ANGELIQ 1 mg + 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Angeliq 1 mg + 2 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine: estradiol (E2) 1 mg (sub formă de hemihidrat) şi drospirenonă (DRSP) 2
mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate rotunde cu feţe convexe, de culoare roşu mediu, marcate pe una din feţe cu „DL”într-un
hexagon regulat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie hormonală (TSH) pentru tratamentul:
- Sindromului climacteric la femeile în postmenopauză, inclusiv simptome vasomotorii (cum ar fi bufeurile
şi episoadele de transpiraţie abundentă), tulburări ale somnului, stările depresive, nervozitatea şi manifestări
de atrofie urogenitală cauzate de producţia deficitară de estrogen endogen datorat menopauzei naturale,
hipogonadismului, castrării sau insuficienţei ovariene primare la femei cu uter intact
- Prevenţiei osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Se administrează 1 comprimat filmat pe zi.
Fiecare ambalaj conţine comprimate filmate pentru 28 zile de tratament. Tratamentul este continuu, ceea ce
înseamnă că următorul ambalaj urmează imediat, fără pauză.
Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid, indiferent de aportul de alimente.
Este de preferat ca administrarea comprimatelor filmate să se facă la aceeaşi oră în fiecare zi.
Comprimatele omise
2
În cazul în care se omite administrarea unui comprimat filmat, acesta trebuie administrat cât mai curând
posibil. Dacă au trecut mai mult de 24 de ore, nu trebuie administrat un comprimat filmat suplimentar. Dacă
sunt omise mai multe comprimate filmate pot să apară sângerări vaginale.
Copii şi adolescenţi
Angeliq nu este indicat la copii şi adolescenţi.
Paciente în vârstă
Nu există date care să susţină ajustarea dozelor la pacientele în vârstă. Pentru administrare la femeile cu
vârsta de 65 de ani sau peste, vezi pct. 4.4.
Paciente cu insuficienţă hepatică
La femeile cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, DRSP este bine tolerată (vezi pct. 5.2). Angeliq este
contraindicat la femeile cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Paciente cu insuficienţă renală
La femeile cu insuficienţă renală uşoară sau moderată a fost observată o creştere uşoară a expunerii la DRSP,
dar nu este de aşteptat să aibă relevanţă clinică (vezi pct. 5.2). Angeliq este contraindicat la femeile cu
afecţiuni renale severe (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală
Cum se începe administrarea Angeliq
Femeile care nu iau estrogeni sau cele care trec de la un tratament cu un alt medicament combinat continuu
pot începe tratamentul în orice moment.
Femeile care trec de la TSH secvenţială continuă sau ciclică, trebuie să înceapă tratamentul cu Angeliq în
ziua următoare terminării tratamentului precedent.
4.3 Contraindicaţii
Terapia de substituţie hormonală (TSH) nu trebuie începută în prezenţa oricăreia dintre condiţiile enumerate
mai jos. În cazul în care oricare dintre condiţiile de mai jos apare în timpul utilizării TSH, administrarea
trebuie oprită imediat.
Hemoragii genitale anormale nediagnosticate
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Neoplasm mamar cunoscut sau suspectat
Tumori maligne dependente de estrogen, cunoscute sau suspectate (de exemplu, neoplasm
endometrial)
Tumori ale ficatului în antecedente sau suspectate (benigne sau maligne)
Afecţiuni hepatice severe
Insuficienţă renală severă în prezent sau în antecedente sau insuficienţă renală acută, atât timp cât
valorile funcţiei renale nu au revenit la normal
Tromboembolism arterial acut (de exemplu, infarct miocardic, accident vascular cerebral)
Tromboză venoasă profundă activă, tulburări tromboembolice sau antecedente documentate ale
acestor afecţiuni
3
Risc crescut de tromboză arterială sau venoasă
Hipertrigliceridemie severă
Sarcina sau alăptarea (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Angeliq nu poate fi utilizat ca medicament contraceptiv.
Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie avute în vedere toate condiţiile/factorii de risc menţionaţi mai jos,
atunci când se determină raportul beneficiu/risc individual al pacientului.
În timpul utilizării TSH, tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul în care se descoperă o contraindicaţie
precum şi în următoarele situaţii:
- Migrene frecvente şi dureri de cap neobişnuit de severe, care apar pentru prima dată sau alte
simptome care sunt posibil prodrom de ocluzie cerebrovasculară.
- Recurenţa icterului colestatic sau prurit colestatic care apare prima dată în timpul sarcinii sau
anterior utilizării steroizilor sexuali.
- Simptome ale unui eveniment trombotic sau suspiciunea acestuia.
În cazul apariţiei sau a înrăutăţirii următoarelor condiţii sau factori de risc, trebuie reanalizat raportul
beneficiu/risc individual, luând în considerare posibila necesitate a întreruperii tratamentului.
Trebuie luat în considerare potenţialul pentru un risc sinergic crescut de tromboză la femeile are au o
combinaţie de factori de risc sau prezintă o severitate mai mare a unui factor de risc individual. Aceast risc
crescut poate fi mai mare decât un risc cumulativ simplu al factorilor. TSH nu trebuie prescrisă în cazul unei
evaluări negative a raportului beneficiu/risc.
Tromboembolism venos
Ambele studii clinice randomizate, controlate şi epidemiologice, au sugerat un risc relativ crescut de a
dezvolta tromboembolism venos (TEV), de exemplu tromboembolism venos profund sau embolie
pulmonară.
Prin urmare raportul beneficiu/risc trebuie analizat cu atenţie, în consultare cu pacienta, atunci când se
prescrie TSH la femeile care prezintă un factor de risc pentru TEV.
În general, factorii de risc recunoscuţi pentru TEV includ antecedente personale, antecedente familiale
(apariţia TEV la o rudă directă la o vârstă relativ timpurie poate indica dispoziţie genetică) şi obezitate
severă. Riscul de apariţie a TEV creşte, de asemenea, odată cu vârsta. Nu există un consens cu privire la rolul
posibil al venelor varicoase în etiologia TEV.
Riscul de TEV poate fi temporar crescut în cazul imobilizării prelungite, al intervenţiilor chirurgicale majore
la alegere sau post-traumatice sau în traumatismele majore. În funcţie de natura evenimentului şi de durata de
imobilizare, ar trebui luată în considerare întreruperea temporară a TSH.
Tromboembolism arterial
Două studii clinice mari, cu administrare continuă de estrogeni conjugaţi combinaţi cabalini (ECC) şi acetat
de medroxiprogesteron (AMP) au arătat posibilitatea creşterii riscului de boală coronariană în primul an de
utilizare şi niciun beneficiu ulterior. Un studiu clinic pe scară largă cu ECC singur, a demonstrat o potenţială
reducere a ratei bolilor coronariene la femei cu vârsta cuprinsă între 50-59 de ani şi niciun beneficiu general
pentru populaţia studiată. Ca un rezultat secundar, în două studii clinice mari, cu ECC singur sau combinat
cu AMP, s-a evidenţiat creşterea cu 30-40% a riscului de accident vascular cerebral. Nu este sigur dacă
aceste rezultate se pot extinde şi la alte produse de substituţie hormonală sau căi de administrare non-orală.
4
Boli ale vezicii biliare
Este cunoscut faptul că estrogenii cresc riscul formării de calculi în vezica biliară. Unele femei sunt
predispuse la afecţiuni ale vezicii biliare în timpul tratamentului cu estrogeni.
Demenţă
Există dovezi limitate din studiile clinice cu preparate care conţin ECC, privind tratamentul hormonal iniţiat
la femeile cu vârsta de 65 de ani sau peste, care poate creşte riscul probabil de demenţă. Riscul poate fi
scăzut dacă tratamentul este iniţiat în menopauza precoce, aşa cum s-a observat în alte studii clinice. Nu se
cunoaşte dacă aceste rezultate sunt de asemenea, valabile la alte produse utilizate în TSH.
Tumori
Cancer mamar
Studiile clinice şi observaţionale au arătat creşterea riscului de apariţie a cancerului de sân diagnosticat la
femeile care urmează TSH pentru mai mulţi ani. Descoperirile pot fi datorate unui diagnostic precoce,
creşterii efectelor asupra tumorilor preexistente sau unei combinaţie a acestora.
Estimările pentru riscul relativ general de diagnosticare a cancerului mamar, furnizate în mai mult de
50 de studii epidemiologice au variat între 1 şi 2 în majoritatea studiilor.
Riscul relativ creşte cu durata tratamentului şi poate fi mai mic sau eventual, neutru în cazul produselor care
conţin numai estrogen.
În două studii clinice randomizate mari cu ECC singur sau combinat continuu cu AMP, estimările au arătat
un risc de 0,77 (95% IÎ: 0,59-1,01) sau 1,24 (95% IÎ: 1,01-1,54), după aproximativ 6 ani de utilizare a TSH.
Nu se cunoaşte dacă riscul crescut se extinde şi la alte produse utilizate în TSH.
Creşteri similare în diagnosticul cancerului de sân sunt observate cu întârziere, de exemplu, în cazul
menopauzei naturale, consumului de alcool sau obezităţii.
Riscul crescut dispare în câţiva ani după întreruperea TSH.
TSH măreşte densitatea imaginilor mamografice, ceea ce poate afecta negativ, în unele cazuri, depistarea
radiologică a neoplasmului mamar.
Cancer endometrial
Riscul de hiperplazie şi carcinom endometrial creşte atunci când sunt administraţi doar estrogeni pe perioade
prelungite (vezi pct. 4.8). Studiile clinice au sugerat că adăugarea corespunzătoare de progestative la
tratament elimină această creştere a riscului. Adaosul de DRSP se opune dezvoltării hiperplaziei
endometriale cauzate de estrogeni.
Tumori hepatice
În cazuri rare, după utilizarea de substanţe hormonale, au fost observate tumori benigne şi, chiar mai rar,
tumori maligne hepatice, cum ar fi cele conţinute în produsele utilizate în TSH. În cazuri izolate, aceste
tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus viaţa pacientei în pericol. O tumoră hepatică trebuie
luată în considerare la diagnosticul diferenţial, dacă apare durere în etajul abdominal superior, ficat mărit sau
apar semne de hemoragie intraabdominală.
5
Alte afecţiuni
Nu a fost stabilită o asociere generală între utilizarea TSH şi dezvoltarea clinică a hipertensiunii arteriale. Au
fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale la femeile care iau TSH, creşterile relevante clinic sunt rare.
Cu toate acestea, în cazul în care în timpul utilizării TSH, se dezvoltă în cazuri individuale o hipertensiune
arterială semnificativă susţinută clinic, atunci terapia de substituţie hormonală poate fi întreruptă.
La femeile cu tensiune arterială crescută, Angeliq are potenţialul de a scădea tensiunea arterială. La femeile
normotensive, nu sunt aşteptate modificări relevante ale tensiunii arteriale.
Capacitatea de excreţie a potasiului poate fi limitată la pacientele cu insuficienţă renală. Într-un studiu clinic,
aportul de DRSP nu a arătat niciun efect asupra concentraţiei potasiului seric la pacientele cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Un risc teoretic pentru hiperpotasemie se poate asuma numai pentru pacientele
la care în urma unui tratament anterior potasiul seric este în domeniul de referinţă superior, şi care în plus,
utilizează medicamente care economisesc potasiu.
Tulburările hepatice non-severe, inclusiv hiperbilirubinemia, cum ar fi sindromul Dubin-Johnson sau
sindrom Rotor, necesită o supraveghere atentă şi funcţia hepatică trebuie verificată periodic. În cazul
deteriorării markerilor funcţiei hepatice, utilizarea de TSH trebuie oprită.
Femeile cu nivelele trigliceridelor crescute moderat trebuie supravegheate îndeaproape. La aceste femei, în
timpul terapiei de substituţie hormonală (TSH), se poate asocia o creştere marcată a concentraţiei
trigliceridelor în plasmă, sub tratament estrogenic, fapt care a dus la creşterea riscului de apariţie a
pancreatitei acute.
Deşi TSH poate avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi a toleranţei la glucoză, nu există în
general necesitatea de a modifica schema terapeutică la femeile diabetice care folosesc TSH. Cu toate
acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie să fie atent monitorizate în timpul TSH.
Anumite paciente pot dezvolta manifestări nedorite la stimularea estrogenică în TSH, cum ar fi metroragii
anormale. Frecvenţa sau persistenţa metroragiilor în timpul tratamentului este o indicaţie pentru evaluarea
endometrială.
Fibroamele uterine (miomul) pot creşte în dimensiune sub influenţa de estrogenilor. Dacă se observă acest
lucru, tratamentul trebuie întrerupt.
În cazul reactivării endometriozei în timpul tratamentului, se recomandă întreruperea acestuia.
În cazul în care, pacienta suferă de prolactinom este necesară supravegherea medicală strictă (inclusiv
măsurarea periodică a nivelului de prolactină),
Cloasma poate să apară ocazional, în special în cazul femeilor cu antecedente de cloasmă pe perioada
sarcinii. Femeile cu astfel de predispoziţie, trebuie sa evite în timpul tratamentului TSH, expunerea la soare
sau la radiaţii UV.
Următoarele condiţii sau deteriorarea acestora au fost raportate la utilizatoarele de TSH. Deşi dovezile de
asociere cu TSH sunt neconcludente, femeile cu aceste condiţii şi aflate în tratament cu TSH trebuie
monitorizate cu atenţie.
Epilepsie
Boli mamare benigne
Astm bronşic
Migrene
Porfirie
Otoscleroză
Lupus eritematos sistemic
6
Coree minoră
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele de angioedem.
Examinare medicală/consult
Înaintea iniţierii sau reinstituirii TSH trebuie făcut un istoric medical complet şi un examen fizic, ghidat de
contraindicaţii (pct. 4.3) şi atenţionări speciale (pct. 4.4), care ar trebui să fie repetat periodic.
Frecvenţa şi natura acestor examinări trebuie să se bazeze pe ghiduri de practică cunoscute şi să fie adaptate
fiecărei femei, dar ar trebui să includă, în general, examinarea organelor pelvine, inclusiv control cervical
citologic de rutină, examinarea abdomenului, examinarea sânilor şi controlul tensiunii arteriale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra Angeliq
Un clearance crescut al hormonilor sexuali determinat de inducţia enzimatică hepatică poate duce la
concentraţii plasmatice scăzute de estrogen sau progesteron sau ambele, ceea ce poate reduce eficacitatea
clinică a medicamentului şi în cele din urmă poate cauza sângerări neregulate. Inducţia enzimatică maximă
nu este vizibilă în general timp de 2-3 săptămâni, dar poate fi menţinută cel puţin 4 săptămâni după încetarea
tratamentului medicamentos.
Substanţe care cresc clearance-ul TSH (diminuarea eficacităţii TSH prin inducţie enzimatică), cum sunt:
Fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi, posibil, oxcarbazepină, topiramat,
felbamat, griseofulvină şi produse care conţin planta sunătoare.
Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ul TSH, cum sunt:
Atunci când sunt administraţi concomitent cu TSH, mulţi inhibitori de protează-HIV/HCV şi inhibitori non-
nucleozidici de revers-transcriptază pot creşte sau reduce concentraţiile plamatice de estrogen sau
progesteron sau ambele. În unele cazuri, aceste modificări pot fi relevante clinic.
Substanţe care reduc clearance-ul TSH (inhibitori enzimatici)
Inhibitori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 cum sunt antifungice azolice (de exemplu: itraconazol,
voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolide (de exemplu: claritromicină, eritromicină), diltiazem şi suc de
grapefruit pot creşte concentraţiile plasmatice de progesteron sau estrogen sau ambele.
Ingestia acută de alcool în timpul TSH poate duce la creşterea nivelului de E2 circulant.
Pe baza studiilor in vivo asupra interacţiunilor la femeile voluntare utilizând omeprazol, simvastatin sau
midazolam ca substrat marker, s-a constatat că este puţin probabilă o interacţiune relevantă clinic a DRSP la
doze de 3 mg cu enzimele citocromului P450, implicate în metabolizarea altor medicamente.
Interacţiuni farmacodinamice cu medicamente antihipertensive şi antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS)
La femeile cu hipertensiune arterială tratate cu Angeliq şi cu medicaţie antihipertensivă, de exemplu
inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi hidroclorotiazidă, poate apare o scădere
suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).
Administrarea concomitentă a Angeliq cu AINS sau medicaţie antihipertensivă este puţin probabil să
determine creşterea potasiului seric. În orice caz, administrarea concomitentă a acestor 3 clase de
medicamente poate determina o mică creştere a potasiului seric, aceasta fiind mai semnificativă la femeile
diabetice.
Teste de laborator
7
Utilizarea de steroizi sexuali poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, inclusiv parametrii
biochimici ai ficatului, funcţiei tiroidiene, suprarenale şi renale, concentraţiile plasmatice de proteine
(transportoare), de exemplu, globulina de legare a hormonului sexual şi lipide/fracţiunile lipoproteice şi
parametrii ai coagulării şi fibrinoliza. În general, modificările rămân în gama de referinţă. Toleranţa la
glucoză nu a fost compromisă prin utilizarea de Angeliq.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Angeliq este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii). Dacă sarcina apare în
timpul administrării Angeliq, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Nu există date clinice disponibile
referitoare la sarcini expuse la Angeliq. Studii la animale au evidenţiat efecte adverse în timpul sarcinii şi
alăptării (vezi pct. 5.3 Date de siguranţă preclinice). Nu se cunosc riscurile potenţiale pentru om. Rezultatele
studiilor epidemiologice de până în prezent referitoare la expunerea accidentală în sarcină la combinaţii de
estrogeni/progesteroni nu au evidenţiat un efect teratogen.
Alăptarea
Cantităţi mici de DRSP se excretă în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave asociate cu utilizarea terapiei de substituţie hormonală sunt de asemenea menţionate
la pct. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (RA) la Angeliq sunt dureri la nivelul sânilor, sângerări la
nivelul tractului genital feminin şi dureri gastrointestinale şi abdominale. Ele apar la ≥ 6% dintre utilizatoare.
Acestea sunt, de asemenea, cele mai frecvent reacţii adverse raportate la Angeliq şi au apărut la > 2% din
utilizatoare.
Sângerările neregulate, de obicei, dispar pe parcursul tratamentului (vezi pct. 5.1, Efectele DRSP). Frecvenţa
hemoragiilor scade cu durata tratamentului.
Reacţiile adverse grave sunt tromboembolismul arterial şi venos precum şi cancerul mamar.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Frecvenţele RA raportate în studiile clinice cu Angeliq sunt rezumate în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse
din Tabelul de mai jos au fost obţinute în 13 studii clinice de fază 2 şi fază 3 cu Angeliq (N=2842=100%).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele
sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000)
8
Tabel: Toate reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului, raportate la pacientele din studiile
clinice de fază 2 şi fază 3
Aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări
psihice Labilitate emoţională
Tulburări ale
sistemului nervos Migrenă
Tulburări vasculare Tromboză venoasă şi
arterială*
Tulburări
gastrointestinale Dureri gastrointestinale
şi abdominale
Tulburări ale
aparatului genital şi ale
sânului Dureri de sâni***
Sângerări la nivelul
tractului genital Polipi cervicali Cancer mamar**
Reacţiile adverse în studiile clinice au fost codificate folosind dicţionarul MedDRA. Diferite termene
MedDRA reprezentând acelaşi fenomen medical au fost grupate împreună ca o singură reacţie adversă
pentru a evita atenuarea sau mascarea reacţiei adevărate.
* Dovezi privind asocierea şi frecvenţa estimate derivă din studii epidemiologice cu Angeliq (EURAS
HRT)
“Evenimente tromboembolice venoase şi arteriale” rezumă următoarele Grupe Medicale de etichetare:
ocluzie venoasă profundă periferică, tromboză şi embolie/ocluzie vasculară pulmonară, tromboză şi
embolie infarct/infarct miocardic/infarct cerebral şi accident cerebral vascular nu este specificat ca
hemoragic
** Dovezi pentru asocierile derivate din experienţa post-autorizare; estimare frecvenţă obţinută din studiile
clinice cu Angeliq
*** Inclusiv disconfortul la nivelul sânilor
Pentru evenimente tromboembolice venoase şi arteriale, cancer de sân şi migrenă vezi, de asemenea, pct. 4.3
şi, pct. 4.4.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse cu o frecvenţă foarte mică sau cu debut întârziat al simptomelor, care sunt considerate a fi
în legătură cu grupul de produse combinate pentru terapia de substituţie hormonală continuă sunt enumerate
mai jos (vezi, de asemenea, pct. 4.4):
Tumori
- Tumori hepatice (benigne şi maligne)
- Afecţiuni maligne şi premaligne influenţate de steroizii sexuali (în cazul în care o astfel de afecţiune
este cunoscută, aceasta constituie o contraindicaţie pentru utilizarea Angeliq)
Alte condiţii
- Afecţiuni ale vezicii biliare (estrogenii sunt cunoscuţi pentru creşterea riscului de apariţie a calculilor
în vezica biliară)
- Demenţă (există dovezi limitate din studiile clinice cu estradiol conjugat cabalin care confirmă faptul
că tratamentul hormonal poate creşte riscul probabil de demenţă dacă este iniţiat la femeile cu vârstă
de 65 ani sau peste. Riscul poate fi redus în cazul în care tratamentul este iniţiat în menopauza
precoce, cum s-a observat în alte studii. Nu se cunoaşte dacă aceste rezultate se extind şi la alte
produse utilizate în TSH)
- Cancer endometrial (studii au sugerat că adăugarea corespunzătoare de progestative elimină
creşterea riscului care rezultă din utilizarea de estrogeni în monoterapie)
9
- Hipertensiunea arterială (Angeliq are potenţialul de a scădea tensiunea arterială la femeile cu
tensiune arterială crescută)
- Tulburări ale funcţiei hepatice
- Hipertrigliceridemie (risc crescut de pancreatită atunci când se utilizează TSH)
- Modificări ale toleranţei la glucoză sau efecte asupra rezistenţei periferice la insulină
- Reactivarea endometriozei
- Creşterea în dimensiune a fibromului uterin
- Prolactinom (risc de agravare a hiperprolactinemiei sau de inducere a creşterii tumorale)
- Cloasma
- Icter şi/sau prurit legat de colestază
- Apariţia sau deteriorarea condiţiilor pentru care asocierea cu utilizarea TSH nu este concludentă:
epilepsie, boli benigne ale sânului, astm bronşic, porfirie, lupus eritematos sistemic, otoscleroză,
coree minoră
- La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptome de angioedem
- Hipersensibilitate (inclusiv simptome cum ar fi erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Studiile de toxicitate acută indică faptul că, şi în cazul ingerării accidentale de doze terapeutice multiple, nu
este aşteptată apariţia unui risc de toxicitate acută. În studiile clinice cu până la 100 mg de DRSP şi preparate
estrogen/progestogen conţinând 4 mg E2 au fost bine tolerate. Supradozajul poate provoca greaţă şi vărsături
şi, la unele femei, poate să apară sângerarea de întrerupere. Nu există antidoturi specifice şi prin urmare,
tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii, codul ATC: G03FA17
Angeliq conţine 17ß-estradiol, care este identic chimic şi biologic cu E2 endogen uman şi progesteronul
sintetic, DRSP. 17ß-estradiolul asigură substituţia hormonală în timpul şi după menopauză. Adăugarea de
DRSP ajută la asigurarea controlului sângerării şi se opune dezvoltării hiperplaziei endometriale cauzate de
estrogeni.
Efectele estradiolului
Pierderea funcţiei ovariene, însoţită de o epuizare a producţiei de estrogen şi progesteron, conduce la
sindromul de menopauză, caracterizat prin simptome vasomotorii şi organice. Terapia de substituţie
hormonală este indicată pentru a elimina aceste tulburări.
Dintre toţi estrogenii fiziologici, E2 este cel mai puternic, cu cea mai mare afinitate de receptorii de estrogen.
Organele ţintă ale estrogenului includ, în special, uterul, hipotalamusul, glanda pituitară, vagin, torace, oase
(osteoclaste).
Alte efecte ale estrogenului includ reducerea nivelului de insulină şi a concentraţiei de glucoză din sânge,
efecte locale vasoactive mediate de receptori, şi efecte asupra musculaturii netede vasculare independente de
receptori. Receptorii estrogeni au fost identificaţi la nivelul inimii şi al arterelor coronare.
10
Administrarea orală de estrogeni naturali este avantajoasă în anumite cazuri de hipercolesterolemie, în scopul
de a maximiza efectele metabolice hepatice benefice asupra lipidelor.
După un an de tratament cu Angeliq, modificările medii ale nivelului de HDL colesterol au fost mici, cu o
uşoară creştere de 1,1% în cazul combinării cu 1 mg DRSP, o uşoară scădere de -1,6% în cazul combinării
cu 2 mg DSPR şi de -3,4% în cazul combinării cu 3 mg DRSP. Nivelurile plasmatice de LDL colesterol au
avut o scădere semnificativă de -11% (1 mg DRSP), -14% (2 mg DRSP) şi -13% (3 mg DRSP) în
comparaţie cu o scădere de -9% după un an de tratament cu 1 mg E
2 administrat singur.
Combinaţia cu DRSP părea să atenueze creşterea nivelului de trigliceride cauzată de tratamentul cu 1 mg E2
în monoterapie. După un an de tratament cu 1 mg E2, nivelul trigliceridelor la aceste paciente a fost, în
medie, aproximativ 18% peste valoarea iniţială, comparativ cu creşterea medie de 9% (1 mg DRSP), 5% (2
mg DRSP) şi 4% pentru combinaţiile de 1 mg E2 cu DRSP.
Tratamentul cu Angeliq timp de doi ani duce la o creştere medie a densităţii minerale osoase cu aproximativ
3-5%, în timp ce după tratamentul placebo, a fost observată o scădere medie de aproximativ 0,5%. În ambele
grupe de paciente, cu osteopenie şi fără osteopenie, a fost observată o diferenţă semnificativă statistic a
densităţii minerale osoase în grupul cu tratament activ faţă de grupul cu placebo. O creştere a densităţii
minerale osoase a fost observată la nivelul coloanei vertebrale lombare şi la nivelul întregului organism în
grupul de tratament activ.
Tratamentul pe termen lung cu TSH s-a dovedit a reduce riscul de fracturi periferice la femei în
postmenopauză fără osteoporoză.
TSH are de asemenea, un efect pozitiv asupra colagenului şi aspectului pielii şi poate întârzia procesul de
apariţie a ridurilor.
Monoterapia cu estrogen exercită un efect de stimulare a mitozei şi proliferarea endometrului dependent de
doză şi creşte astfel frecvenţa hiperplaziei endometriale şi, prin urmare, riscul de carcinom endometrial.
Pentru a evita hiperplazia endometrială, este necesară administrarea unei combinaţii cu un progestativ.
Efectele drospirenonei
Drospirenona are efecte farmacodinamice similare cu progesteronul natural.
Activitate progestogenică
Drospirenona este un progestativ, cu puternic efect inhibitor central pe axa hipotalamo-pituitar-gonadală. La
femeile fertile, DRSP exercită un efect contraceptiv; ovulaţia este inhibată atunci când DRSP este
administrată singură. Doza prag de DRSP pentru inhibarea ovulaţiei este de 2 mg/d. Transformarea completă
a endometrului pregătit estrogenic apare după administrarea unei doze de 4 sau 6 mg/d timp de 10 zile (= 40-
60 mg pe ciclu).
Angeliq este un TSH combinat continuu administrat cu intenţia de a evita sângerările regulate asociate cu
TSH ciclice sau secvenţiale. Pe durata primelor luni de tratament, sângerările şi spotting-ul sunt destul de
frecvente, dar scad cu trecerea timpului. Cu Angeliq (2 mg DRSP), rata de amenoree a crescut rapid la 81%
în ciclu de 6, la 86% în ciclu de 12 şi la 91% în ciclul de 24.
DRSP din Angeliq se opune dezvoltării de estrogeni – induce în mod eficient hiperplazia endometrială. După
12 luni de tratament cu Angeliq (doze DRSP 0,5, 1, 2, sau 3 mg) s-a obţinut o atrofiere/inactivitate
endometrială la 71-77% dintre femei.
11
Activitate antimineralocorticoidă
DRSP are proprietăţi de antagonist aldosteronic. La femeile hipertensive, efectele scăderii tensiunii arteriale
sunt mai pronunţate la doze mai mari de DRSP. Pacientele cu tensiune arterială crescută, tratate cu Angeliq
timp de 8 săptămâni, au înregistrat o scădere semnificativă a valorii tensiunii arteriale sistolice/diastolice
(faţă de valoarea iniţială -12/-9 mm Hg, comparativ cu placebo-3/-4 mm Hg; măsurarea tensiunii arteriale în
ambulatoriu la 24 de ore comparativ cu valoarea iniţială -5/-3 mm Hg comparativ cu placebo -3/-2 mm Hg).
Efectele sunt vizibile în termen de două săptămâni, cu efecte maxime atinse în decurs de 6 săptămâni de la
începerea tratamentului.
Angeliq – 1 mg E2/2mg DRSP
în săptămâna 8
Măsurarea iniţială a tensiunii arteriale
în cabinet ABPM
Modificări faţă
de valoarea
iniţială -12/-9 -5/-3
-3/-4 -3/-2
ABPM = Măsurarea tensiunii arteriale în ambulatoriu la 24 de ore
Femeile normotensive nu manifestă schimbări relevante ale tensiunii arteriale.
În studiile clinice cu Angeliq, greutatea corporală medie a fost de asemenea neschimbată (1 mg DRSP) sau a
scăzut în timpul perioadei de tratament de 12 luni cu 1,1 - 1,2 kg (3 sau 2 mg DRSP pe zi), iar o creştere de
0,5 kg a fost observată la pacientele tratate numai cu E2.
În timpul unui studiu clinic, femeile care au primit DRSP în plus faţă de E2 au raportat edem periferic în mai
puţine cazuri decât au raportat femeile tratate cu E2 în monoterapie.
La femeile cu angină pectorală, după 6 săptămâni de tratament cu Angeliq (2mg DRSP), s-a îmbunătăţit
rezerva fluxului coronarian adaptându-se la stres (modificarea relativă + 14% faţă de -15% în grupul
placebo).
Activitate antiandrogenică
Ca şi progesteronul natural, DRSP are proprietăţi androgenice.
Efecte asupra metabolismului carbohidraţilor
Drospirenona nu are activitate glucocorticoidă sau antiglucocorticoidă şi nu are niciun efect asupra toleranţei
la glucoză şi a rezistenţei la insulină. Toleranţa la glucoză nu este compromisă prin utilizarea de Angeliq.
Alte proprietăţi
Angeliq are un efect pozitiv asupra stării de bine şi a calităţii vieţii. Efectele benefice evaluate cu ajutorul
Women’s Health Questionnaire au fost semnificativ superioare în urma tratamentului cu E2 în monoterapie
(scorul total). Această creştere s-a datorat în principal ameliorării simptomelor somatice, anxietate/temeri şi
problemelor cognitive.
Studiile observaţionale şi studiul Women’s Health Initiative (WHI), utilizând estrogeni conjugaţi cabalini
(ECC) plus acetat de medroxiprogesteron (MPA), sugerează o reducere a morbidităţii prin cancer de colon la
femeile în postmenopauză care urmează TSH. În studiul WHI pe ECC în monoterapie, nu a fost observată o
reducere a riscului. Nu se cunoaşte dacă aceste rezultate sunt valabile şi pentru alte produse utilizate în THS.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
După administrarea orală, DRSP este absorbită rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime, cum se
arată în tabelul de mai jos, sunt atinse la aproximativ 1 oră după ingestia unică şi multiplă de Angeliq.
Farmacocinetica DRSP este proporţională cu doza, în intervalul de doze 0,25-4 mg. Biodisponibilitatea
absolută este între 76 şi 85%. Ingerarea concomitentă de alimente nu a avut nicio influenţă asupra
biodisponibilităţii DRSP comparativ cu ingerarea medicamentului pe stomacul gol.
Parametrii farmacocinetici Angeliq -1 mg E2/ 2 mg DRSP*
Cmax, sd [ng/ml] 21,9
Cmax, sd [ng/ml] 35,9
AUC(0-24h) sd[ng/ml] 161
AUC(0-24h) ss[ng/ml] 408
**Datele pentru Angeliq - 1 mg E2/ 2mg DRSP au fost calculate prin interpolare între dozele investigate de
1 mg DRSP şi 1 mg E2 + 4 mg DRSP.
C
max: concentraţia maximă sd: doză unică ss: stare de echilibru
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţia plasmatică a DRSP scade în două faze care sunt caracterizate de un
timp mediu final de înjumătăţire plasmatică de 35 – 39 de ore. Drospirenona este fixată de albumina
plasmatică şi nu se fixează de globulina fixatoare de hormoni sexuali (SHBG) sau de globulina fixatoare de
corticoizi (CBG). Numai 3 – 5% din concentraţia plasmatică totală a medicamentului este reprezentată de
steroizi liberi. Volumul mediu aparent de distribuţie a DRSP este de 3,7 – 4,2 l/kg.
Metabolizare
Drospirenona este metabolizată intensiv după administrarea orală. Principalii metaboliţi din plasmă sunt
forma acidă a DRSP, generată prin deschiderea inelului de lactonă şi sulfatul de 4,5-dihidrodrospirenonă-3,
formaţi prin reducere şi, ulterior, sulfatare. Drospirenona este, de asemenea, subiectul metabolizării oxidative
catalizate de CYP 3A4.
Eliminare
Clearance-ul total al DRSP în plasmă este de 1,2 – 1,5 ml/min/kg. Drospirenona este eliminată în formă
nemetabolizată numai în cantităţi foarte mici. Metaboliţii DRSP sunt eliminaţi prin fecale şi urină, în
proporţie de aproximativ 1,2 la 1,4. Timpul de înjumătăţire a eliminării metaboliţilor prin urină şi fecale este
de aproximativ 40 de ore.
Starea de echilibru
După administrarea repetată zilnică de Angeliq, concentraţiile plasmatice de DRSP ajung la starea de
echilibru (după cum este indicat în tabelul de mai sus). Condiţiile stării de echilibru sunt atinse după
aproximativ 10 zile de tratament zilnic cu Angeliq. Nivelele acumulate de DRSP serică cu un factor de
aproximativ 2 - 3 sunt o consecinţă a raportului dintre timpul final de înjumătăţire plasmatică şi intervalul de
dozare.
13
Estradiol
Absorbţie
După administrarea orală, E2 este absorbit rapid şi complet. În timpul absorbţiei şi a primului pasaj hepatic,
E2 este intens metabolizat şi, astfel, biodisponibilitatea estradiolului după administrare orală e redusă la
aproximativ 5% din doză. Concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 16 sau 22 pg/ml au fost atinse la
6-8 ore după administrarea unei doze unice de Angeliq conţinând 0,5 sau respectiv, 1 mg E2. Consumul de
alimente nu are nicio influenţă asupra biodisponibilităţii E2 în comparaţie cu administrarea medicamentelor
pe stomacul gol.
Distribuţie
După administrarea orală a Angeliq, se observă că nivelele de E2 plasmatic se modifică numai gradual într-
un interval de administrare de 24 de ore. Datorită fondului mare de celule circulatoare de sulfaţi de estrogen
şi glucuronide pe de o parte, şi recirculării enterohepatice pe de altă parte, timpul final de înjumătăţire
plasmatică al E2 reprezintă un parametru compus, care depinde de toate aceste procese şi care este cuprins în
intervalul 13-20 de ore de la administrarea orală.
Estradiol este fixat nespecific de albumina plasmatică şi specific de SHBG. Numai aproximativ 1-2% din E2
plasmatic este prezent ca steroid liber, 40-45% fiind fixat de SHBG. Administrarea orală de E2 duce la
formarea de SHBG, care influenţează distribuţia proteinelor serice, ducând la o creştere a fracţiunii SHBG-
legate şi o scădere a fracţiunii de albumină legată şi fracţia nelegată indicând non-linearitatea
farmacocinetică a E2 după ingestia de Angeliq. Volumul aparent de distribuţie al E2 după o singură
administrare intravenoasă este de 1 l/kg.
Metabolizare
Estradiolul este metabolizat rapid şi, în afară de estronă şi sulfat de estronă, se formează un număr mare de
alţi metaboliţi şi conjugaţi. Estrona şi estriolul sunt cunoscuţi ca metaboliţi farmacologic activi ai E2; numai
estrona atinge concentraţii plasmatice relevante. Estrona ajunge la concentraţii plasmatice de aproximativ 6
ori mai mari decât ale E2. Concentraţiile plasmatice ale conjugaţilor estronei sunt de aproximativ 26 de ori
mai mari decât concentraţiile corespunzătoare de estronă liberă.
Eliminare
Clearance-ul metabolic este de aproximativ 30 ml/min şi kg. Metaboliţii E2 sunt eliminaţi prin urină şi bilă,
având un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 zi.
Starea de echilibru
În urma administrării orale zilnice a Angeliq, concentraţiile de E2 au atins starea de echilibru după
aproximativ 5 zile. Concentraţiile plasmatice de E2 se dublează. La un interval de dozare de 24 de ore
concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru ale E2 fluctuează între 12-29 sau 20-43 pg/ml după
administrarea Angeliq conţinând 0,5 sau respectiv 1 mg estradiol E2.
Alte grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Proprietăţile farmacocinetice ale unei singure doze orale de 3 mg DRSP combinată cu 1 mg de E2 au fost
evaluate pentru 10 femei cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) şi 10 femei sănătoase grupate în
funcţie de vârstă, greutate şi istoricul de nefumătoare/fumătoare. Profilurile concentraţie-timp medii ale
DRSP în plasmă au fost comparabile la ambele grupuri de femei în timpul fazelor de absorbţie/distribuţie cu
valori Cmax şi Tmax asemănătoare, ceea ce indică faptul că ritmul absorbţiei nu a fost afectat de insuficienţa
hepatică. Timpul final mediu de înjumătăţire plasmatică a fost prelungit de aproximativ 1,8 ori şi expunerea
14
sistemică a crescut de 2 ori corespunzător la o scădere de 50% a clearance-ului oral aparent (CL/f) la
voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată, în comparaţie cu cele cu funcţie hepatică normală. Scăderea
observată în clearance-ul drospirenonei DRSP la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată în comparaţie
cu pacientele cu funcţia hepatică normală la care nu s-a observat nicio diferenţă vizibilă în ceea ce priveşte
concentraţiile de potasiu seric între cele două grupuri de voluntari. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a
tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi factori care pot predispune o pacientă la hiperpotasemie), o
creştere a concentraţiei potasiului seric peste limita superioară a intervalului valorilor normale nu a fost
observată. Se poate concluziona că drospirenona DRSP este bine tolerată la pacientele cu insuficienţă
hepatică uşoară sau moderată (Child Pugh B).
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra proprietăţilor farmacocinetice ale DRSP (3 mg zilnic timp de 14 zile) au
fost investigate la subiecţii femei cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. La
starea de echilibru a tratamentului cu DRSP, concentraţiile plasmatice ale DRSP pentru grupul cu
insuficienţă renală uşoară (clearence al creatininei Clcr, 50 – 80 ml/min) au fost comparabile cu cele din
grupul cu funcţie renală normală (Clcr, >80 ml/min). Concentraţiile plasmatice ale DRSP au fost în medie cu
37% mai mari în grupul cu probleme renale moderate (Clcr, 30 – 50 ml/min) în comparaţie cu cele din
grupul cu funcţie renală normală. Analiza regresivă liniară pentru valorile AUC (0-24 de ore) a DRSP în
relaţie cu clearance-ul creatininei au evidenţiat o creştere de 3,5% cu o reducere a eliminării creatininei de 10
ml/min. Nu se previzionează că această creştere uşoară va fi relevantă clinic.
Grupuri etnice
Impactului factorilor etnici asupra farmacocineticii DRSP (1-6 mg) şi etinilestradiolului (0,02 mg) a fost
studiat după administrarea unei doze unice şi după administrarea repetată zilnică, orală, la femeile tinere,
sănătoase caucaziene şi japoneze. Rezultatele au arătat că diferenţele etnice între femeile japoneze şi
caucaziene nu au avut nicio influenţă relevantă clinic asupra farmacocineticii DRSP şi etinilestradiolului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu estradiol şi drospirenonă la animale au evidenţiat efectele estrogenice şi progestagenice aşteptate.
Nu există date preclinice relevante suplimentare faţă de cele deja incluse în alte secţiuni ale acestui RCP.
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de toxicitate
după doze repetate, genotoxicitate, potenţialul carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Cu
toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că steroizi sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi
hormon-dependente şi tumori.
Studiile de toxicitate pe animale pentru estimarea riscurilor pentru om au fost efectuate pentru DRSP şi, în
anumite cazuri, cu DRSP în combinaţie cu etinilestradiol, dar nu cu 17β-estradiol. Calitativ, modulaţii
similare ale efectelor DRSP care au fost observate în asociere cu etinilestradiol ar trebui să fie, de asemenea,
de aşteptat să apară în asociere cu 17β-estradiol. Prin urmare, nu sunt aşteptate informaţii noi relevante din
alte studii pe animale, folosind o combinaţie de DRSP şi 17β-estradiol în evaluarea siguranţei la om.
Nu au fost observate efecte care ar putea indica un risc neaşteptat la om în timpul studiilor de toleranţă
sistemică după administrarea repetată.
Carcinogenitate
Studii pe termen lung privind toxicitatea după doze repetate nu indică un potenţial tumorigen. Cu toate
acestea, trebuie amintit că steroizi sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi hormon-dependente şi
tumori.
15
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării
Studii de embriotoxicitate şi teratogenitate şi evaluarea efectelor DRSP administrată singură sau a
combinaţiei DRSP şi etinilestradiol asupra fertilităţii la animale mamă, a dezvoltării fetale, a lactaţiei şi a
capacităţii de reproducere a puilor, nu au arătat un risc de efecte adverse la om, după utilizarea produsului
conform recomandărilor.
În special, efectele de efeminare la fetuşii de şobolan de sex masculin, după tratamentul animalelor gravide
în timpul fazei fetale senzitive de diferenţiere sexuală, nu ridică probleme cu privire la evaluarea siguranţei
umane, deoarece aceasta a avut loc numai după expuneri la DRSP care sunt substanţial mai mari decât cele
observate la utilizatorii de Angeliq.
Mutagenitate
Deşi interacţiunile dintre DRSP şi ADN-ul celulelor hepatice, care indică un potenţial genotoxic au fost
determinate in vitro şi in vivo pe şobolani, o astfel de constatare nu a fost observată în celulele hepatice
umane in vitro. Mai mult, testele de mutagenicitate nu au dat nicio indicaţie de potenţial mutagen al
compusului. Astfel, în acord cu stadiul actual al cunoştiinţelor, nu există potenţial mutagen relevant care să
fie dedus din aceste informaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Amidon modificat
Povidonă 25000
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 etui de carton conţinând 1 blister tip calendar din PVC/Al cu 28 comprimate filmate
Cutie cu 3 etuiuri de carton conţinând câte 1 blister tip calendar din PVC/Al cu 28 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER PHARMA AG
Müllerstraße 178, 13353 Berlin,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6793/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Angeliq 1 mg + 2 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine: estradiol (E2) 1 mg (sub formă de hemihidrat) şi drospirenonă (DRSP) 2
mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 48,200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate rotunde cu feţe convexe, de culoare roşu mediu, marcate pe una din feţe cu „DL”într-un
hexagon regulat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie hormonală (TSH) pentru tratamentul:
- Sindromului climacteric la femeile în postmenopauză, inclusiv simptome vasomotorii (cum ar fi bufeurile
şi episoadele de transpiraţie abundentă), tulburări ale somnului, stările depresive, nervozitatea şi manifestări
de atrofie urogenitală cauzate de producţia deficitară de estrogen endogen datorat menopauzei naturale,
hipogonadismului, castrării sau insuficienţei ovariene primare la femei cu uter intact
- Prevenţiei osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Se administrează 1 comprimat filmat pe zi.
Fiecare ambalaj conţine comprimate filmate pentru 28 zile de tratament. Tratamentul este continuu, ceea ce
înseamnă că următorul ambalaj urmează imediat, fără pauză.
Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid, indiferent de aportul de alimente.
Este de preferat ca administrarea comprimatelor filmate să se facă la aceeaşi oră în fiecare zi.
Comprimatele omise
2
În cazul în care se omite administrarea unui comprimat filmat, acesta trebuie administrat cât mai curând
posibil. Dacă au trecut mai mult de 24 de ore, nu trebuie administrat un comprimat filmat suplimentar. Dacă
sunt omise mai multe comprimate filmate pot să apară sângerări vaginale.
Copii şi adolescenţi
Angeliq nu este indicat la copii şi adolescenţi.
Paciente în vârstă
Nu există date care să susţină ajustarea dozelor la pacientele în vârstă. Pentru administrare la femeile cu
vârsta de 65 de ani sau peste, vezi pct. 4.4.
Paciente cu insuficienţă hepatică
La femeile cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, DRSP este bine tolerată (vezi pct. 5.2). Angeliq este
contraindicat la femeile cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Paciente cu insuficienţă renală
La femeile cu insuficienţă renală uşoară sau moderată a fost observată o creştere uşoară a expunerii la DRSP,
dar nu este de aşteptat să aibă relevanţă clinică (vezi pct. 5.2). Angeliq este contraindicat la femeile cu
afecţiuni renale severe (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală
Cum se începe administrarea Angeliq
Femeile care nu iau estrogeni sau cele care trec de la un tratament cu un alt medicament combinat continuu
pot începe tratamentul în orice moment.
Femeile care trec de la TSH secvenţială continuă sau ciclică, trebuie să înceapă tratamentul cu Angeliq în
ziua următoare terminării tratamentului precedent.
4.3 Contraindicaţii
Terapia de substituţie hormonală (TSH) nu trebuie începută în prezenţa oricăreia dintre condiţiile enumerate
mai jos. În cazul în care oricare dintre condiţiile de mai jos apare în timpul utilizării TSH, administrarea
trebuie oprită imediat.
Hemoragii genitale anormale nediagnosticate
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
Neoplasm mamar cunoscut sau suspectat
Tumori maligne dependente de estrogen, cunoscute sau suspectate (de exemplu, neoplasm
endometrial)
Tumori ale ficatului în antecedente sau suspectate (benigne sau maligne)
Afecţiuni hepatice severe
Insuficienţă renală severă în prezent sau în antecedente sau insuficienţă renală acută, atât timp cât
valorile funcţiei renale nu au revenit la normal
Tromboembolism arterial acut (de exemplu, infarct miocardic, accident vascular cerebral)
Tromboză venoasă profundă activă, tulburări tromboembolice sau antecedente documentate ale
acestor afecţiuni
3
Risc crescut de tromboză arterială sau venoasă
Hipertrigliceridemie severă
Sarcina sau alăptarea (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Angeliq nu poate fi utilizat ca medicament contraceptiv.
Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie avute în vedere toate condiţiile/factorii de risc menţionaţi mai jos,
atunci când se determină raportul beneficiu/risc individual al pacientului.
În timpul utilizării TSH, tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul în care se descoperă o contraindicaţie
precum şi în următoarele situaţii:
- Migrene frecvente şi dureri de cap neobişnuit de severe, care apar pentru prima dată sau alte
simptome care sunt posibil prodrom de ocluzie cerebrovasculară.
- Recurenţa icterului colestatic sau prurit colestatic care apare prima dată în timpul sarcinii sau
anterior utilizării steroizilor sexuali.
- Simptome ale unui eveniment trombotic sau suspiciunea acestuia.
În cazul apariţiei sau a înrăutăţirii următoarelor condiţii sau factori de risc, trebuie reanalizat raportul
beneficiu/risc individual, luând în considerare posibila necesitate a întreruperii tratamentului.
Trebuie luat în considerare potenţialul pentru un risc sinergic crescut de tromboză la femeile are au o
combinaţie de factori de risc sau prezintă o severitate mai mare a unui factor de risc individual. Aceast risc
crescut poate fi mai mare decât un risc cumulativ simplu al factorilor. TSH nu trebuie prescrisă în cazul unei
evaluări negative a raportului beneficiu/risc.
Tromboembolism venos
Ambele studii clinice randomizate, controlate şi epidemiologice, au sugerat un risc relativ crescut de a
dezvolta tromboembolism venos (TEV), de exemplu tromboembolism venos profund sau embolie
pulmonară.
Prin urmare raportul beneficiu/risc trebuie analizat cu atenţie, în consultare cu pacienta, atunci când se
prescrie TSH la femeile care prezintă un factor de risc pentru TEV.
În general, factorii de risc recunoscuţi pentru TEV includ antecedente personale, antecedente familiale
(apariţia TEV la o rudă directă la o vârstă relativ timpurie poate indica dispoziţie genetică) şi obezitate
severă. Riscul de apariţie a TEV creşte, de asemenea, odată cu vârsta. Nu există un consens cu privire la rolul
posibil al venelor varicoase în etiologia TEV.
Riscul de TEV poate fi temporar crescut în cazul imobilizării prelungite, al intervenţiilor chirurgicale majore
la alegere sau post-traumatice sau în traumatismele majore. În funcţie de natura evenimentului şi de durata de
imobilizare, ar trebui luată în considerare întreruperea temporară a TSH.
Tromboembolism arterial
Două studii clinice mari, cu administrare continuă de estrogeni conjugaţi combinaţi cabalini (ECC) şi acetat
de medroxiprogesteron (AMP) au arătat posibilitatea creşterii riscului de boală coronariană în primul an de
utilizare şi niciun beneficiu ulterior. Un studiu clinic pe scară largă cu ECC singur, a demonstrat o potenţială
reducere a ratei bolilor coronariene la femei cu vârsta cuprinsă între 50-59 de ani şi niciun beneficiu general
pentru populaţia studiată. Ca un rezultat secundar, în două studii clinice mari, cu ECC singur sau combinat
cu AMP, s-a evidenţiat creşterea cu 30-40% a riscului de accident vascular cerebral. Nu este sigur dacă
aceste rezultate se pot extinde şi la alte produse de substituţie hormonală sau căi de administrare non-orală.
4
Boli ale vezicii biliare
Este cunoscut faptul că estrogenii cresc riscul formării de calculi în vezica biliară. Unele femei sunt
predispuse la afecţiuni ale vezicii biliare în timpul tratamentului cu estrogeni.
Demenţă
Există dovezi limitate din studiile clinice cu preparate care conţin ECC, privind tratamentul hormonal iniţiat
la femeile cu vârsta de 65 de ani sau peste, care poate creşte riscul probabil de demenţă. Riscul poate fi
scăzut dacă tratamentul este iniţiat în menopauza precoce, aşa cum s-a observat în alte studii clinice. Nu se
cunoaşte dacă aceste rezultate sunt de asemenea, valabile la alte produse utilizate în TSH.
Tumori
Cancer mamar
Studiile clinice şi observaţionale au arătat creşterea riscului de apariţie a cancerului de sân diagnosticat la
femeile care urmează TSH pentru mai mulţi ani. Descoperirile pot fi datorate unui diagnostic precoce,
creşterii efectelor asupra tumorilor preexistente sau unei combinaţie a acestora.
Estimările pentru riscul relativ general de diagnosticare a cancerului mamar, furnizate în mai mult de
50 de studii epidemiologice au variat între 1 şi 2 în majoritatea studiilor.
Riscul relativ creşte cu durata tratamentului şi poate fi mai mic sau eventual, neutru în cazul produselor care
conţin numai estrogen.
În două studii clinice randomizate mari cu ECC singur sau combinat continuu cu AMP, estimările au arătat
un risc de 0,77 (95% IÎ: 0,59-1,01) sau 1,24 (95% IÎ: 1,01-1,54), după aproximativ 6 ani de utilizare a TSH.
Nu se cunoaşte dacă riscul crescut se extinde şi la alte produse utilizate în TSH.
Creşteri similare în diagnosticul cancerului de sân sunt observate cu întârziere, de exemplu, în cazul
menopauzei naturale, consumului de alcool sau obezităţii.
Riscul crescut dispare în câţiva ani după întreruperea TSH.
TSH măreşte densitatea imaginilor mamografice, ceea ce poate afecta negativ, în unele cazuri, depistarea
radiologică a neoplasmului mamar.
Cancer endometrial
Riscul de hiperplazie şi carcinom endometrial creşte atunci când sunt administraţi doar estrogeni pe perioade
prelungite (vezi pct. 4.8). Studiile clinice au sugerat că adăugarea corespunzătoare de progestative la
tratament elimină această creştere a riscului. Adaosul de DRSP se opune dezvoltării hiperplaziei
endometriale cauzate de estrogeni.
Tumori hepatice
În cazuri rare, după utilizarea de substanţe hormonale, au fost observate tumori benigne şi, chiar mai rar,
tumori maligne hepatice, cum ar fi cele conţinute în produsele utilizate în TSH. În cazuri izolate, aceste
tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus viaţa pacientei în pericol. O tumoră hepatică trebuie
luată în considerare la diagnosticul diferenţial, dacă apare durere în etajul abdominal superior, ficat mărit sau
apar semne de hemoragie intraabdominală.
5
Alte afecţiuni
Nu a fost stabilită o asociere generală între utilizarea TSH şi dezvoltarea clinică a hipertensiunii arteriale. Au
fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale la femeile care iau TSH, creşterile relevante clinic sunt rare.
Cu toate acestea, în cazul în care în timpul utilizării TSH, se dezvoltă în cazuri individuale o hipertensiune
arterială semnificativă susţinută clinic, atunci terapia de substituţie hormonală poate fi întreruptă.
La femeile cu tensiune arterială crescută, Angeliq are potenţialul de a scădea tensiunea arterială. La femeile
normotensive, nu sunt aşteptate modificări relevante ale tensiunii arteriale.
Capacitatea de excreţie a potasiului poate fi limitată la pacientele cu insuficienţă renală. Într-un studiu clinic,
aportul de DRSP nu a arătat niciun efect asupra concentraţiei potasiului seric la pacientele cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Un risc teoretic pentru hiperpotasemie se poate asuma numai pentru pacientele
la care în urma unui tratament anterior potasiul seric este în domeniul de referinţă superior, şi care în plus,
utilizează medicamente care economisesc potasiu.
Tulburările hepatice non-severe, inclusiv hiperbilirubinemia, cum ar fi sindromul Dubin-Johnson sau
sindrom Rotor, necesită o supraveghere atentă şi funcţia hepatică trebuie verificată periodic. În cazul
deteriorării markerilor funcţiei hepatice, utilizarea de TSH trebuie oprită.
Femeile cu nivelele trigliceridelor crescute moderat trebuie supravegheate îndeaproape. La aceste femei, în
timpul terapiei de substituţie hormonală (TSH), se poate asocia o creştere marcată a concentraţiei
trigliceridelor în plasmă, sub tratament estrogenic, fapt care a dus la creşterea riscului de apariţie a
pancreatitei acute.
Deşi TSH poate avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi a toleranţei la glucoză, nu există în
general necesitatea de a modifica schema terapeutică la femeile diabetice care folosesc TSH. Cu toate
acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie să fie atent monitorizate în timpul TSH.
Anumite paciente pot dezvolta manifestări nedorite la stimularea estrogenică în TSH, cum ar fi metroragii
anormale. Frecvenţa sau persistenţa metroragiilor în timpul tratamentului este o indicaţie pentru evaluarea
endometrială.
Fibroamele uterine (miomul) pot creşte în dimensiune sub influenţa de estrogenilor. Dacă se observă acest
lucru, tratamentul trebuie întrerupt.
În cazul reactivării endometriozei în timpul tratamentului, se recomandă întreruperea acestuia.
În cazul în care, pacienta suferă de prolactinom este necesară supravegherea medicală strictă (inclusiv
măsurarea periodică a nivelului de prolactină),
Cloasma poate să apară ocazional, în special în cazul femeilor cu antecedente de cloasmă pe perioada
sarcinii. Femeile cu astfel de predispoziţie, trebuie sa evite în timpul tratamentului TSH, expunerea la soare
sau la radiaţii UV.
Următoarele condiţii sau deteriorarea acestora au fost raportate la utilizatoarele de TSH. Deşi dovezile de
asociere cu TSH sunt neconcludente, femeile cu aceste condiţii şi aflate în tratament cu TSH trebuie
monitorizate cu atenţie.
Epilepsie
Boli mamare benigne
Astm bronşic
Migrene
Porfirie
Otoscleroză
Lupus eritematos sistemic
6
Coree minoră
La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele de angioedem.
Examinare medicală/consult
Înaintea iniţierii sau reinstituirii TSH trebuie făcut un istoric medical complet şi un examen fizic, ghidat de
contraindicaţii (pct. 4.3) şi atenţionări speciale (pct. 4.4), care ar trebui să fie repetat periodic.
Frecvenţa şi natura acestor examinări trebuie să se bazeze pe ghiduri de practică cunoscute şi să fie adaptate
fiecărei femei, dar ar trebui să includă, în general, examinarea organelor pelvine, inclusiv control cervical
citologic de rutină, examinarea abdomenului, examinarea sânilor şi controlul tensiunii arteriale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra Angeliq
Un clearance crescut al hormonilor sexuali determinat de inducţia enzimatică hepatică poate duce la
concentraţii plasmatice scăzute de estrogen sau progesteron sau ambele, ceea ce poate reduce eficacitatea
clinică a medicamentului şi în cele din urmă poate cauza sângerări neregulate. Inducţia enzimatică maximă
nu este vizibilă în general timp de 2-3 săptămâni, dar poate fi menţinută cel puţin 4 săptămâni după încetarea
tratamentului medicamentos.
Substanţe care cresc clearance-ul TSH (diminuarea eficacităţii TSH prin inducţie enzimatică), cum sunt:
Fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi, posibil, oxcarbazepină, topiramat,
felbamat, griseofulvină şi produse care conţin planta sunătoare.
Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ul TSH, cum sunt:
Atunci când sunt administraţi concomitent cu TSH, mulţi inhibitori de protează-HIV/HCV şi inhibitori non-
nucleozidici de revers-transcriptază pot creşte sau reduce concentraţiile plamatice de estrogen sau
progesteron sau ambele. În unele cazuri, aceste modificări pot fi relevante clinic.
Substanţe care reduc clearance-ul TSH (inhibitori enzimatici)
Inhibitori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 cum sunt antifungice azolice (de exemplu: itraconazol,
voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolide (de exemplu: claritromicină, eritromicină), diltiazem şi suc de
grapefruit pot creşte concentraţiile plasmatice de progesteron sau estrogen sau ambele.
Ingestia acută de alcool în timpul TSH poate duce la creşterea nivelului de E2 circulant.
Pe baza studiilor in vivo asupra interacţiunilor la femeile voluntare utilizând omeprazol, simvastatin sau
midazolam ca substrat marker, s-a constatat că este puţin probabilă o interacţiune relevantă clinic a DRSP la
doze de 3 mg cu enzimele citocromului P450, implicate în metabolizarea altor medicamente.
Interacţiuni farmacodinamice cu medicamente antihipertensive şi antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS)
La femeile cu hipertensiune arterială tratate cu Angeliq şi cu medicaţie antihipertensivă, de exemplu
inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi hidroclorotiazidă, poate apare o scădere
suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).
Administrarea concomitentă a Angeliq cu AINS sau medicaţie antihipertensivă este puţin probabil să
determine creşterea potasiului seric. În orice caz, administrarea concomitentă a acestor 3 clase de
medicamente poate determina o mică creştere a potasiului seric, aceasta fiind mai semnificativă la femeile
diabetice.
Teste de laborator
7
Utilizarea de steroizi sexuali poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, inclusiv parametrii
biochimici ai ficatului, funcţiei tiroidiene, suprarenale şi renale, concentraţiile plasmatice de proteine
(transportoare), de exemplu, globulina de legare a hormonului sexual şi lipide/fracţiunile lipoproteice şi
parametrii ai coagulării şi fibrinoliza. În general, modificările rămân în gama de referinţă. Toleranţa la
glucoză nu a fost compromisă prin utilizarea de Angeliq.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Angeliq este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii). Dacă sarcina apare în
timpul administrării Angeliq, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Nu există date clinice disponibile
referitoare la sarcini expuse la Angeliq. Studii la animale au evidenţiat efecte adverse în timpul sarcinii şi
alăptării (vezi pct. 5.3 Date de siguranţă preclinice). Nu se cunosc riscurile potenţiale pentru om. Rezultatele
studiilor epidemiologice de până în prezent referitoare la expunerea accidentală în sarcină la combinaţii de
estrogeni/progesteroni nu au evidenţiat un efect teratogen.
Alăptarea
Cantităţi mici de DRSP se excretă în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse grave asociate cu utilizarea terapiei de substituţie hormonală sunt de asemenea menţionate
la pct. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (RA) la Angeliq sunt dureri la nivelul sânilor, sângerări la
nivelul tractului genital feminin şi dureri gastrointestinale şi abdominale. Ele apar la ≥ 6% dintre utilizatoare.
Acestea sunt, de asemenea, cele mai frecvent reacţii adverse raportate la Angeliq şi au apărut la > 2% din
utilizatoare.
Sângerările neregulate, de obicei, dispar pe parcursul tratamentului (vezi pct. 5.1, Efectele DRSP). Frecvenţa
hemoragiilor scade cu durata tratamentului.
Reacţiile adverse grave sunt tromboembolismul arterial şi venos precum şi cancerul mamar.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Frecvenţele RA raportate în studiile clinice cu Angeliq sunt rezumate în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse
din Tabelul de mai jos au fost obţinute în 13 studii clinice de fază 2 şi fază 3 cu Angeliq (N=2842=100%).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele
sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000)
8
Tabel: Toate reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului, raportate la pacientele din studiile
clinice de fază 2 şi fază 3
Aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări
psihice Labilitate emoţională
Tulburări ale
sistemului nervos Migrenă
Tulburări vasculare Tromboză venoasă şi
arterială*
Tulburări
gastrointestinale Dureri gastrointestinale
şi abdominale
Tulburări ale
aparatului genital şi ale
sânului Dureri de sâni***
Sângerări la nivelul
tractului genital Polipi cervicali Cancer mamar**
Reacţiile adverse în studiile clinice au fost codificate folosind dicţionarul MedDRA. Diferite termene
MedDRA reprezentând acelaşi fenomen medical au fost grupate împreună ca o singură reacţie adversă
pentru a evita atenuarea sau mascarea reacţiei adevărate.
* Dovezi privind asocierea şi frecvenţa estimate derivă din studii epidemiologice cu Angeliq (EURAS
HRT)
“Evenimente tromboembolice venoase şi arteriale” rezumă următoarele Grupe Medicale de etichetare:
ocluzie venoasă profundă periferică, tromboză şi embolie/ocluzie vasculară pulmonară, tromboză şi
embolie infarct/infarct miocardic/infarct cerebral şi accident cerebral vascular nu este specificat ca
hemoragic
** Dovezi pentru asocierile derivate din experienţa post-autorizare; estimare frecvenţă obţinută din studiile
clinice cu Angeliq
*** Inclusiv disconfortul la nivelul sânilor
Pentru evenimente tromboembolice venoase şi arteriale, cancer de sân şi migrenă vezi, de asemenea, pct. 4.3
şi, pct. 4.4.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse cu o frecvenţă foarte mică sau cu debut întârziat al simptomelor, care sunt considerate a fi
în legătură cu grupul de produse combinate pentru terapia de substituţie hormonală continuă sunt enumerate
mai jos (vezi, de asemenea, pct. 4.4):
Tumori
- Tumori hepatice (benigne şi maligne)
- Afecţiuni maligne şi premaligne influenţate de steroizii sexuali (în cazul în care o astfel de afecţiune
este cunoscută, aceasta constituie o contraindicaţie pentru utilizarea Angeliq)
Alte condiţii
- Afecţiuni ale vezicii biliare (estrogenii sunt cunoscuţi pentru creşterea riscului de apariţie a calculilor
în vezica biliară)
- Demenţă (există dovezi limitate din studiile clinice cu estradiol conjugat cabalin care confirmă faptul
că tratamentul hormonal poate creşte riscul probabil de demenţă dacă este iniţiat la femeile cu vârstă
de 65 ani sau peste. Riscul poate fi redus în cazul în care tratamentul este iniţiat în menopauza
precoce, cum s-a observat în alte studii. Nu se cunoaşte dacă aceste rezultate se extind şi la alte
produse utilizate în TSH)
- Cancer endometrial (studii au sugerat că adăugarea corespunzătoare de progestative elimină
creşterea riscului care rezultă din utilizarea de estrogeni în monoterapie)
9
- Hipertensiunea arterială (Angeliq are potenţialul de a scădea tensiunea arterială la femeile cu
tensiune arterială crescută)
- Tulburări ale funcţiei hepatice
- Hipertrigliceridemie (risc crescut de pancreatită atunci când se utilizează TSH)
- Modificări ale toleranţei la glucoză sau efecte asupra rezistenţei periferice la insulină
- Reactivarea endometriozei
- Creşterea în dimensiune a fibromului uterin
- Prolactinom (risc de agravare a hiperprolactinemiei sau de inducere a creşterii tumorale)
- Cloasma
- Icter şi/sau prurit legat de colestază
- Apariţia sau deteriorarea condiţiilor pentru care asocierea cu utilizarea TSH nu este concludentă:
epilepsie, boli benigne ale sânului, astm bronşic, porfirie, lupus eritematos sistemic, otoscleroză,
coree minoră
- La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptome de angioedem
- Hipersensibilitate (inclusiv simptome cum ar fi erupţii cutanate tranzitorii şi urticarie)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Studiile de toxicitate acută indică faptul că, şi în cazul ingerării accidentale de doze terapeutice multiple, nu
este aşteptată apariţia unui risc de toxicitate acută. În studiile clinice cu până la 100 mg de DRSP şi preparate
estrogen/progestogen conţinând 4 mg E2 au fost bine tolerate. Supradozajul poate provoca greaţă şi vărsături
şi, la unele femei, poate să apară sângerarea de întrerupere. Nu există antidoturi specifice şi prin urmare,
tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii, codul ATC: G03FA17
Angeliq conţine 17ß-estradiol, care este identic chimic şi biologic cu E2 endogen uman şi progesteronul
sintetic, DRSP. 17ß-estradiolul asigură substituţia hormonală în timpul şi după menopauză. Adăugarea de
DRSP ajută la asigurarea controlului sângerării şi se opune dezvoltării hiperplaziei endometriale cauzate de
estrogeni.
Efectele estradiolului
Pierderea funcţiei ovariene, însoţită de o epuizare a producţiei de estrogen şi progesteron, conduce la
sindromul de menopauză, caracterizat prin simptome vasomotorii şi organice. Terapia de substituţie
hormonală este indicată pentru a elimina aceste tulburări.
Dintre toţi estrogenii fiziologici, E2 este cel mai puternic, cu cea mai mare afinitate de receptorii de estrogen.
Organele ţintă ale estrogenului includ, în special, uterul, hipotalamusul, glanda pituitară, vagin, torace, oase
(osteoclaste).
Alte efecte ale estrogenului includ reducerea nivelului de insulină şi a concentraţiei de glucoză din sânge,
efecte locale vasoactive mediate de receptori, şi efecte asupra musculaturii netede vasculare independente de
receptori. Receptorii estrogeni au fost identificaţi la nivelul inimii şi al arterelor coronare.
10
Administrarea orală de estrogeni naturali este avantajoasă în anumite cazuri de hipercolesterolemie, în scopul
de a maximiza efectele metabolice hepatice benefice asupra lipidelor.
După un an de tratament cu Angeliq, modificările medii ale nivelului de HDL colesterol au fost mici, cu o
uşoară creştere de 1,1% în cazul combinării cu 1 mg DRSP, o uşoară scădere de -1,6% în cazul combinării
cu 2 mg DSPR şi de -3,4% în cazul combinării cu 3 mg DRSP. Nivelurile plasmatice de LDL colesterol au
avut o scădere semnificativă de -11% (1 mg DRSP), -14% (2 mg DRSP) şi -13% (3 mg DRSP) în
comparaţie cu o scădere de -9% după un an de tratament cu 1 mg E
2 administrat singur.
Combinaţia cu DRSP părea să atenueze creşterea nivelului de trigliceride cauzată de tratamentul cu 1 mg E2
în monoterapie. După un an de tratament cu 1 mg E2, nivelul trigliceridelor la aceste paciente a fost, în
medie, aproximativ 18% peste valoarea iniţială, comparativ cu creşterea medie de 9% (1 mg DRSP), 5% (2
mg DRSP) şi 4% pentru combinaţiile de 1 mg E2 cu DRSP.
Tratamentul cu Angeliq timp de doi ani duce la o creştere medie a densităţii minerale osoase cu aproximativ
3-5%, în timp ce după tratamentul placebo, a fost observată o scădere medie de aproximativ 0,5%. În ambele
grupe de paciente, cu osteopenie şi fără osteopenie, a fost observată o diferenţă semnificativă statistic a
densităţii minerale osoase în grupul cu tratament activ faţă de grupul cu placebo. O creştere a densităţii
minerale osoase a fost observată la nivelul coloanei vertebrale lombare şi la nivelul întregului organism în
grupul de tratament activ.
Tratamentul pe termen lung cu TSH s-a dovedit a reduce riscul de fracturi periferice la femei în
postmenopauză fără osteoporoză.
TSH are de asemenea, un efect pozitiv asupra colagenului şi aspectului pielii şi poate întârzia procesul de
apariţie a ridurilor.
Monoterapia cu estrogen exercită un efect de stimulare a mitozei şi proliferarea endometrului dependent de
doză şi creşte astfel frecvenţa hiperplaziei endometriale şi, prin urmare, riscul de carcinom endometrial.
Pentru a evita hiperplazia endometrială, este necesară administrarea unei combinaţii cu un progestativ.
Efectele drospirenonei
Drospirenona are efecte farmacodinamice similare cu progesteronul natural.
Activitate progestogenică
Drospirenona este un progestativ, cu puternic efect inhibitor central pe axa hipotalamo-pituitar-gonadală. La
femeile fertile, DRSP exercită un efect contraceptiv; ovulaţia este inhibată atunci când DRSP este
administrată singură. Doza prag de DRSP pentru inhibarea ovulaţiei este de 2 mg/d. Transformarea completă
a endometrului pregătit estrogenic apare după administrarea unei doze de 4 sau 6 mg/d timp de 10 zile (= 40-
60 mg pe ciclu).
Angeliq este un TSH combinat continuu administrat cu intenţia de a evita sângerările regulate asociate cu
TSH ciclice sau secvenţiale. Pe durata primelor luni de tratament, sângerările şi spotting-ul sunt destul de
frecvente, dar scad cu trecerea timpului. Cu Angeliq (2 mg DRSP), rata de amenoree a crescut rapid la 81%
în ciclu de 6, la 86% în ciclu de 12 şi la 91% în ciclul de 24.
DRSP din Angeliq se opune dezvoltării de estrogeni – induce în mod eficient hiperplazia endometrială. După
12 luni de tratament cu Angeliq (doze DRSP 0,5, 1, 2, sau 3 mg) s-a obţinut o atrofiere/inactivitate
endometrială la 71-77% dintre femei.
11
Activitate antimineralocorticoidă
DRSP are proprietăţi de antagonist aldosteronic. La femeile hipertensive, efectele scăderii tensiunii arteriale
sunt mai pronunţate la doze mai mari de DRSP. Pacientele cu tensiune arterială crescută, tratate cu Angeliq
timp de 8 săptămâni, au înregistrat o scădere semnificativă a valorii tensiunii arteriale sistolice/diastolice
(faţă de valoarea iniţială -12/-9 mm Hg, comparativ cu placebo-3/-4 mm Hg; măsurarea tensiunii arteriale în
ambulatoriu la 24 de ore comparativ cu valoarea iniţială -5/-3 mm Hg comparativ cu placebo -3/-2 mm Hg).
Efectele sunt vizibile în termen de două săptămâni, cu efecte maxime atinse în decurs de 6 săptămâni de la
începerea tratamentului.
Angeliq – 1 mg E2/2mg DRSP
în săptămâna 8
Măsurarea iniţială a tensiunii arteriale
în cabinet ABPM
Modificări faţă
de valoarea
iniţială -12/-9 -5/-3
-3/-4 -3/-2
ABPM = Măsurarea tensiunii arteriale în ambulatoriu la 24 de ore
Femeile normotensive nu manifestă schimbări relevante ale tensiunii arteriale.
În studiile clinice cu Angeliq, greutatea corporală medie a fost de asemenea neschimbată (1 mg DRSP) sau a
scăzut în timpul perioadei de tratament de 12 luni cu 1,1 - 1,2 kg (3 sau 2 mg DRSP pe zi), iar o creştere de
0,5 kg a fost observată la pacientele tratate numai cu E2.
În timpul unui studiu clinic, femeile care au primit DRSP în plus faţă de E2 au raportat edem periferic în mai
puţine cazuri decât au raportat femeile tratate cu E2 în monoterapie.
La femeile cu angină pectorală, după 6 săptămâni de tratament cu Angeliq (2mg DRSP), s-a îmbunătăţit
rezerva fluxului coronarian adaptându-se la stres (modificarea relativă + 14% faţă de -15% în grupul
placebo).
Activitate antiandrogenică
Ca şi progesteronul natural, DRSP are proprietăţi androgenice.
Efecte asupra metabolismului carbohidraţilor
Drospirenona nu are activitate glucocorticoidă sau antiglucocorticoidă şi nu are niciun efect asupra toleranţei
la glucoză şi a rezistenţei la insulină. Toleranţa la glucoză nu este compromisă prin utilizarea de Angeliq.
Alte proprietăţi
Angeliq are un efect pozitiv asupra stării de bine şi a calităţii vieţii. Efectele benefice evaluate cu ajutorul
Women’s Health Questionnaire au fost semnificativ superioare în urma tratamentului cu E2 în monoterapie
(scorul total). Această creştere s-a datorat în principal ameliorării simptomelor somatice, anxietate/temeri şi
problemelor cognitive.
Studiile observaţionale şi studiul Women’s Health Initiative (WHI), utilizând estrogeni conjugaţi cabalini
(ECC) plus acetat de medroxiprogesteron (MPA), sugerează o reducere a morbidităţii prin cancer de colon la
femeile în postmenopauză care urmează TSH. În studiul WHI pe ECC în monoterapie, nu a fost observată o
reducere a riscului. Nu se cunoaşte dacă aceste rezultate sunt valabile şi pentru alte produse utilizate în THS.
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
După administrarea orală, DRSP este absorbită rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime, cum se
arată în tabelul de mai jos, sunt atinse la aproximativ 1 oră după ingestia unică şi multiplă de Angeliq.
Farmacocinetica DRSP este proporţională cu doza, în intervalul de doze 0,25-4 mg. Biodisponibilitatea
absolută este între 76 şi 85%. Ingerarea concomitentă de alimente nu a avut nicio influenţă asupra
biodisponibilităţii DRSP comparativ cu ingerarea medicamentului pe stomacul gol.
Parametrii farmacocinetici Angeliq -1 mg E2/ 2 mg DRSP*
Cmax, sd [ng/ml] 21,9
Cmax, sd [ng/ml] 35,9
AUC(0-24h) sd[ng/ml] 161
AUC(0-24h) ss[ng/ml] 408
**Datele pentru Angeliq - 1 mg E2/ 2mg DRSP au fost calculate prin interpolare între dozele investigate de
1 mg DRSP şi 1 mg E2 + 4 mg DRSP.
C
max: concentraţia maximă sd: doză unică ss: stare de echilibru
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţia plasmatică a DRSP scade în două faze care sunt caracterizate de un
timp mediu final de înjumătăţire plasmatică de 35 – 39 de ore. Drospirenona este fixată de albumina
plasmatică şi nu se fixează de globulina fixatoare de hormoni sexuali (SHBG) sau de globulina fixatoare de
corticoizi (CBG). Numai 3 – 5% din concentraţia plasmatică totală a medicamentului este reprezentată de
steroizi liberi. Volumul mediu aparent de distribuţie a DRSP este de 3,7 – 4,2 l/kg.
Metabolizare
Drospirenona este metabolizată intensiv după administrarea orală. Principalii metaboliţi din plasmă sunt
forma acidă a DRSP, generată prin deschiderea inelului de lactonă şi sulfatul de 4,5-dihidrodrospirenonă-3,
formaţi prin reducere şi, ulterior, sulfatare. Drospirenona este, de asemenea, subiectul metabolizării oxidative
catalizate de CYP 3A4.
Eliminare
Clearance-ul total al DRSP în plasmă este de 1,2 – 1,5 ml/min/kg. Drospirenona este eliminată în formă
nemetabolizată numai în cantităţi foarte mici. Metaboliţii DRSP sunt eliminaţi prin fecale şi urină, în
proporţie de aproximativ 1,2 la 1,4. Timpul de înjumătăţire a eliminării metaboliţilor prin urină şi fecale este
de aproximativ 40 de ore.
Starea de echilibru
După administrarea repetată zilnică de Angeliq, concentraţiile plasmatice de DRSP ajung la starea de
echilibru (după cum este indicat în tabelul de mai sus). Condiţiile stării de echilibru sunt atinse după
aproximativ 10 zile de tratament zilnic cu Angeliq. Nivelele acumulate de DRSP serică cu un factor de
aproximativ 2 - 3 sunt o consecinţă a raportului dintre timpul final de înjumătăţire plasmatică şi intervalul de
dozare.
13
Estradiol
Absorbţie
După administrarea orală, E2 este absorbit rapid şi complet. În timpul absorbţiei şi a primului pasaj hepatic,
E2 este intens metabolizat şi, astfel, biodisponibilitatea estradiolului după administrare orală e redusă la
aproximativ 5% din doză. Concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 16 sau 22 pg/ml au fost atinse la
6-8 ore după administrarea unei doze unice de Angeliq conţinând 0,5 sau respectiv, 1 mg E2. Consumul de
alimente nu are nicio influenţă asupra biodisponibilităţii E2 în comparaţie cu administrarea medicamentelor
pe stomacul gol.
Distribuţie
După administrarea orală a Angeliq, se observă că nivelele de E2 plasmatic se modifică numai gradual într-
un interval de administrare de 24 de ore. Datorită fondului mare de celule circulatoare de sulfaţi de estrogen
şi glucuronide pe de o parte, şi recirculării enterohepatice pe de altă parte, timpul final de înjumătăţire
plasmatică al E2 reprezintă un parametru compus, care depinde de toate aceste procese şi care este cuprins în
intervalul 13-20 de ore de la administrarea orală.
Estradiol este fixat nespecific de albumina plasmatică şi specific de SHBG. Numai aproximativ 1-2% din E2
plasmatic este prezent ca steroid liber, 40-45% fiind fixat de SHBG. Administrarea orală de E2 duce la
formarea de SHBG, care influenţează distribuţia proteinelor serice, ducând la o creştere a fracţiunii SHBG-
legate şi o scădere a fracţiunii de albumină legată şi fracţia nelegată indicând non-linearitatea
farmacocinetică a E2 după ingestia de Angeliq. Volumul aparent de distribuţie al E2 după o singură
administrare intravenoasă este de 1 l/kg.
Metabolizare
Estradiolul este metabolizat rapid şi, în afară de estronă şi sulfat de estronă, se formează un număr mare de
alţi metaboliţi şi conjugaţi. Estrona şi estriolul sunt cunoscuţi ca metaboliţi farmacologic activi ai E2; numai
estrona atinge concentraţii plasmatice relevante. Estrona ajunge la concentraţii plasmatice de aproximativ 6
ori mai mari decât ale E2. Concentraţiile plasmatice ale conjugaţilor estronei sunt de aproximativ 26 de ori
mai mari decât concentraţiile corespunzătoare de estronă liberă.
Eliminare
Clearance-ul metabolic este de aproximativ 30 ml/min şi kg. Metaboliţii E2 sunt eliminaţi prin urină şi bilă,
având un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 zi.
Starea de echilibru
În urma administrării orale zilnice a Angeliq, concentraţiile de E2 au atins starea de echilibru după
aproximativ 5 zile. Concentraţiile plasmatice de E2 se dublează. La un interval de dozare de 24 de ore
concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru ale E2 fluctuează între 12-29 sau 20-43 pg/ml după
administrarea Angeliq conţinând 0,5 sau respectiv 1 mg estradiol E2.
Alte grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Proprietăţile farmacocinetice ale unei singure doze orale de 3 mg DRSP combinată cu 1 mg de E2 au fost
evaluate pentru 10 femei cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) şi 10 femei sănătoase grupate în
funcţie de vârstă, greutate şi istoricul de nefumătoare/fumătoare. Profilurile concentraţie-timp medii ale
DRSP în plasmă au fost comparabile la ambele grupuri de femei în timpul fazelor de absorbţie/distribuţie cu
valori Cmax şi Tmax asemănătoare, ceea ce indică faptul că ritmul absorbţiei nu a fost afectat de insuficienţa
hepatică. Timpul final mediu de înjumătăţire plasmatică a fost prelungit de aproximativ 1,8 ori şi expunerea
14
sistemică a crescut de 2 ori corespunzător la o scădere de 50% a clearance-ului oral aparent (CL/f) la
voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată, în comparaţie cu cele cu funcţie hepatică normală. Scăderea
observată în clearance-ul drospirenonei DRSP la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată în comparaţie
cu pacientele cu funcţia hepatică normală la care nu s-a observat nicio diferenţă vizibilă în ceea ce priveşte
concentraţiile de potasiu seric între cele două grupuri de voluntari. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a
tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi factori care pot predispune o pacientă la hiperpotasemie), o
creştere a concentraţiei potasiului seric peste limita superioară a intervalului valorilor normale nu a fost
observată. Se poate concluziona că drospirenona DRSP este bine tolerată la pacientele cu insuficienţă
hepatică uşoară sau moderată (Child Pugh B).
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra proprietăţilor farmacocinetice ale DRSP (3 mg zilnic timp de 14 zile) au
fost investigate la subiecţii femei cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. La
starea de echilibru a tratamentului cu DRSP, concentraţiile plasmatice ale DRSP pentru grupul cu
insuficienţă renală uşoară (clearence al creatininei Clcr, 50 – 80 ml/min) au fost comparabile cu cele din
grupul cu funcţie renală normală (Clcr, >80 ml/min). Concentraţiile plasmatice ale DRSP au fost în medie cu
37% mai mari în grupul cu probleme renale moderate (Clcr, 30 – 50 ml/min) în comparaţie cu cele din
grupul cu funcţie renală normală. Analiza regresivă liniară pentru valorile AUC (0-24 de ore) a DRSP în
relaţie cu clearance-ul creatininei au evidenţiat o creştere de 3,5% cu o reducere a eliminării creatininei de 10
ml/min. Nu se previzionează că această creştere uşoară va fi relevantă clinic.
Grupuri etnice
Impactului factorilor etnici asupra farmacocineticii DRSP (1-6 mg) şi etinilestradiolului (0,02 mg) a fost
studiat după administrarea unei doze unice şi după administrarea repetată zilnică, orală, la femeile tinere,
sănătoase caucaziene şi japoneze. Rezultatele au arătat că diferenţele etnice între femeile japoneze şi
caucaziene nu au avut nicio influenţă relevantă clinic asupra farmacocineticii DRSP şi etinilestradiolului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu estradiol şi drospirenonă la animale au evidenţiat efectele estrogenice şi progestagenice aşteptate.
Nu există date preclinice relevante suplimentare faţă de cele deja incluse în alte secţiuni ale acestui RCP.
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de toxicitate
după doze repetate, genotoxicitate, potenţialul carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Cu
toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că steroizi sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi
hormon-dependente şi tumori.
Studiile de toxicitate pe animale pentru estimarea riscurilor pentru om au fost efectuate pentru DRSP şi, în
anumite cazuri, cu DRSP în combinaţie cu etinilestradiol, dar nu cu 17β-estradiol. Calitativ, modulaţii
similare ale efectelor DRSP care au fost observate în asociere cu etinilestradiol ar trebui să fie, de asemenea,
de aşteptat să apară în asociere cu 17β-estradiol. Prin urmare, nu sunt aşteptate informaţii noi relevante din
alte studii pe animale, folosind o combinaţie de DRSP şi 17β-estradiol în evaluarea siguranţei la om.
Nu au fost observate efecte care ar putea indica un risc neaşteptat la om în timpul studiilor de toleranţă
sistemică după administrarea repetată.
Carcinogenitate
Studii pe termen lung privind toxicitatea după doze repetate nu indică un potenţial tumorigen. Cu toate
acestea, trebuie amintit că steroizi sexuali pot promova creşterea anumitor ţesuturi hormon-dependente şi
tumori.
15
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării
Studii de embriotoxicitate şi teratogenitate şi evaluarea efectelor DRSP administrată singură sau a
combinaţiei DRSP şi etinilestradiol asupra fertilităţii la animale mamă, a dezvoltării fetale, a lactaţiei şi a
capacităţii de reproducere a puilor, nu au arătat un risc de efecte adverse la om, după utilizarea produsului
conform recomandărilor.
În special, efectele de efeminare la fetuşii de şobolan de sex masculin, după tratamentul animalelor gravide
în timpul fazei fetale senzitive de diferenţiere sexuală, nu ridică probleme cu privire la evaluarea siguranţei
umane, deoarece aceasta a avut loc numai după expuneri la DRSP care sunt substanţial mai mari decât cele
observate la utilizatorii de Angeliq.
Mutagenitate
Deşi interacţiunile dintre DRSP şi ADN-ul celulelor hepatice, care indică un potenţial genotoxic au fost
determinate in vitro şi in vivo pe şobolani, o astfel de constatare nu a fost observată în celulele hepatice
umane in vitro. Mai mult, testele de mutagenicitate nu au dat nicio indicaţie de potenţial mutagen al
compusului. Astfel, în acord cu stadiul actual al cunoştiinţelor, nu există potenţial mutagen relevant care să
fie dedus din aceste informaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb
Amidon modificat
Povidonă 25000
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 etui de carton conţinând 1 blister tip calendar din PVC/Al cu 28 comprimate filmate
Cutie cu 3 etuiuri de carton conţinând câte 1 blister tip calendar din PVC/Al cu 28 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER PHARMA AG
Müllerstraße 178, 13353 Berlin,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6793/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
