BOREZ 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BOREZ 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bisoprolol fumarat 2,5 mg, echivalent cu bisoprolol 2,12 mg.
Excipienţi:
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Borez 2,5 mg comprimate filmate : comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu o linie
mediană pe una dintre feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu funcţie sistolică redusă a ventriculului stâng, ca
adjuvant la tratamentul cu inhibitori ai ECA şi diuretice şi, opţional, cu glicozide digitalice (pentru
informaţii suplimentare vezi pct. 5.1).
Borez este indicat pentru tratamentul la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
Comprimatele Borez trebuie administrate dimineaţa şi pot fi luate împreună cu alimente. Doza
recomandată (comprimatul întreg şi/sau o jumătate de comprimat) trebuie înghiţită întreagă, cu lichid;
comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile
Tratamentul standard al insuficienţei cardiace cronice constă în administrarea unui inhibitor al ECA (sau
un blocant al receptorilor angiotensinei, în cazul intoleranţei la inhibitorii ECA), unui medicament beta-
blocant, utilizarea de diuretice şi, atunci când este cazul, glicozide cardiace. Atunci când se iniţiază
tratamentul cu bisoprolol, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi (fără insuficienţă cardiacă acută).
Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
2
În perioada de stabilire treptată a dozei şi ulterior pot apare agravare tranzitorie a insuficienţei cardiace,
hipotensiune arterială sau bradicardie.
Faza de stabilire treptată a dozei
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol necesită o fază de stabilire treptată a
dozei.
Tratamentul cu bisoprolol trebuie început cu o creştere progresivă a dozei, la următoarele intervale:
- 1,25 mg o dată pe zi, timp de o săptămână - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 2,5 mg o dată pe zi, timp de încă o săptămână - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 3,75 mg o dată pe zi, timp de încă o săptămână - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 5 mg o dată pe zi, timp de alte 4 săptămâni - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 7,5 mg o dată pe zi, timp de alte 4 săptămâni - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 10 mg o dată pe zi, ca tratament de întreţinere.
Doza maximă recomandată este de 10 mg o dată pe zi.
Pentru faza iniţială de stabilire treptată a dozei (1,25 - 3,75 mg pe zi) sunt disponibile comprimate
divizibile de Borez 2,5 mg.
În timpul fazei de stabilire treptată a dozei se recomandă monitorizarea atentă a semnelor vitale (frecvenţă
cardiacă, tensiune arterială) şi a simptomelor de agravare a insuficienţei cardiace. Simptomele pot apare
încă din prima zi a iniţierii tratamentului.
Modificarea tratamentului
Dacă doza maximă recomandată nu este bine tolerată, trebuie luată în considerare reducerea progresivă a
dozei.
În cazul agravării tranzitorii a insuficienţei cardiace, apariţiei hipotensiunii arteriale sau bradicardiei,
trebuie luată în considerare ajustarea dozei medicamentelor administrate concomitent. De asemenea,
trebuie să se ia în considerare reducerea temporară a dozei de bisoprolol sau întreruperea tratamentului.
Reintroducerea şi/sau creşterea treptată a dozei de bisoprolol trebuie avute întotdeauna în vedere după
reechilibrarea pacientului.
Durata tratamentului
În general, tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol este de lungă durată.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu bisoprolol, deoarece aceasta ar putea duce la
agravarea tranzitorie a stării pacientului. În special la pacienţii cu cardiopatie ischemică, tratamentul nu
trebuie întrerupt brusc. Se recomandă reducerea treptată a dozei zilnice.
Insuficienţă renală sau hepatică
Nu există informaţii cu privire la farmacocinetica bisoprololului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
cronică şi insuficienţă hepatică sau renală. Prin urmare, creşterea treptată a dozei la aceste grupe de
pacienţi trebuie realizată cu mai multă prudenţă.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Borez la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
4.3 Contraindicaţii
Bisoprololul este contraindicat în:
- hipersensibilitate la bisoprolol sau la oricare dintre excipienţi;
- insuficienţă cardiacă acută sau agravare a insuficienţei cardiace, care necesită tratament inotrop
administrat pe cale i.v.;
- şoc cardiogen;
3
- bloc AV de gradul doi sau trei (fără pacemaker);
- sindrom de sinus bolnav;
- bloc sinoatrial;
- bradicardie simptomatică;
- hipotensiune arterială simptomatică;
- astm bronşic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică severă;
- forme severe ale bolii arteriale ocluzive periferice şi sindrom Raynaud;
- feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4);
- acidoză metabolică
- administrare concomitentă cu floctafenina şi sultoprida
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol trebuie iniţiat cu o fază specială de
creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.2).
În special la pacienţii cu cardiopatie ischemică, oprirea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie efectuată
brusc, cu excepţia cazului în care există indicaţii clare în acest sens, deoarece acest lucru poate duce la
agravarea tranzitorie a afecţiunii cardiace (vezi pct. 4.2).
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol necesită monitorizarea
periodică. Pentru doze şi mod de administrare, vezi pct. 4.2.
Bisoprololul trebuie utilizat cu prudenţă în:
- bronhospasm (astm bronşic, boli obstructive ale căilor respiratorii). În astmul bronşic sau alte boli
obstructive cronice ale căilor respiratorii, care pot fi manifeste clinic, tratamentul bronhodilatator
trebuie administrat concomitent. Pacienţii cu astm bronşic pot prezenta ocazional o creştere a
rezistenţei căilor aeriene, care poate necesita creşterea dozelor medicamentelor beta-2 agoniste.
- diabet zaharat cu variaţii mari ale valorilor glicemiei. Simptomele hipoglicemiei (de exemplu
tahicardie, palpitaţii sau transpiraţii) pot fi mascate;
- repaus alimentar strict
- terapie de desensibilizare în desfăşurare. Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate creşte
deopotrivă sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice. Tratamentul cu adrenalină
nu determină întotdeauna efectul terapeutic anticipat.
- bloc AV de gradul întâi
- angină Prinzmetal
- boală arterială ocluzivă periferică (poate avea loc agravarea simptomelor, în special la începutul
tratamentului)
- anestezie generală
La pacienţii cărora li se efectuează o anestezie generală, beta-blocantele reduc incidenţa aritmiilor şi
ischemiei miocardice în timpul inducerii anesteziei, intubării şi în perioada post-operatorie. În prezent se
recomandă continuarea tratamentului cu beta-blocante în perioada peri-operatorie. Medicul anestezist
trebuie să aibă în vedere blocarea beta-adrenergică determinată de posibilele interacţiuni cu alte
medicamente, care poate duce la bradiaritmii, atenuare a tahicardiei reflexe şi scădere a reflexului de
compensare a depleţiei volemice. Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante
înaintea intervenţiei chirurgicale, aceasta trebuie efectuată treptat şi terminată cu aproximativ 48 ore
înaintea anesteziei.
În prezent nu există experienţă terapeutică privind tratamentul cu bisoprolol la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă cu următoarele afecţiuni concomitente şi în următoarele situaţii:
- diabet zaharat insulino-dependent (de tip I);
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă hepatică severă;
- cardiomiopatie restrictivă;
- cardiopatie congenitală;
- valvulopatie organică, semnificativă din punct de vedere hemodinamic;
4
- infarct miocardic în cursul ultimelor trei luni.
Pacienţilor cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis trebuie să li se administreze medicamente beta-
blocante (de exemplu bisoprolol) numai după evaluarea atentă a raportului dintre beneficii şi riscuri.
La pacienţii cu feocromocitom, bisoprololul nu trebuie administrat până nu se realizează blocarea
receptorilor alfa.
Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrare concomitentă contraindicată
Floctafenina: medicamentele beta-blocante pot influenţa mecanismele compensatorii cardiovasculare
asociate cu hipotensiune arterială sau şoc, care pot fi induse de floctafenină.
Sultoprida: bisoprololul nu trebuie administrat concomitent cu sultoprida, deoarece există un risc crescut
de aritmie ventriculară.
Administrare concomitentă nerecomandată
Blocantele canalelor de calciu de tipul verapamilului şi, într-o măsură mai mică, de tipul diltiazemului:
influenţă negativă asupra contractilităţii şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă a
verapamilului la pacienţii trataţi cu beta-blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc
atrio-ventricular.
Medicamentele antiaritmice din clasa I (de exemplu chinidina, disopiramida, lidocaina, fenitoina,
flecainida, propafenona): efectele asupra timpului de conducere atrioventriculară pot fi potenţate şi efectul
inotrop negativ poate fi crescut.
Medicamentele antihipertensive cu acţiune centrală, cum sunt clonidina şi alte medicamente (de exemplu
metildopa, moxonidina, rilmenidina): administrarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu
acţiune centrală poate determina reducerea suplimentară a tonusului simpatic central (reducerea frecvenţei
cardiace, a debitului cardiac, vasodilataţie), determinând agravarea insuficienţei cardiace. Întreruperea
bruscă a tratamentului, în special dacă se realizează înaintea întreruperii tratamentului cu beta-blocante,
poate creşte riscul de hipertensiune arterială de rebound.
Administrare concomitentă care necesită măsuri de precauţie
Blocantele canalelor de calciu de tipul dihidropiridinelor, cum sunt felodipina şi amlodipina:
administrarea concomitentă poate creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclus
riscul de deteriorare suplimentară a funcţiei de pompă ventriculară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Medicamentele antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodarona): efectele asupra conducerii atrio-
ventriculare pot fi potenţate.
Medicamentele beta-blocante topice (de exemplu picăturile oftalmice pentru tratamentul glaucomului) pot
accentua efectele sistemice ale bisoprololului.
Medicamente parasimpatomimetice: administrarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere
atrio-ventriculară şi poate creşte riscul de bradicardie.
Insulina şi medicamentele anti-diabetice orale: intensificare a efectului hipoglicemiant. Blocarea
receptorilor beta-adrenergici poate masca simptomele de hipoglicemie.
Medicamentele anestezice: atenuare a tahicardiei reflexe şi creştere a riscului de hipotensiune arterială
(pentru informaţii suplimentare privind anestezia generală, vezi pct. 4.4).
Glicozide digitalice: scădere a frecvenţei cardiace şi creştere a timpului de conducere atrio-ventriculară.
5
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): AINS pot reduce efectul hipotensiv al bisoprolulului.
Medicamentele beta-simpatomimetice (de exemplu izoprenalina, dobutamina): administrarea
concomitentă a bisoprololului poate atenua efectele ambelor medicamente.
Medicamentele simpatomimetice care activează deopotrivă receptorii alfa- şi beta-adrenergici (de
exemplu noradrenaliana, adrenalina): administrarea concomitentă cu bisoprololul poate augmenta efectele
vasoconstrictoare mediate de receptorii alfa-adrenergici ale acestor medicamente, determinând creşterea
tensiunii arteriale şi exacerbarea claudicaţiei intermitente. Aceste interacţiuni sunt mai probabile în cazul
beta-blocantelor neselective.
Administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive şi cu alte medicamente cu potenţial de
scădere a tensiunii arteriale (de exemplu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate creşte
riscul de hipotensiune arterială.
Administrare concomitentă care trebuie luată în considerare
Meflochina: risc crescut de bradicardie
Inhibitori de monoaminoxidază (cu excepţia inhibitorilor MAO-B): creştere a efectului hipotensiv al
medicamentelor beta-blocante dar şi risc de criză hipertensivă.
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectele farmacologice ale bisoprololului pot fi nocive asupra sarcinii şi/sau asupra fătului/nou-
născutului. În general, medicamentele blocante beta-adrenergice reduc perfuzia placentară, care a fost
asociată cu un retard al creşterii, deces intrauterin, avort sau naştere prematură. Reacţiile adverse (de
exemplu hipoglicemie şi bradicardie) pot apare la făt şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu medicamente
blocante beta-adrenergice este necesar, sunt de preferat medicamentele blocante beta1 selective.
Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este strict necesar. Dacă
tratamentul cu bisoprolol este considerat necesar, fluxul sanguin utero-placentar şi creşterea fetală trebuie
monitorizate. În cazul unor efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie avut în vedere un tratament
alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie apar,
în general, în decursul primelor 3 zile de viaţă.
Alăptarea
Nu există date cu privire la excreţia bisoprololului în laptele uman sau la siguranţa expunerii sugarilor la
bisoprolol. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în timpul administrării bisoprololului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Borez nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse specificate la acest punct este clasificată după cum urmează:
foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare
(1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
6
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului, depresie.
Rare: coşmaruri, halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee.
Rare: sincopă.
Tulburări oculare:
Rare: flux lacrimal redus (acest lucru trebuie avut în vedere dacă pacientul utilizează lentile de contact).
Foarte rare: conjunctivită.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Rare: tulburări auditive.
Tulburări cardiace:
Foarte frecvente: bradicardie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică.
Frecvente: exacerbare a insuficienţei cardiace la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică.
Mai puţin frecvente: tulburări de conducere AV.
Tulburări vasculare:
Frecvente: senzaţie de răceală şi furnicături la nivelul extremităţilor, hipotensiune arterială.
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu antecedente de boală obstructivă a
căilor respiratorii.
Rare: rinită alergică.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: tulburări gastrointestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree şi constipaţie.
Tulburări hepatobiliare:
Rare: hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Rare: reacţii de hipersensibilitate (prurit, eritem, erupţie cutanată tranzitorie).
Foarte rare: medicamentele beta-blocante pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot induce erupţii
cutanate de tip psoriaziform, alopecie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: slăbiciune şi crampe musculare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Rare: tulburări ale potenţei
Tulburări generale:
Frecvente: astenie, oboseală.
Investigaţii diagnostice:
Rare: concentraţii plasmatice crescute ale trigliceridelor, concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor
hepatice (ALAT; ASAT).
7
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj (de exemplu, o doză zilnică de 15 mg în loc de 7,5 mg), s-au raportat bloc AV de
gradul trei, bradicardie şi ameţeli. În general, cele mai frecvente semne anticipate în cazul supradozajului
cu medicamente beta-blocante sunt bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, insuficienţă
cardiacă acută şi hipoglicemie. Până în prezent s-au raportat câteva cazuri de supradozaj (maximum
2000 mg) cu bisoprolol la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau coronaropatie, care au prezentat
bradicardie şi/sau hipotensiune arterială; toţi pacienţii s-au recuperat. Există mari variaţii inter-individuale
ale sensibilităţii la o doză unică crescută de bisoprolol, iar pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt,
probabil, foarte sensibili. Prin urmare, este obligatoriu faptul ca la aceşti pacienţi să se iniţieze tratamentul
cu o creştere progresivă a dozei, conform schemei terapeutice prezentate la pct. 4.2.
În caz de supradozaj, tratamentul cu bisoprolol trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament de susţinere a
funcţiilor vitale şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este greu dializabil. Pe baza
acţiunilor farmacologice anticipate şi recomandărilor pentru alte medicamente beta-blocante, trebuie luate
în considerare următoarele măsuri generale, atunci când acestea sunt justificate din punct de vedere clinic.
Bradicardie: se administrează atropină pe cale intravenoasă. Dacă răspunsul este inadecvat, se poate
administra cu prudenţă izoprenalina sau un alt medicament cronotrop pozitiv. În unele situaţii, poate fi
necesară introducerea transvenoasă a unui pacemaker.
Hipotensiune arterială: trebuie administrate lichide şi medicamente vasopresoare pe cale intravenoasă.
Poate fi utilă administrarea intravenoasă de glucagon.
Bloc AV (de gradul doi sau trei): pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi trataţi cu perfuzie cu izoprenalină
sau prin introducerea pe cale intravenoasă a unui pacemaker cardiac.
Acutizarea insuficienţei cardiace: administrare intravenoasă de diuretice, medicamente inotrope,
medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm: administrare de medicamente bronhodilatatoare, cum sunt izoprenalină, medicamente
beta2-simpatomimetice şi/sau aminofilină.
Hipoglicemie: administrare de glucoză pe cale intravenoasă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante selective, codul ATC: C07AB07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Bisoprololul este un medicament cu selectivitate crescută pentru receptorii beta-1 adrenergici, fără
activitate simpatomimetică intrinsecă şi fără activitate de stabilizare a membranei, relevantă clinic. Acesta
prezintă numai o afinitate scăzută atât pentru receptorii beta-2 adrenergici de la nivelul muşchilor netezi
bronşici şi vasculari, cât şi pentru receptorii beta-2 adrenergici responsabili de reglarea metabolică. Prin
urmare, în general, nu se anticipează ca bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor aeriene sau efectele
metabolice mediate de receptorii beta-2 adrenergici. Selectivitatea pentru receptorii beta-1 adrenergici
depăşeşte limitele dozelor terapeutice.
Similar altor medicamente beta-1 blocante, mecanismul efectului antihipertensiv al bisoprololului nu este
clar. Cu toate acestea, se cunoaşte că bisoprololul reduce marcant activitatea reninei plasmatice.
Mecanismul antianginos: prin inhibarea receptorilor beta adrenergici cardiaci, bisoprololul inhibă
răspunsul activării simpatice. Aceasta determină scăderea frecvenţei cardiace şi a contractilităţii, ceea ce
duce la scăderea necesarului de oxigen al miocardului.
8
Eficacitate clinică şi siguranţă
Bisoprololul este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale, anginei pectorale şi insuficienţei cardiace.
Indicaţia de administrare în insuficienţa cardiacă a fost investigată în studiul CIBIS II. În total, au fost
incluşi 2647 pacienţi, 83% (N = 2202) cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III şi 17% (N = 445) cu
insuficienţă cardiacă clasa NYHA IV. Aceştia prezentau insuficienţă cardiacă sistolică stabilă
simptomatică (fracţia de ejecţie ≤ 35%, pe baza ecocardiografiei). Mortalitatea totală a scăzut de la 17,3%
la 11,8% (scădere relativă de 34%). S-a observat o scădere a incidenţei morţii subite (3,6% faţă de 6,3%,
scădere relativă de 44%) şi o reducere a numărului episoadelor de insuficienţă cardiacă ce au necesitat
spitalizare (12% faţă de 17,6%, scădere relativă de 36%). În final, s-a observat o îmbunătăţire
semnificativă a statusului funcţional, în funcţie de clasificarea NYHA. În timpul iniţierii şi stabilirii
treptate a dozei de bisoprolol, s-a constatat necesitatea spitalizării determinată de apariţia bradicardiei
(0,53%), hipotensiunii arteriale (0,23%), decompensării acute (4,97%), dar acestea nu au fost mai
frecvente decât la grupul la care s-a administrat placebo (0%, 0,3% şi 6,74%). Numărul accidentelor
vasculare cerebrale, letale şi cu sechele, pe parcursul întregii perioade de studiu a fost de 20 cazuri în
grupul tratat cu bisoprolol şi 15 cazuri în grupul la care s-a administrat placebo.
Studiul CIBIS III a investigat 1010 pacienţi cu vârsta > 65 ani, cu insuficienţă cardiacă cronică uşoară
până la moderată (ICC NYHA clasa II sau III) şi fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 35%, cărora nu
li s-a administrat anterior tratament cu inhibitori ai ECA, medicamente beta-blocante sau blocante ale
receptorilor angiotensinei. Pacienţii au fost trataţi cu o asociere de bisoprolol şi enalapril timp de 6 - 24
luni, după un tratament iniţial de 6 luni, fie cu bisoprolol, fie cu enalapril, administrate în monoterapie.
S-a observat tendinţa crescătoare a agravării insuficienţei cardiace atunci când bisoprololul a fost utilizat
în primele 6 luni de tratament. În analiza per-protocol nu s-a dovedit non-inferioritatea tratamentului
iniţial cu bisoprolol comparativ cu tratamentul iniţial cu enalapril, deşi cele două scheme terapeutice
pentru iniţierea tratamentului ICC au evidenţiat rezultate similare în ceea ce priveşte criteriul principal de
evaluare combinat, reprezentat de deces şi spitalizare la sfârşitul studiului (32,4% în grupul cu tratament
iniţial cu bisoprolol, comparativ cu 33,1% în grupul cu tratament iniţial cu enalapril, populaţia per-
protocol). Studiul arată că bisoprololul poate fi utilizat şi la vârstnicii cu insuficienţă cardiacă cronică
uşoară până la moderată.
În administrarea acută la pacienţii cu coronaropatie fără insuficienţă cardiacă cronică, bisoprololul reduce
frecvenţa cardiacă şi volumul-bătaie şi, prin urmare, debitul cardiac şi consumul de oxigen. În
administrarea cronică, scade rezistenţa periferică iniţial crescută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bisoprololul este absorbit şi are o biodisponibilitate biologică de aproximativ 90% după administrarea
orală.
Distribuţie
Legarea bisoprololului de proteinele plasmatice este de aproximativ 30%. Volumul de distribuţie este de
3,5 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul total este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10 -
12 ore determină un efect de 24 ore, după administrarea o dată pe zi.
Bisoprololul este excretat din organism pe două căi. 50% este metabolizat de către ficat în metaboliţi
inactivi, care sunt apoi excretaţi pe cale renală. Restul de 50% se excretă pe cale renală, sub formă
nemetabolizată. Deoarece eliminarea are loc în măsură egală la nivel renal şi hepatic, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă renală. Farmacocinetica la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă şi cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală nu a fost
stabilită.
9
Cinetica bisoprololului este liniară şi nu depinde de vârsta pacientului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (NYHA stadiul III), concentraţiile plasmatice ale
bisoprololului sunt mai mari şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, comparativ
cu voluntarii sănătoşi. Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru este de 64±21 ng/ml în cazul
administrării unei doze zilnice de 10 mg şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 17±5
ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau
carcinogenitatea. Similar altor medicamente beta-blocante, bisoprololul administrat în doze mari a
provocat toxicitate maternă (a scăzut ingestia de alimente şi greutatea corporală) şi embrionară/fetală (a
crescut incidenţa resorbţiei, a scăzut greutatea la naştere, a întârziat dezvoltarea fizică), dar nu a avut efect
teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină (E460)
Hidrogenofosfat de calciu anhidru (E341)
Laurilsulfat de sodiu
Crospovidonă (E1202)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
Glicerol dibehenat
Film:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt disponibile în blistere perforate din PVC-TE-PVDC/aluminiu pentru eliberarea unei
unităţi dozate. Fiecare blister conţine 10 comprimate filmate. Cutia conţine 30 comprimate filmate (3
blistere) şi un prospect.
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Comprimatul filmat poate fi divizat în două jumătăţi când este aşezat pe o suprafaţă dură, cu linia
mediană în sus. Apăsând uşor centrul comprimatului cu policele, comprimatul se rupe în două părţi.
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alkaloid - INT d.o.o.
Šlandrova ulica 4, 1231 Ljubljana-Črnuče
Slovenia
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4728/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BOREZ 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bisoprolol fumarat 2,5 mg, echivalent cu bisoprolol 2,12 mg.
Excipienţi:
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Borez 2,5 mg comprimate filmate : comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu o linie
mediană pe una dintre feţe. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu funcţie sistolică redusă a ventriculului stâng, ca
adjuvant la tratamentul cu inhibitori ai ECA şi diuretice şi, opţional, cu glicozide digitalice (pentru
informaţii suplimentare vezi pct. 5.1).
Borez este indicat pentru tratamentul la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
Comprimatele Borez trebuie administrate dimineaţa şi pot fi luate împreună cu alimente. Doza
recomandată (comprimatul întreg şi/sau o jumătate de comprimat) trebuie înghiţită întreagă, cu lichid;
comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile
Tratamentul standard al insuficienţei cardiace cronice constă în administrarea unui inhibitor al ECA (sau
un blocant al receptorilor angiotensinei, în cazul intoleranţei la inhibitorii ECA), unui medicament beta-
blocant, utilizarea de diuretice şi, atunci când este cazul, glicozide cardiace. Atunci când se iniţiază
tratamentul cu bisoprolol, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi (fără insuficienţă cardiacă acută).
Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
2
În perioada de stabilire treptată a dozei şi ulterior pot apare agravare tranzitorie a insuficienţei cardiace,
hipotensiune arterială sau bradicardie.
Faza de stabilire treptată a dozei
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol necesită o fază de stabilire treptată a
dozei.
Tratamentul cu bisoprolol trebuie început cu o creştere progresivă a dozei, la următoarele intervale:
- 1,25 mg o dată pe zi, timp de o săptămână - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 2,5 mg o dată pe zi, timp de încă o săptămână - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 3,75 mg o dată pe zi, timp de încă o săptămână - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 5 mg o dată pe zi, timp de alte 4 săptămâni - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 7,5 mg o dată pe zi, timp de alte 4 săptămâni - dacă doza este bine tolerată, se creşte la
- 10 mg o dată pe zi, ca tratament de întreţinere.
Doza maximă recomandată este de 10 mg o dată pe zi.
Pentru faza iniţială de stabilire treptată a dozei (1,25 - 3,75 mg pe zi) sunt disponibile comprimate
divizibile de Borez 2,5 mg.
În timpul fazei de stabilire treptată a dozei se recomandă monitorizarea atentă a semnelor vitale (frecvenţă
cardiacă, tensiune arterială) şi a simptomelor de agravare a insuficienţei cardiace. Simptomele pot apare
încă din prima zi a iniţierii tratamentului.
Modificarea tratamentului
Dacă doza maximă recomandată nu este bine tolerată, trebuie luată în considerare reducerea progresivă a
dozei.
În cazul agravării tranzitorii a insuficienţei cardiace, apariţiei hipotensiunii arteriale sau bradicardiei,
trebuie luată în considerare ajustarea dozei medicamentelor administrate concomitent. De asemenea,
trebuie să se ia în considerare reducerea temporară a dozei de bisoprolol sau întreruperea tratamentului.
Reintroducerea şi/sau creşterea treptată a dozei de bisoprolol trebuie avute întotdeauna în vedere după
reechilibrarea pacientului.
Durata tratamentului
În general, tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol este de lungă durată.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu bisoprolol, deoarece aceasta ar putea duce la
agravarea tranzitorie a stării pacientului. În special la pacienţii cu cardiopatie ischemică, tratamentul nu
trebuie întrerupt brusc. Se recomandă reducerea treptată a dozei zilnice.
Insuficienţă renală sau hepatică
Nu există informaţii cu privire la farmacocinetica bisoprololului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
cronică şi insuficienţă hepatică sau renală. Prin urmare, creşterea treptată a dozei la aceste grupe de
pacienţi trebuie realizată cu mai multă prudenţă.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Borez la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
4.3 Contraindicaţii
Bisoprololul este contraindicat în:
- hipersensibilitate la bisoprolol sau la oricare dintre excipienţi;
- insuficienţă cardiacă acută sau agravare a insuficienţei cardiace, care necesită tratament inotrop
administrat pe cale i.v.;
- şoc cardiogen;
3
- bloc AV de gradul doi sau trei (fără pacemaker);
- sindrom de sinus bolnav;
- bloc sinoatrial;
- bradicardie simptomatică;
- hipotensiune arterială simptomatică;
- astm bronşic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică severă;
- forme severe ale bolii arteriale ocluzive periferice şi sindrom Raynaud;
- feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4);
- acidoză metabolică
- administrare concomitentă cu floctafenina şi sultoprida
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol trebuie iniţiat cu o fază specială de
creştere treptată a dozei (vezi pct. 4.2).
În special la pacienţii cu cardiopatie ischemică, oprirea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie efectuată
brusc, cu excepţia cazului în care există indicaţii clare în acest sens, deoarece acest lucru poate duce la
agravarea tranzitorie a afecţiunii cardiace (vezi pct. 4.2).
Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice stabile cu bisoprolol necesită monitorizarea
periodică. Pentru doze şi mod de administrare, vezi pct. 4.2.
Bisoprololul trebuie utilizat cu prudenţă în:
- bronhospasm (astm bronşic, boli obstructive ale căilor respiratorii). În astmul bronşic sau alte boli
obstructive cronice ale căilor respiratorii, care pot fi manifeste clinic, tratamentul bronhodilatator
trebuie administrat concomitent. Pacienţii cu astm bronşic pot prezenta ocazional o creştere a
rezistenţei căilor aeriene, care poate necesita creşterea dozelor medicamentelor beta-2 agoniste.
- diabet zaharat cu variaţii mari ale valorilor glicemiei. Simptomele hipoglicemiei (de exemplu
tahicardie, palpitaţii sau transpiraţii) pot fi mascate;
- repaus alimentar strict
- terapie de desensibilizare în desfăşurare. Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate creşte
deopotrivă sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice. Tratamentul cu adrenalină
nu determină întotdeauna efectul terapeutic anticipat.
- bloc AV de gradul întâi
- angină Prinzmetal
- boală arterială ocluzivă periferică (poate avea loc agravarea simptomelor, în special la începutul
tratamentului)
- anestezie generală
La pacienţii cărora li se efectuează o anestezie generală, beta-blocantele reduc incidenţa aritmiilor şi
ischemiei miocardice în timpul inducerii anesteziei, intubării şi în perioada post-operatorie. În prezent se
recomandă continuarea tratamentului cu beta-blocante în perioada peri-operatorie. Medicul anestezist
trebuie să aibă în vedere blocarea beta-adrenergică determinată de posibilele interacţiuni cu alte
medicamente, care poate duce la bradiaritmii, atenuare a tahicardiei reflexe şi scădere a reflexului de
compensare a depleţiei volemice. Dacă se consideră necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante
înaintea intervenţiei chirurgicale, aceasta trebuie efectuată treptat şi terminată cu aproximativ 48 ore
înaintea anesteziei.
În prezent nu există experienţă terapeutică privind tratamentul cu bisoprolol la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă cu următoarele afecţiuni concomitente şi în următoarele situaţii:
- diabet zaharat insulino-dependent (de tip I);
- insuficienţă renală severă;
- insuficienţă hepatică severă;
- cardiomiopatie restrictivă;
- cardiopatie congenitală;
- valvulopatie organică, semnificativă din punct de vedere hemodinamic;
4
- infarct miocardic în cursul ultimelor trei luni.
Pacienţilor cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis trebuie să li se administreze medicamente beta-
blocante (de exemplu bisoprolol) numai după evaluarea atentă a raportului dintre beneficii şi riscuri.
La pacienţii cu feocromocitom, bisoprololul nu trebuie administrat până nu se realizează blocarea
receptorilor alfa.
Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate în timpul tratamentului cu bisoprolol.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrare concomitentă contraindicată
Floctafenina: medicamentele beta-blocante pot influenţa mecanismele compensatorii cardiovasculare
asociate cu hipotensiune arterială sau şoc, care pot fi induse de floctafenină.
Sultoprida: bisoprololul nu trebuie administrat concomitent cu sultoprida, deoarece există un risc crescut
de aritmie ventriculară.
Administrare concomitentă nerecomandată
Blocantele canalelor de calciu de tipul verapamilului şi, într-o măsură mai mică, de tipul diltiazemului:
influenţă negativă asupra contractilităţii şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă a
verapamilului la pacienţii trataţi cu beta-blocante poate determina hipotensiune arterială marcată şi bloc
atrio-ventricular.
Medicamentele antiaritmice din clasa I (de exemplu chinidina, disopiramida, lidocaina, fenitoina,
flecainida, propafenona): efectele asupra timpului de conducere atrioventriculară pot fi potenţate şi efectul
inotrop negativ poate fi crescut.
Medicamentele antihipertensive cu acţiune centrală, cum sunt clonidina şi alte medicamente (de exemplu
metildopa, moxonidina, rilmenidina): administrarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu
acţiune centrală poate determina reducerea suplimentară a tonusului simpatic central (reducerea frecvenţei
cardiace, a debitului cardiac, vasodilataţie), determinând agravarea insuficienţei cardiace. Întreruperea
bruscă a tratamentului, în special dacă se realizează înaintea întreruperii tratamentului cu beta-blocante,
poate creşte riscul de hipertensiune arterială de rebound.
Administrare concomitentă care necesită măsuri de precauţie
Blocantele canalelor de calciu de tipul dihidropiridinelor, cum sunt felodipina şi amlodipina:
administrarea concomitentă poate creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale şi nu poate fi exclus
riscul de deteriorare suplimentară a funcţiei de pompă ventriculară la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Medicamentele antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodarona): efectele asupra conducerii atrio-
ventriculare pot fi potenţate.
Medicamentele beta-blocante topice (de exemplu picăturile oftalmice pentru tratamentul glaucomului) pot
accentua efectele sistemice ale bisoprololului.
Medicamente parasimpatomimetice: administrarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere
atrio-ventriculară şi poate creşte riscul de bradicardie.
Insulina şi medicamentele anti-diabetice orale: intensificare a efectului hipoglicemiant. Blocarea
receptorilor beta-adrenergici poate masca simptomele de hipoglicemie.
Medicamentele anestezice: atenuare a tahicardiei reflexe şi creştere a riscului de hipotensiune arterială
(pentru informaţii suplimentare privind anestezia generală, vezi pct. 4.4).
Glicozide digitalice: scădere a frecvenţei cardiace şi creştere a timpului de conducere atrio-ventriculară.
5
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): AINS pot reduce efectul hipotensiv al bisoprolulului.
Medicamentele beta-simpatomimetice (de exemplu izoprenalina, dobutamina): administrarea
concomitentă a bisoprololului poate atenua efectele ambelor medicamente.
Medicamentele simpatomimetice care activează deopotrivă receptorii alfa- şi beta-adrenergici (de
exemplu noradrenaliana, adrenalina): administrarea concomitentă cu bisoprololul poate augmenta efectele
vasoconstrictoare mediate de receptorii alfa-adrenergici ale acestor medicamente, determinând creşterea
tensiunii arteriale şi exacerbarea claudicaţiei intermitente. Aceste interacţiuni sunt mai probabile în cazul
beta-blocantelor neselective.
Administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive şi cu alte medicamente cu potenţial de
scădere a tensiunii arteriale (de exemplu antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate creşte
riscul de hipotensiune arterială.
Administrare concomitentă care trebuie luată în considerare
Meflochina: risc crescut de bradicardie
Inhibitori de monoaminoxidază (cu excepţia inhibitorilor MAO-B): creştere a efectului hipotensiv al
medicamentelor beta-blocante dar şi risc de criză hipertensivă.
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectele farmacologice ale bisoprololului pot fi nocive asupra sarcinii şi/sau asupra fătului/nou-
născutului. În general, medicamentele blocante beta-adrenergice reduc perfuzia placentară, care a fost
asociată cu un retard al creşterii, deces intrauterin, avort sau naştere prematură. Reacţiile adverse (de
exemplu hipoglicemie şi bradicardie) pot apare la făt şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu medicamente
blocante beta-adrenergice este necesar, sunt de preferat medicamentele blocante beta1 selective.
Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este strict necesar. Dacă
tratamentul cu bisoprolol este considerat necesar, fluxul sanguin utero-placentar şi creşterea fetală trebuie
monitorizate. În cazul unor efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie avut în vedere un tratament
alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie apar,
în general, în decursul primelor 3 zile de viaţă.
Alăptarea
Nu există date cu privire la excreţia bisoprololului în laptele uman sau la siguranţa expunerii sugarilor la
bisoprolol. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în timpul administrării bisoprololului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Borez nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse specificate la acest punct este clasificată după cum urmează:
foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare
(1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
6
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului, depresie.
Rare: coşmaruri, halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee.
Rare: sincopă.
Tulburări oculare:
Rare: flux lacrimal redus (acest lucru trebuie avut în vedere dacă pacientul utilizează lentile de contact).
Foarte rare: conjunctivită.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Rare: tulburări auditive.
Tulburări cardiace:
Foarte frecvente: bradicardie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică.
Frecvente: exacerbare a insuficienţei cardiace la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică.
Mai puţin frecvente: tulburări de conducere AV.
Tulburări vasculare:
Frecvente: senzaţie de răceală şi furnicături la nivelul extremităţilor, hipotensiune arterială.
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Mai puţin frecvente: bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau cu antecedente de boală obstructivă a
căilor respiratorii.
Rare: rinită alergică.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: tulburări gastrointestinale cum sunt greaţă, vărsături, diaree şi constipaţie.
Tulburări hepatobiliare:
Rare: hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Rare: reacţii de hipersensibilitate (prurit, eritem, erupţie cutanată tranzitorie).
Foarte rare: medicamentele beta-blocante pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot induce erupţii
cutanate de tip psoriaziform, alopecie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Mai puţin frecvente: slăbiciune şi crampe musculare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Rare: tulburări ale potenţei
Tulburări generale:
Frecvente: astenie, oboseală.
Investigaţii diagnostice:
Rare: concentraţii plasmatice crescute ale trigliceridelor, concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor
hepatice (ALAT; ASAT).
7
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj (de exemplu, o doză zilnică de 15 mg în loc de 7,5 mg), s-au raportat bloc AV de
gradul trei, bradicardie şi ameţeli. În general, cele mai frecvente semne anticipate în cazul supradozajului
cu medicamente beta-blocante sunt bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, insuficienţă
cardiacă acută şi hipoglicemie. Până în prezent s-au raportat câteva cazuri de supradozaj (maximum
2000 mg) cu bisoprolol la pacienţi cu hipertensiune arterială şi/sau coronaropatie, care au prezentat
bradicardie şi/sau hipotensiune arterială; toţi pacienţii s-au recuperat. Există mari variaţii inter-individuale
ale sensibilităţii la o doză unică crescută de bisoprolol, iar pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt,
probabil, foarte sensibili. Prin urmare, este obligatoriu faptul ca la aceşti pacienţi să se iniţieze tratamentul
cu o creştere progresivă a dozei, conform schemei terapeutice prezentate la pct. 4.2.
În caz de supradozaj, tratamentul cu bisoprolol trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament de susţinere a
funcţiilor vitale şi simptomatic. Datele limitate sugerează că bisoprololul este greu dializabil. Pe baza
acţiunilor farmacologice anticipate şi recomandărilor pentru alte medicamente beta-blocante, trebuie luate
în considerare următoarele măsuri generale, atunci când acestea sunt justificate din punct de vedere clinic.
Bradicardie: se administrează atropină pe cale intravenoasă. Dacă răspunsul este inadecvat, se poate
administra cu prudenţă izoprenalina sau un alt medicament cronotrop pozitiv. În unele situaţii, poate fi
necesară introducerea transvenoasă a unui pacemaker.
Hipotensiune arterială: trebuie administrate lichide şi medicamente vasopresoare pe cale intravenoasă.
Poate fi utilă administrarea intravenoasă de glucagon.
Bloc AV (de gradul doi sau trei): pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi trataţi cu perfuzie cu izoprenalină
sau prin introducerea pe cale intravenoasă a unui pacemaker cardiac.
Acutizarea insuficienţei cardiace: administrare intravenoasă de diuretice, medicamente inotrope,
medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm: administrare de medicamente bronhodilatatoare, cum sunt izoprenalină, medicamente
beta2-simpatomimetice şi/sau aminofilină.
Hipoglicemie: administrare de glucoză pe cale intravenoasă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante selective, codul ATC: C07AB07
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Bisoprololul este un medicament cu selectivitate crescută pentru receptorii beta-1 adrenergici, fără
activitate simpatomimetică intrinsecă şi fără activitate de stabilizare a membranei, relevantă clinic. Acesta
prezintă numai o afinitate scăzută atât pentru receptorii beta-2 adrenergici de la nivelul muşchilor netezi
bronşici şi vasculari, cât şi pentru receptorii beta-2 adrenergici responsabili de reglarea metabolică. Prin
urmare, în general, nu se anticipează ca bisoprololul să influenţeze rezistenţa căilor aeriene sau efectele
metabolice mediate de receptorii beta-2 adrenergici. Selectivitatea pentru receptorii beta-1 adrenergici
depăşeşte limitele dozelor terapeutice.
Similar altor medicamente beta-1 blocante, mecanismul efectului antihipertensiv al bisoprololului nu este
clar. Cu toate acestea, se cunoaşte că bisoprololul reduce marcant activitatea reninei plasmatice.
Mecanismul antianginos: prin inhibarea receptorilor beta adrenergici cardiaci, bisoprololul inhibă
răspunsul activării simpatice. Aceasta determină scăderea frecvenţei cardiace şi a contractilităţii, ceea ce
duce la scăderea necesarului de oxigen al miocardului.
8
Eficacitate clinică şi siguranţă
Bisoprololul este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale, anginei pectorale şi insuficienţei cardiace.
Indicaţia de administrare în insuficienţa cardiacă a fost investigată în studiul CIBIS II. În total, au fost
incluşi 2647 pacienţi, 83% (N = 2202) cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III şi 17% (N = 445) cu
insuficienţă cardiacă clasa NYHA IV. Aceştia prezentau insuficienţă cardiacă sistolică stabilă
simptomatică (fracţia de ejecţie ≤ 35%, pe baza ecocardiografiei). Mortalitatea totală a scăzut de la 17,3%
la 11,8% (scădere relativă de 34%). S-a observat o scădere a incidenţei morţii subite (3,6% faţă de 6,3%,
scădere relativă de 44%) şi o reducere a numărului episoadelor de insuficienţă cardiacă ce au necesitat
spitalizare (12% faţă de 17,6%, scădere relativă de 36%). În final, s-a observat o îmbunătăţire
semnificativă a statusului funcţional, în funcţie de clasificarea NYHA. În timpul iniţierii şi stabilirii
treptate a dozei de bisoprolol, s-a constatat necesitatea spitalizării determinată de apariţia bradicardiei
(0,53%), hipotensiunii arteriale (0,23%), decompensării acute (4,97%), dar acestea nu au fost mai
frecvente decât la grupul la care s-a administrat placebo (0%, 0,3% şi 6,74%). Numărul accidentelor
vasculare cerebrale, letale şi cu sechele, pe parcursul întregii perioade de studiu a fost de 20 cazuri în
grupul tratat cu bisoprolol şi 15 cazuri în grupul la care s-a administrat placebo.
Studiul CIBIS III a investigat 1010 pacienţi cu vârsta > 65 ani, cu insuficienţă cardiacă cronică uşoară
până la moderată (ICC NYHA clasa II sau III) şi fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 35%, cărora nu
li s-a administrat anterior tratament cu inhibitori ai ECA, medicamente beta-blocante sau blocante ale
receptorilor angiotensinei. Pacienţii au fost trataţi cu o asociere de bisoprolol şi enalapril timp de 6 - 24
luni, după un tratament iniţial de 6 luni, fie cu bisoprolol, fie cu enalapril, administrate în monoterapie.
S-a observat tendinţa crescătoare a agravării insuficienţei cardiace atunci când bisoprololul a fost utilizat
în primele 6 luni de tratament. În analiza per-protocol nu s-a dovedit non-inferioritatea tratamentului
iniţial cu bisoprolol comparativ cu tratamentul iniţial cu enalapril, deşi cele două scheme terapeutice
pentru iniţierea tratamentului ICC au evidenţiat rezultate similare în ceea ce priveşte criteriul principal de
evaluare combinat, reprezentat de deces şi spitalizare la sfârşitul studiului (32,4% în grupul cu tratament
iniţial cu bisoprolol, comparativ cu 33,1% în grupul cu tratament iniţial cu enalapril, populaţia per-
protocol). Studiul arată că bisoprololul poate fi utilizat şi la vârstnicii cu insuficienţă cardiacă cronică
uşoară până la moderată.
În administrarea acută la pacienţii cu coronaropatie fără insuficienţă cardiacă cronică, bisoprololul reduce
frecvenţa cardiacă şi volumul-bătaie şi, prin urmare, debitul cardiac şi consumul de oxigen. În
administrarea cronică, scade rezistenţa periferică iniţial crescută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bisoprololul este absorbit şi are o biodisponibilitate biologică de aproximativ 90% după administrarea
orală.
Distribuţie
Legarea bisoprololului de proteinele plasmatice este de aproximativ 30%. Volumul de distribuţie este de
3,5 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul total este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 10 -
12 ore determină un efect de 24 ore, după administrarea o dată pe zi.
Bisoprololul este excretat din organism pe două căi. 50% este metabolizat de către ficat în metaboliţi
inactivi, care sunt apoi excretaţi pe cale renală. Restul de 50% se excretă pe cale renală, sub formă
nemetabolizată. Deoarece eliminarea are loc în măsură egală la nivel renal şi hepatic, nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă renală. Farmacocinetica la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă şi cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală nu a fost
stabilită.
9
Cinetica bisoprololului este liniară şi nu depinde de vârsta pacientului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (NYHA stadiul III), concentraţiile plasmatice ale
bisoprololului sunt mai mari şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, comparativ
cu voluntarii sănătoşi. Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru este de 64±21 ng/ml în cazul
administrării unei doze zilnice de 10 mg şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 17±5
ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau
carcinogenitatea. Similar altor medicamente beta-blocante, bisoprololul administrat în doze mari a
provocat toxicitate maternă (a scăzut ingestia de alimente şi greutatea corporală) şi embrionară/fetală (a
crescut incidenţa resorbţiei, a scăzut greutatea la naştere, a întârziat dezvoltarea fizică), dar nu a avut efect
teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină (E460)
Hidrogenofosfat de calciu anhidru (E341)
Laurilsulfat de sodiu
Crospovidonă (E1202)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
Glicerol dibehenat
Film:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt disponibile în blistere perforate din PVC-TE-PVDC/aluminiu pentru eliberarea unei
unităţi dozate. Fiecare blister conţine 10 comprimate filmate. Cutia conţine 30 comprimate filmate (3
blistere) şi un prospect.
10
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Comprimatul filmat poate fi divizat în două jumătăţi când este aşezat pe o suprafaţă dură, cu linia
mediană în sus. Apăsând uşor centrul comprimatului cu policele, comprimatul se rupe în două părţi.
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alkaloid - INT d.o.o.
Šlandrova ulica 4, 1231 Ljubljana-Črnuče
Slovenia
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4728/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2012
