CYCLO-PROGYNOVA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cyclo -Progy nova 2 mg/0,5 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu alb conţine valerat de estradiol 2 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 46,250 mg, zahăr 33,980 mg.
Fiecare drajeu maro deschis conţine valerat de estradiol 2 mg şi norgestr el 0,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 46,250 mg, zahăr 33,433 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeu
D rajeuri de culoare albă .
D rajeuri de culoare maro deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie hormonală (TSH) pentru semnele şi simptomele deficitul ui estrogenic
determinat de menopauză fiziologică sau hipogonadism, castrarea sau eşecul primar ovarian la femei
cu uter intact .
Prevenirea osteoporozei la femeile aflate în perioada de postmenopauză .
Controlul ciclurilor menstruale neregulate.
Tratamentul amenoreei primare sau secundare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Cum se începe tratamentul cu Cyclo-Progynova
Dacă pacienta are încă menstruaţ ie, tratamentul trebuie să înceapă din ziua a 5 -a a ciclului menstrual
(prima zi de sângerare menstruală, reprezentând prima zi a ciclului menstrual).
Pacientele cu amenoree, cu un ciclu foarte neregulat sau care se află în postmenopauză, pot începe
trata mentul în orice moment, c u condiţia excluderii posibilităţ ii unei sarcini (vezi pct. 4.6 Sarcina şi
alăpta rea).
2
• Doze
Se administrează zilnic un drajeu alb, în primele 11 zil e, apoi câte un drajeu maro deschis, pentru
următoarele 10 zile.
După cele 21 de zile de administrare a drajeurilor, urmează un interval de pauză de 7 zile.
• Mod de administrare
Administrare orală.
Fiecare blister asigură 21 zile de tratament. D upă un interval de pauză de 7 zile trebuie început un nou
blister de Cyclo -Progynova, în aceeaşi zi a săptămânii ca şi blisterul anterior.
Drajeurile trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.
Drajeurile trebuie administrate zilnic la aceeaşi oră.
• Recomandări în cazul omiterii administrării drajeuri lor
În cazul omite rii administrării unui drajeu, acesta trebuie luat cât mai curând posibil. Dacă au trecut
mai mult de 24 ore nu trebuie administra t un drajeu suplimentar. Dacă sunt omise mai multe drajeuri
poate să apară sângerare neregulată.
În general, sângerarea apare în timpul intervalului de pauză de 7 zile, la câteva zile după ce a fost
administrat ultimul drajeu.
Copii şi adolescenţi
Cy clo -Progynova nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Paciente în vârstă
Nu există date care să sugereze necesitatea ajustării dozelor la paciente vârstnice. Pentru femeile în
vârstă de 65 de ani sau mai mari vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Cyclo -Progynova nu a fost studiat la pacien te cu in suficienţă hepatică. Cyclo -Progynova este
contraindicat la femeile cu boli hepatice severe (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Pacien te cu insuficienţă renală
Cyclo -Progynova nu a fost studiată în mod special paciente cu insuficienţă renală. Datele disponi bile
nu sugerează o nevoie de ajustarea dozelor la acest grup de paciente.
4.3 Contraindicaţii
Terapia de substituţie hormonală (TSH) nu trebuie iniţiată în prezenţa oricăreia dintre afecţiunile
prezentate mai jos. Dacă oricare dintre afecţiuni apare pen tru prima dată în timpul administrării TSH,
administrarea trebuie întreruptă imediat.
- Sarcină şi ală ptare;
- Hemoragii vaginale genitale de etiologie neprecizată ;
- Cancer de sân cunoscut sau suspectat
3
- Condiţii cunoscute sau suspectate precanceroase s au maligne, dacă sunt influenţate de steroizi
sex uali
- Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente;
- Afecţiuni hepatice severe;
- Afecţiuni tromboembolice arteriale acute (de exemplu infarct miocardic, accident vascular cerebral),
- Tromboză venoasă profundă activă, tulburări tromboembolice, embolie pulmonară sau existenţa unor
condiţii pentru acestea
- Un risc crescut de tromboză venoasă sau arterială
- Hipertrigliceridemie severă
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la or icare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului, toate condiţiile / factorii de risc menţionaţi mai jos trebui e luaţi în
considerare la determinarea beneficiului i ndividual / risc de tratament pentru pacientă.
În timpul TSH, tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care
reprezintă o contraindicaţie şi în următoarele situaţii:
• Migrene frecvente sau dureri de cap neobişnui t de severe care apar pentru prima dată sau alte
simptome care sunt posibile prodroma de ocluzie cerebrovasculară.
• Recurenţă de icter colestatic sau prurit colestatic, care a avut loc în timpul primei sarcinii sau a
utilizării anterioare de steroizi sexual i.
• Simptomele unui eveniment trombotic sau suspiciune cu privire la aceasta
În caz unui debut nou sau deteriorarea condiţiilor sau a factorilor de risc, analiza individuală a
raportului beneficiu/risc trebuie făcută din nou, luând în considerare posibili tatea necesităţii de a
întrerupe tratamentul.
Potenţial pentru un risc sinergic crescut de tromboză trebui e luat în considerare la femeile care au o
combinaţie de factori de risc sau prezintă o severitate mai mare a unui factor de risc individual. Acest
risc crescut poate fi mai mare decât un risc cumulativ simplu al acestor factori. TSH nu trebui e
prescrisă în cazul unei evaluări negative risc / beneficiu.
•
Tromboembolism venos
Ambele studii clinice randomizate – controlat şi epidemiologic – au sugerat un risc relativ crescut de
dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie
pulmonară. Raportul beneficiu/risc, prin urmare, trebuie atent analizat în consultare cu pacienta atunci
când se prescrie terapia de substi tuţie hormonală la femei cu un factor de risc pentru TEV.
Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ antecedente personale sau familiale (apariţia
TEV la o rudă directă la o vârstă relativ timpurie poate indica dispoziţia genetică) , obezitate severă.
Riscul de TEVcreşte , de asemenea, cu vârsta. Nu există un consens cu privire la posibilul rol al bolii
varicoase în etiologia TEV.
Riscul de TEV poate fi crescut temporar în cazul imobilizării prelungite, intervenţiei chirurgicale
majore elect ive sau post-traumatice, sau traumatisme majore. În funcţie de natura evenimentului şi
durata de imobilizare, trebuie luată în considerare la o întrerupere temporară a TSH.
• Tromboembolism arterial
Două studii clinice mari continue cu estrogeni conjugaţi (CEE) şi acetat de medroxiprogesteron
(AMP) a u arătat un risc posibil crescut de boală coronariană (CHD) în primul an de utilizare şi niciun
4
beneficiu după. Un studiu clinic pe scară largă cu CEE, a demonstrat o reducere potenţială a ratei bolii
coronariene la femei cu vârsta cuprinsă între 50 -59 ani şi nici un beneficiu general, la populaţia totală
a studiului. Ca un rezultat secundar, în două studii clinice mari, cu CEE singur sau combinat cu MPA
risc ul de accident vascular cerebral a fost crescut cu 30 -40%. Este incert dacă aceste rezultate se pot
extinde şi la alte produse de substituţie hormonală sau căi de administrare non- orale.
• Afecţiuni ale vezicii biliare
Estrogenii determină creşterea potenţialului litogen al bilei. Unele femei sunt predispu se la colelitiază
în timpul terapiei cu estrogeni.
• Demenţă
Există dovezi limitate din studiile clinice cu preparate care conţin CEE că tratamentul hormonal poate
creşte riscul de demenţă probabil dacă este iniţiat la femeile în vârstă de 65 de ani sau m ai mari. Riscul
poate fi scăzut dacă tratamentul este iniţiat în menopauza precoce, cum s -a observat în alte studii. Nu
se cunoaşte dacă aceste rezultate sunt valabile, de asemenea, la alte produse de TSH.
Tumori
• Cancer mamar
În două studii, clinic şi o bservaţional , a fost raportat un risc crescut de cancer mamar la femeile
tratate câţiva ani cu TSH.
Estimările pentru riscul relativ global de diagnostic de cancer mamar dat în mai mult de 50 de studii
epidemiologice a variat în majoritatea studiilor între 1 şi 2.
Riscul relativ creşte cu durata tratamentului şi poate fi mai mic sau, eventual, neutr u la produsele ce
conţin numai estrogen.
Două studii randomizate mari cu CEE singur sau combinat continuu cu AMP au arătat estimări de risc
de 0,77 (95% ÎI : 0,59-1,01) sau 1,24 (95% ÎI: 1,01- 1,54) după 6 ani de utilizare TSH. Nu se cunoaşte
dacă riscul crescut se extinde şi la alte produse de TSH.
Excesul de risc dispare în termen de câţiva ani după întreruperea TSH.
Cele mai multe studii au raportat că tumorile diagnosticate la utilizatoare actuale sau recente de TSH
tind să fie mai bine diferenţiate decât cele găsite la non -utilizatoare. Date privind răspândirea în afara
sânului nu sunt concludente.
TSH creşte densitatea imaginilor mamografice care pot i nfluenţa nefavorabil, în unele cazuri,
detectarea radiologică a cancerului de sân.
• Cancer endometrial
Expunerea prelungită la estrogeni în monoterapie creşte riscul de a dezvolta hiperplazie endometrială
sau carcinom.
• Tumori hepatice benigne
În cazuri rare, si chiar mai rar, au fost observate tumori maligne hepatice după utilizarea de substanţe
hormonale, cum ar fi cele conţinute în produsele de TSH. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la
hemoragii intra -abdominale şi au pus viaţa în pericol.
5
Alte afecţiuni
O asociere generală între utilizarea TSH şi dezvoltarea hipertensiunii clinice nu a fost stabilită.
Creşteri mici ale tensiunii arteriale au fost raportate la femei care iau TSH. Creşterile relevante clinic
sunt rare. Cu toate acestea, dacă în cazuri individuale susţinute clinic se dezvoltă o hipertensiune
arterială semnificativă în timpul utilizării de TSH, trebuie avută în vedere întreruperea terapiei de
substituţie hormonală.
Tulburări non- severe ale funcţiei hepatice, inclusiv hiperbilirub inemia cum ar fi sindromul Dubin-
Johnson sau sindrom Rotor, necesită o supraveghere atentă şi funcţ ia hepatică trebuie verificată
periodic. În caz de deteriorare a markerilor funcţiei hepatice TSH ar trebui să fie oprită.
Femeile cu niveluri crescute moderat ale trigliceridelor necesită supraveghere specială. TSH la aceste
femei poate fi asociată cu o creştere suplimentară a nivelului de trigliceride şi a riscul de apariţie a
pancreatitei acute
Deşi TSH poate avea efect asupra rezistenţei periferice la in sulină şi a toleranţei la glucoză, nu există
în general necesitatea modificării schemei terapeutice la diabetici care folosesc terapia de substituţie
hormonală. Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie să fie atent monitorizate în timpul
tratame ntului cu terapia de substituţie hormonală.
Anumiţi pacienţi pot dezvolta manifestări nedorite de stimulare estrogenică în terapia de substituţie
hormonală, cum ar fi metroragii anormale. Metroragiile frecvente sau persistente în timpul
tratamentului este o indicaţie pentru evaluare a endometrial ă.
În cazul în care tratamentul cicluri lor menstruale neregulate, nu este de succes, trebuie să fie exclus e
bolile organice prin intermediul unor măsuri de diagnosticare adecvate.
Fibroamele uterine (miom) pot cr eşte în dimensiune sub influenţa estrogeni lor. Dacă se observă acest
lucru, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă endometrioza este reactivată în timpul tratamentului, se recomandată întreruperea acestuia.
Este necesară supravegherea medicală strictă (incl usiv măsurarea periodică a nivelului de prolactin ă),
în cazul în care pacient a suferă de prolactinom.
Oca zional, poate apărea cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasma gravidarum . Femeile
cu tendinţă de cloasmă trebuie să evite expunerea la s oare sau radiaţii ultraviolete în timpul
tratamentului cu terapia de substituţ ie hormonală.
A fost raportată apariţia sau deteriorarea u rmătoarelor condiţii l a utilizarea T SH. Deşi dovezile de
asociere cu utilizarea TS H nu este este concludent ă, femeile cu aceste condiţii şi tratate cu T SH
trebuie monitoriza te cu atenţie .
Epilepsie
Boală benignă a sânilor
Astm bronşic
Migrenă
Porfirie
Otosclero ză
Lupus eritematos sistemic
Chorea minor
La femeile cu angioedem ereditar estrogeni exogeni pot induce sau agr ava simptomele de angioedem.
6
Teste de laborator
Înainte de iniţierea şi reinstituirea TSH trebuie făcut un istoric medical şi un examen fizic complet,
ghidat de contraindicaţii (punctul 4.3) şi atenţionări (pct. 4.4.) şi ar trebui să fie repetat periodic.
Frecvenţa şi natura acestor examinări trebuie să se bazeze pe ghidurile de practică stabilite şi să fie
adaptate la fiecare femeie, dar ar trebui să includă, în general, organele pelvine, inclusiv citologie
cervicală de rutină, abdomen, sâni şi tensiunea arterială.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tratamentul contraceptiv hormonal trebuie oprit la iniţierea TSH şi pacienta trebuie avertizată să
utilizeze metode contraceptive non -hormonale.
• Interacţiuni cu alte m edicamen te
Tratamentul de lungă durata cu enzime inductoare hepatic (de exemplu, câteva anticonvulsivante şi
antiinfecţioase) pot creşte clerance- ul hormonilor sexuali şi pot reduce eficacitatea clinică. Astfel de
proprietăţi inductoare ale enzimelor hepatice au fost stabilite pentru hidantoină, barbiturice, primidonă,
carbamazepină, rifampicină şi sunt, de asemenea suspectate pentru oxcarbazepină, topiramat, felbamat
şi griseofulvină. Inducţia enzimatică maximă nu este atinsă, în general, înainte de 2 -3 săptămâni , dar
poate fi susţinută cel puţin 4 săptămâni.
În cazuri rare, o reducere a nivelului de estradiol a fost observată la utilizarea simultană a anumitor
antibiotice (de exemplu, peniciline şi tetracicline).
Substanţele care sunt supuse conjugării substanţ iale (de exemplu paracetamol) pot creşte
biodisponibilitatea la estradiol prin inhibarea competitivă a sistemului conjugat în timpul absorbţiei.
În cazuri specifice, efectele asupra toleranţei la glucoză pot influenţa dozele necesare de medicamente
antid iabetice orale sau de insulină.
• Interac ţiunea cu alcool etilic
Î n timpul utilizării TSH , consumul de alcool etilic poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice
ale estradiolului.
• Interacţiunea cu testele de laborator
Utilizarea hormonilor se xuali steroizi poate influenţa parametrii biochimici cum sunt: funcţiile
hepatice, tiroid iene , suprarenale şi renale, concentraţiile plasmatice al e proteinelor (transportori) cum
sunt globulina de legare a hormonilor sexuali ( GLHS) şi fracţiunile lipidice/lipoproteinice ,
metabolizarea carbohidraţilor şi a fac torilor de coagulare şi fibrinoliză.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
TSH nu este indicată în timpul sarcinii sau alăptării. Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu
Cyclo -Progynova, acesta trebuie întrerupt imediat.
Studiile epidemiologice extinse cu hormoni steroizi folosiţi în scopul contracepţiei şi terapia de
substituţie hormonală nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii congenitale la copiii născuţi de
femeile care au folosit astfel de hormoni înainte de sarcină, niciun efect teratogen când au fost luate
accidental în timpul primului trimestru de sarcină.
Alăptarea
Cantită ţi mici de hormoni sexuali pot trece în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a con duce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
7
4.8 Reacţii adverse
Cele mai serioase reacţii adverse asociate cu utilizarea terapiei de substituţie hormonală sunt
menţionate la pct. 4.4.
Alte reacţii adverse au fost raportate la utilizatoarele de terapie de substituţie hormonală (date obţinute
după punerea pe piaţă) , dar pentru care asocierea cu Cyclo -Progynova nu a fost nici confirmată nici
infirmată.
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţie de
hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Creşterea sau scăderea
greutăţii corporale
Tulburări psihice Stări depresive Anxietate,
Libidou crescut
Libidou scăzut
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Ameţeli Migrenă
Tulburări oculare Tulburări de vedere Intoleranţă la
lentilele de contact
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tulburări gastro-
intestinale
Durere abdominală,
greaţă
Dispepsie Meteorism, vărsături
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii, prurit
Eritem nodos, urticarie Hirsutism, acnee
Tulburări musculo-
schelet ice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe musculare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Sângerare
uterină/vaginală ,
incluzând pete
(sângerări neregulate
care, de obicei, dispar pe
parcursul tratamentului)
Dureri şi sensibilitate
crescută la nivelu l sânilor
Dismenoree, secreţii
vaginale anormale,
sindrom asemănător
celui premenstrual,
mărirea sânilor
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Edeme Fatigabilitate
Este listat cel mai adecvat termen MedDRA (versiunea 8.0) pentru a descrie o anumită reacţie adversă.
Sinonimele sau condiţiile conexe nu sunt enumerate, dar ar trebui, de asemenea, să fie luate în
considerare.
La femeile cu angioedem ereditar administrarea de estrogeni poate reduce sau exacer ba
simptomatologia (vezi pct. 4.4 ).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
8
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Studiile de toxicitate acută nu indică un risc pentru reacţii adverse acute în cazul supradozajului
neintenţionat de un multiplu al dozei terapeutice zilnice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni în combinaţii, preparate secvenţiale, codul ATC
G03FB01.
Estrogenul din Cyclo -Progynova este valeratul de estradiol, un precursor al 17ß- estradiolului uman
natural. Constituentul norges trelului este un progestativ sintetic.
Compoziţia şi schema terapeutică secvenţială de administrare a Cyclo -Progynova, incluzând
administrarea unui estrogen timp de 11 zile, urmată de administrarea unei combinaţii estrogen-
progestogen timp de 10 zile şi un interval interval de pauză de 7 zile, determină apariţia ciclului
menstrual la femeile cu uter intact, în cazul în care acestea utilizează preparatul secvenţial în mod
regulat.
Ovulaţia nu este inhibată în timpul utilizării Cyclo -Progynova, iar secreţi a de hormoni endogeni nu
este afectată semnificativ. Pentru pregătire pot fi utilizate, dezvoltate şi reglementate cicluri de 6, iar
la femeile în menopauză pentru tratarea sângerărilor uterine neregulate.
În timpul menopauzei, reducerea pierderilor şi, în final a secreţiei ovariene de estradiol poate duce la
instabilitate de termoreglare, cauzând bufeuri asociate cu tulburări de somn şi transpiraţii excesive, şi
atrofie urogenitală cu simptome de uscăciune vaginală, dispareunie şi incontinenţa căilor uri nare. Mai
puţin specifice, dar de multe ori menţionate ca parte a sindromului menopauzei sunt simptome ca
dureri anginoase, palpitaţii, iritabilitate, nervozitate, lipsa de energie şi a capacităţii de concentrare,
uitare, pierderea libidoului şi dureri ale articulaţiilor şi muşchilor.
TSH cu un dozaj adecvat de estrogeni ca şi în cazul Cyclo- Progynova reduce resorbţia osoasă şi
întârzie sau opreşte pierderea de masă osoasă în postmenopauză. Tratamentul pe termen lung cu TSH
s -a dovedit a reduce la femei r iscul de fracturi periferice. Când TSH este întreruptă în post -menopauză
masa osoasă scade cu o rată comparabilă cu cea din perioada de postmenopauză imediată. Nu există
nicio dovadă că terapia de substituţie hormonală restabileşte masa osoasă la niveluri premenopauzei.
TSH are, de asemenea, un efect pozitiv asupra conţinutului de colagen şi îmbătrânirii pielii.
TSH modifică profilul lipidelor. Acesta scade colesterolul total şi LDL - colesterolul şi poate să crească
colesterolul HDL. Efectele metabolice p ot fi contracarate într-o anumită măsură, prin adăugarea
progestogenului ca în Cyclo- Progynova.
Adăugarea unui progestativ la un regim de substituţie cu estrogeni timp de cel puţin 10 zile pe ciclu la
fel ca în Cyclo -Progynova reduce riscul de hiperplazi e endometrială şi riscul ce decurge de la
adenocarcinom la femeile cu uter intact. La adăugarea de progestogen la înlocuirea regimului
estrogen nu s -a demonstrat ca acesta să interfereze cu eficacitatea estrogen pentru indicaţiile
aprobate.
Studiile ob servaţionale şi Women’s Health Initit ative (WHI), pe estrogeni ecvini conjugaţi (CEE) plus
acetat de medroxiprogesteron (MPA), sugerează o reducere a morbidităţii la femeile în postmenopauză
care iau TSH şi au cancer de colon . În studiul WHI nu a fost observată reducerea riscului în
monoterapie cu CEE. Nu se şt ie dacă aceste rezultate se extind şi la alte produse.
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Valerat de estradiol
Absorbţie
Valeratul de estradiol este absorbit rapid şi complet. Se metabolizează la pr imul pasaj hepatic până la
estradiol şi acid valeric. Metabolizarea estradiolului are loc în principal în ficat şi în intestin, dar şi în
organele ţintă şi implică formarea unor metaboliţi inactivi sau mai puţin activi, inclusiv estronă,
catecolestrogeni şi o serie de glucuronide şi sulfaţi estrogenici. Numai aproximativ 3% din estradiol se
elimină nemodificat după administrarea orală de valerat de estradiol. Alimentaţia nu afectează
biodisponibilitatea estradiolului.
Distribuţie
Co ncentraţiile plasmatice maxime ale estradiolului de aproximativ 30 pg/ml sunt atinse în general
după 4- 9 ore de la administrarea drajeului. În 24 de ore de la administrare, concentraţiile plasmatice de
estradiol scad la concentraţii de aproximativ 15 pg/ml. Estradiolul se leagă de albumină şi de globulina
care leagă hormonii sexuali (SHBG). Totuşi, legarea SHBG este mai scăzută decât cea a
levonorgestrelului. Fracţiunea nelegată a estradiolului în plasmă este de circa 1- 1,5%, iar fracţiunea
legată de SHBG este de 30 -40%.
Volumul aparent de distribuţie a estradiolului după o singură administrare intravenoasă este de circa 1
l/kg.
Metabolizare
După descompunerea esterului din administrarea exogenă de valerat de estradiol, metabolizarea
medicamentului urmează căi de biotransformare a estradiolului endogen. În principal, estradiolul este
metabolizat în ficat, dar şi extrahepatic, cum ar fi în intestin, rinichi, muşchii scheletici şi organele
ţintă. Aceste procese implică formarea de estronă, estriol, catecolestrogeni şi conjugaţi sulf at şi
glucuronidat cu aceşti compuşi, toate fiind mult mai puţin estrogene sau chiar neestrogene.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic total al estradiolului, care urmează după o singură administrare intravenoasă,
arată o mare variabilitate în intervalul 10 -30 ml/min şi kg. O anumită proporţie a metaboliţilor
estradiolului este excretată în bilă şi intră în circulaţia enterohepatică. În final, metaboliţii estradiolului
sunt excretaţi în principal ca sulfaţi şi glucuronidaţi prin urină.
La starea de echilibru
C ompara tiv cu administrarea în doză unică, după administrări repetate se observă concentraţii
plasmatice de estradiol de aproximativ două ori mai crescute. În medie, concentraţia de estradiol
variază între 30 (nivel minim) şi 60 pg/ml (nivel maxim). Estrona, ca metabolit mai puţin estrogenic,
atinge concentraţii plasmatice de circa 8 ori mai mari, sulfatul de estronă atinge concentraţii de circa
150 ori mai mari. După oprirea tratamentului cu Cyclo -Progynova, nivelele de estradiol şi estronă
dinainte de tra tament se ating în 2 -3 zile. Nu se observă diferenţe distincte ale nivelelor de estrogen
între fazele tratamentului cu valerat de estradiol singur sau în asociere cu norgestrel.
Norgestrel
Absorbţie
După administrarea orală, norgestrelul este absorbit ra pid şi complet. Compusul activ din amestecul
racemic este levonorgestrelul, care devine complet biodisponibil din racemic şi justifică aproximativ
jumătate din doza de norgestrel.
Distribuţie
În medie, concentraţiile plasmatice maxime de levonorgestrel de 7-8 ng/ml sunt atinse deja în 1- 1,5
ore după o singură administrare de Cyclo- Progynova. În continuare, concentraţiile plasmatice de
10
levonorgestrel scad bifazic cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică terminal de 27 ore şi ating
concentraţiile minime de circa 1 ng/ml la 24 ore după administrare.
Levonorgestrelul se leagă de albumină şi SHBG. Doar aproximativ 1- 1,5% din concentraţia plasmatică
totală de levonorgestrel nu este legată de proteine. Fracţiunile relative de levonorgestrel liber, legat de
alb umină şi de SHBG, sunt puternic dependente de concentraţia plasmatică de SHBG. După inducerea
proteinelor de legare, fracţiunea legată de SHBG creşte, în timp ce fracţiunea nelegată şi cea legată de
albumină scad. La sfârşitul monofazei estrogenice a ciclului de tratament cu Cyclo -Progynova,
concentraţia de SHBG atinge cele mai înalte nivele în plasmă, care apoi scad la cele mai joase nivele
la sfârşitul fazei de asociere. În mod corespunzător, fracţiunea liberă de levonorgestrel este de circa
1% la început şi de circa 1,5% la sfârşitul fazei de asociere. Fracţiunile corespunzătoare de
levonorgestrel legate de SHBG sunt de 70, respectiv 65%.
Metabolizare
Norgestrelul este metabolizat complet. Biotransformarea substanţei active levonorgestrel urmează
căile c unoscute de metabolizare a steroizilor. Nu se cunosc metaboliţi farmacologic activi.
Eliminare
Viteza clearance- ului levonorgestrelul ui din plasmă este de 1 ml/min şi kg.
Cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 zi, sunt excretate aproximativ
aceleaşi proporţii de metaboliţi ai norgestrelului prin urină şi bilă.
L a starea de echilibru
Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al levonorgestrelului de aproximativ 24 ore,
se aşteaptă o acumulare a substanţei ac tive în plasmă. În mod corespunzător, se observă nivele ridicate
de aproximativ 1 ng/ml după administrarea repetată. Totuşi, datorită modificării simultane în
capacitatea de legare a proteinelor în timpul tratamentului (scăderea concentraţiei de SHBG), ari a de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a levonorgestrelului nu diferă în fapt între
începutul şi sfârşitul perioadei de 10 zile de tratament cu asocierea de estrogen/progestativ. Prin
urmare, nu se observă nici o acumulare de levonorgestrel în plasmă după mai multe administrări de
Cyclo -Progynova.
5.3 Date preclinice de siguranţă
• Carcinogenitate
Rezultatele studiilor de toxicitate la administrarea repetată, inclusiv studii de oncogenicitate cu două
substanţe active nu sunt suge stive pentru un anumit risc legate de utilizarea la om. Cu toate acestea,
trebuie avut în vedere faptul că steroizii sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi hormon-
dependente şi tumori .
Studiile efectuate la animale cu estradiol şi valerat de estr adiol au evidenţiat un efect embrioletal ca
urmare a acestei componente a preparatului
• Mutageni tate
Studiile in vitro şi in vivo cu 17 ß-estradiol sau cu LNG (de exemplu , enantiomerul farmacologic activ
al norgestrelului) nu au indicat potenţial mut agen .
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Cyclo - Progynova 11
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă 25000
Talc
Stearat de magneziu
Strat de drajefiere
Zahăr
Povidonă 700000
Macrogol 6000
Carbonat de calciu
Talc
Ceară de montanglicol
Cyclo- Progynova 10
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă 700000
Talc
Stearat de magneziu
Strat de drajefiere
Zahăr
Povidonă 700000
Macrogol 6000
Carbonat de calciu
Talc
Glicerol 85%
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Ceară de montanglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambala jul origina l.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al tip calendar a 21 drajeuri
(11 drajeuri de culoare albă şi 10 drajeuri de culoare maro deschis ).
12
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manip ulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER PHARMA AG
Müllerstraße 178, 13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2181/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cyclo -Progy nova 2 mg/0,5 mg drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare drajeu alb conţine valerat de estradiol 2 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 46,250 mg, zahăr 33,980 mg.
Fiecare drajeu maro deschis conţine valerat de estradiol 2 mg şi norgestr el 0,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut : lactoză monohidrat 46,250 mg, zahăr 33,433 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Drajeu
D rajeuri de culoare albă .
D rajeuri de culoare maro deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie hormonală (TSH) pentru semnele şi simptomele deficitul ui estrogenic
determinat de menopauză fiziologică sau hipogonadism, castrarea sau eşecul primar ovarian la femei
cu uter intact .
Prevenirea osteoporozei la femeile aflate în perioada de postmenopauză .
Controlul ciclurilor menstruale neregulate.
Tratamentul amenoreei primare sau secundare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Cum se începe tratamentul cu Cyclo-Progynova
Dacă pacienta are încă menstruaţ ie, tratamentul trebuie să înceapă din ziua a 5 -a a ciclului menstrual
(prima zi de sângerare menstruală, reprezentând prima zi a ciclului menstrual).
Pacientele cu amenoree, cu un ciclu foarte neregulat sau care se află în postmenopauză, pot începe
trata mentul în orice moment, c u condiţia excluderii posibilităţ ii unei sarcini (vezi pct. 4.6 Sarcina şi
alăpta rea).
2
• Doze
Se administrează zilnic un drajeu alb, în primele 11 zil e, apoi câte un drajeu maro deschis, pentru
următoarele 10 zile.
După cele 21 de zile de administrare a drajeurilor, urmează un interval de pauză de 7 zile.
• Mod de administrare
Administrare orală.
Fiecare blister asigură 21 zile de tratament. D upă un interval de pauză de 7 zile trebuie început un nou
blister de Cyclo -Progynova, în aceeaşi zi a săptămânii ca şi blisterul anterior.
Drajeurile trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.
Drajeurile trebuie administrate zilnic la aceeaşi oră.
• Recomandări în cazul omiterii administrării drajeuri lor
În cazul omite rii administrării unui drajeu, acesta trebuie luat cât mai curând posibil. Dacă au trecut
mai mult de 24 ore nu trebuie administra t un drajeu suplimentar. Dacă sunt omise mai multe drajeuri
poate să apară sângerare neregulată.
În general, sângerarea apare în timpul intervalului de pauză de 7 zile, la câteva zile după ce a fost
administrat ultimul drajeu.
Copii şi adolescenţi
Cy clo -Progynova nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Paciente în vârstă
Nu există date care să sugereze necesitatea ajustării dozelor la paciente vârstnice. Pentru femeile în
vârstă de 65 de ani sau mai mari vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Cyclo -Progynova nu a fost studiat la pacien te cu in suficienţă hepatică. Cyclo -Progynova este
contraindicat la femeile cu boli hepatice severe (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Pacien te cu insuficienţă renală
Cyclo -Progynova nu a fost studiată în mod special paciente cu insuficienţă renală. Datele disponi bile
nu sugerează o nevoie de ajustarea dozelor la acest grup de paciente.
4.3 Contraindicaţii
Terapia de substituţie hormonală (TSH) nu trebuie iniţiată în prezenţa oricăreia dintre afecţiunile
prezentate mai jos. Dacă oricare dintre afecţiuni apare pen tru prima dată în timpul administrării TSH,
administrarea trebuie întreruptă imediat.
- Sarcină şi ală ptare;
- Hemoragii vaginale genitale de etiologie neprecizată ;
- Cancer de sân cunoscut sau suspectat
3
- Condiţii cunoscute sau suspectate precanceroase s au maligne, dacă sunt influenţate de steroizi
sex uali
- Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente;
- Afecţiuni hepatice severe;
- Afecţiuni tromboembolice arteriale acute (de exemplu infarct miocardic, accident vascular cerebral),
- Tromboză venoasă profundă activă, tulburări tromboembolice, embolie pulmonară sau existenţa unor
condiţii pentru acestea
- Un risc crescut de tromboză venoasă sau arterială
- Hipertrigliceridemie severă
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la or icare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului, toate condiţiile / factorii de risc menţionaţi mai jos trebui e luaţi în
considerare la determinarea beneficiului i ndividual / risc de tratament pentru pacientă.
În timpul TSH, tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care
reprezintă o contraindicaţie şi în următoarele situaţii:
• Migrene frecvente sau dureri de cap neobişnui t de severe care apar pentru prima dată sau alte
simptome care sunt posibile prodroma de ocluzie cerebrovasculară.
• Recurenţă de icter colestatic sau prurit colestatic, care a avut loc în timpul primei sarcinii sau a
utilizării anterioare de steroizi sexual i.
• Simptomele unui eveniment trombotic sau suspiciune cu privire la aceasta
În caz unui debut nou sau deteriorarea condiţiilor sau a factorilor de risc, analiza individuală a
raportului beneficiu/risc trebuie făcută din nou, luând în considerare posibili tatea necesităţii de a
întrerupe tratamentul.
Potenţial pentru un risc sinergic crescut de tromboză trebui e luat în considerare la femeile care au o
combinaţie de factori de risc sau prezintă o severitate mai mare a unui factor de risc individual. Acest
risc crescut poate fi mai mare decât un risc cumulativ simplu al acestor factori. TSH nu trebui e
prescrisă în cazul unei evaluări negative risc / beneficiu.
•
Tromboembolism venos
Ambele studii clinice randomizate – controlat şi epidemiologic – au sugerat un risc relativ crescut de
dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie
pulmonară. Raportul beneficiu/risc, prin urmare, trebuie atent analizat în consultare cu pacienta atunci
când se prescrie terapia de substi tuţie hormonală la femei cu un factor de risc pentru TEV.
Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ antecedente personale sau familiale (apariţia
TEV la o rudă directă la o vârstă relativ timpurie poate indica dispoziţia genetică) , obezitate severă.
Riscul de TEVcreşte , de asemenea, cu vârsta. Nu există un consens cu privire la posibilul rol al bolii
varicoase în etiologia TEV.
Riscul de TEV poate fi crescut temporar în cazul imobilizării prelungite, intervenţiei chirurgicale
majore elect ive sau post-traumatice, sau traumatisme majore. În funcţie de natura evenimentului şi
durata de imobilizare, trebuie luată în considerare la o întrerupere temporară a TSH.
• Tromboembolism arterial
Două studii clinice mari continue cu estrogeni conjugaţi (CEE) şi acetat de medroxiprogesteron
(AMP) a u arătat un risc posibil crescut de boală coronariană (CHD) în primul an de utilizare şi niciun
4
beneficiu după. Un studiu clinic pe scară largă cu CEE, a demonstrat o reducere potenţială a ratei bolii
coronariene la femei cu vârsta cuprinsă între 50 -59 ani şi nici un beneficiu general, la populaţia totală
a studiului. Ca un rezultat secundar, în două studii clinice mari, cu CEE singur sau combinat cu MPA
risc ul de accident vascular cerebral a fost crescut cu 30 -40%. Este incert dacă aceste rezultate se pot
extinde şi la alte produse de substituţie hormonală sau căi de administrare non- orale.
• Afecţiuni ale vezicii biliare
Estrogenii determină creşterea potenţialului litogen al bilei. Unele femei sunt predispu se la colelitiază
în timpul terapiei cu estrogeni.
• Demenţă
Există dovezi limitate din studiile clinice cu preparate care conţin CEE că tratamentul hormonal poate
creşte riscul de demenţă probabil dacă este iniţiat la femeile în vârstă de 65 de ani sau m ai mari. Riscul
poate fi scăzut dacă tratamentul este iniţiat în menopauza precoce, cum s -a observat în alte studii. Nu
se cunoaşte dacă aceste rezultate sunt valabile, de asemenea, la alte produse de TSH.
Tumori
• Cancer mamar
În două studii, clinic şi o bservaţional , a fost raportat un risc crescut de cancer mamar la femeile
tratate câţiva ani cu TSH.
Estimările pentru riscul relativ global de diagnostic de cancer mamar dat în mai mult de 50 de studii
epidemiologice a variat în majoritatea studiilor între 1 şi 2.
Riscul relativ creşte cu durata tratamentului şi poate fi mai mic sau, eventual, neutr u la produsele ce
conţin numai estrogen.
Două studii randomizate mari cu CEE singur sau combinat continuu cu AMP au arătat estimări de risc
de 0,77 (95% ÎI : 0,59-1,01) sau 1,24 (95% ÎI: 1,01- 1,54) după 6 ani de utilizare TSH. Nu se cunoaşte
dacă riscul crescut se extinde şi la alte produse de TSH.
Excesul de risc dispare în termen de câţiva ani după întreruperea TSH.
Cele mai multe studii au raportat că tumorile diagnosticate la utilizatoare actuale sau recente de TSH
tind să fie mai bine diferenţiate decât cele găsite la non -utilizatoare. Date privind răspândirea în afara
sânului nu sunt concludente.
TSH creşte densitatea imaginilor mamografice care pot i nfluenţa nefavorabil, în unele cazuri,
detectarea radiologică a cancerului de sân.
• Cancer endometrial
Expunerea prelungită la estrogeni în monoterapie creşte riscul de a dezvolta hiperplazie endometrială
sau carcinom.
• Tumori hepatice benigne
În cazuri rare, si chiar mai rar, au fost observate tumori maligne hepatice după utilizarea de substanţe
hormonale, cum ar fi cele conţinute în produsele de TSH. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la
hemoragii intra -abdominale şi au pus viaţa în pericol.
5
Alte afecţiuni
O asociere generală între utilizarea TSH şi dezvoltarea hipertensiunii clinice nu a fost stabilită.
Creşteri mici ale tensiunii arteriale au fost raportate la femei care iau TSH. Creşterile relevante clinic
sunt rare. Cu toate acestea, dacă în cazuri individuale susţinute clinic se dezvoltă o hipertensiune
arterială semnificativă în timpul utilizării de TSH, trebuie avută în vedere întreruperea terapiei de
substituţie hormonală.
Tulburări non- severe ale funcţiei hepatice, inclusiv hiperbilirub inemia cum ar fi sindromul Dubin-
Johnson sau sindrom Rotor, necesită o supraveghere atentă şi funcţ ia hepatică trebuie verificată
periodic. În caz de deteriorare a markerilor funcţiei hepatice TSH ar trebui să fie oprită.
Femeile cu niveluri crescute moderat ale trigliceridelor necesită supraveghere specială. TSH la aceste
femei poate fi asociată cu o creştere suplimentară a nivelului de trigliceride şi a riscul de apariţie a
pancreatitei acute
Deşi TSH poate avea efect asupra rezistenţei periferice la in sulină şi a toleranţei la glucoză, nu există
în general necesitatea modificării schemei terapeutice la diabetici care folosesc terapia de substituţie
hormonală. Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie să fie atent monitorizate în timpul
tratame ntului cu terapia de substituţie hormonală.
Anumiţi pacienţi pot dezvolta manifestări nedorite de stimulare estrogenică în terapia de substituţie
hormonală, cum ar fi metroragii anormale. Metroragiile frecvente sau persistente în timpul
tratamentului este o indicaţie pentru evaluare a endometrial ă.
În cazul în care tratamentul cicluri lor menstruale neregulate, nu este de succes, trebuie să fie exclus e
bolile organice prin intermediul unor măsuri de diagnosticare adecvate.
Fibroamele uterine (miom) pot cr eşte în dimensiune sub influenţa estrogeni lor. Dacă se observă acest
lucru, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă endometrioza este reactivată în timpul tratamentului, se recomandată întreruperea acestuia.
Este necesară supravegherea medicală strictă (incl usiv măsurarea periodică a nivelului de prolactin ă),
în cazul în care pacient a suferă de prolactinom.
Oca zional, poate apărea cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasma gravidarum . Femeile
cu tendinţă de cloasmă trebuie să evite expunerea la s oare sau radiaţii ultraviolete în timpul
tratamentului cu terapia de substituţ ie hormonală.
A fost raportată apariţia sau deteriorarea u rmătoarelor condiţii l a utilizarea T SH. Deşi dovezile de
asociere cu utilizarea TS H nu este este concludent ă, femeile cu aceste condiţii şi tratate cu T SH
trebuie monitoriza te cu atenţie .
Epilepsie
Boală benignă a sânilor
Astm bronşic
Migrenă
Porfirie
Otosclero ză
Lupus eritematos sistemic
Chorea minor
La femeile cu angioedem ereditar estrogeni exogeni pot induce sau agr ava simptomele de angioedem.
6
Teste de laborator
Înainte de iniţierea şi reinstituirea TSH trebuie făcut un istoric medical şi un examen fizic complet,
ghidat de contraindicaţii (punctul 4.3) şi atenţionări (pct. 4.4.) şi ar trebui să fie repetat periodic.
Frecvenţa şi natura acestor examinări trebuie să se bazeze pe ghidurile de practică stabilite şi să fie
adaptate la fiecare femeie, dar ar trebui să includă, în general, organele pelvine, inclusiv citologie
cervicală de rutină, abdomen, sâni şi tensiunea arterială.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tratamentul contraceptiv hormonal trebuie oprit la iniţierea TSH şi pacienta trebuie avertizată să
utilizeze metode contraceptive non -hormonale.
• Interacţiuni cu alte m edicamen te
Tratamentul de lungă durata cu enzime inductoare hepatic (de exemplu, câteva anticonvulsivante şi
antiinfecţioase) pot creşte clerance- ul hormonilor sexuali şi pot reduce eficacitatea clinică. Astfel de
proprietăţi inductoare ale enzimelor hepatice au fost stabilite pentru hidantoină, barbiturice, primidonă,
carbamazepină, rifampicină şi sunt, de asemenea suspectate pentru oxcarbazepină, topiramat, felbamat
şi griseofulvină. Inducţia enzimatică maximă nu este atinsă, în general, înainte de 2 -3 săptămâni , dar
poate fi susţinută cel puţin 4 săptămâni.
În cazuri rare, o reducere a nivelului de estradiol a fost observată la utilizarea simultană a anumitor
antibiotice (de exemplu, peniciline şi tetracicline).
Substanţele care sunt supuse conjugării substanţ iale (de exemplu paracetamol) pot creşte
biodisponibilitatea la estradiol prin inhibarea competitivă a sistemului conjugat în timpul absorbţiei.
În cazuri specifice, efectele asupra toleranţei la glucoză pot influenţa dozele necesare de medicamente
antid iabetice orale sau de insulină.
• Interac ţiunea cu alcool etilic
Î n timpul utilizării TSH , consumul de alcool etilic poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice
ale estradiolului.
• Interacţiunea cu testele de laborator
Utilizarea hormonilor se xuali steroizi poate influenţa parametrii biochimici cum sunt: funcţiile
hepatice, tiroid iene , suprarenale şi renale, concentraţiile plasmatice al e proteinelor (transportori) cum
sunt globulina de legare a hormonilor sexuali ( GLHS) şi fracţiunile lipidice/lipoproteinice ,
metabolizarea carbohidraţilor şi a fac torilor de coagulare şi fibrinoliză.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
TSH nu este indicată în timpul sarcinii sau alăptării. Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu
Cyclo -Progynova, acesta trebuie întrerupt imediat.
Studiile epidemiologice extinse cu hormoni steroizi folosiţi în scopul contracepţiei şi terapia de
substituţie hormonală nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii congenitale la copiii născuţi de
femeile care au folosit astfel de hormoni înainte de sarcină, niciun efect teratogen când au fost luate
accidental în timpul primului trimestru de sarcină.
Alăptarea
Cantită ţi mici de hormoni sexuali pot trece în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a con duce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
7
4.8 Reacţii adverse
Cele mai serioase reacţii adverse asociate cu utilizarea terapiei de substituţie hormonală sunt
menţionate la pct. 4.4.
Alte reacţii adverse au fost raportate la utilizatoarele de terapie de substituţie hormonală (date obţinute
după punerea pe piaţă) , dar pentru care asocierea cu Cyclo -Progynova nu a fost nici confirmată nici
infirmată.
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţie de
hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Creşterea sau scăderea
greutăţii corporale
Tulburări psihice Stări depresive Anxietate,
Libidou crescut
Libidou scăzut
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Ameţeli Migrenă
Tulburări oculare Tulburări de vedere Intoleranţă la
lentilele de contact
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tulburări gastro-
intestinale
Durere abdominală,
greaţă
Dispepsie Meteorism, vărsături
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii, prurit
Eritem nodos, urticarie Hirsutism, acnee
Tulburări musculo-
schelet ice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe musculare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Sângerare
uterină/vaginală ,
incluzând pete
(sângerări neregulate
care, de obicei, dispar pe
parcursul tratamentului)
Dureri şi sensibilitate
crescută la nivelu l sânilor
Dismenoree, secreţii
vaginale anormale,
sindrom asemănător
celui premenstrual,
mărirea sânilor
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Edeme Fatigabilitate
Este listat cel mai adecvat termen MedDRA (versiunea 8.0) pentru a descrie o anumită reacţie adversă.
Sinonimele sau condiţiile conexe nu sunt enumerate, dar ar trebui, de asemenea, să fie luate în
considerare.
La femeile cu angioedem ereditar administrarea de estrogeni poate reduce sau exacer ba
simptomatologia (vezi pct. 4.4 ).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
8
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Studiile de toxicitate acută nu indică un risc pentru reacţii adverse acute în cazul supradozajului
neintenţionat de un multiplu al dozei terapeutice zilnice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni în combinaţii, preparate secvenţiale, codul ATC
G03FB01.
Estrogenul din Cyclo -Progynova este valeratul de estradiol, un precursor al 17ß- estradiolului uman
natural. Constituentul norges trelului este un progestativ sintetic.
Compoziţia şi schema terapeutică secvenţială de administrare a Cyclo -Progynova, incluzând
administrarea unui estrogen timp de 11 zile, urmată de administrarea unei combinaţii estrogen-
progestogen timp de 10 zile şi un interval interval de pauză de 7 zile, determină apariţia ciclului
menstrual la femeile cu uter intact, în cazul în care acestea utilizează preparatul secvenţial în mod
regulat.
Ovulaţia nu este inhibată în timpul utilizării Cyclo -Progynova, iar secreţi a de hormoni endogeni nu
este afectată semnificativ. Pentru pregătire pot fi utilizate, dezvoltate şi reglementate cicluri de 6, iar
la femeile în menopauză pentru tratarea sângerărilor uterine neregulate.
În timpul menopauzei, reducerea pierderilor şi, în final a secreţiei ovariene de estradiol poate duce la
instabilitate de termoreglare, cauzând bufeuri asociate cu tulburări de somn şi transpiraţii excesive, şi
atrofie urogenitală cu simptome de uscăciune vaginală, dispareunie şi incontinenţa căilor uri nare. Mai
puţin specifice, dar de multe ori menţionate ca parte a sindromului menopauzei sunt simptome ca
dureri anginoase, palpitaţii, iritabilitate, nervozitate, lipsa de energie şi a capacităţii de concentrare,
uitare, pierderea libidoului şi dureri ale articulaţiilor şi muşchilor.
TSH cu un dozaj adecvat de estrogeni ca şi în cazul Cyclo- Progynova reduce resorbţia osoasă şi
întârzie sau opreşte pierderea de masă osoasă în postmenopauză. Tratamentul pe termen lung cu TSH
s -a dovedit a reduce la femei r iscul de fracturi periferice. Când TSH este întreruptă în post -menopauză
masa osoasă scade cu o rată comparabilă cu cea din perioada de postmenopauză imediată. Nu există
nicio dovadă că terapia de substituţie hormonală restabileşte masa osoasă la niveluri premenopauzei.
TSH are, de asemenea, un efect pozitiv asupra conţinutului de colagen şi îmbătrânirii pielii.
TSH modifică profilul lipidelor. Acesta scade colesterolul total şi LDL - colesterolul şi poate să crească
colesterolul HDL. Efectele metabolice p ot fi contracarate într-o anumită măsură, prin adăugarea
progestogenului ca în Cyclo- Progynova.
Adăugarea unui progestativ la un regim de substituţie cu estrogeni timp de cel puţin 10 zile pe ciclu la
fel ca în Cyclo -Progynova reduce riscul de hiperplazi e endometrială şi riscul ce decurge de la
adenocarcinom la femeile cu uter intact. La adăugarea de progestogen la înlocuirea regimului
estrogen nu s -a demonstrat ca acesta să interfereze cu eficacitatea estrogen pentru indicaţiile
aprobate.
Studiile ob servaţionale şi Women’s Health Initit ative (WHI), pe estrogeni ecvini conjugaţi (CEE) plus
acetat de medroxiprogesteron (MPA), sugerează o reducere a morbidităţii la femeile în postmenopauză
care iau TSH şi au cancer de colon . În studiul WHI nu a fost observată reducerea riscului în
monoterapie cu CEE. Nu se şt ie dacă aceste rezultate se extind şi la alte produse.
9
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Valerat de estradiol
Absorbţie
Valeratul de estradiol este absorbit rapid şi complet. Se metabolizează la pr imul pasaj hepatic până la
estradiol şi acid valeric. Metabolizarea estradiolului are loc în principal în ficat şi în intestin, dar şi în
organele ţintă şi implică formarea unor metaboliţi inactivi sau mai puţin activi, inclusiv estronă,
catecolestrogeni şi o serie de glucuronide şi sulfaţi estrogenici. Numai aproximativ 3% din estradiol se
elimină nemodificat după administrarea orală de valerat de estradiol. Alimentaţia nu afectează
biodisponibilitatea estradiolului.
Distribuţie
Co ncentraţiile plasmatice maxime ale estradiolului de aproximativ 30 pg/ml sunt atinse în general
după 4- 9 ore de la administrarea drajeului. În 24 de ore de la administrare, concentraţiile plasmatice de
estradiol scad la concentraţii de aproximativ 15 pg/ml. Estradiolul se leagă de albumină şi de globulina
care leagă hormonii sexuali (SHBG). Totuşi, legarea SHBG este mai scăzută decât cea a
levonorgestrelului. Fracţiunea nelegată a estradiolului în plasmă este de circa 1- 1,5%, iar fracţiunea
legată de SHBG este de 30 -40%.
Volumul aparent de distribuţie a estradiolului după o singură administrare intravenoasă este de circa 1
l/kg.
Metabolizare
După descompunerea esterului din administrarea exogenă de valerat de estradiol, metabolizarea
medicamentului urmează căi de biotransformare a estradiolului endogen. În principal, estradiolul este
metabolizat în ficat, dar şi extrahepatic, cum ar fi în intestin, rinichi, muşchii scheletici şi organele
ţintă. Aceste procese implică formarea de estronă, estriol, catecolestrogeni şi conjugaţi sulf at şi
glucuronidat cu aceşti compuşi, toate fiind mult mai puţin estrogene sau chiar neestrogene.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic total al estradiolului, care urmează după o singură administrare intravenoasă,
arată o mare variabilitate în intervalul 10 -30 ml/min şi kg. O anumită proporţie a metaboliţilor
estradiolului este excretată în bilă şi intră în circulaţia enterohepatică. În final, metaboliţii estradiolului
sunt excretaţi în principal ca sulfaţi şi glucuronidaţi prin urină.
La starea de echilibru
C ompara tiv cu administrarea în doză unică, după administrări repetate se observă concentraţii
plasmatice de estradiol de aproximativ două ori mai crescute. În medie, concentraţia de estradiol
variază între 30 (nivel minim) şi 60 pg/ml (nivel maxim). Estrona, ca metabolit mai puţin estrogenic,
atinge concentraţii plasmatice de circa 8 ori mai mari, sulfatul de estronă atinge concentraţii de circa
150 ori mai mari. După oprirea tratamentului cu Cyclo -Progynova, nivelele de estradiol şi estronă
dinainte de tra tament se ating în 2 -3 zile. Nu se observă diferenţe distincte ale nivelelor de estrogen
între fazele tratamentului cu valerat de estradiol singur sau în asociere cu norgestrel.
Norgestrel
Absorbţie
După administrarea orală, norgestrelul este absorbit ra pid şi complet. Compusul activ din amestecul
racemic este levonorgestrelul, care devine complet biodisponibil din racemic şi justifică aproximativ
jumătate din doza de norgestrel.
Distribuţie
În medie, concentraţiile plasmatice maxime de levonorgestrel de 7-8 ng/ml sunt atinse deja în 1- 1,5
ore după o singură administrare de Cyclo- Progynova. În continuare, concentraţiile plasmatice de
10
levonorgestrel scad bifazic cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică terminal de 27 ore şi ating
concentraţiile minime de circa 1 ng/ml la 24 ore după administrare.
Levonorgestrelul se leagă de albumină şi SHBG. Doar aproximativ 1- 1,5% din concentraţia plasmatică
totală de levonorgestrel nu este legată de proteine. Fracţiunile relative de levonorgestrel liber, legat de
alb umină şi de SHBG, sunt puternic dependente de concentraţia plasmatică de SHBG. După inducerea
proteinelor de legare, fracţiunea legată de SHBG creşte, în timp ce fracţiunea nelegată şi cea legată de
albumină scad. La sfârşitul monofazei estrogenice a ciclului de tratament cu Cyclo -Progynova,
concentraţia de SHBG atinge cele mai înalte nivele în plasmă, care apoi scad la cele mai joase nivele
la sfârşitul fazei de asociere. În mod corespunzător, fracţiunea liberă de levonorgestrel este de circa
1% la început şi de circa 1,5% la sfârşitul fazei de asociere. Fracţiunile corespunzătoare de
levonorgestrel legate de SHBG sunt de 70, respectiv 65%.
Metabolizare
Norgestrelul este metabolizat complet. Biotransformarea substanţei active levonorgestrel urmează
căile c unoscute de metabolizare a steroizilor. Nu se cunosc metaboliţi farmacologic activi.
Eliminare
Viteza clearance- ului levonorgestrelul ui din plasmă este de 1 ml/min şi kg.
Cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 zi, sunt excretate aproximativ
aceleaşi proporţii de metaboliţi ai norgestrelului prin urină şi bilă.
L a starea de echilibru
Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al levonorgestrelului de aproximativ 24 ore,
se aşteaptă o acumulare a substanţei ac tive în plasmă. În mod corespunzător, se observă nivele ridicate
de aproximativ 1 ng/ml după administrarea repetată. Totuşi, datorită modificării simultane în
capacitatea de legare a proteinelor în timpul tratamentului (scăderea concentraţiei de SHBG), ari a de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a levonorgestrelului nu diferă în fapt între
începutul şi sfârşitul perioadei de 10 zile de tratament cu asocierea de estrogen/progestativ. Prin
urmare, nu se observă nici o acumulare de levonorgestrel în plasmă după mai multe administrări de
Cyclo -Progynova.
5.3 Date preclinice de siguranţă
• Carcinogenitate
Rezultatele studiilor de toxicitate la administrarea repetată, inclusiv studii de oncogenicitate cu două
substanţe active nu sunt suge stive pentru un anumit risc legate de utilizarea la om. Cu toate acestea,
trebuie avut în vedere faptul că steroizii sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi hormon-
dependente şi tumori .
Studiile efectuate la animale cu estradiol şi valerat de estr adiol au evidenţiat un efect embrioletal ca
urmare a acestei componente a preparatului
• Mutageni tate
Studiile in vitro şi in vivo cu 17 ß-estradiol sau cu LNG (de exemplu , enantiomerul farmacologic activ
al norgestrelului) nu au indicat potenţial mut agen .
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Cyclo - Progynova 11
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă 25000
Talc
Stearat de magneziu
Strat de drajefiere
Zahăr
Povidonă 700000
Macrogol 6000
Carbonat de calciu
Talc
Ceară de montanglicol
Cyclo- Progynova 10
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă 700000
Talc
Stearat de magneziu
Strat de drajefiere
Zahăr
Povidonă 700000
Macrogol 6000
Carbonat de calciu
Talc
Glicerol 85%
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Ceară de montanglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambala jul origina l.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al tip calendar a 21 drajeuri
(11 drajeuri de culoare albă şi 10 drajeuri de culoare maro deschis ).
12
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manip ulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER PHARMA AG
Müllerstraße 178, 13353 Berlin, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2181/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
