ACID IBANDRONIC ALVOGEN 3 mg
Substanta activa: ACIDUM IBANDRONICUMClasa ATC: M05BA06Forma farmaceutica: SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 seringa preumpluta din sticla incolora si 1 ac pt. injectare a 3 ml sol. inj.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Alvogen 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută a 3 ml soluţie injectabilă conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de ibandronat
de sodiu monohidrat 3,375 mg).
Concentraţia acidului ibandronic în soluţia injectabilă este de 1 mg per ml.
Excipienţi cu efect cunoscut
Sodiu (mai puţin de 1 mmol per doză)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
pH-ul soluţiei este 4,9-5,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în postmenopauză cu risc crescut de fractură (vezi pct.
5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, dar eficacitatea asupra fracturilor de col
femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată prin injecţie intravenoasă cu durata
de 15-30 secunde, la interval de 3 luni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Dacă o doză este omisă, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie
programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
2
Insuficienţă renală
Acidul ibandronic soluţie injectabilă nu este recomandat pacientelor al căror clearance al creatininei
are valoarea peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau al căror clearance al creatininei (măsurat sau estimat)
este sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus aceste
grupe de paciente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată la care
clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mic de 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul
creatininei (măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante cu privire la administrarea de acid ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani, iar acidul ibandronic nu a fost studiat la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă.
Este necesară respectarea strictă a căii intravenoase (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului, listați la
pct. 6.1.
- Hipocalcemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eşecuri ale administrării
Trebuie avută grijă să nu se administreze soluţia injectabilă care conţine acid ibandronic pe cale
intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate duce la leziuni ale ţesuturilor.
Hipocalcemie
Acidul ibandronic, ca şi alţi bifosfonaţi administraţi intravenos, poate determina scăderea tranzitorie a
valorilor calcemiei.
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu acid ibandronic sub formă de
soluţie injectabilă. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate
eficace înainte de iniţierea terapiei cu acid ibandronic sub formă de soluţie injectabilă.
Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.
Reacţie anafilactică/ şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/ şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când este administrat pe cale intravenoasă acid ibandronic sub formă de soluție injectabilă, este
necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă
apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/ reacţii alergice, administrarea
trebuie întreruptă imediat şi va fi iniţiat tratamentul adecvat.
Insuficienţă renală
3
Pacientele cu boli concomitente sau cele care utilizează medicamente care au potenţial de reacţii
adverse asupra rinichiului trebuie controlate cu regularitate în timpul tratamentului, conform regulilor
de bună practică medicală.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic sub formă de soluţie injectabilă nu este
recomandat pacientelor cu clearance al creatininei peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau cu clearance al
creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu neoplasm cărora li s-au administrat scheme terapeutice
care au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacienţilor s-au
administrat, de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. De asemenea, osteonecroza de maxilar a
fost raportată la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înaintea iniţierii
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, utilizare
concomitentă de chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice
invazive. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate agrava această afecţiune. La pacienţii care necesită intervenţii dentare, nu sunt
disponibile date care să sugereze că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
osteonecrozei de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică
pentru fiecare pacient, în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factori de risc local,
cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului beneficiu/risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Excipienţi cu efect cunoscut
Acid ibandronic Alvogen soluție injectabilă practic “nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 la om şi a fost demonstrat faptul că nu este inductor
enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin
excreţie renală şi nu este biotransformat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acid ibandronic Alvogen 3 mg soluție injectabilă este destinat administrării numai femeilor aflate în
postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate la vârsta fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile efectuate la şobolani
au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu
este cunoscut.
Acidul ibandronic Alvogen 3 mg soluție injectabilă nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrare intravenoasă.
Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat oral a determinat
reducerea fertilităţii. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolani, acidul ibandronic administrat intravenos a determinat reducerea fertilităţii la doze zilnice
mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca acid ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/ şoc anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii
adverse” şi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste
simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau
moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita
măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente
incluse în 4 studii clinice controlate cu placebo, marea majoritate dintre paciente provenind dintr-un
studiu pivot de evaluare a fracturilor, desfăşurat pe durata a trei ani ((MF 4411).
Într-un studiu pivot efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, pe durata a doi ani (BM
16550), s-a demonstrat faptul că profilurile generale de siguranţă ale administrării intravenoase a
acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni şi ale administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi sunt similare. În cazul administrării de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de
3 luni, proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 26,0% după un an şi
5
de 28,6% după doi ani. În majoritatea cazurilor, apariţia reacţiilor adverse nu a determinat întreruperea
tratamentului.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând convenția următoare: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi, în
studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbare a
astmului bronşic
Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*
†
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Tulburări
oculare Inflamaţie
oculară*
†
Tulburări
acustice şi
vestibulare Osteonecroză a
canalului
auditiv extern
(reacţii adverse
specific clasei
bifosfonaţilor)
Tulburări
vasculare Flebită/tromboflebită
Tulburări
gastro-
intestinale Gastrită,
dispepsie,
diaree, durere
abdominală,
greaţă,
constipaţie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie Angioedem,
tumefiere
facială/edem,
urticarie Sindrom
Stevens-
Johnson†,
eritem polimorf
†, dermatită
buloasă†
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie,
mialgie, durere
musculo-
scheletică,
dorsalgie Durere osoasă Fracturi
subtrohanteriene
şi fracturi de
diafiză femurală
atipice† Osteonecroză
de maxilar*†
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Afecţiune
asemănătoare
gripei*,
oboseală Reacţii la locul de
injectare, astenie
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
6
Descrierea anumitor reacţii adverse
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a apetitului alimentar şi
durere osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, utilizarea
concomitentă de corticosteroizi, igiena orală deficitară sunt consideraţi, de asemenea, factori de risc
(vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum sunt
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/ şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul ca urmare a administrării pe cale
intravenoasă poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante
clinic ale concentraţiilor plasmatice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea
intravenoasă de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv, sulfat de magneziu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi
care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, inhibând specific activitatea
osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea
osteoclastelor. La femeile aflate în postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină o
7
creştere progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea
ratei crescute a turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. La şobolanii tineri (în
perioada de creştere rapidă), este inhibată şi resorbţia osoasă endogenă, fapt ce determină o creştere
normală a masei osoase, comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al
activităţii osteoclastice. La şobolanii aflaţi în perioada de creştere, nu s-a constatat o tulburare a
mineralizării, chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul
osteoporozei.
La şobolani, câini şi maimuţe, atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de
pauză) de lungă durată au fost asociate cu formarea unui os nou, cu calitate normală şi rezistenţă
mecanică menţinută sau crescută, chiar în cazul utilizării de doze toxice. La om, eficacitatea
administrării zilnice şi a administrării intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului
ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în cadrul căruia s-a demonstrat
eficacitatea acidului ibandronic asupra fracturilor.
În modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-linkate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Atât dozele de acid ibandronic administrate pe cale orală (cu un interval fără tratament de
9-10 săptămâni pe trimestru) cât şi dozele administrate pe cale intravenoasă la femei aflate în
postmenopauză au produs modificări biochimice indicatoare ale inhibării resorbţiei osoase,
dependente de doză.
Acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut concentraţiile plasmatice de C-telopeptidă
a lanţului alfa a colagenului tip I (CTX) în decurs de 3-7 zile de la începerea tratamentului şi a scăzut
concentraţiile plasmatice de osteocalcină în decurs de 3 luni.
După întreruperea tratamentului există o revenire la valorile patologice, anterioare tratamentului, ale
resorbţiei osoase crescute, asociate cu osteoporoza postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după doi şi trei ani de tratament la femeile aflate în
postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 2,5 mg de acid ibandronic administrate pe cale orală şi cu
doze intermitente administrate pe cale intravenoasă de până la 1 mg, la interval de 3 luni, a demonstrat
că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scădere aşteptată a
turnover-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa defectelor de mineralizare au fost observate,
de asemenea, după doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedentele familiale de fracturi, turnover-ul osos ridicat şi greutatea corporală scăzută,
trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă, la interval de 3 luni
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550) desfăşurat pe
durata a doi ani la femei aflate în perioada postmenopauză, cu osteoporoză (1386 femei cu vârsta
8
cuprinsă între 55–80 ani) (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS iniţial), acidul
ibandronic 3 mg administrat sub formă de injecţie intravenoasă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel
puţin la fel de eficace ca şi acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic pe cale orală, în ceea ce
priveşte creşterea DMO. Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza
de confirmare a criteriului principal de eficacitate după doi ani (Tabel 2).
Analiza primară a datelor din studiul BM16550 la un an şi analiza de confirmare a criteriului principal
de eficacitate după doi ani au demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice care a constat în
administrarea injectabilă a dozei de 3 mg la interval de 3 luni, comparativ cu administrarea orală
zilnică a dozei de 2,5 mg, în ceea ce priveşte creşterea medie a DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi
după doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16550.
Date obţinute după un an în studiul BM
16550 Date obţinute după doi ani în studiul BM
16550
Valori relative
medii ale
modificării faţă de
valorile iniţiale %
[IÎ 95%] Acid ibandronic
2,5 mg
zilnic
(N=377) Acid ibandronic
3 mg administrat
injectabil la interval
3 luni
(N=365) Acid ibandronic
2,5 mg zilnic
(N=334) Acid ibandronic
3 mg administrat
injectabil la interval
3 luni
(N=334)
DMO coloană
vertebrală lombară
L2-L4 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8]
DMO la nivelul
întregului şol
d 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]
DMO col femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]
DMO trohanter 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]
În plus, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p<0,001 şi la doi ani, p<0,001, administrarea
injectabilă a acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioară administrării
orale de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare.
În cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, după un an de tratament, la 92,1% dintre
pacientele cărora li s-a administrat injectabil acid ibandronic 3 mg la interval de 3 luni DMO a crescut
sau s-a menţinut la valoarea anterioară tratamentului (paciente cu răspuns terapeutic, evidenţiat prin
creşterea DMO), comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic
2,5 mg zilnic ca terapie orală. După 2 ani de tratament, la 92,8% dintre pacientele cărora li s-a
administrat injectabil acid ibandronic 3 mg şi la 84,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral
acid ibandronic 2,5 mg zilnic DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare a avut valori crescute sau
valorile iniţiale s-au menţinut (p=0,001).
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat
injectabil acid ibandronic 3 mg la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic după un an,
comparativ cu 75,1% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(p=0,02). După doi ani de tratament, 85,6% dintre pacientele cărora li s-a administrat injectabil acid
ibandronic 3 mg şi 77,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg au
prezentat valori ale DMO la nivelul întregului şold crescute sau menţinute (p=0,004).
Proporţia pacientelor la care după un an atât DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi DMO
la nivelul întregului şold au crescut sau s-au menţinut a fost de 76,2% în grupul cu administrare
injectabilă a dozei de 3 mg la interval de 3 luni şi de 67,2% în grupul cu administrare orală zilnică a
dozei de 2,5 mg (p=0,007). După doi ani, au corespuns acestui criteriu 80,1% dintre pacientele din
braţul cu administrare injectabilă a dozei de 3 mg la interval de 3 luni şi 68,8% dintre pacientele din
grupul cu administrare orală zilnică a dozei de 2,5 mg (p=0,001).
9
Markerii biochimici ai turn-overului osos
Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate
momentele stabilite în care s-au făcut determinări. După 12 luni, modificarea relativă mediană faţă de
valoarea iniţială a fost de –58,6% în cazul administrării injectabile intravenoase a dozei de acid
ibandronic 3 mg la interval de 3 luni şi de –62,6% în cazul administrării orale zilnice a dozei de acid
ibandronic 2,5 mg. În plus, 64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg
soluţie injectabilă au fost identificate că au răspuns la tratament (definit ca o scădere ≥50% de la
valoarea iniţială), comparativ cu 64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic
2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea concentraţiilor plasmatice ale CTX s-a menţinut peste 2 ani, cu
mai mult de jumătate dintre paciente identificate ca respondente în ambele grupuri de tratament.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 3 mg
sub formă de injecţie intravenoasă la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea
fracturilor ca şi administrarea orală de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
Acid ibandronic 2,5 mg comprimate o dată pe zi
În studiul clinic iniţial cu privire la efectul asupra fracturilor, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă
clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În
acest studiu, acidul ibandronic s-a evaluat în cazul administrării orale în doze de 2,5 mg o dată pe zi şi
de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu
60 minute înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi din ziua respectivă (perioadă de
repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani,
care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, cu valori ale DMO la nivelul coloanei lombare
cuprinse între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4)
şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. La toate pacientele s-au administrat
zilnic doze de 500 mg calciu şi 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente.
Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă
clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor
fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001), pe durata celor trei ani ai studiului. A
fost observată o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe
semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată
durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011), după 3 ani. Efectul puternic asupra incidenţei fracturilor vertebrale a fost evidenţiat în plus
prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu administrarea de placebo
(p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, cu privire la efectul asupra fracturilor
(IÎ% 95%)
Placebo
(N=974) Acid ibandronic 2,5 mg pe zi
(N=977)
Reducere a riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducere a riscului relativ de
fractură vertebrală evidenţiată
clinic 49%
(14,03, 69,49
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic 5.33%
(3,73, 6,92) 2,75%
(1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul coloanei 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
10
vertebrale lombare, în cel de al
treilea an
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul întregului şold,
în cel de al treilea an -0,69%
(-1,0, -0,4) 3,36%
(3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost studiat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de
paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 (tabelul
4). Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, cu privire la efectul asupra fracturilor
(IÎ% 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T
sub -2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducere a riscului relativ
Noi fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi
vertebrale evidenţiate
morfometric
12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducere a riscului relativ de
fractură vertebrală evidenţiată
clinic
50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al
treilea an
1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul întregului
şold, în cel de al treilea an
-0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală de paciente din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor
non-vertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia cu risc
crescut (DMO col femural, scor T < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de
69%.
Tratamentul zilnic cu acid ibandronic 2,5 mg administrat oral a determinat creşterea progresivă a
DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul
întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză, reducerea maximă fiind
obţinută într-o perioadă de 3-6 luni după administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
11
O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi
adolescenţi, deoarece nu au fost studiate la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la
om. Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc într-o manieră proporţională cu doza, după
administrarea intravenoasă a unor doze de 0,5 mg până la 6 mg.
Absorbţie
Nu este cazul.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza aflată în circulaţie. La om, la concentraţiile
terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85% - 87% (determinată in vitro) şi,
ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente, ca urmare a deplasării de pe proteinele plasmatice au un
potenţial mic.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-
50% la femei aflate în postmenopauză), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală.
Intervalul valorilor determinate ale timpului de înjumătăţire plasmatică aparent este larg, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece
valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de
evaluare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie
substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale
scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 ore după
administrare intravenoasă şi în decurs de 8 ore după administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-
160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că
diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea acidului ibandronic la nivel
osos.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi la femei.
Rasă
12
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în
ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există date limitate disponibile privind pacienţii
aparţinând rasei negre.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu diferite grade de insuficienţă renală este
concordant în mod liniar cu clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (Cl
cr egal
cu sau mai mare de 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl
cr sub 30 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o doză
orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai
mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. După administrarea intravenoasă a dozei de acid ibandronic 0,5 mg, clearance-ul total,
clearance-ul renal şi clearance-ul non-renal, au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu
insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din
cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă
renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele
aflate în stadii terminale ale bolii renale s-au evaluat doar la un număr mic de paciente tratate prin
hemodializă şi, de aceea, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele care nu
sunt tratate prin hemodializă nu se cunosc. Din cauza datelor disponibile limitate, acidul ibandronic nu
trebuie utilizat la pacientele cu boală renală în stadii terminale.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat dar este eliminat
prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la
pacientele cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul
factor de luat în considerare (vezi pct. “Insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu dovezi de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri
considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru
utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:
Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutică cu administrarea la interval de 3 luni.
La şobolani şi iepuri, în studiile în cadrul cărora acidul ibandronic s-a administrat intravenos zilnic nu
s-a observat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen. La
şobolani, greutatea corporală a scăzut la generaţia F1. În studiile cu privire la toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii
au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare, la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În
studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea
pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a determinat reducerea numărului de spermatozoizi la doze de
13
0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scăderea fertilităţii masculilor la doze de 1 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze de
1,2 mg/kg şi zi. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani,
alte reacţii adverse induse de acidul ibandronic au fost similare cu cele observate la clasa
bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia
fiziologică (distocie) şi creşterea frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului
renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluții care conțin calciu sau cu alte medicamente
administrate intravenos.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută (3 ml) din sticlă incoloră tip I acoperită cu un strat de silicon şi piston cu dop din
cauciuc bromobutilic, care conţine 3 ml soluţie injectabilă.
Cutii cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injectare, 4 seringi preumplute şi 4 ace pentru injectare
sau 5 seringi preumplute şi 5 ace pentru injectare.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dacă medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, soluţia
perfuzabilă utilizată trebuie restricţionată fie la soluţie salină izotonă, fie la soluţie de glucoză
50 mg/ml (5%). Acest lucru este valabil şi pentru soluţiile utilizate pentru spălarea fluturelui sau a
altor dispozitive.
Orice soluţie injectabilă, seringă şi ac pentru injectare neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu
reglementările locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
Următoarele puncte trebuie respectate cu stricteţe în ceea ce priveşte utilizarea şi eliminarea seringilor
şi a altor obiecte ascuţite:
Acele şi seringile nu trebuie niciodată reutilizate.
Toate acele şi seringile folosite trebuie puse într-un container pentru obiecte ascuţite (containere
speciale rezistente la înţepare).
14
A nu se lăsa containerul pentru obiecte ascuţite la îndemâna copiilor.
Trebuie evitată aruncarea containerului pentru obiecte ascuţite în recipientele pentru deşeuri
menajere.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale sau conform recomandărilor furnizorului de servicii medicale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8827/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2012
Data reînnoirii autorizaţiei – Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Alvogen 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută a 3 ml soluţie injectabilă conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de ibandronat
de sodiu monohidrat 3,375 mg).
Concentraţia acidului ibandronic în soluţia injectabilă este de 1 mg per ml.
Excipienţi cu efect cunoscut
Sodiu (mai puţin de 1 mmol per doză)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
pH-ul soluţiei este 4,9-5,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în postmenopauză cu risc crescut de fractură (vezi pct.
5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, dar eficacitatea asupra fracturilor de col
femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată prin injecţie intravenoasă cu durata
de 15-30 secunde, la interval de 3 luni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Dacă o doză este omisă, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie
programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
2
Insuficienţă renală
Acidul ibandronic soluţie injectabilă nu este recomandat pacientelor al căror clearance al creatininei
are valoarea peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau al căror clearance al creatininei (măsurat sau estimat)
este sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus aceste
grupe de paciente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată la care
clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mic de 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul
creatininei (măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante cu privire la administrarea de acid ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani, iar acidul ibandronic nu a fost studiat la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă.
Este necesară respectarea strictă a căii intravenoase (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului, listați la
pct. 6.1.
- Hipocalcemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eşecuri ale administrării
Trebuie avută grijă să nu se administreze soluţia injectabilă care conţine acid ibandronic pe cale
intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate duce la leziuni ale ţesuturilor.
Hipocalcemie
Acidul ibandronic, ca şi alţi bifosfonaţi administraţi intravenos, poate determina scăderea tranzitorie a
valorilor calcemiei.
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu acid ibandronic sub formă de
soluţie injectabilă. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate
eficace înainte de iniţierea terapiei cu acid ibandronic sub formă de soluţie injectabilă.
Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.
Reacţie anafilactică/ şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/ şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când este administrat pe cale intravenoasă acid ibandronic sub formă de soluție injectabilă, este
necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă
apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/ reacţii alergice, administrarea
trebuie întreruptă imediat şi va fi iniţiat tratamentul adecvat.
Insuficienţă renală
3
Pacientele cu boli concomitente sau cele care utilizează medicamente care au potenţial de reacţii
adverse asupra rinichiului trebuie controlate cu regularitate în timpul tratamentului, conform regulilor
de bună practică medicală.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic sub formă de soluţie injectabilă nu este
recomandat pacientelor cu clearance al creatininei peste 200 µmol/l (2,3 mg/dl) sau cu clearance al
creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu neoplasm cărora li s-au administrat scheme terapeutice
care au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacienţilor s-au
administrat, de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. De asemenea, osteonecroza de maxilar a
fost raportată la pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi cu administrare orală.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înaintea iniţierii
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, utilizare
concomitentă de chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice
invazive. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate agrava această afecţiune. La pacienţii care necesită intervenţii dentare, nu sunt
disponibile date care să sugereze că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
osteonecrozei de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică
pentru fiecare pacient, în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factori de risc local,
cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului beneficiu/risc individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Excipienţi cu efect cunoscut
Acid ibandronic Alvogen soluție injectabilă practic “nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 la om şi a fost demonstrat faptul că nu este inductor
enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin
excreţie renală şi nu este biotransformat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acid ibandronic Alvogen 3 mg soluție injectabilă este destinat administrării numai femeilor aflate în
postmenopauză şi nu trebuie administrat femeilor aflate la vârsta fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile efectuate la şobolani
au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu
este cunoscut.
Acidul ibandronic Alvogen 3 mg soluție injectabilă nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrare intravenoasă.
Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat oral a determinat
reducerea fertilităţii. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolani, acidul ibandronic administrat intravenos a determinat reducerea fertilităţii la doze zilnice
mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca acid ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/ şoc anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii
adverse” şi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste
simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau
moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita
măsuri terapeutice. (vezi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente
incluse în 4 studii clinice controlate cu placebo, marea majoritate dintre paciente provenind dintr-un
studiu pivot de evaluare a fracturilor, desfăşurat pe durata a trei ani ((MF 4411).
Într-un studiu pivot efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, pe durata a doi ani (BM
16550), s-a demonstrat faptul că profilurile generale de siguranţă ale administrării intravenoase a
acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni şi ale administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg o
dată pe zi sunt similare. În cazul administrării de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de
3 luni, proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 26,0% după un an şi
5
de 28,6% după doi ani. În majoritatea cazurilor, apariţia reacţiilor adverse nu a determinat întreruperea
tratamentului.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând convenția următoare: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi, în
studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbare a
astmului bronşic
Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*
†
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee
Tulburări
oculare Inflamaţie
oculară*
†
Tulburări
acustice şi
vestibulare Osteonecroză a
canalului
auditiv extern
(reacţii adverse
specific clasei
bifosfonaţilor)
Tulburări
vasculare Flebită/tromboflebită
Tulburări
gastro-
intestinale Gastrită,
dispepsie,
diaree, durere
abdominală,
greaţă,
constipaţie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie Angioedem,
tumefiere
facială/edem,
urticarie Sindrom
Stevens-
Johnson†,
eritem polimorf
†, dermatită
buloasă†
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie,
mialgie, durere
musculo-
scheletică,
dorsalgie Durere osoasă Fracturi
subtrohanteriene
şi fracturi de
diafiză femurală
atipice† Osteonecroză
de maxilar*†
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Afecţiune
asemănătoare
gripei*,
oboseală Reacţii la locul de
injectare, astenie
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
6
Descrierea anumitor reacţii adverse
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a apetitului alimentar şi
durere osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, utilizarea
concomitentă de corticosteroizi, igiena orală deficitară sunt consideraţi, de asemenea, factori de risc
(vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum sunt
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/ şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul ca urmare a administrării pe cale
intravenoasă poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante
clinic ale concentraţiilor plasmatice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea
intravenoasă de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv, sulfat de magneziu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi
care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, inhibând specific activitatea
osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea
osteoclastelor. La femeile aflate în postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină o
7
creştere progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea
ratei crescute a turnover-ului osos spre concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. La şobolanii tineri (în
perioada de creştere rapidă), este inhibată şi resorbţia osoasă endogenă, fapt ce determină o creştere
normală a masei osoase, comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al
activităţii osteoclastice. La şobolanii aflaţi în perioada de creştere, nu s-a constatat o tulburare a
mineralizării, chiar la doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul
osteoporozei.
La şobolani, câini şi maimuţe, atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de
pauză) de lungă durată au fost asociate cu formarea unui os nou, cu calitate normală şi rezistenţă
mecanică menţinută sau crescută, chiar în cazul utilizării de doze toxice. La om, eficacitatea
administrării zilnice şi a administrării intermitente cu interval de pauză de 9-10 săptămâni a acidului
ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în cadrul căruia s-a demonstrat
eficacitatea acidului ibandronic asupra fracturilor.
În modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-linkate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Atât dozele de acid ibandronic administrate pe cale orală (cu un interval fără tratament de
9-10 săptămâni pe trimestru) cât şi dozele administrate pe cale intravenoasă la femei aflate în
postmenopauză au produs modificări biochimice indicatoare ale inhibării resorbţiei osoase,
dependente de doză.
Acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut concentraţiile plasmatice de C-telopeptidă
a lanţului alfa a colagenului tip I (CTX) în decurs de 3-7 zile de la începerea tratamentului şi a scăzut
concentraţiile plasmatice de osteocalcină în decurs de 3 luni.
După întreruperea tratamentului există o revenire la valorile patologice, anterioare tratamentului, ale
resorbţiei osoase crescute, asociate cu osteoporoza postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după doi şi trei ani de tratament la femeile aflate în
postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 2,5 mg de acid ibandronic administrate pe cale orală şi cu
doze intermitente administrate pe cale intravenoasă de până la 1 mg, la interval de 3 luni, a demonstrat
că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scădere aşteptată a
turnover-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa defectelor de mineralizare au fost observate,
de asemenea, după doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedentele familiale de fracturi, turnover-ul osos ridicat şi greutatea corporală scăzută,
trebuie luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă, la interval de 3 luni
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550) desfăşurat pe
durata a doi ani la femei aflate în perioada postmenopauză, cu osteoporoză (1386 femei cu vârsta
8
cuprinsă între 55–80 ani) (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS iniţial), acidul
ibandronic 3 mg administrat sub formă de injecţie intravenoasă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel
puţin la fel de eficace ca şi acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic pe cale orală, în ceea ce
priveşte creşterea DMO. Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza
de confirmare a criteriului principal de eficacitate după doi ani (Tabel 2).
Analiza primară a datelor din studiul BM16550 la un an şi analiza de confirmare a criteriului principal
de eficacitate după doi ani au demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice care a constat în
administrarea injectabilă a dozei de 3 mg la interval de 3 luni, comparativ cu administrarea orală
zilnică a dozei de 2,5 mg, în ceea ce priveşte creşterea medie a DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi
după doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16550.
Date obţinute după un an în studiul BM
16550 Date obţinute după doi ani în studiul BM
16550
Valori relative
medii ale
modificării faţă de
valorile iniţiale %
[IÎ 95%] Acid ibandronic
2,5 mg
zilnic
(N=377) Acid ibandronic
3 mg administrat
injectabil la interval
3 luni
(N=365) Acid ibandronic
2,5 mg zilnic
(N=334) Acid ibandronic
3 mg administrat
injectabil la interval
3 luni
(N=334)
DMO coloană
vertebrală lombară
L2-L4 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8]
DMO la nivelul
întregului şol
d 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]
DMO col femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]
DMO trohanter 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]
În plus, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p<0,001 şi la doi ani, p<0,001, administrarea
injectabilă a acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioară administrării
orale de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare.
În cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, după un an de tratament, la 92,1% dintre
pacientele cărora li s-a administrat injectabil acid ibandronic 3 mg la interval de 3 luni DMO a crescut
sau s-a menţinut la valoarea anterioară tratamentului (paciente cu răspuns terapeutic, evidenţiat prin
creşterea DMO), comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic
2,5 mg zilnic ca terapie orală. După 2 ani de tratament, la 92,8% dintre pacientele cărora li s-a
administrat injectabil acid ibandronic 3 mg şi la 84,7% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral
acid ibandronic 2,5 mg zilnic DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare a avut valori crescute sau
valorile iniţiale s-au menţinut (p=0,001).
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat
injectabil acid ibandronic 3 mg la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic după un an,
comparativ cu 75,1% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(p=0,02). După doi ani de tratament, 85,6% dintre pacientele cărora li s-a administrat injectabil acid
ibandronic 3 mg şi 77,0% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg au
prezentat valori ale DMO la nivelul întregului şold crescute sau menţinute (p=0,004).
Proporţia pacientelor la care după un an atât DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi DMO
la nivelul întregului şold au crescut sau s-au menţinut a fost de 76,2% în grupul cu administrare
injectabilă a dozei de 3 mg la interval de 3 luni şi de 67,2% în grupul cu administrare orală zilnică a
dozei de 2,5 mg (p=0,007). După doi ani, au corespuns acestui criteriu 80,1% dintre pacientele din
braţul cu administrare injectabilă a dozei de 3 mg la interval de 3 luni şi 68,8% dintre pacientele din
grupul cu administrare orală zilnică a dozei de 2,5 mg (p=0,001).
9
Markerii biochimici ai turn-overului osos
Scăderi semnificative clinic ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate
momentele stabilite în care s-au făcut determinări. După 12 luni, modificarea relativă mediană faţă de
valoarea iniţială a fost de –58,6% în cazul administrării injectabile intravenoase a dozei de acid
ibandronic 3 mg la interval de 3 luni şi de –62,6% în cazul administrării orale zilnice a dozei de acid
ibandronic 2,5 mg. În plus, 64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg
soluţie injectabilă au fost identificate că au răspuns la tratament (definit ca o scădere ≥50% de la
valoarea iniţială), comparativ cu 64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic
2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea concentraţiilor plasmatice ale CTX s-a menţinut peste 2 ani, cu
mai mult de jumătate dintre paciente identificate ca respondente în ambele grupuri de tratament.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 3 mg
sub formă de injecţie intravenoasă la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea
fracturilor ca şi administrarea orală de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
Acid ibandronic 2,5 mg comprimate o dată pe zi
În studiul clinic iniţial cu privire la efectul asupra fracturilor, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă
clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În
acest studiu, acidul ibandronic s-a evaluat în cazul administrării orale în doze de 2,5 mg o dată pe zi şi
de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu
60 minute înainte de consumul primului aliment sau primei băuturi din ziua respectivă (perioadă de
repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani,
care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, cu valori ale DMO la nivelul coloanei lombare
cuprinse între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră (L1-L4)
şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. La toate pacientele s-au administrat
zilnic doze de 500 mg calciu şi 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente.
Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă
clinic a incidenţei noilor fracturi vertebrale. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor
fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001), pe durata celor trei ani ai studiului. A
fost observată o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe
semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată
durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011), după 3 ani. Efectul puternic asupra incidenţei fracturilor vertebrale a fost evidenţiat în plus
prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu administrarea de placebo
(p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, cu privire la efectul asupra fracturilor
(IÎ% 95%)
Placebo
(N=974) Acid ibandronic 2,5 mg pe zi
(N=977)
Reducere a riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducere a riscului relativ de
fractură vertebrală evidenţiată
clinic 49%
(14,03, 69,49
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic 5.33%
(3,73, 6,92) 2,75%
(1,61, 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul coloanei 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
10
vertebrale lombare, în cel de al
treilea an
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul întregului şold,
în cel de al treilea an -0,69%
(-1,0, -0,4) 3,36%
(3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost studiat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de
paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5 (tabelul
4). Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, cu privire la efectul asupra fracturilor
(IÎ% 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T
sub -2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi
(N=575)
Reducere a riscului relativ
Noi fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi
vertebrale evidenţiate
morfometric
12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducere a riscului relativ de
fractură vertebrală evidenţiată
clinic
50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale
evidenţiate clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al
treilea an
1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO
raportată la valoarea iniţială a
acesteia la nivelul întregului
şold, în cel de al treilea an
-0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
În populaţia generală de paciente din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor
non-vertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia cu risc
crescut (DMO col femural, scor T < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de
69%.
Tratamentul zilnic cu acid ibandronic 2,5 mg administrat oral a determinat creşterea progresivă a
DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea DMO la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul
întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză, reducerea maximă fiind
obţinută într-o perioadă de 3-6 luni după administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
11
O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi
adolescenţi, deoarece nu au fost studiate la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi la
om. Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc într-o manieră proporţională cu doza, după
administrarea intravenoasă a unor doze de 0,5 mg până la 6 mg.
Absorbţie
Nu este cazul.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza aflată în circulaţie. La om, la concentraţiile
terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85% - 87% (determinată in vitro) şi,
ca urmare, interacţiunile cu alte medicamente, ca urmare a deplasării de pe proteinele plasmatice au un
potenţial mic.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-
50% la femei aflate în postmenopauză), iar restul este eliminată nemodificată pe cale renală.
Intervalul valorilor determinate ale timpului de înjumătăţire plasmatică aparent este larg, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece
valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de
evaluare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie
substanţial mai mare, aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale
scad rapid, atingând 10% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime în decurs de 3 ore după
administrare intravenoasă şi în decurs de 8 ore după administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-
160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în postmenopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că
diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea acidului ibandronic la nivel
osos.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi la femei.
Rasă
12
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în
ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există date limitate disponibile privind pacienţii
aparţinând rasei negre.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu diferite grade de insuficienţă renală este
concordant în mod liniar cu clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (Cl
cr egal
cu sau mai mare de 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienţă renală severă (Cl
cr sub 30 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o doză
orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai
mari decât pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. După administrarea intravenoasă a dozei de acid ibandronic 0,5 mg, clearance-ul total,
clearance-ul renal şi clearance-ul non-renal, au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu
insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din
cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă
renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele
aflate în stadii terminale ale bolii renale s-au evaluat doar la un număr mic de paciente tratate prin
hemodializă şi, de aceea, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic la pacientele care nu
sunt tratate prin hemodializă nu se cunosc. Din cauza datelor disponibile limitate, acidul ibandronic nu
trebuie utilizat la pacientele cu boală renală în stadii terminale.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat dar este eliminat
prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la
pacientele cu insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul
factor de luat în considerare (vezi pct. “Insuficienţă renală”).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu dovezi de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri
considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru
utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate:
Nu s-a observat un potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere:
Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutică cu administrarea la interval de 3 luni.
La şobolani şi iepuri, în studiile în cadrul cărora acidul ibandronic s-a administrat intravenos zilnic nu
s-a observat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen. La
şobolani, greutatea corporală a scăzut la generaţia F1. În studiile cu privire la toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii
au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare, la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În
studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea
pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a determinat reducerea numărului de spermatozoizi la doze de
13
0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scăderea fertilităţii masculilor la doze de 1 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze de
1,2 mg/kg şi zi. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani,
alte reacţii adverse induse de acidul ibandronic au fost similare cu cele observate la clasa
bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia
fiziologică (distocie) şi creşterea frecvenţei de apariţie a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului
renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluții care conțin calciu sau cu alte medicamente
administrate intravenos.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută (3 ml) din sticlă incoloră tip I acoperită cu un strat de silicon şi piston cu dop din
cauciuc bromobutilic, care conţine 3 ml soluţie injectabilă.
Cutii cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injectare, 4 seringi preumplute şi 4 ace pentru injectare
sau 5 seringi preumplute şi 5 ace pentru injectare.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dacă medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, soluţia
perfuzabilă utilizată trebuie restricţionată fie la soluţie salină izotonă, fie la soluţie de glucoză
50 mg/ml (5%). Acest lucru este valabil şi pentru soluţiile utilizate pentru spălarea fluturelui sau a
altor dispozitive.
Orice soluţie injectabilă, seringă şi ac pentru injectare neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu
reglementările locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
Următoarele puncte trebuie respectate cu stricteţe în ceea ce priveşte utilizarea şi eliminarea seringilor
şi a altor obiecte ascuţite:
Acele şi seringile nu trebuie niciodată reutilizate.
Toate acele şi seringile folosite trebuie puse într-un container pentru obiecte ascuţite (containere
speciale rezistente la înţepare).
14
A nu se lăsa containerul pentru obiecte ascuţite la îndemâna copiilor.
Trebuie evitată aruncarea containerului pentru obiecte ascuţite în recipientele pentru deşeuri
menajere.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale sau conform recomandărilor furnizorului de servicii medicale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8827/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2012
Data reînnoirii autorizaţiei – Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
