CLIMARA 50 micrograme/24 ore
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Climara 50 micrograme/24 ore plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic (12,5 cm
2) conţine 3,8 mg estradiol (echivalent c u 3,9 mg estradiol
hemihidrat) eliberează 50 micrograme/24 ore.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Plasture de formă ovală, cu dimensiuni de 4,5 cm x 3,3 cm, prevăzut cu matrice omogenă translucidă
care conţine substanţa activă. Nu sunt prezente cristale de estradiol.
Folie suport: polietilenă de joasă densitate.
Folie de protecţie: poliester tratat cu silicon pe o faţă sau " Scotchpak" nr. 9742.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul de estrogen
datorat menopauzei la femeile aflate de mai mult de 1 an în postmenopauză.
Prevenirea osteopor ozei la femeile aflate în postmenopauză cu risc crescut de producere a fracturilor
viitoare și care nu tolerează sau au contraindicaţie pentru alte medicamente indicate pentru prevenirea
osteoporozei (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Climara este un plasture car e conţine numai estrogen şi se aplică pe piele o dată pe săptămână.
Pentru începerea sau continuarea tratamentului simptomelor apărute în postmenopauză trebuie
utilizată cea mai mică doză pe perioada cea mai scurtă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebui e inițiat cu
cea mai mică doză. Dacă se consideră necesar , se poate utiliza o doz ă mai mare a plasturelui. Odată ce
tratamentul este stabilit, se va administra doza cea mai mică necesară pentru ameliorarea simptomelor.
Pentru preve nirea osteoporozei în postmenopauză se recomandă Climara 50 micrograme/24 ore.
2
La femeile cu uter intact, Climara trebuie asociat cu un progestativ pentru cel puţin 12 până la 14 zile
în fiecare lună. Nu se recomandă adăugarea progestativului la femeile cu histerectomie şi cu
diagnostic anterior de endometrioză.
Pentru utilizare continuă
Plasturele trebuie aplicat o dată pe săptămână, în mod continuu, fiind îndepărtat după 7 zile şi înlocuit
cu un alt plasture .
Pentru utilizare ciclică
Plasturii pot fi, de asemenea, prescrişi p entru terapie ciclică. Plasturii trebuie aplicați săptămânal, 3
săptămâni consecutiv , urmând 7 zile de pauză înainte de următorul ciclu.
Cum se începe tratamentul cu Climara
Femeile care nu utilizează estrogeni sau femeile care trec de la terapia de substituţie hormonală
continuă pot începe utilizarea Climara în orice moment.
Femeile care trec de la un regim de substituție hormonală continuu secvențial trebui e să înceapă în
ziua următoare încheierii regimului anterior.
Femeile care trec de la un regim de substituție hormonală ciclic trebu ie să înceapă a doua zi după
perioada liberă de tratament.
Omiterea aplicării sau pierderea plasturelui
Dacă plasturele se desprinde înainte de intervalul de 7 zile, acesta se poate reaplica. Dacă este necesar,
se aplică un nou plasture pentru zilele rămase din intervalul de administrare de 7 zile.
Dacă pacienta a uitat să înlocuiască plasturele, aceast lucru trebuie făcut câ t mai curâ nd posibil după
ce își amintește. Următorul plasture se va util iza după intervalul normal de 7 zile.
Întreruperea tratamentului pentru câteva zile fără reaplicarea unui nou plasture poate determina un risc
crescut de apariţie a unor pete de sânge sau sângerare neregulată.
Mod de administrare
După îndepărtarea foliei protectoare, partea adezivă a plasturelui Climara se aplică pe suprafața
cutanată curată şi uscată de la nivelul fese lor sau abdomenului . Plasturele Climara nu trebuie aplicat pe
sâni sau în zona din jurul sânilor. Locul aplicării trebuie schimbat , păstrând un interval de cel puţin o
dată pe săptămână între aplicările pe aceeaşi zonă. Suprafaţa selectată nu trebuie să fie iritată, cu
leziuni sau intens seboreică. Trebuie evitat ă zona din jurul taliei, deoarece hainele strâmte pot dezlipi
plasturele transde rmic. Plasturele trebuie aplicat imediat după deschiderea plicului şi îndepărtarea
foliei protectoare. Plasturele trebuie ap ăsat ferm cu palma pe locul de aplicare, timp de aproximativ 10
secunde, asigurându -se că are un contact bun, în special pe margini. Dacă plasturele se dezlipeşte se
apasă ferm pentru a se lipi la loc. Plasturele trebuie schimbat o dată pe săptămân ă.
Dacă plasturele se aplică corect vă puteţi face baia sau duşul obişnuit. Plasturele se poate însă dezlipi
de pe piele dacă apa băii este foarte fierbinte sau la saună.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă administrarea Climara la copii și adolescenţi.
V ârstnici
Nu există date care să demonstreze necesitatea ajustării dozei la pacien tele în vârstă. La femeile cu
vârsta peste 65 de ani ve zi pct. 4.4.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu există studii privind administrarea C limara la femeile cu insuficienţă hepatică. La femeile cu
insuficienţă hepatică vezi pct. 4.4.
4.3 Contraindicaţii
- Cancer mamar diagnosticat sau suspectat
3
- Tumori m aligne estrogeno -dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer
endometrial)
- Sângerare genitală nediagnosticată
- Hiperplazie endometrială netratată
- Boală hepatică acută sau antecedente de boală hepatică, atâta timp cât valorile testelor
funcţion ale hepatice nu au revenit în limite normale
- Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (de exemplu: angină pectorală, infarct
miocardic)
- Tromboembolism venos idiopatic prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă,
embolie pulmonară)
- Afecţiuni trombofilice cunoscute (de exemplu, deficit de proteină C, deficit de proteină S sau
deficit de antitrombină, vezi pct. 4.4)
- Porfirie
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În ceea ce priveşte tratamentul simptomelor postmenopauzei, terapia de substituţie hormonală (TSH)
trebuie iniţiată numai pentru simptomele care afectează în mod negativ calitatea vieţii. În toate
cazurile, cel puţin o dată pe an, trebuie efectuată o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor, iar TSH
trebuie continuată numai atâta timp cât beneficiile sunt mai mari decât riscurile.
Date privitoare la riscul asociat TSH în tratamentul menopauzei premature sunt limitat e. Datorită
riscului absolut mic la femeile tinere, raportul beneficiu/risc la aceste femei poate fi mai favorabil
comparativ cu femeile în vârstă.
Examinare medicală/urmărire
Înaintea începerii sau reintroducerii terapiei de substituţie hormonală trebui e efectuată o anamneză
completă, personală şi familială. Examinarea fizică (inclusiv a pelvisului şi sânilor) trebuie ghidată de
aceasta şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În cursul tratamentului, se recomandă
controale periodice a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate fiecărei femei în parte. Pacientele
trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală despre apariţia oricăror modificări ale
sânilor (vezi „Cancerul mamar ” mai jos ). Investigaţiile, inclusiv instrument e de imagistică adecvate,
de exemplu, mamografie, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente
acceptate, adaptate necesităţilor clinice individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, au apărut anterior şi/sau s- au agravat în timpul
sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie
avut în vedere că aceste afecţiuni pot reapărea sau se pot agrava în timpul tratamentului cu estrogeni,
în special:
- leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză;
- factori de risc pentru afecţiuni tromboembolice (vezi mai jos);
- factori de risc pentru tumori dependente de estrogen , de exemplu, rude de gradul întâi cu
cancer mamar;
- hipert ensiune arterială;
- afecţiuni hepatice (de exemplu, adenom hepatic);
- diabet zaharat cu sau fară complicaţii vascular e;
- litiaza biliară;
- migren ă sau cefalee (severă);
- lupus eritematos sistemic;
- antecedente de hiperplazie endometrială (vezi m ai jos);
- epilepsie;
- astm bronș ic;
- otoscleroza;
- angioedem ereditar.
4
Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului sunt:
Terapia trebuie întreruptă în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o contraindicaţie şi
în următoarele situaţii:
- icter sau deteriorarea funcţiei hepatice
- creştere semnificativă a tensiunii arteriale
- debutul unei cefalee de tip migrenă
- sarcină
Hiperplazie endometrială şi carcinom
• La femeile cu uter intact, ri scul hiperplaziei endometriale ş i carcinomului este crescut atunci
când estrogenii sunt administrați în monoterapie timp îndelungat . Creşterea raportată a riscului
de carcinom endometrial în rândul utilizatoarelor de estrogen în monoterapie este de 2 până la
de 12 ori mai mare, compa rativ cu femeile care nu utilizează estrogen în monoterapie, în
funcţie de durata tratamentului cât şi doza de estrogen (vezi pct. 4.8). După întreruperea
tratamentului, riscul poate rămâne crescut timp de cel puţin 10 an i.
• Adăugarea unui progest ativ timp de cel puţin 12 de zile pe lună/pentru un ciclu de 28 de zile
sau tratamentul estrogen -progestativ combinat continuu la femeile nehisterectomizate previne
riscul suplimentar asociat cu TSH cu administrare de estrogeni în monoterapie.
• Pentru doze orale de estradiol > 2 mg, estrogeni conjugați ecvini > 0,625 mg și plasturi > 50
ug/zi, siguranța endometrială a tratamentului cu progesteroni în asociere nu a fost
demonstrată .
• În timpul primelor luni de tratament poate să apară sângerări de întrerupere sau pete de sânge.
Dacă acestea apar mai târziu în cursul tratamentului sau continuă după întreruperea
tratamentului, trebuie efectuate investigaţii suplimentare pentru stabilirea cauzei, care pot
include biopsie endometrială pentru a exclude malignitatea endometr ială.
• În opoziție, stimularea cu estrogeni administraţi în monoterapie poate duce la transformarea
premalignă sau malignă a focarelor reziduale de endometrioză. Prin urmare, se recomandă
prudenţă în utilizarea acestui medicament la femeile cărora li s- a efectuat histerectomie din
cauza endometriozei, în special dacă sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală.
Cancer mamar
Dovezile în ansamblu sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează tratamentul
combinat estrogen- progestativ şi, eventual, de asemenea, doar TSH cu estrogen în monoterapie, risc
care este dependent de durata administrării TSH.
Terapia combinată estrogen- progestogen
• Studiul randomizat controlat cu placebo (studiul Women's Health Initiative (WHI) şi studii
epide miologice au evidenţiat un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat combinaţia
estrogen -progestogen pentru terapia de substituție hormonală, care devine evident după aproximativ 3
ani (vezi pct. 4.8).
Monoterapia cu estrogen
• Studiul WHI nu a constatat nicio creştere a riscului de cancer mamar la femeile histerectomizate
care au utilizat TSH cu estrogen în monoterapie. Studiile observaţionale au raportat în cea mai mare
parte o creştere uşoară a riscului de a diagnostica u n neoplasm mamar, care este substanţial mai mică
decât cea observată la utilizatoarele de combinaţii estrogen -progestogen (vezi pct. 4.8). Creşterea
riscului devine evid entă după câţiva ani de utilizare, dar revine la valoarea iniţială după câţiva ani (cel
mu lt cinci) dup ă întreruperea tratamentului.
T erapia de substituție hormonală, în special tratamentul combinat estrogen- progestogen, determină
creşterea densităţii ţesutului mamar, evidenţiată prin mamografie, ceea ce poate influenţa negativ
depistarea radiologic ă a n eoplasmului mamar.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul mamar. Utilizarea de lungă durată (cel puţin 5- 10
ani) a medicamentelor TSH cu estrogen în monoterapie a fost asociată cu o uşoară creştere a riscului
de apariţie a canceru lui ovarian (vezi pct. 4 .8). Unele studii, incluzând studiul WHI, sugerează că
5
utilizarea îndelungată a TSH combinat e, poate determina un risc similar sau uşor mai mic (vezi pct.
4.8).
Tromboembolie venoasă
• TSH este asociată cu un risc de 1,3- 3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolie venoasă
(TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui astfel de
eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH decât mai târziu (vezi pct.
4.8).
• Pacientele cu antecedente de TEV sau stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de
TEV şi TSH poate creşte acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente
(vezi pct. 4.3).
• Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată,
intervenţii chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC > 30 kg/m
2),
sarcina/perioada post -partum, lupus eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un
consens cu privire la rolul posibil al varicelor în etiologia TEV . La fel ca în cazul tuturor
pacienţilor aflaţi în perioada post -operatorie, trebuie avute în vedere măsuri profilactice pentru
a preveni apariţia TEV după intervenţia chirurgicală. Dacă urmează o imobilizare prelungită
în urma unei intervenţii chirurgical e elective, se recomandă întreruperea temporară a TSH cu 4
până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei. Tratamentul nu trebuie reînceput înainte ca pacienta
să fie mobilizată complet.
• La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul I cu antecedente
de tromboză la vârstă tânără, se poate face screening după o consiliere atentă cu privire la
limitările acestuia (screeningul identifică numai o parte din defectele trombofilice). Climara
nu trebuie utilizat dec ât după o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu, dacă este identificat
un defect trombofilic care predispune la tromboză la membrii familiei sau dacă defectul este
„sever” (de exemplu, deficit de antitrombină, deficit de proteină S sau deficit de proteină C
sau o combinaţie de defecte).
• La pacientele aflate deja în tratament de lungă durată cu anticoagulante este necesară
evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu asociat TSH.
• Dacă TEV apare după iniţierea terapiei, trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
Pacientele trebuie informate să se adreseze imediat medicului curant dacă observă apariţia
unui potenţial simptom tromboembolic
(de exemplu , edem dureros a l unui membru inferior,
durere toracică acută, dispnee).
Boală Arterială Coronariană (BAC)
• Din studiile randomizate, controlate nu s -a evidenţiat efect protector împotriva infarctului
miocardic la femeile cu sau fără BAC cărora li s -a administrat tratament combinat cu
estrogen -progestativ sau estrogen în monoterapie.
Terapia combinată estrogen- progestogen
Riscul relativ de apariţie BAC în timpul utilizării TSH combinată estrogen- progestogen este uşor
crescut. Deoare ce valoarea iniţială a riscului absolut de BAC este strâns dependentă de vârstă, numărul
cazurilor suplimentare de BAC apărute ca urmare a utilizării terapiei estrogen -progestogen este f oarte
mic la femeile sănătoase aflate aproape de menopauză, dar va creşte odată cu înaintarea în vârstă.
Monoterapia cu estrogen
Datele dintr -un studiu randomizat controlat nu au evidenţiat un risc crescut de BAC la f emeile
histerectomizate care au utilizat estrogeni în monoterapie.
Accident vascular cerebral ischemic
• Terapia combinată estrogen -progestogen şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o
creştere de până la de 1,5 ori a riscului de accident vascular cer ebral ischemic. Riscul relativ
nu se m odifică odată cu vârsta sau durata de timp de la instalarea m enopauzei. Cu toate
acestea, având în vedere că riscul de referinţă de accident vascular cerebral este puternic
corelat cu vârsta, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH
creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).
6
Alte afecţiuni
• Estrogenii pot determina retenţie hidrosalină , motiv pentru care pacientele cu disfuncţie
cardiacă sau renală trebuie atent monitorizate.
• Femeile cu hipertri gliceridemie preexistentă trebuie monitorizate cu atenţie în timpul TSH cu
estrogeni în monoterapie sau combinaţii estrogen- progestogen, deoarece au fost raportate
cazuri rare de creştere importantă a trigliceridelor plasmatice, care a dus la pancreatită atunci
când a fost utilizată terapia hormonală estrogenică la aceste paciente.
• Estrogenii cresc cantitatea de globulină care leagă hormonii tiroidieni (TBG), determinând
creşterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulaţie [măsurate prin iodul le gat de
proteine (PBI)], concentraţiile de T4 (pe coloana cromatografică sau prin dozarea
radioimunologică ) sau concentraţiile de T3 (prin dozarea radioimunologică). Captarea pe
răşini a T3 este scăzută, ceea ce reflectă creşterea TBG. Concentraţiile de T4 şi T3 libere nu
sunt modificate. Alte proteine de legare pot avea valori serice crescute, şi anume globulina
care leagă hormonii corticosteroizi (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG),
determinând creşterea corticosteroizilor şi, respectiv, a steroizilor sexuali din circulaţie.
Concentrațiile de hormoni liberi sau biologic activi sunt neschimbate. Valorile altor proteine
plasmatice pot fi crescute (substratul angiotensinogen/renină, alfa- 1 antitripsina,
ceruloplasmina).
• Cloasma poate să apară ocazional , în special la femeile cu antecedente de cloasm ă gravidică .
Femeile cu tendin ță de apariţie a cloasmei trebui e să evit e expunerea la soare sau la radiații
ultraviolete în timpul TSH.
• TSH nu ameliorarează funcţia cognitivă. Există unele dovezi pri vind creşterea riscului de
demenţă la femeile la care se iniţiază TSH combinat ă estroge n-progestogen sau estrogen în
monoterapie după vârsta de 65 de ani.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea estrogenilor poat e fi crescută prin utilizarea concomitentă a medicamentelor despre care
se cunoaşte că induc activitatea enzimatică, în special enzimele citocromului P450, cum sunt
anticonvulsivantele (de exemplu, fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) şi antiinfecţioase le (de
exemplu, rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz).
Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscuți ca inhibitori puternici, prezintă , din contră, proprietăţi
inductoare când sunt utilizaţi concomitent cu hormonii steroidieni. Preparatele din plante care conţin
sunătoare ( Hypericum perforatum ) pot induce metabolizarea estrogenilor.
La aplicarea TSH transdermică, efectul de prim pasaj hepatic este evitat și astfel, aplicarea
transdermică de estrogeni poate fi mai puţin afectată de inductorii enzimatici decât hormonii
administraţi oral.
Clinic, creşterea metabolizării estrogenilor şi progestogenilor poate duce la scăderea efectului şi la
modificări ale profilului hemoragiilor uterine.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Climara nu este i ndicat în sarcină. Dacă sarcina apare în timpul administrării Climara, tratamentul
trebuie întrerupt imediat.
Rezultatele celor mai multe studii epidemiologice realizate până în prezent, relevante pentru
expunerea fetală accidentală la estrogeni, nu au indicat efecte teratogene sau fetotoxice.
Alăptarea
Climara nu este indicat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asu pra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Climara nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje .
7
4.8 Reacţii adverse
În timpul primelor luni de tratament pot ap ărea sângerări de întrerupere, mici sânger ări şi dureri de
sân . Acestea sunt, de regulă, temporare şi dispar pe parcursul tratamentului.
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiil e adverse bazate pe datele din studiile clinice , cât și
reacțiile adver se raportate după punerea pe piaţ ă a medicamentului .
Reacțiile adverse au fost
înregistrate în 3 studii clin ice de fază III ( n = 611 femei cu risc) și au fost incluse în tabel atunci când
au fost considerate cel puțin posibil legate de tratamentul cu 50 m icrograme estradiol/zi sau 100
micrograme estradiol/zi, respectiv, după aplicarea transdermică.
Experiența reacțiilor adverse este de așteptat , în general , la 76% dintre pacienți . Cel e mai frecvente
reacţii adverse raportate pe parcursul studiilor clinice sunt iritaţii ale pielii la locul de aplicare şi dureri
la nivelul sânilor (>10%).
Reacţii adverse grave asociate cu terapia de substituţie hormonală sunt de asemenea menţionate la pct.
4.4.
În tabelul de mai jos sunt raportate reacţiile adverse la uti lizatoarele de terapie de substituţie
hormonală (TSH), exprimate pe baza convenţiei MedDRA pe aparate, organe şi sisteme.
Clasificare pe Sisteme
şi Organe
Reacţii adverse raportate din
studii clinice
Reacţii adverse
raportate după
punerea pe pia ţă
Frecvente
(≥ 1/100, <1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000, <1/10 )
Întregul
organism Durere
Fatigabilitate, teste
de laborator
anormale1, astenie1,
febră1, sindrom
gripal1, stare
generală de rău1.
Sistem
cardiovascular
Migrenă, palpitații,
trombofl
ebită
superficială1,
hipertensiune
arterială
1. Evenimente
cerebrale ischemice
Sistem digestiv Meteorism, greaţă
Apetit alimentar
crescut, constipație ,
dispepsie1, diaree ,
tulburări rectale1.
Dureri
abdominale ,
balonare ( distensie
abdominală ), icter
coles tatic
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Exacerbarea
angioedemului
ereditar
8
Tulburări
nutriţionale si
metabolice Edem, creştere în
greutate . Hipercolesterolemie1
Sistem limfatic
şi hematologic Purpură1
Afecţiuni
musculo-
scheletice
Tulburări ale
articulaţiilor, c
rampe
musculare
Sistem respirator Dispnee1, rinită1.
Tulburări ale
sistemului
nervos
Depresie
, amețeli,
nervozitate ,
letargie , dureri de
cap , transpirație
crescută , bufeuri .
Anxietate, insomnie,
apatie, labilitate
emoțională , tulburări
de concentrare ,
parestezii , modificări
ale libidoului ,
euforie
1, tremor1,
agitație1.
Ţesut cutanat
şi
subcutanat Prurit la locul
aplicării, erupție
cutanată
tranzitorie
.
Acnee, alopecie,
piele uscată, tumori
mamare benigne ,
mărirea sânilor ,
sensibili tate la
nivelul unghiilor ,
afecțiuni ale
unghii lor
1, noduli
cutanați1, hirsutism1 Dermatita de
contact
, eczeme,
dureri la nivelul
sânilor
Sistem
urogenital Tulburări
menstruale ,
scurgeri vaginale ,
tulburări la nivelul
vulvei/vaginului .
Creșterea frecvenței
urinare/de urgență,
neoplasm benign
endometrial ,
hiperplazie
endometrială ,
incontinenţă urinară
1,
cistită1, modificări de
culoare ale urinei1,
hematurie1, tulburări
uterin e1. Fibromul uterin
Simțuri specifice Tulburări de vedere1,
uscăciunea ochilor1
1au fost raportate în
cazuri unice . Având în vedere populația mică de studiu (n = 611) , nu poate fi
determinat pe baza acestor rezultate care reacţiile sunt mai puțin frecvente sau rare.
Cancer mamar
Un risc de până la de 2 ori mai mare de a diagnos tica un cancer mamar este raportat la femeile care
utilizează terapie combinată estrogen -progestogen pentru mai mult de 5 ani.
La pacientele care au utilizat estrogen în monoterapie, orice risc crescut este considerabil mai mic
decât cel observat la pacientele care au utilizat combinaţia estrogen- progestogen.
9
Nivelul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
Rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat placebo, studiul Womens Health Initiative
(WHI) şi ale celui mai mare studiu epidemiologic, Million Women Study (MWS) sunt prezentate mai
jos:
Studiul MWS– Estimarea riscului suplimentar de apariţie a cancerului mamar după 5 ani de
utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care nu
au utiliz at TSH
, în
decurs de 5 ani*2
Riscul relativ
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care au
utilizat TSH în decurs
de 5 ani ( IÎ 95%)
TSH cu estrogen în monoterapie
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
TSH combinaţie estrogen-progestogen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
*2 Luate ca rate de incidență de bază din țările dezvoltate .
# Riscul general. Riscul nu este constant, dar va creşte cu creşterea duratei de utilizare .
Notă: Deoarece incidenţa de fond a cancerului mamar diferă în funcţie de ţara din EU, numărul de
cazuri suplim entare de cancer mamar se va modifica, de asemenea, proporţional.
Studiile US WHI – Riscul suplimentar de apariţie a cancerului mamar după 5 ani de utilizare
Intervalul de
vârstă (ani)
Incidenţa în braţul placebo la
1000 de femei, în decurs de 5 ani
Riscul relativ&
95% IÎ
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care au
utilizat TSH în decurs de
5 ani ( IÎ 95%)
ECC în monoterapie
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*3
TSH combinată cu estrogen-progestogen (ECC+AMP)
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
*3 Studiul WHI la femei histerectomizate, care nu au prezentat o creştere a riscului de apariţie a
cancerului mamar.
§ În cazul în care analiza a fost limitată la femeile care nu au utilizat TSH înainte de includerea în
studiu, nu a existat niciun risc crescut evident în primii 5 ani de tratament: după 5 ani, riscul a fost mai
mare comparativ cu femeile care nu au utilizat TSH.
Cancer endometrial
Femei în postmenopauză nehisterectomizate
La femeile nehisterectomizate care nu utilizează TSH, riscul de apariţ ie a cancerului endometrial este
de aproximativ 5 cazuri la 1000 de femei.
La femeile nehisterectomizate, nu se recomandă utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie, deoarece
creşte riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4).
În funcţie de durata de util izare a monoterapiei cu estrogeni şi de doza de estrogen, creşterea riscului
de cancer endometrial în studiile epidemiologice a variat între 5 şi 55 de cazuri suplimentare
diagnosticate la fiecare 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 65 de ani.
Ad ăugarea unui progestativ la monoterapia cu estrogen pentru cel puţin 12 zile la fiecare ciclu de
tr atament poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women Study, utilizarea timp de cinci ani
10
a TSH combinată (secvenţială sau continuă), nu a crescut riscul de neoplasm endometrial (RR de 1,0
(0,8-1,2)).
Cancer ovarian
Utilizarea de lungă durată a TSH cu estrogen în monoterapie şi TSH combinată cu estrogen -
progestogen a fost asociată cu o uşoară creştere a riscului de cancer ovarian. În studiul M illion Women
Study utilizarea timp de 5 ani a TSH a avut ca rezultat 1 caz suplimentar la 2500 de utilizatoare.
Riscul de tromboembolism venos
TSH este asociată cu un risc relativ crescut de 1,3 - 3 ori de a dezvolta tromboembolism venos (TEV),
adică tr omboză venoasă profundă sau emboli e pulmonar ă. Apariţia unui asemenea eveniment este
mult mai probabil ă în primul an de utilizare a SH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt
prezentate mai jos:
Studiile WHI – Riscul suplimentar de apariţie a TEV în decurs de 5 ani de utilizare
Intervalul de
vârstă (ani)
Incidenţa în braţul placebo la
1000 de femei, în decurs de 5
ani
Riscul relativ &
95% IÎ
Cazuri suplimentare la 1000
de femei care au utilizat TSH
în decurs de 5 ani
Estrogen administrat oral în monoterapie*4
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) -1 (-3-10)
TSH orală combinată cu estrogen-progestogen
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*4 Studiu la femei histerectomizate
Riscul de boală coronariană
Riscul de boli coronariene este crescut uşor la utiliza toarele de TSH combinată estrogen-progestativ cu
vârsta peste 60 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de apariţiei a accidentului vascular cerebral
Utilizarea estrogenilor în monoterapie şi a terapiei combinate estrogen + progestativ este asociată cu
un risc relativ crescut de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic de până la de 1,5 ori mai
mare . Riscul de accident vascul ar cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH. Acest
risc relativ nu este dependent de vârstă sau durata de utilizare, dar în timp ce riscul de bază este strâns
dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeil e care utilizează TSH va
creşte cu vârsta (vezi pct. 4.4).
Studii combinate - Riscul suplimentar de apariţie a accidentului va scular cerebral în decurs de
5 ani de utilizare
Intervalul de
vârstă (ani)
Incidenţa în braţul placebo la
1000 de femei, în decurs de 5
ani
Riscul relativ &
95% IÎ
Cazuri suplimentare la 1000
de femei care au utilizat TSH
în decurs de 5 ani
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
Tabelul cu reacţii adverse ar trebui să fi e continuat de reacţii adverse (de obicei efecte pe categorii ),
comune pentru toate produsele TSH.
Alte reacţii adverse care au fost raportate în asociere cu tratamentul cu estrogen -proges togen:
- boala vezicii biliare;
11
- tulburări cutanate ș i subcutanate: cloasma, eritem multiform, eritem nodos, purpur ă vasculară;
- demență probabilă la peste 65 de ani (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă . Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniş tii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermed iul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul este pu ţin probabil datorită modului de aplicare transdermic. Este posibil să apară greaţă ,
vărsături şi , la unele femei , poate să apar ă oprirea sângerării. Nu există antidot specific și tratamentul
trebuie să fie simptomatic . Plasturele(rii) trebuie îndepărtaţi .
5. PROPR IETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi de semisinteză, codul ATC : G03CA03.
Mecanism de ac ţiune ş i efecte farmacodinamice
Climara conține 17 β -estradiol sintetic, care este chimic și biologic identic cu estradiolul uman
endogen. El substituie deficitul de producere a estrogenilor la femeile în menopauz ă şi ameliorează
simptomele d atorate menopauz ei. Estrogenii previn pierderea de masă osoasă secundară menopauzei
sau ovariectomiei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
• Ameliorarea simptomelor datorate deficitului de estrogen
- Ameliorarea simptomelor datorate menopauzei apare în timpul primelor săptămâni de
tratament.
• Prevenirea osteoporozei
- Deficitul de estrogen la menopauză este asociat cu creşterea resorbţiei osoase și
scăderea masei osoase. Efectul estrogenilor asupra densităţii minerale osoase depinde
de doză. Mai mult de atât, în studiile clinice, eficacitatea Climara 100 nu a fost
semnificativ mai bună decât cea a Climara 50 în prevenirea osteoporozei
postmenopauză. Protecţia este prezentă pe toată durata tratamentului. La întreru perea
TSH pierderea osoasă se reia în acelaş i ritm ca la femeile netratate anterior.
- Datele din studiile WHI şi din studiile meta-analiză au evidenţiat că administrarea
curentă a TSH în monoterapie sau în combinaţie cu proge steron predomi nat la femeile
sănătoase - reducerea riscului fracturilor de șold, vertebre , precum și alte fracturi
osteoporotice. TSH poate , deasemenea, să prevină fracturile la femeile cu o densitate
osoasă scăzută sau diagnosticate cu osteoporoză, dar datele pentru această evidenţă
sunt limitate.
- În prevenirea osteoporozei au fos t efectuate două studii clinice cu Climara, unul în
Europa și celălalt în SUA.
- Climara 50
- După doi ani de tratament , creșterea densității minerale osoase (DMO) a
coloanei vertebrale lombare a fost de 6,91% ( 95% interval de încredere ( IÎ ) 4,90- 8,91)
și 4,09% (95%-IÎ 2,01 -6,17), în studiul din Europa și respectiv SUA. În studiul
american , ratele de r ăspuns au fost , de asemenea, evaluate . Procentul de femei care a u
menținut sau
au crescut DMO în zona coloanei vertebrale lombare în timpul
tratamentului a fost de 94%.
12
- Climara 50 a avut , de asemenea, un efect asupra DMO la nivelul colului femural.
Creșterea după 2 ani la nivelul colului femural a fost de 5,73% (95 % - IÎ 4,25 -7,21) și
1,61% (95% - IÎ 0,09 -3,13), în studiul european și, respectiv , în cel din SUA. În
studiul american , ratele de raspuns au fost de asemenea evaluate . Procentul de femei la
care s-a menținut sau a crescut DMO la nivelul colului femural în timpul tratamentului
a fost de 78% .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După aplicarea dermică a Climar a, estradiol este eliberat continuu ş i transportat pri n pielea intactă,
ceea ce duce la niveluri constante de estradiol în timpul unei perioade de tratament de 7 zile cum se
arată în F igura 1. Disponibilitatea sistemică a estradiolului după administrarea transdermică este de
aproximativ 20 de ori mai mare decât cea după administrarea pe cale orală . Această diferență se
datorează absenței metabolizării la primul pasaj hepatic , atunci când estradiolul este administrat pe
cale transdermică. Parametrii farmacocinetici majori ai estradiolului sunt prezentaţi pe scu rt în tabelul
următor :
Sistem cu
eliberare
trandermică
Rata zilnică de
eliberare,
mg/zi
Locul
aplicării
ASC(0-tlast)
ngxh/mL /
nmolxh/L
Cmax
pg/mL /
pmol/L
Cavg
pg/mL /
pmol/L
tmax
h
Cmin
pg/mL /
pmol/L
Climara® 50 0,050 Abdomen 5,44 /
20
55 /
202
35 /
129
26 30 /
110
Climara® 100 0,100 Abdomen 11,5 /
42
110 /
404
70 /
257
31 56 /
206
Figura 1: Valorile medii inițiale necorectate ale concentraţiilor plasmatice de β- estradiol în raport cu
timpul după aplicare ale Climara 50 şi Climara 100.
Time post application (h)
0 24 487296120 144168192
Concentration (pg E
2/mL)
0
20 40
60
80
100
120 140
Climara 100Climara 50
Concentraţia (pg E2/ml)
Timpul după aplicare (h)
13
Distribuţie
Distribuţia de estrogeni exogeni este similară cu cea a estrogenilor endogeni . Volumul aparent de
distribuție al estradiolului după o unică administrare intravenoasă este de aproximativ 1 l/kg .
Estrogenii circulă în sânge şi se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice . Aproximativ 61% din
estradiol este legat nespecific de albumină plasmatică și aproximativ 37 % de globulina care leagă
hormonii sexuali (GLHS).
Metabolizare
După administrarea transdermică, metabolizarea estradiolului la estron ă şi conjugaţi rămâne la nivel
fiziologic, similar fazei foliculare precoce din perioada fertilă, indicat de raportul estradiol/estronă de
aproximativ 1.
Sunt evitate n ivelurile nefiziologice ridicate ale estron ei, ca urmare a metabolismului intensiv prin
primul pasaj hepatic în timpul tratamentului pe cale orală al TS H, reflectate în raporturile scăzute de
estradiol/estron ă de 0,1.
Biotransformarea estradiolului administrat transdermic este aceeași cu cea a hormonului endogen:
estradiol este în principal m etabolizat în ficat, dar și extrahepatic de exemplu, în intestin, rinichi,
mușchii scheletici și organe țintă. Aceste procese implică formarea de estronă, estriol, catecol -
estrogen i și sulfat și glucurono -conjugații acestor compuși, care sunt mai puțin est rogenici sau chiar
neestrogenici.
Eliminare
Clearance- ul seric total al estradiolului în urma unei singure administrări intravenoase variază între
între 10- 30 ml/min şi kg. Estradiolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi prin bilă intrând în circuitul
ente rohepatic . În final, estradiolul şi metaboliţii estradiolului sunt excretaţi în principal sub formă de
sulfaţi şi glucuronoconjugaţi în urină.
Condiţiile stării de echilibru
Nu a fost observată a cumularea de estradiol ş i estronă în urma aplicărilor cont inue de plasturi după
mai multe săptămâni. În consecință , concentraţiile plasmatice la starea de echilibru de estradiol și
estron ă corespund cu cele observate după o singură aplica re .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de toxicitate a estradiolulu i este foarte cunoscut.
Nu sunt date relevante noi pentru medic decât cele incluse în alte secţiuni din RCP .
În studiile primare de iritație cutanată, aplicarea de plasturi Climara a dus la iritare ușoară legat ă de
traumă mecanică la îndepărtare. Plastur ii Climara nu a u avut niciun potențial de sensibilizare cutanată.
Studii privind componentele (matrice adeziv ă, suport și folie de eliberare ), nu au indicat niciun risc
legat de utilizarea plasturelui Climara.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţ ilor
Copolimer acrilat ( izooctilacrilat /acrilamidă/ copolimer acetat de vinil )
Oleat de etil
Monolaurat de gliceril
Miristat de izopropil
Folie suport din polipropilenă de joasă densitate
14
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 plicuri multilaminate alcătuite de la exterior spre interior din: film din poliester/folie din
al uminiu/film Barex 210 (acrilonitril/copolimer acrilat de metil). Plicul multilaminat are lipit pe una
din feţele interioare un sistem desicant; acesta este un pachet multilaminat care conţine o sită
moleculară Natrasorb 4A (aluminosilicat de sodiu) şi este alcătuit din următoarele straturi: folie
perforată/material desicant/adeziv/folie suport/adeziv; fiecare plic conţine câte 1 plasture transdermic.
Cutie cu 12 plicuri multilaminate alcătuite de la exterior spre interior din: film din poliester/folie din
aluminiu/film Barex 210 (acrilonitril/copolimer acrilat de metil). Plicul multilaminat are lipit pe una
din feţele interioare un sistem desicant; acesta este un pachet multilaminat care conţine o sită
moleculară Natrasorb 4A (aluminosilicat de sodiu) şi est e alcătuit din următoarele straturi: folie
perforată/material desicant/adeziv/folie suport/adeziv; fiecare plic conţine câte 1 plasture transdermic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
După ut ilizare plasturele conține încă cantități co nsiderabile de estradiol, care pot avea efecte
dăunătoare dacă ajung în mediul acvatic. De aceea, plasturele utilizat trebuie aruncat cu atenție. Orice
plasture utilizat sau neutilizat, ar trebui să fie împăturit în jumătate, pe partea cu adeziv, și aruncat în
sistemul de eliminare a deșeurilor solide. Plasturii folosiţi nu trebuie aruncaţi pe calea apei sau a
reziduurilor menajere.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
B ayer Pharma AG
Müllerstraße 178, 13353 Berlin
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7541/201 5/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Climara 50 micrograme/24 ore plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plasture transdermic (12,5 cm
2) conţine 3,8 mg estradiol (echivalent c u 3,9 mg estradiol
hemihidrat) eliberează 50 micrograme/24 ore.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Plasture de formă ovală, cu dimensiuni de 4,5 cm x 3,3 cm, prevăzut cu matrice omogenă translucidă
care conţine substanţa activă. Nu sunt prezente cristale de estradiol.
Folie suport: polietilenă de joasă densitate.
Folie de protecţie: poliester tratat cu silicon pe o faţă sau " Scotchpak" nr. 9742.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul de estrogen
datorat menopauzei la femeile aflate de mai mult de 1 an în postmenopauză.
Prevenirea osteopor ozei la femeile aflate în postmenopauză cu risc crescut de producere a fracturilor
viitoare și care nu tolerează sau au contraindicaţie pentru alte medicamente indicate pentru prevenirea
osteoporozei (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Climara este un plasture car e conţine numai estrogen şi se aplică pe piele o dată pe săptămână.
Pentru începerea sau continuarea tratamentului simptomelor apărute în postmenopauză trebuie
utilizată cea mai mică doză pe perioada cea mai scurtă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebui e inițiat cu
cea mai mică doză. Dacă se consideră necesar , se poate utiliza o doz ă mai mare a plasturelui. Odată ce
tratamentul este stabilit, se va administra doza cea mai mică necesară pentru ameliorarea simptomelor.
Pentru preve nirea osteoporozei în postmenopauză se recomandă Climara 50 micrograme/24 ore.
2
La femeile cu uter intact, Climara trebuie asociat cu un progestativ pentru cel puţin 12 până la 14 zile
în fiecare lună. Nu se recomandă adăugarea progestativului la femeile cu histerectomie şi cu
diagnostic anterior de endometrioză.
Pentru utilizare continuă
Plasturele trebuie aplicat o dată pe săptămână, în mod continuu, fiind îndepărtat după 7 zile şi înlocuit
cu un alt plasture .
Pentru utilizare ciclică
Plasturii pot fi, de asemenea, prescrişi p entru terapie ciclică. Plasturii trebuie aplicați săptămânal, 3
săptămâni consecutiv , urmând 7 zile de pauză înainte de următorul ciclu.
Cum se începe tratamentul cu Climara
Femeile care nu utilizează estrogeni sau femeile care trec de la terapia de substituţie hormonală
continuă pot începe utilizarea Climara în orice moment.
Femeile care trec de la un regim de substituție hormonală continuu secvențial trebui e să înceapă în
ziua următoare încheierii regimului anterior.
Femeile care trec de la un regim de substituție hormonală ciclic trebu ie să înceapă a doua zi după
perioada liberă de tratament.
Omiterea aplicării sau pierderea plasturelui
Dacă plasturele se desprinde înainte de intervalul de 7 zile, acesta se poate reaplica. Dacă este necesar,
se aplică un nou plasture pentru zilele rămase din intervalul de administrare de 7 zile.
Dacă pacienta a uitat să înlocuiască plasturele, aceast lucru trebuie făcut câ t mai curâ nd posibil după
ce își amintește. Următorul plasture se va util iza după intervalul normal de 7 zile.
Întreruperea tratamentului pentru câteva zile fără reaplicarea unui nou plasture poate determina un risc
crescut de apariţie a unor pete de sânge sau sângerare neregulată.
Mod de administrare
După îndepărtarea foliei protectoare, partea adezivă a plasturelui Climara se aplică pe suprafața
cutanată curată şi uscată de la nivelul fese lor sau abdomenului . Plasturele Climara nu trebuie aplicat pe
sâni sau în zona din jurul sânilor. Locul aplicării trebuie schimbat , păstrând un interval de cel puţin o
dată pe săptămână între aplicările pe aceeaşi zonă. Suprafaţa selectată nu trebuie să fie iritată, cu
leziuni sau intens seboreică. Trebuie evitat ă zona din jurul taliei, deoarece hainele strâmte pot dezlipi
plasturele transde rmic. Plasturele trebuie aplicat imediat după deschiderea plicului şi îndepărtarea
foliei protectoare. Plasturele trebuie ap ăsat ferm cu palma pe locul de aplicare, timp de aproximativ 10
secunde, asigurându -se că are un contact bun, în special pe margini. Dacă plasturele se dezlipeşte se
apasă ferm pentru a se lipi la loc. Plasturele trebuie schimbat o dată pe săptămân ă.
Dacă plasturele se aplică corect vă puteţi face baia sau duşul obişnuit. Plasturele se poate însă dezlipi
de pe piele dacă apa băii este foarte fierbinte sau la saună.
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă administrarea Climara la copii și adolescenţi.
V ârstnici
Nu există date care să demonstreze necesitatea ajustării dozei la pacien tele în vârstă. La femeile cu
vârsta peste 65 de ani ve zi pct. 4.4.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu există studii privind administrarea C limara la femeile cu insuficienţă hepatică. La femeile cu
insuficienţă hepatică vezi pct. 4.4.
4.3 Contraindicaţii
- Cancer mamar diagnosticat sau suspectat
3
- Tumori m aligne estrogeno -dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer
endometrial)
- Sângerare genitală nediagnosticată
- Hiperplazie endometrială netratată
- Boală hepatică acută sau antecedente de boală hepatică, atâta timp cât valorile testelor
funcţion ale hepatice nu au revenit în limite normale
- Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (de exemplu: angină pectorală, infarct
miocardic)
- Tromboembolism venos idiopatic prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă,
embolie pulmonară)
- Afecţiuni trombofilice cunoscute (de exemplu, deficit de proteină C, deficit de proteină S sau
deficit de antitrombină, vezi pct. 4.4)
- Porfirie
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În ceea ce priveşte tratamentul simptomelor postmenopauzei, terapia de substituţie hormonală (TSH)
trebuie iniţiată numai pentru simptomele care afectează în mod negativ calitatea vieţii. În toate
cazurile, cel puţin o dată pe an, trebuie efectuată o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor, iar TSH
trebuie continuată numai atâta timp cât beneficiile sunt mai mari decât riscurile.
Date privitoare la riscul asociat TSH în tratamentul menopauzei premature sunt limitat e. Datorită
riscului absolut mic la femeile tinere, raportul beneficiu/risc la aceste femei poate fi mai favorabil
comparativ cu femeile în vârstă.
Examinare medicală/urmărire
Înaintea începerii sau reintroducerii terapiei de substituţie hormonală trebui e efectuată o anamneză
completă, personală şi familială. Examinarea fizică (inclusiv a pelvisului şi sânilor) trebuie ghidată de
aceasta şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În cursul tratamentului, se recomandă
controale periodice a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate fiecărei femei în parte. Pacientele
trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală despre apariţia oricăror modificări ale
sânilor (vezi „Cancerul mamar ” mai jos ). Investigaţiile, inclusiv instrument e de imagistică adecvate,
de exemplu, mamografie, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente
acceptate, adaptate necesităţilor clinice individuale.
Afecţiuni care necesită supraveghere
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, au apărut anterior şi/sau s- au agravat în timpul
sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie
avut în vedere că aceste afecţiuni pot reapărea sau se pot agrava în timpul tratamentului cu estrogeni,
în special:
- leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză;
- factori de risc pentru afecţiuni tromboembolice (vezi mai jos);
- factori de risc pentru tumori dependente de estrogen , de exemplu, rude de gradul întâi cu
cancer mamar;
- hipert ensiune arterială;
- afecţiuni hepatice (de exemplu, adenom hepatic);
- diabet zaharat cu sau fară complicaţii vascular e;
- litiaza biliară;
- migren ă sau cefalee (severă);
- lupus eritematos sistemic;
- antecedente de hiperplazie endometrială (vezi m ai jos);
- epilepsie;
- astm bronș ic;
- otoscleroza;
- angioedem ereditar.
4
Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului sunt:
Terapia trebuie întreruptă în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o contraindicaţie şi
în următoarele situaţii:
- icter sau deteriorarea funcţiei hepatice
- creştere semnificativă a tensiunii arteriale
- debutul unei cefalee de tip migrenă
- sarcină
Hiperplazie endometrială şi carcinom
• La femeile cu uter intact, ri scul hiperplaziei endometriale ş i carcinomului este crescut atunci
când estrogenii sunt administrați în monoterapie timp îndelungat . Creşterea raportată a riscului
de carcinom endometrial în rândul utilizatoarelor de estrogen în monoterapie este de 2 până la
de 12 ori mai mare, compa rativ cu femeile care nu utilizează estrogen în monoterapie, în
funcţie de durata tratamentului cât şi doza de estrogen (vezi pct. 4.8). După întreruperea
tratamentului, riscul poate rămâne crescut timp de cel puţin 10 an i.
• Adăugarea unui progest ativ timp de cel puţin 12 de zile pe lună/pentru un ciclu de 28 de zile
sau tratamentul estrogen -progestativ combinat continuu la femeile nehisterectomizate previne
riscul suplimentar asociat cu TSH cu administrare de estrogeni în monoterapie.
• Pentru doze orale de estradiol > 2 mg, estrogeni conjugați ecvini > 0,625 mg și plasturi > 50
ug/zi, siguranța endometrială a tratamentului cu progesteroni în asociere nu a fost
demonstrată .
• În timpul primelor luni de tratament poate să apară sângerări de întrerupere sau pete de sânge.
Dacă acestea apar mai târziu în cursul tratamentului sau continuă după întreruperea
tratamentului, trebuie efectuate investigaţii suplimentare pentru stabilirea cauzei, care pot
include biopsie endometrială pentru a exclude malignitatea endometr ială.
• În opoziție, stimularea cu estrogeni administraţi în monoterapie poate duce la transformarea
premalignă sau malignă a focarelor reziduale de endometrioză. Prin urmare, se recomandă
prudenţă în utilizarea acestui medicament la femeile cărora li s- a efectuat histerectomie din
cauza endometriozei, în special dacă sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală.
Cancer mamar
Dovezile în ansamblu sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează tratamentul
combinat estrogen- progestativ şi, eventual, de asemenea, doar TSH cu estrogen în monoterapie, risc
care este dependent de durata administrării TSH.
Terapia combinată estrogen- progestogen
• Studiul randomizat controlat cu placebo (studiul Women's Health Initiative (WHI) şi studii
epide miologice au evidenţiat un risc crescut de cancer mamar la femeile care au utilizat combinaţia
estrogen -progestogen pentru terapia de substituție hormonală, care devine evident după aproximativ 3
ani (vezi pct. 4.8).
Monoterapia cu estrogen
• Studiul WHI nu a constatat nicio creştere a riscului de cancer mamar la femeile histerectomizate
care au utilizat TSH cu estrogen în monoterapie. Studiile observaţionale au raportat în cea mai mare
parte o creştere uşoară a riscului de a diagnostica u n neoplasm mamar, care este substanţial mai mică
decât cea observată la utilizatoarele de combinaţii estrogen -progestogen (vezi pct. 4.8). Creşterea
riscului devine evid entă după câţiva ani de utilizare, dar revine la valoarea iniţială după câţiva ani (cel
mu lt cinci) dup ă întreruperea tratamentului.
T erapia de substituție hormonală, în special tratamentul combinat estrogen- progestogen, determină
creşterea densităţii ţesutului mamar, evidenţiată prin mamografie, ceea ce poate influenţa negativ
depistarea radiologic ă a n eoplasmului mamar.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul mamar. Utilizarea de lungă durată (cel puţin 5- 10
ani) a medicamentelor TSH cu estrogen în monoterapie a fost asociată cu o uşoară creştere a riscului
de apariţie a canceru lui ovarian (vezi pct. 4 .8). Unele studii, incluzând studiul WHI, sugerează că
5
utilizarea îndelungată a TSH combinat e, poate determina un risc similar sau uşor mai mic (vezi pct.
4.8).
Tromboembolie venoasă
• TSH este asociată cu un risc de 1,3- 3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolie venoasă
(TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui astfel de
eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH decât mai târziu (vezi pct.
4.8).
• Pacientele cu antecedente de TEV sau stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de
TEV şi TSH poate creşte acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente
(vezi pct. 4.3).
• Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată,
intervenţii chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC > 30 kg/m
2),
sarcina/perioada post -partum, lupus eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un
consens cu privire la rolul posibil al varicelor în etiologia TEV . La fel ca în cazul tuturor
pacienţilor aflaţi în perioada post -operatorie, trebuie avute în vedere măsuri profilactice pentru
a preveni apariţia TEV după intervenţia chirurgicală. Dacă urmează o imobilizare prelungită
în urma unei intervenţii chirurgical e elective, se recomandă întreruperea temporară a TSH cu 4
până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei. Tratamentul nu trebuie reînceput înainte ca pacienta
să fie mobilizată complet.
• La femeile fără antecedente personale de TEV, dar care au o rudă de gradul I cu antecedente
de tromboză la vârstă tânără, se poate face screening după o consiliere atentă cu privire la
limitările acestuia (screeningul identifică numai o parte din defectele trombofilice). Climara
nu trebuie utilizat dec ât după o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu, dacă este identificat
un defect trombofilic care predispune la tromboză la membrii familiei sau dacă defectul este
„sever” (de exemplu, deficit de antitrombină, deficit de proteină S sau deficit de proteină C
sau o combinaţie de defecte).
• La pacientele aflate deja în tratament de lungă durată cu anticoagulante este necesară
evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu asociat TSH.
• Dacă TEV apare după iniţierea terapiei, trebuie întreruptă administrarea medicamentului.
Pacientele trebuie informate să se adreseze imediat medicului curant dacă observă apariţia
unui potenţial simptom tromboembolic
(de exemplu , edem dureros a l unui membru inferior,
durere toracică acută, dispnee).
Boală Arterială Coronariană (BAC)
• Din studiile randomizate, controlate nu s -a evidenţiat efect protector împotriva infarctului
miocardic la femeile cu sau fără BAC cărora li s -a administrat tratament combinat cu
estrogen -progestativ sau estrogen în monoterapie.
Terapia combinată estrogen- progestogen
Riscul relativ de apariţie BAC în timpul utilizării TSH combinată estrogen- progestogen este uşor
crescut. Deoare ce valoarea iniţială a riscului absolut de BAC este strâns dependentă de vârstă, numărul
cazurilor suplimentare de BAC apărute ca urmare a utilizării terapiei estrogen -progestogen este f oarte
mic la femeile sănătoase aflate aproape de menopauză, dar va creşte odată cu înaintarea în vârstă.
Monoterapia cu estrogen
Datele dintr -un studiu randomizat controlat nu au evidenţiat un risc crescut de BAC la f emeile
histerectomizate care au utilizat estrogeni în monoterapie.
Accident vascular cerebral ischemic
• Terapia combinată estrogen -progestogen şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o
creştere de până la de 1,5 ori a riscului de accident vascular cer ebral ischemic. Riscul relativ
nu se m odifică odată cu vârsta sau durata de timp de la instalarea m enopauzei. Cu toate
acestea, având în vedere că riscul de referinţă de accident vascular cerebral este puternic
corelat cu vârsta, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH
creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).
6
Alte afecţiuni
• Estrogenii pot determina retenţie hidrosalină , motiv pentru care pacientele cu disfuncţie
cardiacă sau renală trebuie atent monitorizate.
• Femeile cu hipertri gliceridemie preexistentă trebuie monitorizate cu atenţie în timpul TSH cu
estrogeni în monoterapie sau combinaţii estrogen- progestogen, deoarece au fost raportate
cazuri rare de creştere importantă a trigliceridelor plasmatice, care a dus la pancreatită atunci
când a fost utilizată terapia hormonală estrogenică la aceste paciente.
• Estrogenii cresc cantitatea de globulină care leagă hormonii tiroidieni (TBG), determinând
creşterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulaţie [măsurate prin iodul le gat de
proteine (PBI)], concentraţiile de T4 (pe coloana cromatografică sau prin dozarea
radioimunologică ) sau concentraţiile de T3 (prin dozarea radioimunologică). Captarea pe
răşini a T3 este scăzută, ceea ce reflectă creşterea TBG. Concentraţiile de T4 şi T3 libere nu
sunt modificate. Alte proteine de legare pot avea valori serice crescute, şi anume globulina
care leagă hormonii corticosteroizi (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG),
determinând creşterea corticosteroizilor şi, respectiv, a steroizilor sexuali din circulaţie.
Concentrațiile de hormoni liberi sau biologic activi sunt neschimbate. Valorile altor proteine
plasmatice pot fi crescute (substratul angiotensinogen/renină, alfa- 1 antitripsina,
ceruloplasmina).
• Cloasma poate să apară ocazional , în special la femeile cu antecedente de cloasm ă gravidică .
Femeile cu tendin ță de apariţie a cloasmei trebui e să evit e expunerea la soare sau la radiații
ultraviolete în timpul TSH.
• TSH nu ameliorarează funcţia cognitivă. Există unele dovezi pri vind creşterea riscului de
demenţă la femeile la care se iniţiază TSH combinat ă estroge n-progestogen sau estrogen în
monoterapie după vârsta de 65 de ani.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea estrogenilor poat e fi crescută prin utilizarea concomitentă a medicamentelor despre care
se cunoaşte că induc activitatea enzimatică, în special enzimele citocromului P450, cum sunt
anticonvulsivantele (de exemplu, fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) şi antiinfecţioase le (de
exemplu, rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz).
Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscuți ca inhibitori puternici, prezintă , din contră, proprietăţi
inductoare când sunt utilizaţi concomitent cu hormonii steroidieni. Preparatele din plante care conţin
sunătoare ( Hypericum perforatum ) pot induce metabolizarea estrogenilor.
La aplicarea TSH transdermică, efectul de prim pasaj hepatic este evitat și astfel, aplicarea
transdermică de estrogeni poate fi mai puţin afectată de inductorii enzimatici decât hormonii
administraţi oral.
Clinic, creşterea metabolizării estrogenilor şi progestogenilor poate duce la scăderea efectului şi la
modificări ale profilului hemoragiilor uterine.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Climara nu este i ndicat în sarcină. Dacă sarcina apare în timpul administrării Climara, tratamentul
trebuie întrerupt imediat.
Rezultatele celor mai multe studii epidemiologice realizate până în prezent, relevante pentru
expunerea fetală accidentală la estrogeni, nu au indicat efecte teratogene sau fetotoxice.
Alăptarea
Climara nu este indicat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asu pra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Climara nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje .
7
4.8 Reacţii adverse
În timpul primelor luni de tratament pot ap ărea sângerări de întrerupere, mici sânger ări şi dureri de
sân . Acestea sunt, de regulă, temporare şi dispar pe parcursul tratamentului.
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiil e adverse bazate pe datele din studiile clinice , cât și
reacțiile adver se raportate după punerea pe piaţ ă a medicamentului .
Reacțiile adverse au fost
înregistrate în 3 studii clin ice de fază III ( n = 611 femei cu risc) și au fost incluse în tabel atunci când
au fost considerate cel puțin posibil legate de tratamentul cu 50 m icrograme estradiol/zi sau 100
micrograme estradiol/zi, respectiv, după aplicarea transdermică.
Experiența reacțiilor adverse este de așteptat , în general , la 76% dintre pacienți . Cel e mai frecvente
reacţii adverse raportate pe parcursul studiilor clinice sunt iritaţii ale pielii la locul de aplicare şi dureri
la nivelul sânilor (>10%).
Reacţii adverse grave asociate cu terapia de substituţie hormonală sunt de asemenea menţionate la pct.
4.4.
În tabelul de mai jos sunt raportate reacţiile adverse la uti lizatoarele de terapie de substituţie
hormonală (TSH), exprimate pe baza convenţiei MedDRA pe aparate, organe şi sisteme.
Clasificare pe Sisteme
şi Organe
Reacţii adverse raportate din
studii clinice
Reacţii adverse
raportate după
punerea pe pia ţă
Frecvente
(≥ 1/100, <1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000, <1/10 )
Întregul
organism Durere
Fatigabilitate, teste
de laborator
anormale1, astenie1,
febră1, sindrom
gripal1, stare
generală de rău1.
Sistem
cardiovascular
Migrenă, palpitații,
trombofl
ebită
superficială1,
hipertensiune
arterială
1. Evenimente
cerebrale ischemice
Sistem digestiv Meteorism, greaţă
Apetit alimentar
crescut, constipație ,
dispepsie1, diaree ,
tulburări rectale1.
Dureri
abdominale ,
balonare ( distensie
abdominală ), icter
coles tatic
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Exacerbarea
angioedemului
ereditar
8
Tulburări
nutriţionale si
metabolice Edem, creştere în
greutate . Hipercolesterolemie1
Sistem limfatic
şi hematologic Purpură1
Afecţiuni
musculo-
scheletice
Tulburări ale
articulaţiilor, c
rampe
musculare
Sistem respirator Dispnee1, rinită1.
Tulburări ale
sistemului
nervos
Depresie
, amețeli,
nervozitate ,
letargie , dureri de
cap , transpirație
crescută , bufeuri .
Anxietate, insomnie,
apatie, labilitate
emoțională , tulburări
de concentrare ,
parestezii , modificări
ale libidoului ,
euforie
1, tremor1,
agitație1.
Ţesut cutanat
şi
subcutanat Prurit la locul
aplicării, erupție
cutanată
tranzitorie
.
Acnee, alopecie,
piele uscată, tumori
mamare benigne ,
mărirea sânilor ,
sensibili tate la
nivelul unghiilor ,
afecțiuni ale
unghii lor
1, noduli
cutanați1, hirsutism1 Dermatita de
contact
, eczeme,
dureri la nivelul
sânilor
Sistem
urogenital Tulburări
menstruale ,
scurgeri vaginale ,
tulburări la nivelul
vulvei/vaginului .
Creșterea frecvenței
urinare/de urgență,
neoplasm benign
endometrial ,
hiperplazie
endometrială ,
incontinenţă urinară
1,
cistită1, modificări de
culoare ale urinei1,
hematurie1, tulburări
uterin e1. Fibromul uterin
Simțuri specifice Tulburări de vedere1,
uscăciunea ochilor1
1au fost raportate în
cazuri unice . Având în vedere populația mică de studiu (n = 611) , nu poate fi
determinat pe baza acestor rezultate care reacţiile sunt mai puțin frecvente sau rare.
Cancer mamar
Un risc de până la de 2 ori mai mare de a diagnos tica un cancer mamar este raportat la femeile care
utilizează terapie combinată estrogen -progestogen pentru mai mult de 5 ani.
La pacientele care au utilizat estrogen în monoterapie, orice risc crescut este considerabil mai mic
decât cel observat la pacientele care au utilizat combinaţia estrogen- progestogen.
9
Nivelul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
Rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat placebo, studiul Womens Health Initiative
(WHI) şi ale celui mai mare studiu epidemiologic, Million Women Study (MWS) sunt prezentate mai
jos:
Studiul MWS– Estimarea riscului suplimentar de apariţie a cancerului mamar după 5 ani de
utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care nu
au utiliz at TSH
, în
decurs de 5 ani*2
Riscul relativ
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care au
utilizat TSH în decurs
de 5 ani ( IÎ 95%)
TSH cu estrogen în monoterapie
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
TSH combinaţie estrogen-progestogen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
*2 Luate ca rate de incidență de bază din țările dezvoltate .
# Riscul general. Riscul nu este constant, dar va creşte cu creşterea duratei de utilizare .
Notă: Deoarece incidenţa de fond a cancerului mamar diferă în funcţie de ţara din EU, numărul de
cazuri suplim entare de cancer mamar se va modifica, de asemenea, proporţional.
Studiile US WHI – Riscul suplimentar de apariţie a cancerului mamar după 5 ani de utilizare
Intervalul de
vârstă (ani)
Incidenţa în braţul placebo la
1000 de femei, în decurs de 5 ani
Riscul relativ&
95% IÎ
Cazuri suplimentare la
1000 de femei care au
utilizat TSH în decurs de
5 ani ( IÎ 95%)
ECC în monoterapie
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*3
TSH combinată cu estrogen-progestogen (ECC+AMP)
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
*3 Studiul WHI la femei histerectomizate, care nu au prezentat o creştere a riscului de apariţie a
cancerului mamar.
§ În cazul în care analiza a fost limitată la femeile care nu au utilizat TSH înainte de includerea în
studiu, nu a existat niciun risc crescut evident în primii 5 ani de tratament: după 5 ani, riscul a fost mai
mare comparativ cu femeile care nu au utilizat TSH.
Cancer endometrial
Femei în postmenopauză nehisterectomizate
La femeile nehisterectomizate care nu utilizează TSH, riscul de apariţ ie a cancerului endometrial este
de aproximativ 5 cazuri la 1000 de femei.
La femeile nehisterectomizate, nu se recomandă utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie, deoarece
creşte riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4).
În funcţie de durata de util izare a monoterapiei cu estrogeni şi de doza de estrogen, creşterea riscului
de cancer endometrial în studiile epidemiologice a variat între 5 şi 55 de cazuri suplimentare
diagnosticate la fiecare 1000 de femei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 65 de ani.
Ad ăugarea unui progestativ la monoterapia cu estrogen pentru cel puţin 12 zile la fiecare ciclu de
tr atament poate preveni acest risc crescut. În studiul Million Women Study, utilizarea timp de cinci ani
10
a TSH combinată (secvenţială sau continuă), nu a crescut riscul de neoplasm endometrial (RR de 1,0
(0,8-1,2)).
Cancer ovarian
Utilizarea de lungă durată a TSH cu estrogen în monoterapie şi TSH combinată cu estrogen -
progestogen a fost asociată cu o uşoară creştere a riscului de cancer ovarian. În studiul M illion Women
Study utilizarea timp de 5 ani a TSH a avut ca rezultat 1 caz suplimentar la 2500 de utilizatoare.
Riscul de tromboembolism venos
TSH este asociată cu un risc relativ crescut de 1,3 - 3 ori de a dezvolta tromboembolism venos (TEV),
adică tr omboză venoasă profundă sau emboli e pulmonar ă. Apariţia unui asemenea eveniment este
mult mai probabil ă în primul an de utilizare a SH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt
prezentate mai jos:
Studiile WHI – Riscul suplimentar de apariţie a TEV în decurs de 5 ani de utilizare
Intervalul de
vârstă (ani)
Incidenţa în braţul placebo la
1000 de femei, în decurs de 5
ani
Riscul relativ &
95% IÎ
Cazuri suplimentare la 1000
de femei care au utilizat TSH
în decurs de 5 ani
Estrogen administrat oral în monoterapie*4
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) -1 (-3-10)
TSH orală combinată cu estrogen-progestogen
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*4 Studiu la femei histerectomizate
Riscul de boală coronariană
Riscul de boli coronariene este crescut uşor la utiliza toarele de TSH combinată estrogen-progestativ cu
vârsta peste 60 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de apariţiei a accidentului vascular cerebral
Utilizarea estrogenilor în monoterapie şi a terapiei combinate estrogen + progestativ este asociată cu
un risc relativ crescut de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic de până la de 1,5 ori mai
mare . Riscul de accident vascul ar cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH. Acest
risc relativ nu este dependent de vârstă sau durata de utilizare, dar în timp ce riscul de bază este strâns
dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeil e care utilizează TSH va
creşte cu vârsta (vezi pct. 4.4).
Studii combinate - Riscul suplimentar de apariţie a accidentului va scular cerebral în decurs de
5 ani de utilizare
Intervalul de
vârstă (ani)
Incidenţa în braţul placebo la
1000 de femei, în decurs de 5
ani
Riscul relativ &
95% IÎ
Cazuri suplimentare la 1000
de femei care au utilizat TSH
în decurs de 5 ani
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
Tabelul cu reacţii adverse ar trebui să fi e continuat de reacţii adverse (de obicei efecte pe categorii ),
comune pentru toate produsele TSH.
Alte reacţii adverse care au fost raportate în asociere cu tratamentul cu estrogen -proges togen:
- boala vezicii biliare;
11
- tulburări cutanate ș i subcutanate: cloasma, eritem multiform, eritem nodos, purpur ă vasculară;
- demență probabilă la peste 65 de ani (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă . Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniş tii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermed iul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul este pu ţin probabil datorită modului de aplicare transdermic. Este posibil să apară greaţă ,
vărsături şi , la unele femei , poate să apar ă oprirea sângerării. Nu există antidot specific și tratamentul
trebuie să fie simptomatic . Plasturele(rii) trebuie îndepărtaţi .
5. PROPR IETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi de semisinteză, codul ATC : G03CA03.
Mecanism de ac ţiune ş i efecte farmacodinamice
Climara conține 17 β -estradiol sintetic, care este chimic și biologic identic cu estradiolul uman
endogen. El substituie deficitul de producere a estrogenilor la femeile în menopauz ă şi ameliorează
simptomele d atorate menopauz ei. Estrogenii previn pierderea de masă osoasă secundară menopauzei
sau ovariectomiei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
• Ameliorarea simptomelor datorate deficitului de estrogen
- Ameliorarea simptomelor datorate menopauzei apare în timpul primelor săptămâni de
tratament.
• Prevenirea osteoporozei
- Deficitul de estrogen la menopauză este asociat cu creşterea resorbţiei osoase și
scăderea masei osoase. Efectul estrogenilor asupra densităţii minerale osoase depinde
de doză. Mai mult de atât, în studiile clinice, eficacitatea Climara 100 nu a fost
semnificativ mai bună decât cea a Climara 50 în prevenirea osteoporozei
postmenopauză. Protecţia este prezentă pe toată durata tratamentului. La întreru perea
TSH pierderea osoasă se reia în acelaş i ritm ca la femeile netratate anterior.
- Datele din studiile WHI şi din studiile meta-analiză au evidenţiat că administrarea
curentă a TSH în monoterapie sau în combinaţie cu proge steron predomi nat la femeile
sănătoase - reducerea riscului fracturilor de șold, vertebre , precum și alte fracturi
osteoporotice. TSH poate , deasemenea, să prevină fracturile la femeile cu o densitate
osoasă scăzută sau diagnosticate cu osteoporoză, dar datele pentru această evidenţă
sunt limitate.
- În prevenirea osteoporozei au fos t efectuate două studii clinice cu Climara, unul în
Europa și celălalt în SUA.
- Climara 50
- După doi ani de tratament , creșterea densității minerale osoase (DMO) a
coloanei vertebrale lombare a fost de 6,91% ( 95% interval de încredere ( IÎ ) 4,90- 8,91)
și 4,09% (95%-IÎ 2,01 -6,17), în studiul din Europa și respectiv SUA. În studiul
american , ratele de r ăspuns au fost , de asemenea, evaluate . Procentul de femei care a u
menținut sau
au crescut DMO în zona coloanei vertebrale lombare în timpul
tratamentului a fost de 94%.
12
- Climara 50 a avut , de asemenea, un efect asupra DMO la nivelul colului femural.
Creșterea după 2 ani la nivelul colului femural a fost de 5,73% (95 % - IÎ 4,25 -7,21) și
1,61% (95% - IÎ 0,09 -3,13), în studiul european și, respectiv , în cel din SUA. În
studiul american , ratele de raspuns au fost de asemenea evaluate . Procentul de femei la
care s-a menținut sau a crescut DMO la nivelul colului femural în timpul tratamentului
a fost de 78% .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După aplicarea dermică a Climar a, estradiol este eliberat continuu ş i transportat pri n pielea intactă,
ceea ce duce la niveluri constante de estradiol în timpul unei perioade de tratament de 7 zile cum se
arată în F igura 1. Disponibilitatea sistemică a estradiolului după administrarea transdermică este de
aproximativ 20 de ori mai mare decât cea după administrarea pe cale orală . Această diferență se
datorează absenței metabolizării la primul pasaj hepatic , atunci când estradiolul este administrat pe
cale transdermică. Parametrii farmacocinetici majori ai estradiolului sunt prezentaţi pe scu rt în tabelul
următor :
Sistem cu
eliberare
trandermică
Rata zilnică de
eliberare,
mg/zi
Locul
aplicării
ASC(0-tlast)
ngxh/mL /
nmolxh/L
Cmax
pg/mL /
pmol/L
Cavg
pg/mL /
pmol/L
tmax
h
Cmin
pg/mL /
pmol/L
Climara® 50 0,050 Abdomen 5,44 /
20
55 /
202
35 /
129
26 30 /
110
Climara® 100 0,100 Abdomen 11,5 /
42
110 /
404
70 /
257
31 56 /
206
Figura 1: Valorile medii inițiale necorectate ale concentraţiilor plasmatice de β- estradiol în raport cu
timpul după aplicare ale Climara 50 şi Climara 100.
Time post application (h)
0 24 487296120 144168192
Concentration (pg E
2/mL)
0
20 40
60
80
100
120 140
Climara 100Climara 50
Concentraţia (pg E2/ml)
Timpul după aplicare (h)
13
Distribuţie
Distribuţia de estrogeni exogeni este similară cu cea a estrogenilor endogeni . Volumul aparent de
distribuție al estradiolului după o unică administrare intravenoasă este de aproximativ 1 l/kg .
Estrogenii circulă în sânge şi se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice . Aproximativ 61% din
estradiol este legat nespecific de albumină plasmatică și aproximativ 37 % de globulina care leagă
hormonii sexuali (GLHS).
Metabolizare
După administrarea transdermică, metabolizarea estradiolului la estron ă şi conjugaţi rămâne la nivel
fiziologic, similar fazei foliculare precoce din perioada fertilă, indicat de raportul estradiol/estronă de
aproximativ 1.
Sunt evitate n ivelurile nefiziologice ridicate ale estron ei, ca urmare a metabolismului intensiv prin
primul pasaj hepatic în timpul tratamentului pe cale orală al TS H, reflectate în raporturile scăzute de
estradiol/estron ă de 0,1.
Biotransformarea estradiolului administrat transdermic este aceeași cu cea a hormonului endogen:
estradiol este în principal m etabolizat în ficat, dar și extrahepatic de exemplu, în intestin, rinichi,
mușchii scheletici și organe țintă. Aceste procese implică formarea de estronă, estriol, catecol -
estrogen i și sulfat și glucurono -conjugații acestor compuși, care sunt mai puțin est rogenici sau chiar
neestrogenici.
Eliminare
Clearance- ul seric total al estradiolului în urma unei singure administrări intravenoase variază între
între 10- 30 ml/min şi kg. Estradiolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi prin bilă intrând în circuitul
ente rohepatic . În final, estradiolul şi metaboliţii estradiolului sunt excretaţi în principal sub formă de
sulfaţi şi glucuronoconjugaţi în urină.
Condiţiile stării de echilibru
Nu a fost observată a cumularea de estradiol ş i estronă în urma aplicărilor cont inue de plasturi după
mai multe săptămâni. În consecință , concentraţiile plasmatice la starea de echilibru de estradiol și
estron ă corespund cu cele observate după o singură aplica re .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de toxicitate a estradiolulu i este foarte cunoscut.
Nu sunt date relevante noi pentru medic decât cele incluse în alte secţiuni din RCP .
În studiile primare de iritație cutanată, aplicarea de plasturi Climara a dus la iritare ușoară legat ă de
traumă mecanică la îndepărtare. Plastur ii Climara nu a u avut niciun potențial de sensibilizare cutanată.
Studii privind componentele (matrice adeziv ă, suport și folie de eliberare ), nu au indicat niciun risc
legat de utilizarea plasturelui Climara.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţ ilor
Copolimer acrilat ( izooctilacrilat /acrilamidă/ copolimer acetat de vinil )
Oleat de etil
Monolaurat de gliceril
Miristat de izopropil
Folie suport din polipropilenă de joasă densitate
14
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precau ţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 plicuri multilaminate alcătuite de la exterior spre interior din: film din poliester/folie din
al uminiu/film Barex 210 (acrilonitril/copolimer acrilat de metil). Plicul multilaminat are lipit pe una
din feţele interioare un sistem desicant; acesta este un pachet multilaminat care conţine o sită
moleculară Natrasorb 4A (aluminosilicat de sodiu) şi este alcătuit din următoarele straturi: folie
perforată/material desicant/adeziv/folie suport/adeziv; fiecare plic conţine câte 1 plasture transdermic.
Cutie cu 12 plicuri multilaminate alcătuite de la exterior spre interior din: film din poliester/folie din
aluminiu/film Barex 210 (acrilonitril/copolimer acrilat de metil). Plicul multilaminat are lipit pe una
din feţele interioare un sistem desicant; acesta este un pachet multilaminat care conţine o sită
moleculară Natrasorb 4A (aluminosilicat de sodiu) şi est e alcătuit din următoarele straturi: folie
perforată/material desicant/adeziv/folie suport/adeziv; fiecare plic conţine câte 1 plasture transdermic.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
După ut ilizare plasturele conține încă cantități co nsiderabile de estradiol, care pot avea efecte
dăunătoare dacă ajung în mediul acvatic. De aceea, plasturele utilizat trebuie aruncat cu atenție. Orice
plasture utilizat sau neutilizat, ar trebui să fie împăturit în jumătate, pe partea cu adeziv, și aruncat în
sistemul de eliminare a deșeurilor solide. Plasturii folosiţi nu trebuie aruncaţi pe calea apei sau a
reziduurilor menajere.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
B ayer Pharma AG
Müllerstraße 178, 13353 Berlin
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7541/201 5/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
