU şi dispozitivul de inserare nu trebuie să prezinte impurităţi vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Contr acepţie;
- Menoragii idiopatice;
- Protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Mirena au fost stud iate la femei de vârstă fertilă. Nu există informaţii
relevante pentru utilizarea Mirena înainte de instalarea menarhei.
Vârstnice
Mirena nu a fost studiat la pacientele cu vârsta de peste 65 de ani.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Mirena nu a fost st udiat la femei cu boală hepatică acută sau tumori hepatice (vezi pct. 4.3).
2
Paciente cu insuficienţă renală
Mirena nu a fost studiat la femei cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Mirena se inserează în cavitatea uterină şi este efic ace timp de 5 ani.
Rata de eliberare in vivo este, iniţial, de aproximativ 20 micrograme /24 ore şi se reduce la aproximativ
10 micrograme /24 ore după 5 ani. Rata medie de eliberare a levonorgestrelului este de aproximativ 14
micrograme /24 ore într-un interval de timp de până la 5 ani.
La femeile care urmează terapie de substituţie hormonală, Mirena poate fi utilizat în asociere cu
preparate estrogenice orale sau transdermice fără progestative.
Dacă este inserat conform instrucţiunilor, Mirena are o rată de eşec contraceptiv de aproximativ 0,2%
la 1 an şi rata cumulată de eşec este de aproximativ 0,7% la 5 ani .
• Inserarea şi extragerea/ înlocuirea
Mirena este furnizat într-un ambalaj steril , care nu trebuie desigilat până în momentul inserţiei. După
deschiderea ambalaju lui, medicamentul trebuie manipulat conform regulilor de asepsie. Dacă
ambalajul steril este deteriorat, produsul nu trebuie utilizat.
Se recomandă ca inserarea Mirena să se efectueze doar de medici/ personalul din sectorul medical,
care au suficientă exp erienţă în inserarea Mirena şi/sau au fost instruiţi corespunzător pentru inserarea
Mirena.
La femeile de vârstă fertil ă, Mirena se inseră în cavitatea uterină în primele 7 zile de la debutul
menstruaţiei. Înlocuirea Mirena cu un sistem nou se poate efectua în orice moment al ciclului
menstrual. Sistemul poate fi, de asemenea, introdus imediat după un avort în primul trimestru.
Inserţia postpartum trebuie amânată până când procesul de involuţie a uterului este complet, dar nu
mai curând de şase săptămâni după naştere În cazul în care involuţia întârzie în mod semnificativ, se
recomandă să aşteptaţi până trec 12 săptămâni postpartum.
În cazul unei inserţii dificile şi/sau al unei dureri sau sângerări excepţionale în timpul sau după
inserţie , trebuie luat e imediat măsuri pentru excluderea perforaţiei, cum sunt examinarea fizică şi
ecografia. Numai examinarea fizică (inclusiv verificarea firelor ghid) poate să nu fie suficientă pentru
a exclude posibilitatea unei perforaţii parţiale.
Când este utilizat în scopul protecţiei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică, Mirena
poate fi inserat în orice moment la femeia cu amenoree sau în ultimele zile ale menstruaţiei sau ale
hemoragiei de privare.
Mirena se extrage trăgând uşor, cu un forceps , de fire le ghid . Dacă firele nu sunt vizibile, iar sistemul
este în interiorul cavităţii uterine, acesta poate fi extras cu ajutorul unei pense înguste. Aceasta poate
impune dilatarea canalului cervical sau altă intervenţie chirurgicală .
Sistemul trebuie extras după 5 ani. Dacă femeia doreşte să continue utilizarea aceleiaşi metode, se
poate insera un sistem nou, în acelaşi timp după extragerea celui anterior .
Dacă nu se doreşte apariţia unei sarcini, extragerea trebuie efectuată într-un interval de 7 zile de la
debutul menstruaţiei, dacă aceasta există. Dacă sistemul este extras la mijlocul perioadei ciclului
menstrual şi femeia a avut contact sexual în interval de o săptămână, există riscul apariţiei unei
sarcini , dacă nu se inseră un sistem nou imediat după extragerea celui anterior.
3
După extragerea Mirena, sistemul trebuie verificat să fie intact. În cazul extragerii dificile a fost
raportată alunecarea cilindrului hormonal de -a lungul braţelor orizontale şi ascunderea acestora în
interiorul cilind rului. Această situaţie nu necesită nicio intervenţie dacă SIU este intact. Capetele
braţelor orizontale previn, de obicei, detaşarea cilindrului de corpul în formă de T.
4.3 Contraindicaţii
- Sarcină cunoscută sau suspectată;
- Tumori proges teron-dependente, de exemplu neoplasm de sân;
- Boală inflamatorie pelvină actuală sau recurentă;
- Cervicită;
- Infecţii ale tractului genital inferior;
- Endometrită postpartum;
- Avort cu complicaţii infecţioase în ultimele 3 luni;
- Afecţiuni asociate cu susceptibilitate crescută la infecţii;
- Displazie cervicală;
- Neoplazii uterine sau cervicale;
- Hemoragii uterine anormale nediagnosticate;
- Anomalii uterine congenitale sau dobândite, inclusiv fibrom uterin care deformează cavitatea
uterină;
- Afecţiuni hepatice acute sau tumori hepatice;
- Hipersensibilitate la levonorgestrel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul în care Mirena este utilizat în timpul terapiei de substituţie estrogenică, informaţiile privind
siguranța estrogenilor se aplică în consecință și trebuie urmate .
Mirena poate fi utilizat cu precauţie după consultul unui specialist sau trebuie avută în vedere
extragerea sistemului dacă există sau apare p entru prima dată oricare dintre situațiile următoare:
- migrenă, migrenă focală cu pierdere de vedere asimetrică sau alte simptome sugestive pentru
ischemie cerebrală tranzitorie;
- cefalee extrem de severă;
- icter;
- creştere importantă a tensiunii arteriale ;
- afecţiuni arteriale severe, cum sunt accidentului vascular cerebral sau infarctul miocardic
- tromboembolism venos acut.
Mirena poate fi utilizat cu precauţie la femeile cu cardiopatii congenitale sau cu valvulopatii cu risc de
endocardit ă infecţioasă. La aceste paciente trebuie administrat tratament profilactic cu antibiotice la
inserarea sau extragerea SIU.
Dozele mici de levonorgestrel pot afecta toleranţa la glucoză; la femeile cu diabet zaharat care
utilizează Mirena este necesară mo nitorizarea glicemiei. Cu toate acestea, în general nu este nevoie să
se modifice regimul terapeutic la femeile diabetice care utilizează Mirena.
Sângerările neregulate pot masca unele simptome şi semne ale existenței polipilor sau neoplasmului de
endomet ru; în aceste cazuri trebuie avute în vedere proceduri diagnostice
adecvate .
Mirena nu este o metodă de primă alegere pentru contracepţie la femeile nulipare, nici la femeile aflate
în postmenopauză cu atrofie uterină avansată. Datorită expunerii limitate în studiile cu Mirena pentru
indicația de protecție pentru hiperplazia endometrială în timpul terapiei de substituție cu estrogeni,
datele disponibile nu sunt suficiente pentru a confirma sau infirma riscul apariției cancerului de sân
atunci când Mirena e ste utilizat în această indicație.
• Neoplasm de sân
4
O meta-analiză care a inclus 54 de studii epidemiologice a raportat că există un risc relativ uşor
crescut (RR=1,24) de diagnosticare a neoplasmului de sân la femeile care utilizează în mod curent
cont raceptive orale combinate (COC), mai ales la cele care utilizează preparate pe bază de estrogen -
progest ativ. Riscul crescut scade treptat în decurs de 10 ani după ce a fost întreruptă utilizarea COC .
Deoarece neoplasmul de sân este rar la femeile sub vârsta de 40 de ani, numărul suplimentar de cazuri
de neoplasm de sân diagnosticat la utilizatoarele COC care folosesc aceste contraceptive în prezent şi
cele care au utilizat recent este mic comparativ cu riscul general de neoplasm de sân. Riscul de a se
dia gnostica un neoplasm de sân la femeile care utilizează pilule doar cu progeste stativ este posibil să
aibă aceeaşi incidenţă ca şi riscul asociat utilizării COC. Cu toate acestea, pentru preparatele
contraceptive doar cu progest ativ dovezile se bazează pe p opulaţii mult mai mici de femei şi de aceea
sunt mai puţin concludente decât cele pentru COC .
Datele existente arată că utilizarea Mirena nu creşte riscul apariţiei neoplasmului de sân la femeile în
perioada premenopauză (cu vârsta sub 50 ani). Datorită expunerii limitate în studiile cu Mirena pentru
indicaţia de protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie estro genică,
datele existente nu sunt sufi ciente pentru a confirma lipsa riscului de neoplasm de sân atunci când
Mi rena este utilizat pentru această indicaţie.
• Examinarea/consult medical
Înainte de inserţie, pacienta trebuie informată asupra eficacităţii, riscurilor , inclusiv asupra semnelor şi
simptomelor acestor riscuri aşa cum sunt descrise în Prospectul din inte riorul ambalajului, şi asupra
reacţiilor adverse ale Mirena. Trebuie efectuat un examen clinic, inclusiv examen pelvin, examinarea
sânilor şi un frotiu cito- vaginal. Trebuie exclusă prezenţa unei sarcini sau a bolilor transmisibile
sexual, iar infecţiile g enitale trebuie tratate eficient. Trebuie determinate poziţia uterului şi
dimensiunea cavităţii uterine. Pentru a asigura expunerea uniformă a endometrului la progestativ,
prevenirea expulziei şi o eficacitate maximă este extrem de importantă poziţionarea fundică a Mirena.
Din acest motiv, trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile de
inserare . Deoarece tehnica de inserare este
diferită de cea a altor dispozitive intrauterine, trebuie acordată o atenţie specială instruirii privind
metoda corectă de inserare.
Inserarea şi extragerea se pot asocia cu durere şi sângerare. Procedura
poate antrena leşinul, ca reacţie vaso -vagală sau o criză convulsivă la pacienta cu epilepsie.
Femeia trebuie reexaminată la 4 -12 săptămâni după inserare şi ulterior o dată pe an sa u mai frecvent,
dacă există indicaţii clinice.
Mirena nu poate fi utilizat ca metodă contraceptivă postcoitală.
Deoarece sângerările neregulate sunt frecvente în primele luni de terapie, se recomandă excluderea
patologiei endometriale înainte de inserare a Mirena. În cazul în care femeia utilizează Mirena inserat
inițial pentru contracepție, atunci când se inițiază terapia de substituție hormonală trebuie exclusă
patologia endometrială în caz ul existenței unor tulburări ale sângerări i menstrual e. Dacă sâng erările
neregulate apar în timpul unui tratament prelungit trebuie luate măsurile diagnostice şi terapeutice
adecvate.
• Oligomenoreea/amenoreea
La femeile de vârstă fertilă se instalează progresiv oligomenoree şi/sau amenoree la 20% dintre
utilizatoare . Dacă menstruaţia nu apare într -un interval de 6 săptămâni de la debutul sângerării lunare
precedente trebuie avută în vedere posibilitatea apariției unei sarcini. Nu este necesară efectuarea
repetată a unor teste de sarcină la femeile cu amenoree decât dacă există şi alte semne de sarcină.
Când Mirena este utilizat în asociere cu terapia de substituţie estrogenică continuă, la majoritatea
femeilor se instalează progresiv, î n decurs de un an, amenoreea.
• Infecţiile pelvine
5
Tubul de inserare ajută la prevenirea contaminării cu microorganisme a Mirena în timpul inserării , iar
dispozitivul de inserare a fost conceput astfel încât să minimalizeze riscul de infecţii. La pacientele
care au inserat un dispozitiv intrauterin din cupru, rata maximă a infecţiilor pelv ine apare în prima
lună după inserţie şi scade ulterior. Unele studii sugerează faptul că rata infecţiilor pelvine la
pacientele care au inserat Miren a este mai mică decât în cazul dispozitivelor intrauterine din cupru.
Factorul de risc cunoscut pentru bo ala inflamatorie pelvină este existenţa unor parteneri sexuali
multipli. Infecţia pelvină poate avea consecinţe grave, poate afecta fertilitatea şi poate creşte riscul de
sarcini ectopice.
Similar altor proceduri ginecologice sau chirurgicale, după insera rea DIU pot să apară infecţii severe
sau sepsis (inclusiv sepsis cu streptococ grup A), deşi acestea apar extrem de rar.
Mirena trebuie extras dacă femeia prezintă endometrită, infecţii pelvine recurente sau în cazul unei
infecţii acute severe sau care nu răspunde la tratament.
Chiar în cazul unor simptome discrete de infecţie este indicat examenul bacteriologic şi monitorizare.
• Expulzia
Simptomele expulziei parţ iale sau complete ale oricărui S IU pot fi reprezentate de hemoragie sau
durere. Totuşi, este posibil ca sistemul să fie expulzat din cavitatea uterină fără ca femeia să îşi dea
seama. Expulzia parţială poate să scadă eficacitatea contracepţiei cu Mirena. Deoarece Mirena scade
fluxul menstrual, orice creştere a acestuia poate indica expulzia.
Sist emul Mirena deplasat t rebuie extras. Poate fi inserat în acel moment un sistem nou.
Pacienta trebuie instruită cum să verifice prezenţa firelor ghid ale Mirena.
• Perforaţia
Perforarea sau penetrarea corpului sau colul ui uterin de către un contraceptiv intrauterin poate să apară
cel mai frecvent în timpul inserării, deşi acest lucru nu poate fi observat uneori decât mai târziu şi
poate reduce eficienţa Mirena. Un astfel de sistem trebuie extras ; intervenţia chirurgicală poate fi
necesară.
Într -un studiu observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă la utilizatoare de SIU (N =
61.448 femei), incidenţa perforaţiei a fost de 1,3 (95% IÎ: 1,1 – 1,6) la 1000 de inserări în întreg studiu
tip cohortă; 1,4 (95% IÎ: 1,1 – 1,8) la 1000 inserări în studiul tip cohortă cu Mirena şi 1,1 (95% I Î: 0,7
– 1,6) la 1000 inserări în studiu l tip cohortă cu S IU pe bază de cupru.
Studiul a arătat că atât inserarea în timpul alăptării cât şi inserarea până la 36 de săptămâni de la
naştere au fost asociate cu o creştere a riscului de perforaţie (vezi Tabel 1). Aceşti factori de risc au
fost independenţi de tipul de SIU inserat.
Tabel 1: Incidenţa perforaţiei la 1000 inserări pentru întreg studiul tip cohortă, separat în funcţie de
alăptare şi de intervalul dintre naştere ş i inserare (femei multipare)
Alăptare la momentul inserării Fără alăptare la momentul inserării
Inserare ≤ 36
săptămâni după
naştere
5,6
(95% IÎ 3,9 -7,9; n=6047 inser ări)
1,7
(95% IÎ 0,8 -3,1; n=5927 inser ări)
Inserare > 36
săptămâni după
naştere
1,6
(95% IÎ 0,0 -9,1; n=608 inserări )
0,7
(95% IÎ 0,5 -1,1; n=41.910 inser ări)
Riscul de perforaţii poate fi crescut la femeile cu uter retrovers fix.
6
Reexaminarea după inserare trebuie să urmeze recomandările menţionate mai sus la punctul
"Examinare a/consul t medical " care pot fi adaptate conform indica ţiei clinice la femeile care prezintă
factori de risc de perforaţie.
• Sarcina ectopică
Femeile cu antecedente de sarcini ectopice, chirurgie tubară sau infecţii pelvine au un risc crescut de
sarcină ectopică. Posibilitatea unei sarcini ectopice trebuie avută în vedere în cazul apariţiei unor
dureri abdominale inferioare, în special în asociere cu lipsa ciclurilor menstrua le sau cu apariţia
sângerării la femeia cu amenoree . Riscul absolut de sarcină ectopică la utilizatoarele de Mirena este
scăzut, datorită probabilității de ansamblu reduse de apariție a sarcinii la utilizatoarele de Mirena
comparativ cu femeile care nu utilizează nicio metodă contraceptivă. Într -un studiu observaţional
amplu comparativ prospecti v tip cohortă cu o perioadă de observaţie de 1 an, rata de sarcină ectopică
cu Mirena a fost de 0,02%. În studiile clinice rata absolută de apariție a sarcinilor ectopice la
utilizatoarele de Mirena a fost de aproximativ 0,1% pe an, comparativ cu 0,3- 0,5% pe an în cazul
femeilor care nu utilizează metode contraceptive. Cu toate acestea, dacă o femeie rămâne gravidă în
timpul utilizării Mirena in situ, riscul relativ de apariţie a unei sarcini ectopice este ridicat.
• Pierderea firelor ghid
Dacă, la examinări repetate, firele ghid nu sunt vizibile la nivelul colului, trebuie exclusă prezenţa unei
sarcini. Este posibil ca firele ghid să se fi retras în interiorul cavităţii uterine sau a canalului cervical şi
pot reap ărea la următoarea sângerare lunară . Dacă posibilitatea unei sarcin i a fost exclusă, firele ghid
pot fi, de obicei, localizate prin examinarea delicată cu un instrument adecvat. Dacă nu pot fi
localizate, trebuie luată în considerare posibilitatea expulzării sau a perforaţiei . Examinarea ecografică
poate fi utilizată pentru a stabili poziţia corect ă a sistem ului. Dacă ecografia nu este disponibilă,
Mirena poate fi localizat radiologic.
• Chisturi ovariene
Deoarece efectul contraceptiv al Mirena se dator ează, în special , efectului local, la femeia de vârstă
fertilă apar, de obicei, cicluri ovulatorii cu ruptură foliculară. Uneori atrezia foliculară este întârziată şi
foliculogeneza poate continua. Aceşti foliculi măriţi nu pot fi diferenţiaţi clinic de chisturile ovariene.
Chisturi ovariene au fos t di agnosticate la aproximativ 12% dintre utilizatoarele de Mirena. Majoritatea
acestor foliculi sunt asimptomatici, deşi unii pot fi însoţiţi de durere pelvină sau dispareunie.
În majoritatea cazurilor, aceste chisturi ovariene dispar spontan în decursul a 2-3 luni de observaţie.
Dacă acest lucru nu se întâmplă, se recomandă continuarea monitorizării ecografice şi alte măsuri
diagnostice/terapeutice. În cazuri rare poate fi necesară intervenţia chirurgicală.
• Informaţii importante despre unele componente ale Mirena
Cadrul în formă de “T” din Mirena conţine sulfat de bariu, ce ea ce îl face vizibil la examinarea cu raze
X.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea progestogenilorpoate fi crescut ă de administrarea în aso ciere a substanţelor cunoscute
ca inductoare ale enzimelor hepatice, în mod special enzimele citocromului P450, precum
anticonvulsivantele (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamezepină) şi antiinfecţioasele (de
exemplu rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz). Nu se cunoaşte influenţa acestor medicamente
asupra eficacităţii contraceptive a Mirena, dar nu este de aşteptat ca această influenţă să fie majoră,
având în vedere existenţa mecanismului local de acţiune.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
7
După extragerea Mirena, femeia revine la fertilitate normală.
Sarcina
Utilizarea Mirena în timpul unei sarcini existente sau suspectate este contraindicată (vezi pct. 4.3) .
Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena, se recomandă extragerea sistemului,
deoarece contraceptivul intrauterin lăsat pe loc poate creşte riscul de avort şi de naştere prematură.
Extragerea Mirena sau sondarea uterului poate determina avort spontan. Dacă dispozitivul nu poate fi
extras cu uşurinţă trebuie avută în vedere întreruperea sarcinii. Dacă femeia doreşte să păstreze sarcina
şi sistem ul nu poat e fi extras, ea trebuie informată asupra riscurilor şi a posibilelor consecinţe ale
naşterii premature asupra copilului. Evoluţia unei astfel de sarcini trebuie monitorizată cu atenţie.
Trebuie exclusă prezența unei sarcini ectopice. Femeia trebuie instruită să raporteze toate simptomele
sugestive pentru apariţia unor complicaţii ale sarcinii, cum ar fi crampe abdomina le cu febră.
Datorită administrării intrauterine şi a expunerii locale la hormon, apariţia posibilă a unui efect de
virilizare a fătului tre buie luată în considerare. Experienţa clinică în ceea ce priveşte sarcinile cu
Mirena lăsat pe loc este limitată datorită eficacităţii contraceptive ridicate, dar femeia trebuie
informată că, până în prezent, nu există dovezi ale unor anomalii congenitale determinate de Mirena în
cazurile cu sarcini duse la termen cu sistem ul lăsat pe loc.
Alăptarea
Doza zilnică și concentrația de levonorgestrel din sânge sunt mai scăzute cu Mirena decât cu orice alt
contraceptiv hormonal, deși levonorgestrelul a fost iden tificat în laptele matern. Aproximativ 0,1% din
doza de levonorgestrel trece în laptele matern. Contraceptivele hormonale nu sunt recomandate ca
metodă contraceptivă de primă alegere în timpul alăptării, iar metodele bazate numai pe progestogeni
sunt a doua alegere dupa metodele contraceptive nonhormonale.
Se pare că utilizarea Mirena nu are efecte negative asupra creșterii și dezvoltării copilului când Mirena
este utilizat la şase săptămâni postpartum. Metodele care utilizează numai progestativ nu par să
a fecteze cantitatea
sau calitatea laptelui uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra conducerii autovehiculelor și a utilizării
utilajelor .
4.8 Reacţii adve rse
Reacţiile adverse sunt mai frecvente în primele luni după inserţie şi se remit în cazul utilizării
prelungite. Suplimentar faţă de reacţiile adverse menţionate la punctul 4.4, următoarele reacţii adverse
au fost raportate de către utilizatoarele Miren a.
Reacţiile adverse foarte frecvente ( apar la mai mult de 10% utilizatoare ) includ sângerări
uterine/vaginale , inclusiv pete de sânge, oligomenoree, amenoree şi chist uri ovari ene benign e.
La femeile de vârstă fertilă numărul mediu al zilelor/lunilor cu sângerări scade gradual de la nouă la
patru zile în primele şase luni de utilizare. Procentul femeilor cu sângerare prelungită (mai mult de opt
zile) scade de la 20% la 3% în primele trei luni de utilizare. În studiile clinice, pe parcursul primul an
de ut ilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree timp de cel puţin 3 luni.
Când este utilizat în asociere cu terapia de substituţie estrogenică, cea mai mare parte a utilizatoarelor
de Mirena în peri - şi post -menopauză au experimentat pete de sânge sau sângerare neregulată pe
parcursul primelor luni de tratament. După această perioadă acestea s- au redus şi până la 40% din
utilizatoare nu au mai prezentat aceste reacţii adverse pe parcursul ultimelor trei luni ale primului an
de t ra tament. Tulburările legate de sângerare au fost mai frecvente la femeile aflate în perimenopauză,
comparativ cu femeile aflate în postmenopauză.
8
Frecvenţa chisturile ovariene depinde de metoda de diagnostic şi în studiile clinice au fost
diagnosticate la 12% dintre utilizatoarele de Mirena. Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, şi
dispar în 3 luni.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. Frecvenţele sunt cele observate în studii clinice cu indicaţii de contracepţie şi menoragie
idiopatică/ sângerări menstruale abundente, studii ce includ 5091 femei şi 12.101 femeie -ani.
Frecvenţele în studiile clinice cu indicaţia protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul
terapiei de substituţie estrogenică (incluz ând 514 femei şi 1218,9 femeie-ani ) s -au observat la o
frecvenţă similară dacă nu se specifică în notele de subsol.
Aparatul, organul
sau sistemul
Reacţii adverse
foarte frecvente
≥1/10
Reacţii adverse
frecvente
≥1/100 la <1/10
Reacţii adverse
puţin frecvente
≥1/1000 la <1/100
Reacţii adverse
rare
≥1/10000 la
<1/1000
Tulburări psihice Stări depresive
Depresie
Nervozitate
Scăderea libidoului
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Migrenă
Tulburări gastro-
intestinale
Dureri abdominale
Greaţă
Distensie
abdominală
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Acnee Alopecie
Hirsutism
Prurit
Eczemă
Cloasmă/hiper -
pigmentarea pielii
Erupţie cutanată
tranzitorie
Urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Dureri de spate
Tulburări ale
aparatului genital şi
a le sânului
Chisturi
ovariene
benigne
Sângerări
uterine/vaginale
inclusiv pete de
sânge,
oligomenoree ,
amenoree
Durere pelvină
Dismenoree
S ecreţii vaginale
abundente
Vulvovaginită
Sensibilitate a
sânilor
Durer i ale sânilor
Expulzia
dispozitivului
contraceptiv
intrauterin
Boală inflamatorie
pelvină
Endometrită
Cervicită/
frotiu Papanicolau
normal, tip II
Perforaţie
uterină *
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Edem
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate
Cel mai adecvat termen MedDRA este utilizat pentru a descrie o anumită reacţie, precum şi
sinonimele sale şi tulburările asociate.
*Această frecvenţă se bazează pe studiile clinice care au exclus femeile care al ăptează. Într-un studiu
observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă la utilizatoare de SIU , frecvenţa perforaţiei a
fost rară la femeile care alăptau sau cărora le -a fost inserat într -un interval de până la 36 de săptămâni
de la naştere (vezi pct . 4.4).
9
Infecţii şi infestări
Cazuri de sepsis (inclusiv sepsis cu streptococ de grup A) au fost raportate după ins erarea SIU (vezi
pct. 4.4).
Sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Când o femeie rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena, riscul de apariţie a unei sarcini ectopice este
crescut (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului reproducător
şi ale sânului
Cazuri de neoplasm de sân au fost raportate (frecvenţa lor fiind necunoscută, vezi punctul 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţi e adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
N u este relevant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: SIU din plastic cu progestogen, codul ATC: G02BA03.
Levonorgestrel este un progestativ cu activitate anti -estrogenică cu diverse utilizări în gineco logie:
componenta progestativă din contraceptivele orale şi din terapia de substituţie hormonală sau în
monoterapie, în pilulele contraceptive sau implanturile subcutanate care conţin exclusiv progestativ.
Levonorgestrel poate fi administrat şi în interior ul cavităţii intrauterine, cu un S IU. Aceasta permite
administrarea unei doze zilnice foarte mici, hormonul fiind eliberat direct în organul ţintă.
Mirena are efecte progest ative în principal locale, la nivelul cavităţii uterine.Concentraţiile crescute de
levonorgestrel la nivelul endometrului determină fenomenul de scădere a numărului de receptori
endometriali estrogenici şi progesteronici, făcând endometrul insensibil la estradiolul circulant, fiind
observat un puternic efect antiproliferativ. În timpul utilizării Mirena se observă modificări
morfologice ale endometrului şi o slabă reacţie locală de corp străin. Îngroşarea mucusului cervical
împiedică trecerea spermei prin canalul cervical. Mediul local al uterului şi al trompelor uterine inhibă
mobilitatea şi funcţionalitatea spermatozoizilor, împiedicând fertilizarea. La unele femei este inhibată
ovulaţia.
Eficacitatea contraceptivă a Mirena a fost urmărită în 5 studii clinice majore pe 3.330 femei care au
utilizat Mirena. Rata de eşec contraceptiv (Indicele Pearl) a fost de aproximativ 0,2% la 1 an şi rata
cumulată de eşec contraceptiv a fost de aproximativ 0,7% la 5 ani. Rata de eşec include de asemenea
sarcina din cauza expulziei nedetectate şi a perforaţiei. O eficienţă contraceptivă similară a fost
observată într -un studiu extins post -autorizare care a inclus mai mult de 17.000 de femei care au
utilizat Mirena. Deoarece utilizarea Mirena nu necesită administrare zilnică de către utilizatoare, rata
de a rămâne gravide în cazul „utilizării tipice” es te similară cu cea observată în studiile clinice
(„utilizare perfectă”).
Utilizarea Mirena nu influenţează fertilitatea ulterioară. Aproximativ 80% dintre femeile care au dorit
să rămână gravide au conceput în decurs de 12 luni de la îndepărtarea dispozi tivului.
10
Modificările menstruale sunt rezultatul acţiunii directe a levonorgestrelului asupra endometrului şi nu
reflectă ciclul ovarian. Nu există o diferenţă clară în ceea ce priveşte dezvoltarea foliculară, ovulaţia
sau producerea de estradiol şi progesteron la femeile cu diverse tipuri de menstruaţie. În cursul
procesului de inactivare a prolif erării endometrului, poate apărea o creştere iniţială a sângerării
punctiforme în decursul primelor luni de administrare. Ulterior, supresia endometrială puterni că
determină reducerea duratei şi a volumului sângerării menstruale pe durata utilizării Mirena. Apar
frecvent oligomenoree sau amenoree. Funcţia ovariană este normală, cu menţinerea nivelelor de
estradiol chiar dacă utilizatoarele de Mirena prezintă ameno ree.
Mirena poate fi utilizat cu succes în tratamentul menoragiei idiopatice. La sfârşitul a trei luni de
utilizare, la femeile cu menoragie idiopatică, volumul sângerării menstruale a fost redus cu 62- 94%, şi
după şase luni cu 71- 95%. Comparativ cu ablaț ia endometrială sau cu rezecția endometrială, Mirena a
demonstrat o eficiență egală în reducerea sângerării menstruale până la 2 ani. Este posibil ca
răspunsul menoragiilor cauzate de fibroamele submucoase să fie mai puţin favorabil. Reducerea
sângerărilo r creşte concentraţia de hemoglobină. Mirena ameliorează şi dismenoreea.
Eficacitatea Mirena în prevenirea hiperplaziei endometriale în terapia continuă cu estrogeni a fost
similară pentru administrarea orală sau transdermică a estrogenilor. Rata de hiper plazie înregistrată în
decursul monoterapiei cu estrogeni a fost de până la 20%. În studii clinice care au inclus 634 femei
utilizatoare de Mirena în peri -menopauză şi femei în post -menopauză, nu au fost raportate cazuri de
hiperplazie endometrială, pentru o perioadă de observaţie care variază de la un an până la 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Substanţa activă din Mirena este levonorgestrelul. Levonorgestrelul este eliberat direct în cavitatea
uterină. Rata inițială de eliberare in vivo a levonorg estrelului este de aproximativ 20 micrograme/24
ore şi scade la 10 micrograme/24 ore după 5 ani.
Absorbţi e
După inserţia Mirena, levonorgestrelul este eliberat în cavitatea uterină fără întârziere, conform
măsurătorilor concentraţiei plasmatice. Expunere a locală mare la medicament, în cavitatea uterină,
conduce la un gradient de concentraţie mare de la endometru către miometru (gradientul endometrului
la miometru >100 ori), şi la concentraţii plasmatice mici de levonorgestrel (gradientul endometrului la
v alorile serice >1.000 ori).
Distribuţie
Levonorgestrel se leagă nespecific de albumina serică şi specific de globulina de legare a hormonilor
sexuali (sex hormone -binding globulin- SHBG). Numai aproximativ 1- 2% din nivelul seric total al
substanţei este p rezent sub formă de steroid liber, iar 4 2-62% este legat specific de SHBG . Fracţia
legată de SHBG scade corespunzător în timpul tratamentului şi fracţia liberă creşte. Volumul aparent
de distribuţie al levonorgestrelului este de 106 l.
După inserţia Miren a, levonorgestrelul este detectabil în plasmă după 1oră. Concentraţia maximă se
atinge după 2 săptămâni de la inserare. În concordanță cu rata descrescătoare de eliberare, concentraţia
plasmatică medie de levonorgestrel scade de la 206 pg/ml (de la percent ila 25 la 75: 151 pg/ml la 264
pg/ml) la şase luni, la 194 pg/ml (146 pg/ml la 266 pg/ml) la 12 luni şi la 131 pg/ml (113 pg/ml la 161
pg/ml) la 60 luni la femeile de vârsta fertilă cu greutatea de peste 55 de kg.
Greutatea corporală şi concentrația plasm atică a SHBG afectează concentraţia sistemică a
levonorgestrelului, de exemplu greutate corporală scăzută şi/sau niveluri mari de SHBG cresc
concentraţia levonorgestrelului. La femeile de vârstă reproductivă cu greutate corporală mică (37 până
la 55 kg) co ncentraţia plasmatică medie de levonorgestrel este de aproximativ de 1,5 ori mai mare.
La femeile în post -menopauză care utilizează Mirena concomitent cu tratament non -oral cu estrogen,
valoarea concentrației plasmatice medii a levonorgestrelului descreşte de la 257 pg/ml (de la percentila
25 la 75: 186 pg/ml la 326 pg/ml) la 12 luni la 149 pg/ml (122 pg/ml la 180 pg/ml ) la 60 de luni. În
cazul în care Mirena este utilizat împreună cu tratamentul oral cu estrogeni, concentraţia plasmatică la
11
12 luni creşte la aproximativ 478 pg/ml (de la percentila 25 la 75: 341 pg/ml la 655 pg/ml) dată de
inducţia SHBG dată de tratamentul cu estrogen.
Metabolizare
Levonorgestrelul este intens metabolizat. Metaboliții majoritari din plasmă sunt sub formă neconjugată
sau conjugată sub forma 3α, 5β -tetrahidrolevonorgestrel. Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, CYP3A4
este enzima principală implicată în metabolismul levonorgestrelului, CYP2E1, CYP2C19 şi CYP2C9
pot fi , de asemenea implicate, dar într -o măsură mai mică.
E liminare
Clearance- ul total al levonorgestrelului din plasmă este de 1,0 ml/min/kg. Numai urme de
levonorgestrel sunt excretate nemetabolizate. Metaboliții sunt eliminați prin fecale și urină cu o rată de
excreție de aproximativ 1. Timpul de înjumătățire e xcretor este reprezentat în principal de metaboliți și
este de aproximativ 1 zi.
Linearitate /Non-linearitate
Farmacocinetica levonorgestrelului depinde de concentraţia SHBG care la rândul său este influenţată
de estrogeni şi androgeni. În timpul utilizări i Mirena, a fost observată o scădere medie cu aproximativ
30% a SHBG, ceea ce duce la o scădere a levonorgestrelului plasmatic indicând o farmacocinetică
nelineară în timp. Pe baza acţiunii Mirena numai la nivel local nu este de aşteptat un impact asupra
e ficacităţii Mirena.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Evaluările preclinice privind siguranţa au demonstrat că nu există pericol pentru oameni, pe baza
studiilor privind potenţialul farmacologic, toxicologic, genotoxic şi carcinogenic al
levonogestrelul ui.Levonorgestrel este un progest ogen bine cunoscut . Profilul de siguranţă după
administrarea sistemică este bine documentat. Un studiu efectuat pe maimuţe, cu eliberare intrauterină
a levonorgestrelului timp de 12 luni, a confirmat activitatea farm acologică locală, cu o tolerabilitate
locală bună şi fără semne de toxicitate sistemică. După administrarea intrauterină de levonorgestrel la
iepuri nu au fost observate efecte embriotoxice. Evaluarea siguranţei componentelor elastomerice ale
rezervorului hormona l, a materialului de polietilenă al produsului şi a combinaţiei dintre
levonorgestrel şi elastomer, pe baza evaluărilor de toxicologie genetică în sisteme de testare standard
in vitro şi in vivo şi a testelor de biocompatibilitate efectuate pe şoareci, cobai, iepuri şi pe sisteme de
testare in vitro nu au relevat existenţa unor bio - incompatibilităţi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
P olidimetilsiloxan elastomer,
Polidimetilsiloxan tubing
Polietilenă (c onţine 20-24% sulfat de bariu)
Poli etilenă pigmentată cu oxid de fer şi hidroxid de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în a mbalajul original.
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului și echipamente speciale pentru utilizare
C utie cu un blister c are conţine un sistem pentru administrare intrauterină şi un insertor .
Sistem intrauterin cu levonorgestrel care const ă dintr-o substanţ ă albă sau aproape albă, conţinută într -
o membrană opacă, montată pe porţiunea verticală a corpului T; acesta are o buclă la un capăt al
porţiunii verticale şi două braţe orizontale la celălalt capăt. La buclă sunt ataşate filamentele pentru
extracţie. Por ţiunea verticală a corpului T se introduce în tubul de inserţie, la vârful insertorului.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Mirena este furnizat într -un ambalaj steril care nu trebuie desigilat până î n momentul inserţiei. După
deschiderea ambalajului, medicamentul trebuie manipulat conform regulilor de asepsie.
Dacă ambalajul este rupt, nu va fi utilizat. Instrucţiunile speciale pentru inserţie se găsesc în interiorul
ambalajului.
Pentru informaţii sup limentare, vezi pct. 4.2, paragraful „Inserarea şi extragerea /înlocuirea ”.
Deoarece tehnica de inserare este diferită de cea a altor sisteme intrauterine, trebuie acordată o atenţie
specială instruirii per sonalului specializat privind metoda corectă de ins erare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer OY
Pansiontie 47
20210 Turku,
Finlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢ Ă
7842/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei r eînnoi autorizaţiei : Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
