SINGULAIR 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SINGULAIR 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic , echivalent cu montelukast 4 mg.
Excipient: aspartam (E 951) 1,2 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat masticabil
C omprimat masticabil oval, biconvex, de culoare roz, marcat cu SINGULAIR pe o faţă şi cu MSD 711 pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
SINGULAIR este indicat în tratamentul astmului bronşic , ca terapie asociată, la pacienţi i cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt
controlaţi terapeutic în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care
administrarea "la nevoie" a beta-agoni ştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic
adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, SINGULAIR p oate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizi i
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici , la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm
bronşic persistent de intensitate uşo ară , care nu au prezentat în antecedentele r ecente crize grave de astm
bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitate de
utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
SINGULAIR este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic, la pacienţi i cu vârsta de 2 ani şi peste.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii care au
probleme cu administrarea unui comprimat masticabil, este disponibilă o formă farmaceutică de granule
(vezi RCP pentru SINGULAIR 4 mg granule). Doza zi lnică pentru copii i cu vârsta cuprins ă între 2 şi
5 ani este de 1 comprimat masticabil de 4 mg , administrat seara. În ceea ce priveşte administrarea în
raport cu alimentaţia, SINGULAIR trebuie administrat cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă.
Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă. Forma farmaceutică SING ULAIR 4 mg
comprimat masticabil nu este recomandată la copii i cu vârsta mai mică de 2 ani.
Recomandări generale . Efectul terapeutic al SINGULAIR asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu SINGULAIR ,
atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de exacerbare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţ ă hepatică
uşoară până la mode rată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţ ă h epatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
SINGULAIR ca opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalato rie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară:
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderat ă. Utilizarea montelukast ca opţiune terapeutic ă alternativ ă la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici , la copiii cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară ,
trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu au prez entat în antecedente le recent e crize grave de
astm bronşic care au nece sitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat
incapacitate de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent
de intensitate uşo ară este definit prin simptome astmatice mai frecvent e decât o dată pe săptămână, dar
mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe lună, dar mai rare decât
o dată pe săptămână şi funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă nu se obţine un control adecvat al
astmului br onşic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună), trebuie evaluată necesitatea unui
tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic.
Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu SINGULAIR ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic, la pacienţi i cu vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani:
La pacienţi i cu vârsta cuprin să între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită trat ament cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament
suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu SINGULAIR în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care SINGULAIR este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi pe cale
inhalatori e, t ratamentul cu SINGULAIR nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatori e (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate care conţi n montelukast 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile care conţin montelukast 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprins ă între 6 şi 14 ani.
Sunt disponibile granule care conţin monte lukast 4 mg pentru copii cu vârsta cuprins ă între 6 luni şi 5 ani.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm
bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm
bronşic , trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată . În cazul în care
sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agoni şti cu acţiune de sc urtă durată decât de
obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu m ontelukast nu trebui e înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale oral ă pot fi reduse în
cazul administr ării concomitente de montelukast.
Pacienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroi zi administra ţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de
obicei , dar nu întotdeauna, cu reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orală sau întreruperea
acestui tip de tratament. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg -Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii
care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare,
complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar
schemele lor de tratament trebuie analizate.
SINGULAIR conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie să ţină cont că
fiecare comprimat masticabil de 4 mg conţine fenilalanină într-o cantiatate echivalentă cu 0,674 mg
fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pent ru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, predn ison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindron ă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a adm inistrat tratament concomitent cu fenobarbital . Deoarece
montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4 , 2C8 şi 2C9 se recomandă
precauţie , în special la copii, în cazul administr ării concomitent e cu inductori ai CYP3A4, 2C8 ş i 2C9
cum s unt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
date le dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s -au utilizat montelukast şi
r osiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP2C8 ) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8 . De aceea, nu se anticipează ca
4
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicam entelor prin intermediul acestei enzim e
( de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă ).
Studiile in vitro au edienţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 ş i în măsură mai mică al 2C9 şi
3A4. Într -un st udiu clinic privind interacţiune a medic amentoasă în cadrul căruia s -au utilizat montelukast
şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este necesară după
admini strarea concomitentă cu gemfibrozil sau al ţi inhibitori puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie
să fie avertizat asupra poten ţialului de cre ştere a incidenței reacţ iilor adverse.
Pe baza datelor ob ţinute in vitro , nu sunt anticipate interac ţiuni medicam entoase cu inhibitori mai pu ţin
puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic. Administrarea
concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat
creșterea semnificativă a exp unerii sistemice a montelukastului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate , disponibile din bazele de date referito are la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea SINGULAIR şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au
fost raportate rar pe plan mondial în experienţa de după punerea pe piaţă.
SINGULAIR nu trebuie utiliz at în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar .
Utilizarea în timpul alăptării
Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern .
SINGULAIR nu trebuie utilizat în timpul alăptării, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje . Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţii cu a stm bronşic persistent după cum urmează:
administrare sub formă de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani şi
administrare sub formă de comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani.
5
Montelukast a fost evaluat în tr-un studi u clinic la pacienţi cu astm bronşic inter mitent după cum urmează:
administrare sub formă de granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administarea medicamentului au fost raportate frecven t (≥ 1/100
şi < 1/ 10) în studii clinice la pacienţi i trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s -a administrat placebo:
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi
vârsta de 15 ani şi pest e
(două studii clinice cu durata 12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescenţi
vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice cu durata 56 săptămâni ;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă înt re
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
durata 12 săptămâni;
n=461)
( un studiu clinic cu
durata 48 săptămâni ;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee
cefalee
Tulburări
gastro-
intestinale
durere abdominală
durere abdominală
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat î n studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratament ul a fost prelungit , până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel puţin
3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 de pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de siguranţă
nu s -a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
E xperienţa de după punerea pe piaţă :
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
c lasificare a pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată. Categoriile
de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termen de reacţie adversă Categorie de
frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
6
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă accentuată de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxia
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, afectarea memoriei Rare
halucinaţii, dezorientare, comportament şi
ideaţie suicidară (tentativă de sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezii, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare valori serice crescute ale transaminazelor
hepatice (ALT, AST)
Frecvente
hepatită (incluzând forma colestatică,
forma hepatocelulară şi afectare a hepatică
de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţie cutanată tranzitorie ‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edeme
Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din
studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare
(≥1/10000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate , de asemenea, ca
Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost rapor tate, de asemenea, ca
Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
§Categorie de frecvenţă: Rare
7
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast . În
studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de
săptămâni în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studiile clinice efectuate cu montelukast a u
fost raportat e cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast constatat la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi .
În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent
observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale , somnolenţă , sete, cefalee , vărsături şi agitaţie psihomotorie .
Nu se cunoaşte dacă montelukast se poate elimina prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinam ice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene , codul ATC: R03DC03
Cistein il-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi de cu efect inflamator puternic, elibera te de
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro -astmatici importanţi se leagă de
receptorii cistein il-leucotriene lor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
căilor respiratorii inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi
atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii le clinice, m ontelukast administrat în doze mici, cum este doza de 5 mg ,
inhibă bronhoconstricţia determinat ă de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţi a a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui produs de
m ontelukast . Tratamentul cu m ontelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţi ei
determinate de stimularea antigenic ă. Comparativ cu placebo, administrarea de montelukast la pacienţi
adulţi şi copii a scăzut num ărul eozinofilelor din sângele periferic. Înt r-un studiu clinic separat,
tratamentul cu m ontelukast a scăzut semnificativ num ărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în
spută). La pacienţi adulţi , copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut
num ărul eozinofilelor din sângele periferic , comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul
clinic al astmului bronşic.
În studii clinice efectuate la adulţi, administrarea unei doze de m ontelukast 10 mg o dată pe zi a
demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de
valoarea iniţială 10,4% , comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM)
(modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min, comparativ cu 3,3 l/min ) şi o reducere s emnificativă a
utilizării totale de beta-agoni şti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% , comparativ cu -4,6% ).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ
mai bună comparativ cu placebo.
8
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie ( modificare procentuală faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru beclometazona adm inistrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă în monoterapie: 5,43% , comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist:
- 8,70% , comparativ cu 2, 64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie
( 200 micro grame de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator) , administrarea de montelukast a
demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai b un (modificare procentuală faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă : 7,49% , comparativ cu 13,3% ;
utilizarea de beta -agonist: -28,28% , comparativ cu - 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de
pacienţi trataţi cu mo ntelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de
exemplu 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ
11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% di n pacienţii trataţi cu
montelukast au obţinut acelaşi răspuns) .
Într -un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, administra rea unei doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
parametrii de control ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă s-a utilizat sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie/prin nebuliza re sau cromoglicat
de sodiu administrat inhal ator/prin nebulizare). Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio
altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(inclu zând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activi tăţii) şi simptomatologia nocturnă.
De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta -agonişti „la nevoie” şi administrarea de
glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic , comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast
au beneficiat de m ai multe zile fără simptome de astm bronşic , comparativ cu cei cărora li s -a administrat
placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doz e.
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprins ă
între 2 şi 5 ani prezentând astm bronşic de intensitate uşoară şi exacerbări episodice, administra rea unei
doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a redus semnificativ ( p ≤ 0,001) rata anuală a episoadelor de
exacerbări astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE
definite ca ≥ 3 zile consecutive cu simptomatologi e diurnă care a necesitat administrarea de beta-agonişti
sau corticosteroizi ( administraţi oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru a stm bronşic]. Reducerea
procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într -un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani
care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul cu montelukast a
fost administrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4 mg, fie în serii de cicluri de 12 zile care au
fost iniţiate când a început un episod cu simptome intermitente. Nu s -a observ at o diferenţă semnificativă
între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s -a administrat placebo în ceea ce priveşte
numărul episoadelor de astm bronşic culminând cu o criză de astm bronşic, definită ca un episod astmatic
care necesită asistenţă medicală, cum ar fi o vizită neprogramată la medic , prezentare la camera de
urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral, intravenos sau intramuscular.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cupri nsă
între 6 şi 14 ani, administra rea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ
funcţia respiratorie comparativ cu placebo ( 8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ
cu 4,16% ; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus
utilizarea de beta -agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
9
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni , efectu at la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani prezentând astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compar area eficacit ăţii
montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul as tmului bronşic ,
montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare,
creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue- free days). După o perioadă
medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0
în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazon ă. Diferenţa între grupuri
privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai
mici pătrate (LS) , a fost semnificativă statistic (-2,8, cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9) , dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică.
De asemenea, atât montelukast ul cât şi fluticazon a au îmbunătăţ it controlul astmatic asupra parametrilor
secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri pri vind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS) , a fost -0,02 L , cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu flutica zonă. Diferenţa
modificărilor % medii ale FEV
1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă:
- 2,2% , cu un IÎ 95% de -3,6, - 0,7.
Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
mo ntelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind procentul
de zile în care s -au utilizat beta-agonişti , utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) , a fost
semnificativă: 2,7, cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Proce ntul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spita lizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi
de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ egal cu 1 ,38
(1 ,04, 1, 84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi de 10,5% în grupul tratat cu
fluticazon ă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) , a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11 ,7.
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţi ei induse de efort ( EIB) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast ,
comparativ cu 32,40% pentru place bo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min , comparativ cu 60,64 min ). Acest efect s -a menţinut pe toată perioada de
12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrată , de asemenea, într-un studiu cli nic pe termen
scurt , efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1
de 18,27 %, comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial
17,76 min , comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice , efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea urm ătoarei doze, în cadrul unei scheme terapeutice cu administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe c ale inhalatorie şi/sau
orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială , comparativ cu - 1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta-agonişti totali faţă de valoarea
iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
10
După administrare a orală, montelukast este absorbit rapid. L a adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimat ul filmat care conţine montelukast 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este
atinsă la 3 ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare a orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după administrare a orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii le clinice în cadrul cărora comprimat ul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor .
L a adult , în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care conţine montelukast 5 mg,
C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare a orală este de
73% şi este scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard.
După administrarea comprimat ului masticabil care conţine montelukast 4 mg la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax
este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a C
m in este mai mică, comp arativ cu adulţii cărora li se
administrează comprimatul care conţine montelukast 10 mg.
Distribuţie
Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie
al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast
marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după
administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare . În studiile efectuate cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii şi adolescenţi .
C itocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În plus,
CYP3A4 ş i 2C9 pot contribui în mică măsură, de şi s -a dovedit că itroconazol, un inhibitor al CYP3A4 nu
modifică variabilele farmacocinetice ale montelukastului la v oluntari sănătoşi cărora li s-a administrat
montelukast 10 mg zilnic . În baza studiilor efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani s -a
constatat că izoenzimele 3A4 , 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a le citocrom ului P450 nu sunt inhiba te de
montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al
montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După administrarea
orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s- a regăsit în materiile fecale
într -un interval de 5 zile şi < 0,2%, în urină. Împreună cu biodisponibilitatea orală estimată a
montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe
cale biliară.
Caracteristici la g rupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Nu s -au realizat studii clinice la pacienţi cu insuf icienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi
sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepa tică severă (scor
Child -Pugh > 9).
11
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea
dozei recoma ndate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii le privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care au
fost , de fapt , tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creştere a secreţiei de salivă, simptome
gastro -intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea
de > 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze
de 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii le clinice efectuate
la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau perf ormanţa de reproducere la o expunere sistemică de
peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică clinică. Într -un studiu clinic cu privire la fertilit ate
efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a pui lor acestora în
cazul administrării de doze de 200 mg/kg şi zi (> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studii le clinice
ef ectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele
de control, la o expunere sist emică > 24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au
fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este
excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică ,
doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani ( 15000 mg/m
2 la şoareci şi
30000 mg/m2 la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la
adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ > 200 ori expunerea sistemică).
În testele in vitro şi in vivo, efectuate la speciile de rozătoare, m ontelukast nu a prezentat efect mutagen
sau tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
C eluloză microcristalină
H iprol oză
O xid roşu de fer (E 172)
C ro scarmeloză sodică
A romă de cireşe
A spartam (E 951)
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
12
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original , pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister din poliamidă -PVC/aluminiu:
Cutii cu blistere care conţin : 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 şi 200 comprimate masticabile.
Cutii cu b listere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate care conţin: 49, 50 şi 56 comprimate
masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROM ANIA S .R.L.
Buc harest Business Park
Şos . Bucureşti -Plo ieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4718/2012/01- 15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei - Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SINGULAIR 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic , echivalent cu montelukast 4 mg.
Excipient: aspartam (E 951) 1,2 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat masticabil
C omprimat masticabil oval, biconvex, de culoare roz, marcat cu SINGULAIR pe o faţă şi cu MSD 711 pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
SINGULAIR este indicat în tratamentul astmului bronşic , ca terapie asociată, la pacienţi i cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt
controlaţi terapeutic în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care
administrarea "la nevoie" a beta-agoni ştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic
adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, SINGULAIR p oate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizi i
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici , la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm
bronşic persistent de intensitate uşo ară , care nu au prezentat în antecedentele r ecente crize grave de astm
bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitate de
utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
SINGULAIR este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic, la pacienţi i cu vârsta de 2 ani şi peste.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii care au
probleme cu administrarea unui comprimat masticabil, este disponibilă o formă farmaceutică de granule
(vezi RCP pentru SINGULAIR 4 mg granule). Doza zi lnică pentru copii i cu vârsta cuprins ă între 2 şi
5 ani este de 1 comprimat masticabil de 4 mg , administrat seara. În ceea ce priveşte administrarea în
raport cu alimentaţia, SINGULAIR trebuie administrat cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă.
Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă. Forma farmaceutică SING ULAIR 4 mg
comprimat masticabil nu este recomandată la copii i cu vârsta mai mică de 2 ani.
Recomandări generale . Efectul terapeutic al SINGULAIR asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu SINGULAIR ,
atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de exacerbare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţ ă hepatică
uşoară până la mode rată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţ ă h epatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
SINGULAIR ca opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalato rie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară:
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderat ă. Utilizarea montelukast ca opţiune terapeutic ă alternativ ă la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici , la copiii cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară ,
trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu au prez entat în antecedente le recent e crize grave de
astm bronşic care au nece sitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat
incapacitate de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent
de intensitate uşo ară este definit prin simptome astmatice mai frecvent e decât o dată pe săptămână, dar
mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe lună, dar mai rare decât
o dată pe săptămână şi funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă nu se obţine un control adecvat al
astmului br onşic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună), trebuie evaluată necesitatea unui
tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic.
Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu SINGULAIR ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic, la pacienţi i cu vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani:
La pacienţi i cu vârsta cuprin să între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efort ul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită trat ament cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament
suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu SINGULAIR în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care SINGULAIR este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi pe cale
inhalatori e, t ratamentul cu SINGULAIR nu trebuie înlocui t brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatori e (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate care conţi n montelukast 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile care conţin montelukast 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprins ă între 6 şi 14 ani.
Sunt disponibile granule care conţin monte lukast 4 mg pentru copii cu vârsta cuprins ă între 6 luni şi 5 ani.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm
bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm
bronşic , trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată . În cazul în care
sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agoni şti cu acţiune de sc urtă durată decât de
obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu m ontelukast nu trebui e înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale oral ă pot fi reduse în
cazul administr ării concomitente de montelukast.
Pacienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroi zi administra ţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de
obicei , dar nu întotdeauna, cu reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orală sau întreruperea
acestui tip de tratament. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg -Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii
care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare,
complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar
schemele lor de tratament trebuie analizate.
SINGULAIR conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie să ţină cont că
fiecare comprimat masticabil de 4 mg conţine fenilalanină într-o cantiatate echivalentă cu 0,674 mg
fenilalanină per doză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pent ru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, predn ison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindron ă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a adm inistrat tratament concomitent cu fenobarbital . Deoarece
montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4 , 2C8 şi 2C9 se recomandă
precauţie , în special la copii, în cazul administr ării concomitent e cu inductori ai CYP3A4, 2C8 ş i 2C9
cum s unt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
date le dintr -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s -au utilizat montelukast şi
r osiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP2C8 ) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8 . De aceea, nu se anticipează ca
4
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicam entelor prin intermediul acestei enzim e
( de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă ).
Studiile in vitro au edienţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 ş i în măsură mai mică al 2C9 şi
3A4. Într -un st udiu clinic privind interacţiune a medic amentoasă în cadrul căruia s -au utilizat montelukast
şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este necesară după
admini strarea concomitentă cu gemfibrozil sau al ţi inhibitori puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie
să fie avertizat asupra poten ţialului de cre ştere a incidenței reacţ iilor adverse.
Pe baza datelor ob ţinute in vitro , nu sunt anticipate interac ţiuni medicam entoase cu inhibitori mai pu ţin
puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic. Administrarea
concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat
creșterea semnificativă a exp unerii sistemice a montelukastului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate , disponibile din bazele de date referito are la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea SINGULAIR şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au
fost raportate rar pe plan mondial în experienţa de după punerea pe piaţă.
SINGULAIR nu trebuie utiliz at în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar .
Utilizarea în timpul alăptării
Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern .
SINGULAIR nu trebuie utilizat în timpul alăptării, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje . Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţii cu a stm bronşic persistent după cum urmează:
administrare sub formă de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani şi
administrare sub formă de comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani.
5
Montelukast a fost evaluat în tr-un studi u clinic la pacienţi cu astm bronşic inter mitent după cum urmează:
administrare sub formă de granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administarea medicamentului au fost raportate frecven t (≥ 1/100
şi < 1/ 10) în studii clinice la pacienţi i trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s -a administrat placebo:
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi
vârsta de 15 ani şi pest e
(două studii clinice cu durata 12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescenţi
vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu clinic cu
durata 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice cu durata 56 săptămâni ;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta cuprinsă înt re
2 şi 5 ani
(un studiu clinic cu
durata 12 săptămâni;
n=461)
( un studiu clinic cu
durata 48 săptămâni ;
n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee
cefalee
Tulburări
gastro-
intestinale
durere abdominală
durere abdominală
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat î n studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratament ul a fost prelungit , până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel puţin
3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 de pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de siguranţă
nu s -a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
E xperienţa de după punerea pe piaţă :
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
c lasificare a pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată. Categoriile
de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termen de reacţie adversă Categorie de
frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
6
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă accentuată de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxia
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, afectarea memoriei Rare
halucinaţii, dezorientare, comportament şi
ideaţie suicidară (tentativă de sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezii, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare valori serice crescute ale transaminazelor
hepatice (ALT, AST)
Frecvente
hepatită (incluzând forma colestatică,
forma hepatocelulară şi afectare a hepatică
de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţie cutanată tranzitorie ‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edeme
Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din
studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare
(≥1/10000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate , de asemenea, ca
Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost rapor tate, de asemenea, ca
Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
§Categorie de frecvenţă: Rare
7
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nici o informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast . În
studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de
săptămâni în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studiile clinice efectuate cu montelukast a u
fost raportat e cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast constatat la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi .
În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent
observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri
abdominale , somnolenţă , sete, cefalee , vărsături şi agitaţie psihomotorie .
Nu se cunoaşte dacă montelukast se poate elimina prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinam ice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene , codul ATC: R03DC03
Cistein il-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoi de cu efect inflamator puternic, elibera te de
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro -astmatici importanţi se leagă de
receptorii cistein il-leucotriene lor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
căilor respiratorii inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi
atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studii le clinice, m ontelukast administrat în doze mici, cum este doza de 5 mg ,
inhibă bronhoconstricţia determinat ă de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţi a a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui produs de
m ontelukast . Tratamentul cu m ontelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţi ei
determinate de stimularea antigenic ă. Comparativ cu placebo, administrarea de montelukast la pacienţi
adulţi şi copii a scăzut num ărul eozinofilelor din sângele periferic. Înt r-un studiu clinic separat,
tratamentul cu m ontelukast a scăzut semnificativ num ărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în
spută). La pacienţi adulţi , copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut
num ărul eozinofilelor din sângele periferic , comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul
clinic al astmului bronşic.
În studii clinice efectuate la adulţi, administrarea unei doze de m ontelukast 10 mg o dată pe zi a
demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de
valoarea iniţială 10,4% , comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM)
(modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min, comparativ cu 3,3 l/min ) şi o reducere s emnificativă a
utilizării totale de beta-agoni şti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% , comparativ cu -4,6% ).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ
mai bună comparativ cu placebo.
8
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie ( modificare procentuală faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru beclometazona adm inistrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă în monoterapie: 5,43% , comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist:
- 8,70% , comparativ cu 2, 64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie
( 200 micro grame de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator) , administrarea de montelukast a
demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai b un (modificare procentuală faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă : 7,49% , comparativ cu 13,3% ;
utilizarea de beta -agonist: -28,28% , comparativ cu - 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de
pacienţi trataţi cu mo ntelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de
exemplu 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ
11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% di n pacienţii trataţi cu
montelukast au obţinut acelaşi răspuns) .
Într -un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, administra rea unei doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
parametrii de control ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă s-a utilizat sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie/prin nebuliza re sau cromoglicat
de sodiu administrat inhal ator/prin nebulizare). Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio
altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(inclu zând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activi tăţii) şi simptomatologia nocturnă.
De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta -agonişti „la nevoie” şi administrarea de
glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic , comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast
au beneficiat de m ai multe zile fără simptome de astm bronşic , comparativ cu cei cărora li s -a administrat
placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doz e.
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprins ă
între 2 şi 5 ani prezentând astm bronşic de intensitate uşoară şi exacerbări episodice, administra rea unei
doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a redus semnificativ ( p ≤ 0,001) rata anuală a episoadelor de
exacerbări astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE
definite ca ≥ 3 zile consecutive cu simptomatologi e diurnă care a necesitat administrarea de beta-agonişti
sau corticosteroizi ( administraţi oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru a stm bronşic]. Reducerea
procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într -un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani
care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul cu montelukast a
fost administrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4 mg, fie în serii de cicluri de 12 zile care au
fost iniţiate când a început un episod cu simptome intermitente. Nu s -a observ at o diferenţă semnificativă
între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s -a administrat placebo în ceea ce priveşte
numărul episoadelor de astm bronşic culminând cu o criză de astm bronşic, definită ca un episod astmatic
care necesită asistenţă medicală, cum ar fi o vizită neprogramată la medic , prezentare la camera de
urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral, intravenos sau intramuscular.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cupri nsă
între 6 şi 14 ani, administra rea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ
funcţia respiratorie comparativ cu placebo ( 8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ
cu 4,16% ; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus
utilizarea de beta -agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
9
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni , efectu at la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani prezentând astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compar area eficacit ăţii
montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul as tmului bronşic ,
montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare,
creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue- free days). După o perioadă
medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0
în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazon ă. Diferenţa între grupuri
privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai
mici pătrate (LS) , a fost semnificativă statistic (-2,8, cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9) , dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică.
De asemenea, atât montelukast ul cât şi fluticazon a au îmbunătăţ it controlul astmatic asupra parametrilor
secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri pri vind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS) , a fost -0,02 L , cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu flutica zonă. Diferenţa
modificărilor % medii ale FEV
1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă:
- 2,2% , cu un IÎ 95% de -3,6, - 0,7.
Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
mo ntelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind procentul
de zile în care s -au utilizat beta-agonişti , utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) , a fost
semnificativă: 2,7, cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Proce ntul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spita lizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi
de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ egal cu 1 ,38
(1 ,04, 1, 84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi de 10,5% în grupul tratat cu
fluticazon ă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS) , a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11 ,7.
Într -un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţi ei induse de efort ( EIB) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast ,
comparativ cu 32,40% pentru place bo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min , comparativ cu 60,64 min ). Acest efect s -a menţinut pe toată perioada de
12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrată , de asemenea, într-un studiu cli nic pe termen
scurt , efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1
de 18,27 %, comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial
17,76 min , comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice , efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea urm ătoarei doze, în cadrul unei scheme terapeutice cu administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe c ale inhalatorie şi/sau
orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială , comparativ cu - 1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta-agonişti totali faţă de valoarea
iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
10
După administrare a orală, montelukast este absorbit rapid. L a adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimat ul filmat care conţine montelukast 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este
atinsă la 3 ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare a orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după administrare a orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii le clinice în cadrul cărora comprimat ul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor .
L a adult , în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care conţine montelukast 5 mg,
C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare a orală este de
73% şi este scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard.
După administrarea comprimat ului masticabil care conţine montelukast 4 mg la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax
este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a C
m in este mai mică, comp arativ cu adulţii cărora li se
administrează comprimatul care conţine montelukast 10 mg.
Distribuţie
Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie
al montelukastului la starea de echilibru este de 8- 11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast
marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după
administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare . În studiile efectuate cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii şi adolescenţi .
C itocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În plus,
CYP3A4 ş i 2C9 pot contribui în mică măsură, de şi s -a dovedit că itroconazol, un inhibitor al CYP3A4 nu
modifică variabilele farmacocinetice ale montelukastului la v oluntari sănătoşi cărora li s-a administrat
montelukast 10 mg zilnic . În baza studiilor efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani s -a
constatat că izoenzimele 3A4 , 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 a le citocrom ului P450 nu sunt inhiba te de
montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al
montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După administrarea
orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s- a regăsit în materiile fecale
într -un interval de 5 zile şi < 0,2%, în urină. Împreună cu biodisponibilitatea orală estimată a
montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe
cale biliară.
Caracteristici la g rupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Nu s -au realizat studii clinice la pacienţi cu insuf icienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi
sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepa tică severă (scor
Child -Pugh > 9).
11
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea
dozei recoma ndate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii le privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care au
fost , de fapt , tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creştere a secreţiei de salivă, simptome
gastro -intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea
de > 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze
de 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studii le clinice efectuate
la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau perf ormanţa de reproducere la o expunere sistemică de
peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică clinică. Într -un studiu clinic cu privire la fertilit ate
efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a pui lor acestora în
cazul administrării de doze de 200 mg/kg şi zi (> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studii le clinice
ef ectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele
de control, la o expunere sist emică > 24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au
fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este
excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică ,
doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani ( 15000 mg/m
2 la şoareci şi
30000 mg/m2 la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la
adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ > 200 ori expunerea sistemică).
În testele in vitro şi in vivo, efectuate la speciile de rozătoare, m ontelukast nu a prezentat efect mutagen
sau tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
C eluloză microcristalină
H iprol oză
O xid roşu de fer (E 172)
C ro scarmeloză sodică
A romă de cireşe
A spartam (E 951)
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
12
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original , pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister din poliamidă -PVC/aluminiu:
Cutii cu blistere care conţin : 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 şi 200 comprimate masticabile.
Cutii cu b listere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate care conţin: 49, 50 şi 56 comprimate
masticabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROM ANIA S .R.L.
Buc harest Business Park
Şos . Bucureşti -Plo ieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4718/2012/01- 15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei - Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
