SIMVASTATIN SINTOFARM 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SIMVASTATIN SINTOFARM 10 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN SINTOFARM 20 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN SINTOFARM 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
SIMVASTATIN SINTOFARM 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg simvastatină
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră74,50 mg.
SIMVASTATIN SINTOFARM 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine20 mg simvastatină
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 149 mg.
SIMVASTATIN SINTOFARM 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine40 mg simvastatină
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 298 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
SIMVASTATIN SINTOFARM 10 mg: comprimate filmate, de culoare albă, ovale, prevăzute cu linie
mediană pe una din fețe.
SIMVASTATIN SINTOFARM 20 mg: comprimate filmate, de culoare albă, ovale, prevăzute cu linie
mediană pe una din fețe.
SIMVASTATIN SINTOFARM 40 mg: comprimate filmate, de culoare albă, ovale, prevăzute cu linie
mediană pe una fin fețe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
2
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când
răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea
ponderală) nu este adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor
tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice
manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Intervalul de valori ale dozelor este cuprins între 5-80 mg pe zi; doza trebuie administrată oral, în priză
unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la
maxim 80 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele
terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Se impune un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să continue acest regim în
timpul tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe zi, administrată în priză unică,
seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului (mai mare
de 45%) pot începe tratamentul cu o doză de 20-40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Dacă este
necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatină este de 40 mg pe zi
seara sau de 80 mg pe zi, divizată în trei prize de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatina
trebuie utilizată ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza)
administrate acestor pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de
simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Terapia medicamentoasă poate
fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie
efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Tratament concomitent
Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie
administrată cu cel puţin 2 ore înainte de sau la peste 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor
biliari.
La pacienţii cărora li se administrează tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu
excepţia fenofibratului) concomitent cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg
pe zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă sau verapamil concomitent cu simvastatină, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi. La pacienţii care urmează un tratament cu diltiazem sau
amlodipină concomitent cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi (vezi
pct. 4.4 şi 4.5).
Doze în insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg
pe zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.
Utilizare la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner 2 sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la
prima menstruaţie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
iniţială recomandată uzual este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu
simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea
colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.
Intervalul de valori ale dozelor este cuprins între 10-40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg
pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum a fost
stabilit de recomandările pentru tratamentul pediatric (vezi pct.4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.
Experienţa cu simvastatină la copii aflaţi în perioada de pre-pubertate este limitată.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi;
Boală hepatică activă sau valori serice crescute ale transaminazelor hepatice, care
persistă în timp, de etiologie necunoscută;
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), eritromicină,
claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate determina ocazional miopatie,
manifestată ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale
creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN).
Uneori, miopatia ia forma de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi,
foarte rar, s-au produs decese. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari
ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent
de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre
care 24747 (aproximativ 60%) au fost trataţi timp de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, de 0,08% la cei trataţi cu doze de 40 mg pe zi
şi de 0,61% la pacienţii trataţi cu doze 80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu
atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
Într-un studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg
pe zi (media de urmărire 6,7 ani), riscul de apariţie a miopatiei a fost de aproximativ 1%, comparativ cu
0,02% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de apariţie a
miopatiei a avut loc în timpul primului an de tratament. Riscul de apariţie a miopatiei în fiecare an ulterior de
tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
4
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în
prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor acesteia,
deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK
sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN – limita superioară a valorilor normale), se vor efectua noi
măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere,
sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte de a începe
tratamentul în următoarele situaţii:
vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani);
femei;
insuficienţă renală;
hipotiroidie necontrolată terapeutic;
antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;
antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat;
abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea
unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie.
Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (> 5 x
LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie
măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice extenuante, se observă
că aceste valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele
musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei,
tratamentul trebuie oprit.
Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în
considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare
strictă.
Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost observat la pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei
plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate
acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Terapia cu simvastatină trebuie oprită temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de
elecţie şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei determinată de interacţiunile medicamentoase (vezi pct.
4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea
concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir),
nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
5
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă a altor fibraţi sau
de administrarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi
4.5). Există, de asemenea, o uşoară creştere a riscului atunci când diltiazemul sau amlodipina sunt
administrate cu simvastatină în doze de 80 mg (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie poate fi crescut de
administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir),
eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu
poate fi evitat, în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie luate
măsuri de precauţie atunci când simvastatina este administrată concomitent cu anumiţi alţi inhibitori ai
CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut .
Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină,
danazol sau gemfibrozil. Trebuie evitată asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu excepţia cazului în care
beneficiile depăşesc riscul crescut al acestei asocieri medicamentoase. Beneficiile asocierii simvastatinei în
doză zilnică de 10 mg cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu
atenţie, comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două
substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă sau verapamil, cu
excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei, în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu diltiazem
sau amlodipină, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor HMG-
CoA reductazei şi a niacinei (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi), deoarece oricare dintre cele
două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Medicii care studiază tratamentul cu asocierea dintre simvastatină şi niacină (acid nicotinic) în doze
hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi
riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere,
sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza de
medicament este crescută.
Într-o analiză interimară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de
monitorizare a siguranţei a identificat o incidenţă de apariţie a miopatiei mai mare decât cea anticipată la
pacienţii chinezi trataţi cu doze de 40 mg simvastatină şi 2000 mg/40 mg acid nicotinic/laropiprant. De
aceea, este necesară prudenţă în cazul pacienţilor chinezi trataţi cu simvastatină (în special, doze de 40 mg
sau mai mari) administrată concomitent cu niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau
cu medicamente care conţin niacină. Deoarece riscul de apariţie a miopatiei este dependent de doza de
statine, utilizarea de simvastatină 80 mg cu niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau
medicamente care conţin niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un risc
crescut de apariţie a miopatiei la alţi pacienţi asiatici trataţi concomitent cu simvastatină şi niacină (acid
nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau medicamente care conţin niacină.
Dacă administrarea concomitentă de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
6
Efecte hepatice
În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente
(până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt
temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la
valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior ori de câte ori
este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la 80
mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea
administrării acestei doze şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul primului an de tratament.
Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori serice crescute ale transaminazelor şi, în
cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent.
Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la valori
de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.
Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină, s-au raportat creşteri moderate (< 3
x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut la scurt timp după iniţierea
terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun fel de simptome şi nu a
fost necesară întreruperea tratamentului.
Boală pulmonară interstiţială
Pe parcursul tratamentului, mai ales a celui de lungă durată cu anumite statine, inclusiv simvastatină, au fost
raportate în mod excepţional cazuri de boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Manifestările semnalate
includ dispnee, tuse neproductivă şi alterare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală şi
febră). Dacă se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statină
trebuie întrerupt.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la
adolescenţi în stadiul Tanner 2 sau superior şi adolescente la care a trecut cel puţin un an de la prima
menstruaţie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Pacienţii
trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar cu cel al pacienţilor la
care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la acest grup. În acest studiu
limitat controlat, nu a existat nici un efect detectabil asupra creşterii sau maturităţii sexuale la adolescenţii
băieţi sau fete sau orice alt efect asupra lungimii ciclului menstrual la fete (vezi pct.4.2, 4.8 şi 5.1). În timpul
tratamentului cu simvastatină, adolescentele trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate
(vezi pct.4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi
sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 10 ani, copii aflaţi în
perioada de pre-pubertate şi la fete care nu prezintă încă ciclu menstrual.
Deoarece conţine lactoză pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
7
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când sunt
administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi şi
niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care
determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi
pct. 4.2 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de
apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile
date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu
niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) (vezi pct.4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză=
Substanţe cu care interacţionează
simvastatina=
Recomandări de prescriere=
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Eritromicină=
Claritromicină=
Telitromicină=
Inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, nelfinavir)=
Nefazodonă=
Contraindicate cu simvastatină=
Gemfibrozil=A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi=doza=
zilnică de=10=mg simvastatină =
Ciclosporină=
Danazol=
Alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratuluiF=
A nu se depăşi doza zilnică de=10=mg simvastatină =
Amiodaronă=
Verapamil=
A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină=
Diltiazem=
Amlodipină=
A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină=
Acid fusidic=Pacienţii trebuie monitorizaţi strict.=Poate fi luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
simvastatină.=
Suc de grepfrut=Se va evita sucul de grapefrut n timpul tratamentului cu
simvastatină.=
=
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei=
Interacţiuni care implică CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă aHMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir)
şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a
expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de
11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
8
Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei
HIV (de exemplu, nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat,
terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie
atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: ciclosporină,
verapamil şi diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Fluconazol
Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate administrării concomitente de simvastatină şi
fluconazol (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină, în
special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să
depăşească 10 mg zilnic, la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament cu ciclosporină. Cu
toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-
CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu doze
mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic aflat în desfăşurare, miopatia a fost raportată la
6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza
zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă, cu
excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Blocante ale canalelor de calciu
Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de verapamil cu doze
de 40 mg sau 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă
cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată parţial
inhibării CPY3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii
trataţi concomitent cu amiodaronă şi verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul
de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu doze
de 80 mmg simvastatină (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40
mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a
expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li se
administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg, cu
excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Amlodipină
Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină 80 mg prezintă un risc crescut de apariţie a
miopatiei. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de
administrarea concomitentă de amlodipină. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de
amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, la pacienţii
9
cărora li se administrează concomitent amlodipină, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 40
mg, cu excepţia cazului în care beneficiile clinicedepăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu
niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) (vezi pct.4.4). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20
mg a condus la o creştere modestă a ASC de simvastatină şi simvastatină acidă şi a Cmax a simvastatinei
acide.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, incluzând
simvastatină. În cazul administrării de simvastatină s-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză. Poate fi
luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatină. Dacă se dovedeşte a fi necesar,
pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P4503A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari de suc de
grepfrut (peste 1 litru zilnic) în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a
expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi
administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză asociate administrării concomitente de colchicină şi
simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor care
utilizează această combinaţie.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al enzimei CYP 3A4, pacienţii care urmează tratament pe
termen lung cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta scăderi ale eficacităţii
simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării
concomitente cu rifampicină.
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Astfel, nu este de aşteptat ca
simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocromului P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor cumarinice:
timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială
de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri
foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie
determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament,
pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea
stabilizării valorilor timpului de protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele
recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este
modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost
asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat
concomitent anticoagulante.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii intrauterine la
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de sarcini urmărite
prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei înrudit în
timpul primului trimestru de sarcină, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea estimată la
populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o
creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale, comparativ cu incidenţa estimată la
populaţia generală.
Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii pacientelor tratate cu
simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar diferă de cea observată la populaţia
generală, tratamentul cu simvastatină administrat mamei poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care
este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea
tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un impact mic asupra
riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie
utilizată la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul
cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi
pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave,
femeile tratate cu simvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje
Simvastatina nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare
faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în
cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând Studiul de Protecţie Cardiacă
SPC (Heart Protection Study HPS) şi studiul 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) în care au fost
incluşi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost înregistrate doar evenimentele
adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S,
au fost înregistrate toate evenimentele adverse prezentate mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei
pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă au existat evenimente adverse
raportate spontan, cu legătură cauzală, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.
În SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi (n = 10269) sau la
care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul mediei de 5 ani de studiu.
Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre
pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo).
11
Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori serice crescute ale
transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii
trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse este indicată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice
Foarte rare: insomnie
Cu frecvenţă necunoscută: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare: tulburări de memorie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie,
crampe musculare
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi, comparativ
cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1% comparativ cu 0,02%, respectiv).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s-a raportat un sindrom asemănător cu reacţia de hipersensibilitate, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,
dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creştere a VSH, artrite şi artralgie, urticarie,
fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice
Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază, gama-
glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), concentraţii plasmatice crescute ale fosfatazei
alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse: tulburări ale
somnului, incluzând coşmaruri, pierdere a memoriei, disfuncţii sexuale.A fost raportată şi apariţia diabetului
12
zaharat,frecvenţa sa depinzând de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de
repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l , IMC > 30 kg./m², valori crescute ale trigliceridemiei , hipertensiune arterială.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu de 48 de săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner 2 sau superior şi
fete la care a trecut cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu
simvastatină a fost în general similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen
lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date
suficiente, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
4.9 Supradozaj
Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie
luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01.
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă,
beta-hidroxiacidul corespondent, care are o activitate puternică în inhibarea HMG – CoA reductazei (3
hidroxi – 3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA la mevalonat, o
etapă precoce a biosintezei colesterolului, limitând producerea acestuia.
S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a
concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate
foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul
efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atât reducerii
concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C), cât şi activării receptorului LDL, ducând la
reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a
apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină.
În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce
concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol
total/HDL-C şi LDL-C/HDL-C.
Riscul mare de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate efectele
terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta de 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi
diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui
studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi şi la 10297 pacienţi s-a administrat placebo,
pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost sub 116 mg/dl
la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl la 5063 dintre pacienţi (25%) şi mai mare de 135
mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%)
Tratamentul cu simvastatină 40 mg pe zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză comparativ cu
placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii
cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză
coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut = 1,2%). Nu s-au
observat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte mortalitatea noncardiovasculară. Simvastatina
reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind
13
compus din infarctele miocardice non-letale sau decesele din cauza BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina
a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei
coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de
revascularizare periferice sau altor proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001),
respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25% (p < 0,0001),
fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001).
Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a
complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie
chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor membrelor inferioare sau a apariţiei ulceraţiilor la nivelul
picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară
pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli
arteriale periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de
ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei cu
valori ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu.
În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a concentraţiei plasmatice a
colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb,
placebo-controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au
urmat un regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg pe zi
(n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus
riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu
42% (reducere a riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor
coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice
silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor
cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%.
Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză
noncardiovasculară.
Studiul SEARCH (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and
Homocysteine) a evaluat efectul tratamentului cu doza de simvastatină 80 mg comparativ cu doza de
simvastatină 20 mg (urmărire medie 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (MVE; definit ca BCC
letală, IM non-letal, procedură de revascularizare coronariană, non-letală sau accident vascular cerebral letal
sau procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu
existat o diferenţă semnificativă privind incidenţa MVE între cele 2 grupuri: doza de simvastatină 20 mg (n =
1553; 25,7%) comparativ cu doza de simvastatină 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95%: 0,88-1,01.
Diferenţa absolută a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C între cele două grupuri pe parcursul studiului a
fost de 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu
excepţia incidenţei de apariţie a miopatiei care a fost de aproximativ 1% la pacienţii trataţi cu doza de
simvastatină 80 mg, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doza de simvastatină 20 mg. Aproximativ
jumătate dintre aceste cazuri de miopatie a avut loc în timpul primului an de tratament. Incidenţa de apariţie
a miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20,
40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C au
fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie
combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile
medii ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale HDL-C au fost de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).
Studii clinice la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, 175 de pacienţi (99 de băieţi în stadiul Tanner 2 sau superior şi
76 de fete la care a trecut cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta
medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu
simvastatină sau în grupul cu administrare de placebo timp de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în
studiu a necesitat o valoare iniţială a concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului cuprinsă între 160 şi
14
400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu concentraţii plasmatice ale LDL-colesterolului >189 mg/dl. Doza de
simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi
40 mg ulterior. Într-o extensie la 24 de săptămâni, au fost aleşi 144 de pacienţi să continue tratamentul şi li s-
a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor şi
alipoproteinei B. Rezultatele din extensia la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul
de bază. După 24 de săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a atins o
valoarea medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină 40 mg,
comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40 mg pe
zi, creşterea efectuându-se la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a redus, în medie, concentraţiile
plasmatice ale LDL-colesterolulului cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial),
alipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5%), trigliceridelor cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut concentraţiile
plasmatice ale HDL-colesterolului cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei
asupra evenimentelor cardio-vasculare la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă nu sunt
cunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie
pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător,
un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; viteza hidrolizei în
plasma umană este foarte lentă.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice de la
copii şi adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare la nivelul primului pasaj
hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc
de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o
disponibilitate a beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză.
Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la
administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu influenţează absorbţia.
Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în
plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea orală de
simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în
decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului
absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a
metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar
0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.
5.3 Date preclinice de siguranţă
15
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei,
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru
pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic. După administrarea dozelor
maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi
nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină,
Lactoză anhidră,
Amidon de porumb pregelatinizat,
Butilhidroxianisol,
Stearat de magneziu,
Talc
Film
Hidroxipropilceluloză,
Hipromeloză,
Talc,
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SINTOFARM S.A.
Str. Ziduri între vii,nr. 23,sect. 2,Bucureşti,
România.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4741/2012/01
4742/2012/01
4743/2012/01
16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SIMVASTATIN SINTOFARM 10 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN SINTOFARM 20 mg comprimate filmate
SIMVASTATIN SINTOFARM 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
SIMVASTATIN SINTOFARM 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg simvastatină
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră74,50 mg.
SIMVASTATIN SINTOFARM 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine20 mg simvastatină
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 149 mg.
SIMVASTATIN SINTOFARM 40 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine40 mg simvastatină
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 298 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
SIMVASTATIN SINTOFARM 10 mg: comprimate filmate, de culoare albă, ovale, prevăzute cu linie
mediană pe una din fețe.
SIMVASTATIN SINTOFARM 20 mg: comprimate filmate, de culoare albă, ovale, prevăzute cu linie
mediană pe una din fețe.
SIMVASTATIN SINTOFARM 40 mg: comprimate filmate, de culoare albă, ovale, prevăzute cu linie
mediană pe una fin fețe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
2
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când
răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea
ponderală) nu este adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor
tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice
manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru
corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Intervalul de valori ale dozelor este cuprins între 5-80 mg pe zi; doza trebuie administrată oral, în priză
unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la
maxim 80 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele
terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Se impune un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să continue acest regim în
timpul tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe zi, administrată în priză unică,
seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului (mai mare
de 45%) pot începe tratamentul cu o doză de 20-40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Dacă este
necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatină este de 40 mg pe zi
seara sau de 80 mg pe zi, divizată în trei prize de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatina
trebuie utilizată ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza)
administrate acestor pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de
simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Terapia medicamentoasă poate
fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie
efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Tratament concomitent
Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie
administrată cu cel puţin 2 ore înainte de sau la peste 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor
biliari.
La pacienţii cărora li se administrează tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu
excepţia fenofibratului) concomitent cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg
pe zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă sau verapamil concomitent cu simvastatină, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi. La pacienţii care urmează un tratament cu diltiazem sau
amlodipină concomitent cu simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi (vezi
pct. 4.4 şi 4.5).
Doze în insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg
pe zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.
Utilizare la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner 2 sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la
prima menstruaţie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
iniţială recomandată uzual este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu
simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea
colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.
Intervalul de valori ale dozelor este cuprins între 10-40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg
pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum a fost
stabilit de recomandările pentru tratamentul pediatric (vezi pct.4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.
Experienţa cu simvastatină la copii aflaţi în perioada de pre-pubertate este limitată.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi;
Boală hepatică activă sau valori serice crescute ale transaminazelor hepatice, care
persistă în timp, de etiologie necunoscută;
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), eritromicină,
claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate determina ocazional miopatie,
manifestată ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale
creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN).
Uneori, miopatia ia forma de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi,
foarte rar, s-au produs decese. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari
ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent
de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre
care 24747 (aproximativ 60%) au fost trataţi timp de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, de 0,08% la cei trataţi cu doze de 40 mg pe zi
şi de 0,61% la pacienţii trataţi cu doze 80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu
atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
Într-un studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg
pe zi (media de urmărire 6,7 ani), riscul de apariţie a miopatiei a fost de aproximativ 1%, comparativ cu
0,02% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de apariţie a
miopatiei a avut loc în timpul primului an de tratament. Riscul de apariţie a miopatiei în fiecare an ulterior de
tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
4
Determinarea creatin-kinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în
prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor acesteia,
deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK
sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN – limita superioară a valorilor normale), se vor efectua noi
măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere,
sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte de a începe
tratamentul în următoarele situaţii:
vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani);
femei;
insuficienţă renală;
hipotiroidie necontrolată terapeutic;
antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;
antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat;
abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea
unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie.
Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (> 5 x
LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie
măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice extenuante, se observă
că aceste valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele
musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei,
tratamentul trebuie oprit.
Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în
considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare
strictă.
Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost observat la pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei
plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate
acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Terapia cu simvastatină trebuie oprită temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de
elecţie şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei determinată de interacţiunile medicamentoase (vezi pct.
4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea
concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir),
nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).
5
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă a altor fibraţi sau
de administrarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi
4.5). Există, de asemenea, o uşoară creştere a riscului atunci când diltiazemul sau amlodipina sunt
administrate cu simvastatină în doze de 80 mg (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie poate fi crescut de
administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir),
eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu
poate fi evitat, în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie luate
măsuri de precauţie atunci când simvastatina este administrată concomitent cu anumiţi alţi inhibitori ai
CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut .
Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină,
danazol sau gemfibrozil. Trebuie evitată asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu excepţia cazului în care
beneficiile depăşesc riscul crescut al acestei asocieri medicamentoase. Beneficiile asocierii simvastatinei în
doză zilnică de 10 mg cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu
atenţie, comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două
substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă sau verapamil, cu
excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei, în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu diltiazem
sau amlodipină, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor HMG-
CoA reductazei şi a niacinei (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi), deoarece oricare dintre cele
două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Medicii care studiază tratamentul cu asocierea dintre simvastatină şi niacină (acid nicotinic) în doze
hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi
riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere,
sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza de
medicament este crescută.
Într-o analiză interimară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de
monitorizare a siguranţei a identificat o incidenţă de apariţie a miopatiei mai mare decât cea anticipată la
pacienţii chinezi trataţi cu doze de 40 mg simvastatină şi 2000 mg/40 mg acid nicotinic/laropiprant. De
aceea, este necesară prudenţă în cazul pacienţilor chinezi trataţi cu simvastatină (în special, doze de 40 mg
sau mai mari) administrată concomitent cu niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau
cu medicamente care conţin niacină. Deoarece riscul de apariţie a miopatiei este dependent de doza de
statine, utilizarea de simvastatină 80 mg cu niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau
medicamente care conţin niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un risc
crescut de apariţie a miopatiei la alţi pacienţi asiatici trataţi concomitent cu simvastatină şi niacină (acid
nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau medicamente care conţin niacină.
Dacă administrarea concomitentă de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu
simvastatină.
6
Efecte hepatice
În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente
(până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt
temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la
valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior ori de câte ori
este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la 80
mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea
administrării acestei doze şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul primului an de tratament.
Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori serice crescute ale transaminazelor şi, în
cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent.
Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la valori
de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.
Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină, s-au raportat creşteri moderate (< 3
x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut la scurt timp după iniţierea
terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun fel de simptome şi nu a
fost necesară întreruperea tratamentului.
Boală pulmonară interstiţială
Pe parcursul tratamentului, mai ales a celui de lungă durată cu anumite statine, inclusiv simvastatină, au fost
raportate în mod excepţional cazuri de boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Manifestările semnalate
includ dispnee, tuse neproductivă şi alterare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală şi
febră). Dacă se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statină
trebuie întrerupt.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la
adolescenţi în stadiul Tanner 2 sau superior şi adolescente la care a trecut cel puţin un an de la prima
menstruaţie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Pacienţii
trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar cu cel al pacienţilor la
care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la acest grup. În acest studiu
limitat controlat, nu a existat nici un efect detectabil asupra creşterii sau maturităţii sexuale la adolescenţii
băieţi sau fete sau orice alt efect asupra lungimii ciclului menstrual la fete (vezi pct.4.2, 4.8 şi 5.1). În timpul
tratamentului cu simvastatină, adolescentele trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate
(vezi pct.4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi
sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 10 ani, copii aflaţi în
perioada de pre-pubertate şi la fete care nu prezintă încă ciclu menstrual.
Deoarece conţine lactoză pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
7
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când sunt
administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi şi
niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care
determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi
pct. 4.2 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de
apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile
date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu
niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) (vezi pct.4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză=
Substanţe cu care interacţionează
simvastatina=
Recomandări de prescriere=
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Eritromicină=
Claritromicină=
Telitromicină=
Inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, nelfinavir)=
Nefazodonă=
Contraindicate cu simvastatină=
Gemfibrozil=A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi=doza=
zilnică de=10=mg simvastatină =
Ciclosporină=
Danazol=
Alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratuluiF=
A nu se depăşi doza zilnică de=10=mg simvastatină =
Amiodaronă=
Verapamil=
A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină=
Diltiazem=
Amlodipină=
A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină=
Acid fusidic=Pacienţii trebuie monitorizaţi strict.=Poate fi luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu
simvastatină.=
Suc de grepfrut=Se va evita sucul de grapefrut n timpul tratamentului cu
simvastatină.=
=
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei=
Interacţiuni care implică CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă aHMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir)
şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a
expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de
11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
8
Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei
HIV (de exemplu, nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat,
terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie
atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: ciclosporină,
verapamil şi diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Fluconazol
Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate administrării concomitente de simvastatină şi
fluconazol (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină, în
special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să
depăşească 10 mg zilnic, la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament cu ciclosporină. Cu
toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-
CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu doze
mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă cu
doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic aflat în desfăşurare, miopatia a fost raportată la
6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza
zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă, cu
excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Blocante ale canalelor de calciu
Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de verapamil cu doze
de 40 mg sau 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă
cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată parţial
inhibării CPY3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii
trataţi concomitent cu amiodaronă şi verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul
de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu doze
de 80 mmg simvastatină (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40
mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a
expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li se
administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg, cu
excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Amlodipină
Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină 80 mg prezintă un risc crescut de apariţie a
miopatiei. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de
administrarea concomitentă de amlodipină. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de
amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, la pacienţii
9
cărora li se administrează concomitent amlodipină, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 40
mg, cu excepţia cazului în care beneficiile clinicedepăşesc riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu
niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) (vezi pct.4.4). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20
mg a condus la o creştere modestă a ASC de simvastatină şi simvastatină acidă şi a Cmax a simvastatinei
acide.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, incluzând
simvastatină. În cazul administrării de simvastatină s-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză. Poate fi
luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatină. Dacă se dovedeşte a fi necesar,
pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4).
Suc de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P4503A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari de suc de
grepfrut (peste 1 litru zilnic) în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a
expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi
administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză asociate administrării concomitente de colchicină şi
simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor care
utilizează această combinaţie.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al enzimei CYP 3A4, pacienţii care urmează tratament pe
termen lung cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta scăderi ale eficacităţii
simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării
concomitente cu rifampicină.
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Astfel, nu este de aşteptat ca
simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul
citocromului P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor cumarinice:
timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială
de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri
foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie
determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament,
pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea
stabilizării valorilor timpului de protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele
recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este
modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost
asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat
concomitent anticoagulante.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii intrauterine la
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de sarcini urmărite
prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei înrudit în
timpul primului trimestru de sarcină, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea estimată la
populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o
creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale, comparativ cu incidenţa estimată la
populaţia generală.
Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii pacientelor tratate cu
simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar diferă de cea observată la populaţia
generală, tratamentul cu simvastatină administrat mamei poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care
este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea
tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un impact mic asupra
riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie
utilizată la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul
cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi
pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave,
femeile tratate cu simvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje
Simvastatina nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare
faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în
cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând Studiul de Protecţie Cardiacă
SPC (Heart Protection Study HPS) şi studiul 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) în care au fost
incluşi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost înregistrate doar evenimentele
adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S,
au fost înregistrate toate evenimentele adverse prezentate mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei
pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă au existat evenimente adverse
raportate spontan, cu legătură cauzală, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca „rare”.
În SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi (n = 10269) sau la
care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul mediei de 5 ani de studiu.
Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre
pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo).
11
Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori serice crescute ale
transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii
trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse este indicată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice
Foarte rare: insomnie
Cu frecvenţă necunoscută: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare: tulburări de memorie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie,
crampe musculare
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi, comparativ
cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1% comparativ cu 0,02%, respectiv).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s-a raportat un sindrom asemănător cu reacţia de hipersensibilitate, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,
dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creştere a VSH, artrite şi artralgie, urticarie,
fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice
Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază, gama-
glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), concentraţii plasmatice crescute ale fosfatazei
alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse: tulburări ale
somnului, incluzând coşmaruri, pierdere a memoriei, disfuncţii sexuale.A fost raportată şi apariţia diabetului
12
zaharat,frecvenţa sa depinzând de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de
repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l , IMC > 30 kg./m², valori crescute ale trigliceridemiei , hipertensiune arterială.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu de 48 de săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner 2 sau superior şi
fete la care a trecut cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu
simvastatină a fost în general similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen
lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date
suficiente, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
4.9 Supradozaj
Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie
luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01.
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă,
beta-hidroxiacidul corespondent, care are o activitate puternică în inhibarea HMG – CoA reductazei (3
hidroxi – 3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA la mevalonat, o
etapă precoce a biosintezei colesterolului, limitând producerea acestuia.
S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a
concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate
foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul
efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atât reducerii
concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C), cât şi activării receptorului LDL, ducând la
reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a
apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină.
În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce
concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol
total/HDL-C şi LDL-C/HDL-C.
Riscul mare de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate efectele
terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta de 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi
diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui
studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi şi la 10297 pacienţi s-a administrat placebo,
pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost sub 116 mg/dl
la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl la 5063 dintre pacienţi (25%) şi mai mare de 135
mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%)
Tratamentul cu simvastatină 40 mg pe zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză comparativ cu
placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii
cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză
coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut = 1,2%). Nu s-au
observat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte mortalitatea noncardiovasculară. Simvastatina
reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind
13
compus din infarctele miocardice non-letale sau decesele din cauza BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina
a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei
coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de
revascularizare periferice sau altor proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001),
respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25% (p < 0,0001),
fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001).
Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a
complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie
chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor membrelor inferioare sau a apariţiei ulceraţiilor la nivelul
picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară
pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli
arteriale periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de
ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei cu
valori ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu.
În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a concentraţiei plasmatice a
colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb,
placebo-controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au
urmat un regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg pe zi
(n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus
riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu
42% (reducere a riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor
coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice
silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor
cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%.
Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză
noncardiovasculară.
Studiul SEARCH (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and
Homocysteine) a evaluat efectul tratamentului cu doza de simvastatină 80 mg comparativ cu doza de
simvastatină 20 mg (urmărire medie 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (MVE; definit ca BCC
letală, IM non-letal, procedură de revascularizare coronariană, non-letală sau accident vascular cerebral letal
sau procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu
existat o diferenţă semnificativă privind incidenţa MVE între cele 2 grupuri: doza de simvastatină 20 mg (n =
1553; 25,7%) comparativ cu doza de simvastatină 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95%: 0,88-1,01.
Diferenţa absolută a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C între cele două grupuri pe parcursul studiului a
fost de 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu
excepţia incidenţei de apariţie a miopatiei care a fost de aproximativ 1% la pacienţii trataţi cu doza de
simvastatină 80 mg, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doza de simvastatină 20 mg. Aproximativ
jumătate dintre aceste cazuri de miopatie a avut loc în timpul primului an de tratament. Incidenţa de apariţie
a miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20,
40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C au
fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie
combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile
medii ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale HDL-C au fost de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).
Studii clinice la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, 175 de pacienţi (99 de băieţi în stadiul Tanner 2 sau superior şi
76 de fete la care a trecut cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta
medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu
simvastatină sau în grupul cu administrare de placebo timp de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în
studiu a necesitat o valoare iniţială a concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului cuprinsă între 160 şi
14
400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu concentraţii plasmatice ale LDL-colesterolului >189 mg/dl. Doza de
simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi
40 mg ulterior. Într-o extensie la 24 de săptămâni, au fost aleşi 144 de pacienţi să continue tratamentul şi li s-
a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor şi
alipoproteinei B. Rezultatele din extensia la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul
de bază. După 24 de săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a atins o
valoarea medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină 40 mg,
comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40 mg pe
zi, creşterea efectuându-se la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a redus, în medie, concentraţiile
plasmatice ale LDL-colesterolulului cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial),
alipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5%), trigliceridelor cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut concentraţiile
plasmatice ale HDL-colesterolului cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei
asupra evenimentelor cardio-vasculare la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă nu sunt
cunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie
pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător,
un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; viteza hidrolizei în
plasma umană este foarte lentă.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice de la
copii şi adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare la nivelul primului pasaj
hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc
de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o
disponibilitate a beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză.
Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la
administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu influenţează absorbţia.
Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în
plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea orală de
simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în
decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului
absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a
metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar
0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.
5.3 Date preclinice de siguranţă
15
Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei,
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru
pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic. După administrarea dozelor
maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi
nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină,
Lactoză anhidră,
Amidon de porumb pregelatinizat,
Butilhidroxianisol,
Stearat de magneziu,
Talc
Film
Hidroxipropilceluloză,
Hipromeloză,
Talc,
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SINTOFARM S.A.
Str. Ziduri între vii,nr. 23,sect. 2,Bucureşti,
România.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4741/2012/01
4742/2012/01
4743/2012/01
16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2012
