NAVELBINE 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Navelbine 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine vinorelbină 10 mg (sub formă de tartrat de vinorelbină).
Fiecare flacon a un ml conţine vinorelbină (sub formă de tartrat de vinorelbină) 10 mg
Fiecare flacon a 4 ml conţine vinorelbină (sub formă de tartrat de vinorelbină) 40 mg
Fiecare flacon a 5 ml conţine vinorelbină (sub formă de tartrat de vinorelbină) 50 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră cu pH 3,3 până la 3,8.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie a cancerului pulmonar fără celule mici, stadiul 3 sau 4, în monoterapie
sau în asociere.
Tratamentul cancerului de sân avansat stadiile 3 şi 4 recidivant după un tratament cu antraciclină
sau refractar la un tratament cu antraciclină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă după diluarea corespunzătoare.
Administrarea intratecală a Navelbine poate fi fatală.
Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului: vezi pct. 6.6.
Navelbine 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se recomandă a fi administrat în perfuzie
intravenoasă cu durată de 6 -10 minute, după diluarea în 20-50 ml soluţie salină izotonă sau soluţie de
glucoză 50 mg/ml (5%) Administrarea trebuie întotdeauna urmată de perfuzarea a cel puţin 250 ml de
soluţie salină izotonă pentru a spăla vena.
Cancer pulmonar fără celule mici şi cancer de sân avansat
În monoterapie, doza uzuală este de 25-30 mg/m2, administrată o dată pe săptămână. În
polichimioterapie schema de administrare este în funcţie de protocol. Poate fi utilizată doza uzuală
2
(25-30 mg/m2), dar frecvenţa administrărilor va fi redusă, de exemplu la ziua 1 şi 5 la fiecare trei
săptămâni sau ziua 1 şi 8 la fiecare 3 săptămâni în funcţie de schema de administrare.
Doza maximă tolerată per administrare: 35,4 mg/m
2 suprafaţă corporală.
Administrarea la copii
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea la copii şi din acest motiv administrarea nu este
recomandată (vezi pct. 5.1).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Farmacocinetica Navelbine nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Cu toate acestea, ca măsură de precauţie, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă
reducerea dozei de 20mg/m² şi monitorizarea atentă a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Având în vedere excreţia renală minoră, nu există justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei
de Navelbine la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la vârstnici
Experienţa clinică nu a identificat diferenţe relevante cu privire la rata de răspuns la pacienţii vârstnici,
deşi o sensibilitate mai mare la aceşti pacienţi nu poate fi exclusă. Vârsta nu modifică farmacocinetica
vinorelbinei (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă (vinorelbină) sau la alţi alcaloizi din vinca sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Număr de neutrofile <1500/mm
3 sau infecţie gravă actuală sau recentă (în decursul a 2
săptămâni);
- Număr de trombocite ≤100000/mm
3;
- Alăptarea (vezi pct. 4.6);
- În asociere cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Navelbine trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei.
În timpul tratamentului trebuie efectuată monitorizarea hematologică atentă (determinarea valorii
hemoglobinei şi a numărului leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor în ziua fiecărei noi
administrări), deoarece inhibarea sistemului hematopoietic reprezintă riscul principal asociat cu
Navelbine.
Reacţia adversă care limitează doza este neutropenia. Acest efect nu este cumulativ şi are valoarea cea
mai mică între a 7-a şi a 14-a zi de la administrare şi este rapid reversibilă în decurs de 5-7 zile. Dacă
numărul de neutrofile este sub 1500/ mm
3 şi/sau numărul de trombocite este sub 100000/mm3,
tratamentul trebuie amânat până la recuperare.
Dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de infecţie, trebuie efectuată o investigare
promptă.
Precauţii speciale de utilizare
3
Se recomandă atenţie deosebită la prescrierea pentru pacienţii cu antecedente de boală ischemică
cardiacă (vezi pct. 4.8).
Farmacocinetica Navelbine nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Pentru ajustarea dozei la acest grup specific, vezi pct. 4.2.
Având în vedere nivelul scăzut de excreţia renală, nu există justificare farmacocinetică pentru
reducerea dozei de Navelbine la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Navelbine nu trebuie administrată concomitent cu radioterapia, dacă suprafaţa iradiată include zona
hepatică.
Orice contact cu ochii trebuie evitat în mod strict: există un risc de iritaţie severă şi chiar ulceraţie
corneeană. În caz de contact, ochii trebuie să spălaţi imediat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
soluţie injectabilă.
Trebuie manifestată prudenţă când se asociază Navelbine cu inhibitori sau inductori puternici ai
CYP3A4 (vezi pct. 4.5 – Interacţiuni specifice vinorelbinei) şi nu este recomandată asocierea sa cu
fenitoină (ca toate citotoxicele) şi cu intraconazol (ca toţi alcaloizii din Vinca).
Acest medicament este în mod special contraindicat împreună cu vaccinul febrei galbene şi nu este
recomandată utilizarea concomitentă cu alte vaccinuri vii atenuate.
Boala pulmonară interstiţială a fost raportată mai frecvent la populaţia japoneză. O atenţie deosebită
trebuie acordată pentru această populaţie specifică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor:
Din cauza creşterii riscului trombozei în cazul bolilor tumorale este frecventă utilizarea tratamentului
anticoagulant. Gradul mare de variabilitate intra-individuală a coagulării în timpul bolii şi
eventualitatea interacţiunii dintre anticoagulante şi chimioterapie necesită, dacă se decide tratarea
pacientului cu anticoagulante orale, creşterea frecvenţei de monitorizare a INR (International
Normalised Ratio).
Utilizare concomintentă contraindicată:
Vaccinul febrei galbene: riscul apariţiei reacţiilor vaccinale care pot fi fatale.
Utilizare concomintentă nerecomandată:
Vaccinurile vii atenuate (pentru vaccinul febrei galbene, vezi utilizare concomintentă contraindicată):
riscul apariţiei reacţiilor vaccinale, posibil fatale. Acest risc este crescut la pacienţii deja
imunodeprimaţi prin boala lor de bază. Este recomandat să folosiţi un vaccin inactivat, atunci când
există posibilitatea (vaccin antipoliomielitic) (vezi pct. 4.4).
Fenitoina: risc de exacerbare a convulsiilor din cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de către
medicamentele citotoxice sau reducerea eficacităţii medicamentului citotoxic din cauza creşterii
metabolismului hepatic de către fenitoină.
Utilizare concomitentă de luat în considerare:
Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare.
Interacţiuni specifice alcaloizilor din vinca:
Utilizare concomintentă nerecomandată:
Itraconazol: neurotoxicitate crescută a alcaloizilor din vinca din cauza scăderii metabolismului lor
hepatic.
4
Utilizare concomitentă de luat în considerare:
Mitomicina C: riscul de bronhospasm şi dispnee este crescut; în cazuri rare a fost observată
prenumonia interstiţială.
Pentru că alcaloizii din vinca sunt cunoscuţi ca substraturi pentru P-glicoproteină şi în absenţa
studiilor specifice, este necesară prudenţă atunci când Navelbine se asociază cu modulatori puternici ai
acestui transportor de membrană.
Interacţiuni specifice vinorelbinei:
Asocierea Navelbine cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută asupra măduvei osoase este
foarte probabil să intensifice reacţiile adverse mielosupresive.
Pentru că CYP 3A4 este implicat în principal în metabolizarea vinorelbinei, asocierea cu
inhibitori puternici ai acestei izoenzime (de exemplu, ketoconazol, intraconazol) ar putea creşte
concentraţiile de vinorelbină din sânge, iar asocierea cu inductori puternici ai acestei izoenzime (de
exemplu, rifampicina, fenitoina) ar putea să scadă concentraţiile vinorelbinei din sânge.
Nu există interacţiuni farmacocinetice reciproce în cazul asocierii Navelbine cu cisplatină pe
parcursul mai multor cicluri de tratament. Cu toate acestea, incidenţa granulocitopeniei asociate cu
utilizarea Navelbine în asociere cu cisplatină este mai mare decât asocierea cu Navelbine în
monoterapie.
O incidenţă crescută a neutropeniei de grad 3/4 a fost sugerată atunci când vinorelbina intravenoasă şi
lapatinib au fost asociate într-un studiu clinic de fază I. În acest studiu, doza recomandată vinorelbinei
admnistrată intravenos la fiecare 3 săptămâni în ziua 1 şi ziua 8 a fost de 22,5 mg/m
2 atunci cand este
asociată cu lapatinib 1000 mg în administrare zilnică. Acest tip de asociere ar trebui să fie administrat
cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt suficiente date despre utilizarea vinorelbinei la femeile însărcinate. Studiile pe animale au
demonstrat embriotoxicitate şi teratogenitate (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor pe animale şi
a acţiunii farmacologice a medicamentului, există un risc potenţial de anomalii ale embrionului şi
fătului.
Aşadar, Navelbine nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul individual aşteptat
depăşeşte în mod evident riscul potenţial. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, pacienta trebuie
informată despre riscurile pentru copilul nenăscut şi monitorizată cu atenţie. Trebuie luată în
considerare posibilitatea consilierii genetice.
Femeile aflate la vârstă fertilă:
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (de control al sarcinii)
în timpul tratamentului şi încă 3 luni după tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă vinorelbina se excretă în laptele matern.
Excreţia Navelbine în laptele matern nu a fost studiată pe animale. Un risc pentru sugar nu poate fi
exclus, prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de a începe treatmentul cu Navelbine (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
Barbaţii trataţi cu Navelbine sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi încă 3 luni
după tratament. Consilierea privind conservarea de spermă trebuie luată în considerare înainte de
începerea tratamentului, deoacere există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile din cauza
tratamentului cu vinorelbină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,
dar pe baza profilului farmacodinamic vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu vinorelbină având în
vedere unele reacţii adverse ale medicamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate ca fiind mai mult decât cazuri izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca fiind: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), în conformitate cu convenţia MedDRA privind frecvenţa şi
clasificarea pe sisteme şi organe.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt deprimarea maduvei osoase urmată de neutropenie,
şi anemie, tulburări neurologice, toxicitate gastrointestinală cu greaţă, vărsături, stomatită şi
constipaţie, creşteri tranzitorii ale testelor funcţiei hepatice, alopecie şi local flebită.
Reacţii adverse suplimentare provenite din experienţa după punerea pe piaţă au fost adăugate în
conformitate cu clasificarea MedDRA cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Informaţii detaliate ale reacţiilor adverse:
Reacţiile au fost descrise folosind clasificarea O.M.S (grad 1=G1; grad 2=G2; grad 3=G3; grad 4=G4;
grad 1-4=G1-4; grad 1-2=G1-2; grad 3-4=G3-4).
Infecţii şi infestări
Frecvente: - Infecţie bacteriană, virală sau fungică la diferite localizări
(respiratorii, urinare, tractului GI) mediu spre moderate şi de obicei
reversibile cu tratament corespunzător.
Mai puţin frecvente: - Sespis sever cu afectare viscerală.
- Septicemie
Foarte rare: - Septicemie complicată şi uneori fatală.
Cu frecvenţă necunoscută: - Sepsis neutropenic.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: - Deprimarea măduvei hematogene determinând în principal
neutropenie (G3: 24,3%; G4: 27,8%) reversibilă după 5 până la 7
zile şi necumulativă în timp.
- Anemie (G3-4: 7,4%)
Frecvente: - Trombocitopenie (G3-4: 2,5%) poate apărea, dar este rareori severă
Cu frecvenţă necunoscută: - Neutropenie febrilă
- Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: - Reacţii sistemice alergice cum este anafilaxia, şocul anafilactic şi
reacţii de tip anafilactoid
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: - Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: - Hiponatriemie severă.
Cu frecvenţă necunoscută: - Anorexia.
6
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: - Tulburări neurologice (G 3-4: 2,7%) incluzând pierderea reflexelor
tendinoase profunde
- Slăbiciune la nivelul extremităţilor au fost raportate după
administrare prelungită a chimioterapiei
Mai puţin frecvente: - Parestezii severe cu afectarea sensibilităţii senzoriale şi motorii.
Efectele sunt in general reversibile.
Tulburări cardiace
Rare: - Boală cardiacă ischemică (angină pectorală, infarct miocardic
uneori fatal)
Foarte rare: - Tahicardie, palpitaţii şi tulburări ale ritmului cardiac.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: - hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, înroşirea feţei şi
extremităţi reci
Rare: - hipotensiune arterială severă, colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: - Dispnee şi bronhospasm pot apărea în asociere cu tratamentul cu
Navelbine, precum şi cu alţi alcaloizi din vinca.
Rare: - Boală interstiţială pulmonară, uneori fatală
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: - Stomatită (G1-4: 15% cu Navelbine în monoterapie)
- Greaţă şi vărsături (G 1-2: 30,4% şi G 3-4: 2,2%). Terapia
antiemetică poate reduce apariţia lor.
- Constipaţia este simptomul principal (G 3-4: 2,7%) care foarte rar
progresează către ileus paralitic cu Navelbine în monoterapie şi (G3-4:
4,1%) cu Navelbine în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici.
Frecvente: - Diaree de obicei medie către moderată.
Rare: - Ileus paralitic, tratamentul poate fi reluat după recuperarea motilităţii
intestinale.
- Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: - Creşterea tranzitorie a testelor funcţiei hepatice (G 1-2) fără
simptome clinice (SGOT la 27,6% şi SGPT la 29,3%).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: - Alopecie de obicei uşoară (G3-4: 4,1% cu Navelbine ca singur agent
chimioterapeutic).
Rare: - Reacţii cutanate generalizate.
Cu frecvenţă necunoscută: - Eritrodisestezie palmo-plantară
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: - artralgie, inclusiv durere la nivelul maxilarului şi mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: - Reacţii la locul injectării care pot include eritem, durere arzătoare,
decolorarea venelor şi flebită locală (G 3-4: 3,7% cu Navelbine ca
singur agent chimiopterapeutic).
7
Frecvente: - Astenie, fatigabilitate, febră, durere în diferite locuri, inclusiv durere
în piept şi durere la locul tumorii
Rare: - Necroză la locul injectării. Poziţionarea corectă a acului sau
cateterului în venă şi injectarea în bolus, urmată de spălarea venei
poate limita aceste efecte.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu Navelbine poate produce hipoplazia maduvei osoase uneori asociate cu infecţie, febră
şi ileus paralitic.
Procedură de urgenţă
Măsurile generale de susţinere împreună cu transfuzii de sânge, factori de creştere şi tratament cu
antibiotice cu spectru larg trebuie instituite dacă medicul consideră că este necesar.
Antidot
Nu exista antidot cunoscut pentru supradozajul Navelbine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi din vinca şi analogi, codul ATC: L01CA04
Vinorelbina este o substanţă activă antineoplazică din familia alcaloizilor din vinca, dar în contrast cu
toţi ceilalţi alcaloizi din vinca, partea catarantină a vinorelbinei a suferit o modificare structurală. La
nivel molecular substanţa afectează echilibrul dinamic al tubulinei din sistemul microtubulilor din
celulă.
Vinorelbina inhibă polimerizarea tubulinei şi se leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând
numai la concentraţii mari microtubulii axonici. Spiralizarea tubulinei este indusă în măsură mai mică
decât în cazul vincristinei. Vinorelbina blochează mitoza în faza G2-M, determinând moartea celulei
în interfază sau la următoarea mitoză.
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării vinorelbinei la copii. Datele clinice din două studii
de fază II în care a fost utilizată viorelbina la 33, respectiv 46 copii cu tumori solide recurente,
incluzând rabdomiosarcom, alte sarcoame ale ţesuturilor moi, sarcom Ewing, liposarcom, sarcom al
sinovialei, fibrosarcom, tumori ale sistemului nervos central, osteosarcom, neuroblastom la doze
cuprinse între 30 şi 33.75 mg/m² Z1 şi Z8 la fiecare 3 săptămâni sau săptămânal timp de 6 săptămâni
la fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat o eficienţă clinică importantă. Profilul de toxicitate a fost
similar cu cel raportat la pacienţii adulţi (vezi pct 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai vinorelbinei au fost evaluaţi în sânge.
Distribuţie
8
Volumul de distribuţie la starea de echilibru este mare, în medie 21.2 l/kg ceea ce indică o distribuţie
tisulară extinsă.
Vinorelbina are o afinitate mare pentru plachetele sanguine şi limfocite. Vinorelbina se leagă moderat
de proteinele plasmatice (13,5%) Totuşi, vinorelbina se leagă în cantitate mare de elementele
sanguine, în special de plachetele sanguine (78%).
Există o captare a vinorelbinei la nivelul plămânilor, ca urmare a evaluării biopsiei chirurgicale a
plămânilor, ceea ce indică o concentraţie de până la 300 ori mai mare decât în ser. Vinorelbina nu se
regăseşte la nivelul sistemului nervos.
Metabolizare
Vinorelbina este metabolizată, în principal, de către izoenzima CYP3A4 a citocromului P450. Au fost
identificaţi toţi metaboliţii şi niciunul nu este activ cu excepţia 4-O-deacetil-vinorelbinei, care este
principalul metabolit detectat în sânge.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 40 ore.
Eliminarea renală este mică (2 x LSVN şi/sau aminotransferaze >5 x LSVN) trataţi cu doze de până la 20
mg/m
2, clearance-ului total mediu la cele două grupe a fost similar cu cel al pacienţilor cu funcţie
hepatică normală.
Aceste date pot, totuşi, să nu fie reprezentative pentru pacienţii cu capacitate hepatică de eliminare a
medicamentului redusă şi, prin urmare, se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă şi este necesară monitorizare atentă a parametrilor hematologici (vezi pct 4.2 şi 4.4).
S-a demonstrat o strânsă legătură între expunerea sanguină la vinorelbină şi reducerea numărului de
leucocite sau leucocite polinucleare.
Pacienţii vârstnici
Un studiu cu Navelbine la pacienţii vârstnici ( 70 ani) cu NSCLC a demonstrat că farmacocinetica
vinorelbinei nu a fost influenţată de vârstă. Cu toate acestea, deoarece pacienţii vârstnici sunt
vulnerabili, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei de Navelbine ( vezi punctul 4.2 Doze şi
mod de administrare).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţial mutagen şi carcinogen
9
În studiile la animale, vinorelbina a indus aneuploidie şi poliploidie. Se poate presupune că vinorelbina
poate determina, de asemenea, efecte genotoxice la om (aneuploidie şi poliploidie). Rezultatele
potenţialului carcinogen la şoarece şi şobolan au fost negative, dar au fost testate numai doze mici.
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile privind funcţia de reproducere la animale, au fost observate efecte la doze mai mici decât
cele terapeutice. S-au observat embrio- şi fetotoxicitate, cum sunt retard intrauterin al creşterii şi
osificare întârziată.
Teratogenitatea (sudarea vertebrelor, coaste lipsă) a fost remarcată la doze toxice pentru mamă. În
plus, au fost reduse spermatogeneza şi secreţia prostatei şi a veziculelor seminale, dar fără reducerea
fertilitaţii la şobolani.
Siguranţa farmacologică
Studiile privind siguranţa farmacologică efectuate la câine şi maimuţă nu au evidenţiat nicio reacţie
adversă asupra aparatului cardiovascular.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Navelbine 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie diluat cu soluţii alcaline (risc de
precipitare).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a medicamentului ambalat pentru vânzare
3 ani
Pentru o singură utilizare. Concentratul neutilizat trebuie aruncat.
După diluare
După diluare cu soluţie de clorură de sodiu izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), stabilitatea
chimică şi fízică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 24 ore la o temperatură de 2° – 8°C
şi 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, durata şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu
trebuie să depăşească 24 ore la o temperatură de 2–8C, cu excepţia cazurilor când deschiderea
flaconului şi diluarea s-au efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8C).
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10
Flacon din sticlă tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu fluoresceină şi sigilat cu capsă din
aluminiu.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Prepararea şi administrarea Navelbine trebuie efectuată numai de către personal instruit.
Trebuie purtat echipament corespunzător: ochelari de protecţie, manuşi şi îmbrăcăminte de unică
folosinţă. Orice cantitate vărsată sau care s-a scurs trebuie ştearsă.
Trebuie evitat strict orice contact cu ochii. Dacă soluţia intră în contact cu ochii, aceştia trebuie clătiţi
imediat cu multă soluţie salină izotonă.
După preparare, orice suprafaţă expusă trebuie spălată cu atenţie şi trebuie spălate mâinile şi faţa.
Nu există incompatibilităţi conţinut/ambalaj între NAVELBINE şi flaconul de sticlă neutră, sac de
PVC, sac de acetat de vinil sau set de perfuzie cu tub din PVC.
Se recomandă administrarea vinorelbinei sub formă de perfuzie rapidă de 6-10 minute după diluare în
20-50 ml soluţie de clorură de sodiu izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). După
administrare, vena trebuie spălată atent cu cel puţin 250 ml soluţie salină izotonă.
Navelbine trebuie administrat strict intravenos : este foarte important să ne asigurăm că a fost plasată
cu acureteţe canula în venă înainte de a începe administrarea Navelbine. În cazul în care poate să apară
extravazarea medicamentului în ţesutul înconjurător în timpul admninistrării poate apărea iritaţie
locală considerabilă. În acest caz, administrarea ar trebui să fie oprită, vena spălată cu soluţie salină
normală şi doza rămasă administrată în altă venă.
În caz de extravazare, pentru a reduce riscul de flebită, ar putea fi administraţi imediat glucocorticoizi
iv.
Orice produs neutilizat şi material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PIERRE FABRE MEDICAMENT
45 Place Abel Gance
92654 Boulogne Cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4661/2012/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 Mai 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Navelbine 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine vinorelbină 10 mg (sub formă de tartrat de vinorelbină).
Fiecare flacon a un ml conţine vinorelbină (sub formă de tartrat de vinorelbină) 10 mg
Fiecare flacon a 4 ml conţine vinorelbină (sub formă de tartrat de vinorelbină) 40 mg
Fiecare flacon a 5 ml conţine vinorelbină (sub formă de tartrat de vinorelbină) 50 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră cu pH 3,3 până la 3,8.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de primă linie a cancerului pulmonar fără celule mici, stadiul 3 sau 4, în monoterapie
sau în asociere.
Tratamentul cancerului de sân avansat stadiile 3 şi 4 recidivant după un tratament cu antraciclină
sau refractar la un tratament cu antraciclină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă după diluarea corespunzătoare.
Administrarea intratecală a Navelbine poate fi fatală.
Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului: vezi pct. 6.6.
Navelbine 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se recomandă a fi administrat în perfuzie
intravenoasă cu durată de 6 -10 minute, după diluarea în 20-50 ml soluţie salină izotonă sau soluţie de
glucoză 50 mg/ml (5%) Administrarea trebuie întotdeauna urmată de perfuzarea a cel puţin 250 ml de
soluţie salină izotonă pentru a spăla vena.
Cancer pulmonar fără celule mici şi cancer de sân avansat
În monoterapie, doza uzuală este de 25-30 mg/m2, administrată o dată pe săptămână. În
polichimioterapie schema de administrare este în funcţie de protocol. Poate fi utilizată doza uzuală
2
(25-30 mg/m2), dar frecvenţa administrărilor va fi redusă, de exemplu la ziua 1 şi 5 la fiecare trei
săptămâni sau ziua 1 şi 8 la fiecare 3 săptămâni în funcţie de schema de administrare.
Doza maximă tolerată per administrare: 35,4 mg/m
2 suprafaţă corporală.
Administrarea la copii
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea la copii şi din acest motiv administrarea nu este
recomandată (vezi pct. 5.1).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Farmacocinetica Navelbine nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Cu toate acestea, ca măsură de precauţie, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă
reducerea dozei de 20mg/m² şi monitorizarea atentă a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Având în vedere excreţia renală minoră, nu există justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei
de Navelbine la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Administrarea la vârstnici
Experienţa clinică nu a identificat diferenţe relevante cu privire la rata de răspuns la pacienţii vârstnici,
deşi o sensibilitate mai mare la aceşti pacienţi nu poate fi exclusă. Vârsta nu modifică farmacocinetica
vinorelbinei (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă (vinorelbină) sau la alţi alcaloizi din vinca sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Număr de neutrofile <1500/mm
3 sau infecţie gravă actuală sau recentă (în decursul a 2
săptămâni);
- Număr de trombocite ≤100000/mm
3;
- Alăptarea (vezi pct. 4.6);
- În asociere cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Navelbine trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei.
În timpul tratamentului trebuie efectuată monitorizarea hematologică atentă (determinarea valorii
hemoglobinei şi a numărului leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor în ziua fiecărei noi
administrări), deoarece inhibarea sistemului hematopoietic reprezintă riscul principal asociat cu
Navelbine.
Reacţia adversă care limitează doza este neutropenia. Acest efect nu este cumulativ şi are valoarea cea
mai mică între a 7-a şi a 14-a zi de la administrare şi este rapid reversibilă în decurs de 5-7 zile. Dacă
numărul de neutrofile este sub 1500/ mm
3 şi/sau numărul de trombocite este sub 100000/mm3,
tratamentul trebuie amânat până la recuperare.
Dacă pacientul prezintă semne sau simptome sugestive de infecţie, trebuie efectuată o investigare
promptă.
Precauţii speciale de utilizare
3
Se recomandă atenţie deosebită la prescrierea pentru pacienţii cu antecedente de boală ischemică
cardiacă (vezi pct. 4.8).
Farmacocinetica Navelbine nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Pentru ajustarea dozei la acest grup specific, vezi pct. 4.2.
Având în vedere nivelul scăzut de excreţia renală, nu există justificare farmacocinetică pentru
reducerea dozei de Navelbine la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Navelbine nu trebuie administrată concomitent cu radioterapia, dacă suprafaţa iradiată include zona
hepatică.
Orice contact cu ochii trebuie evitat în mod strict: există un risc de iritaţie severă şi chiar ulceraţie
corneeană. În caz de contact, ochii trebuie să spălaţi imediat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
soluţie injectabilă.
Trebuie manifestată prudenţă când se asociază Navelbine cu inhibitori sau inductori puternici ai
CYP3A4 (vezi pct. 4.5 – Interacţiuni specifice vinorelbinei) şi nu este recomandată asocierea sa cu
fenitoină (ca toate citotoxicele) şi cu intraconazol (ca toţi alcaloizii din Vinca).
Acest medicament este în mod special contraindicat împreună cu vaccinul febrei galbene şi nu este
recomandată utilizarea concomitentă cu alte vaccinuri vii atenuate.
Boala pulmonară interstiţială a fost raportată mai frecvent la populaţia japoneză. O atenţie deosebită
trebuie acordată pentru această populaţie specifică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor:
Din cauza creşterii riscului trombozei în cazul bolilor tumorale este frecventă utilizarea tratamentului
anticoagulant. Gradul mare de variabilitate intra-individuală a coagulării în timpul bolii şi
eventualitatea interacţiunii dintre anticoagulante şi chimioterapie necesită, dacă se decide tratarea
pacientului cu anticoagulante orale, creşterea frecvenţei de monitorizare a INR (International
Normalised Ratio).
Utilizare concomintentă contraindicată:
Vaccinul febrei galbene: riscul apariţiei reacţiilor vaccinale care pot fi fatale.
Utilizare concomintentă nerecomandată:
Vaccinurile vii atenuate (pentru vaccinul febrei galbene, vezi utilizare concomintentă contraindicată):
riscul apariţiei reacţiilor vaccinale, posibil fatale. Acest risc este crescut la pacienţii deja
imunodeprimaţi prin boala lor de bază. Este recomandat să folosiţi un vaccin inactivat, atunci când
există posibilitatea (vaccin antipoliomielitic) (vezi pct. 4.4).
Fenitoina: risc de exacerbare a convulsiilor din cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de către
medicamentele citotoxice sau reducerea eficacităţii medicamentului citotoxic din cauza creşterii
metabolismului hepatic de către fenitoină.
Utilizare concomitentă de luat în considerare:
Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare.
Interacţiuni specifice alcaloizilor din vinca:
Utilizare concomintentă nerecomandată:
Itraconazol: neurotoxicitate crescută a alcaloizilor din vinca din cauza scăderii metabolismului lor
hepatic.
4
Utilizare concomitentă de luat în considerare:
Mitomicina C: riscul de bronhospasm şi dispnee este crescut; în cazuri rare a fost observată
prenumonia interstiţială.
Pentru că alcaloizii din vinca sunt cunoscuţi ca substraturi pentru P-glicoproteină şi în absenţa
studiilor specifice, este necesară prudenţă atunci când Navelbine se asociază cu modulatori puternici ai
acestui transportor de membrană.
Interacţiuni specifice vinorelbinei:
Asocierea Navelbine cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută asupra măduvei osoase este
foarte probabil să intensifice reacţiile adverse mielosupresive.
Pentru că CYP 3A4 este implicat în principal în metabolizarea vinorelbinei, asocierea cu
inhibitori puternici ai acestei izoenzime (de exemplu, ketoconazol, intraconazol) ar putea creşte
concentraţiile de vinorelbină din sânge, iar asocierea cu inductori puternici ai acestei izoenzime (de
exemplu, rifampicina, fenitoina) ar putea să scadă concentraţiile vinorelbinei din sânge.
Nu există interacţiuni farmacocinetice reciproce în cazul asocierii Navelbine cu cisplatină pe
parcursul mai multor cicluri de tratament. Cu toate acestea, incidenţa granulocitopeniei asociate cu
utilizarea Navelbine în asociere cu cisplatină este mai mare decât asocierea cu Navelbine în
monoterapie.
O incidenţă crescută a neutropeniei de grad 3/4 a fost sugerată atunci când vinorelbina intravenoasă şi
lapatinib au fost asociate într-un studiu clinic de fază I. În acest studiu, doza recomandată vinorelbinei
admnistrată intravenos la fiecare 3 săptămâni în ziua 1 şi ziua 8 a fost de 22,5 mg/m
2 atunci cand este
asociată cu lapatinib 1000 mg în administrare zilnică. Acest tip de asociere ar trebui să fie administrat
cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt suficiente date despre utilizarea vinorelbinei la femeile însărcinate. Studiile pe animale au
demonstrat embriotoxicitate şi teratogenitate (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor pe animale şi
a acţiunii farmacologice a medicamentului, există un risc potenţial de anomalii ale embrionului şi
fătului.
Aşadar, Navelbine nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul individual aşteptat
depăşeşte în mod evident riscul potenţial. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, pacienta trebuie
informată despre riscurile pentru copilul nenăscut şi monitorizată cu atenţie. Trebuie luată în
considerare posibilitatea consilierii genetice.
Femeile aflate la vârstă fertilă:
Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (de control al sarcinii)
în timpul tratamentului şi încă 3 luni după tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă vinorelbina se excretă în laptele matern.
Excreţia Navelbine în laptele matern nu a fost studiată pe animale. Un risc pentru sugar nu poate fi
exclus, prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de a începe treatmentul cu Navelbine (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
Barbaţii trataţi cu Navelbine sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi încă 3 luni
după tratament. Consilierea privind conservarea de spermă trebuie luată în considerare înainte de
începerea tratamentului, deoacere există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile din cauza
tratamentului cu vinorelbină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,
dar pe baza profilului farmacodinamic vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu vinorelbină având în
vedere unele reacţii adverse ale medicamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate ca fiind mai mult decât cazuri izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca fiind: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), în conformitate cu convenţia MedDRA privind frecvenţa şi
clasificarea pe sisteme şi organe.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt deprimarea maduvei osoase urmată de neutropenie,
şi anemie, tulburări neurologice, toxicitate gastrointestinală cu greaţă, vărsături, stomatită şi
constipaţie, creşteri tranzitorii ale testelor funcţiei hepatice, alopecie şi local flebită.
Reacţii adverse suplimentare provenite din experienţa după punerea pe piaţă au fost adăugate în
conformitate cu clasificarea MedDRA cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Informaţii detaliate ale reacţiilor adverse:
Reacţiile au fost descrise folosind clasificarea O.M.S (grad 1=G1; grad 2=G2; grad 3=G3; grad 4=G4;
grad 1-4=G1-4; grad 1-2=G1-2; grad 3-4=G3-4).
Infecţii şi infestări
Frecvente: - Infecţie bacteriană, virală sau fungică la diferite localizări
(respiratorii, urinare, tractului GI) mediu spre moderate şi de obicei
reversibile cu tratament corespunzător.
Mai puţin frecvente: - Sespis sever cu afectare viscerală.
- Septicemie
Foarte rare: - Septicemie complicată şi uneori fatală.
Cu frecvenţă necunoscută: - Sepsis neutropenic.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: - Deprimarea măduvei hematogene determinând în principal
neutropenie (G3: 24,3%; G4: 27,8%) reversibilă după 5 până la 7
zile şi necumulativă în timp.
- Anemie (G3-4: 7,4%)
Frecvente: - Trombocitopenie (G3-4: 2,5%) poate apărea, dar este rareori severă
Cu frecvenţă necunoscută: - Neutropenie febrilă
- Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: - Reacţii sistemice alergice cum este anafilaxia, şocul anafilactic şi
reacţii de tip anafilactoid
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: - Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: - Hiponatriemie severă.
Cu frecvenţă necunoscută: - Anorexia.
6
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: - Tulburări neurologice (G 3-4: 2,7%) incluzând pierderea reflexelor
tendinoase profunde
- Slăbiciune la nivelul extremităţilor au fost raportate după
administrare prelungită a chimioterapiei
Mai puţin frecvente: - Parestezii severe cu afectarea sensibilităţii senzoriale şi motorii.
Efectele sunt in general reversibile.
Tulburări cardiace
Rare: - Boală cardiacă ischemică (angină pectorală, infarct miocardic
uneori fatal)
Foarte rare: - Tahicardie, palpitaţii şi tulburări ale ritmului cardiac.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: - hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, înroşirea feţei şi
extremităţi reci
Rare: - hipotensiune arterială severă, colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: - Dispnee şi bronhospasm pot apărea în asociere cu tratamentul cu
Navelbine, precum şi cu alţi alcaloizi din vinca.
Rare: - Boală interstiţială pulmonară, uneori fatală
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: - Stomatită (G1-4: 15% cu Navelbine în monoterapie)
- Greaţă şi vărsături (G 1-2: 30,4% şi G 3-4: 2,2%). Terapia
antiemetică poate reduce apariţia lor.
- Constipaţia este simptomul principal (G 3-4: 2,7%) care foarte rar
progresează către ileus paralitic cu Navelbine în monoterapie şi (G3-4:
4,1%) cu Navelbine în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici.
Frecvente: - Diaree de obicei medie către moderată.
Rare: - Ileus paralitic, tratamentul poate fi reluat după recuperarea motilităţii
intestinale.
- Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: - Creşterea tranzitorie a testelor funcţiei hepatice (G 1-2) fără
simptome clinice (SGOT la 27,6% şi SGPT la 29,3%).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: - Alopecie de obicei uşoară (G3-4: 4,1% cu Navelbine ca singur agent
chimioterapeutic).
Rare: - Reacţii cutanate generalizate.
Cu frecvenţă necunoscută: - Eritrodisestezie palmo-plantară
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: - artralgie, inclusiv durere la nivelul maxilarului şi mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: - Reacţii la locul injectării care pot include eritem, durere arzătoare,
decolorarea venelor şi flebită locală (G 3-4: 3,7% cu Navelbine ca
singur agent chimiopterapeutic).
7
Frecvente: - Astenie, fatigabilitate, febră, durere în diferite locuri, inclusiv durere
în piept şi durere la locul tumorii
Rare: - Necroză la locul injectării. Poziţionarea corectă a acului sau
cateterului în venă şi injectarea în bolus, urmată de spălarea venei
poate limita aceste efecte.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu Navelbine poate produce hipoplazia maduvei osoase uneori asociate cu infecţie, febră
şi ileus paralitic.
Procedură de urgenţă
Măsurile generale de susţinere împreună cu transfuzii de sânge, factori de creştere şi tratament cu
antibiotice cu spectru larg trebuie instituite dacă medicul consideră că este necesar.
Antidot
Nu exista antidot cunoscut pentru supradozajul Navelbine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi din vinca şi analogi, codul ATC: L01CA04
Vinorelbina este o substanţă activă antineoplazică din familia alcaloizilor din vinca, dar în contrast cu
toţi ceilalţi alcaloizi din vinca, partea catarantină a vinorelbinei a suferit o modificare structurală. La
nivel molecular substanţa afectează echilibrul dinamic al tubulinei din sistemul microtubulilor din
celulă.
Vinorelbina inhibă polimerizarea tubulinei şi se leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând
numai la concentraţii mari microtubulii axonici. Spiralizarea tubulinei este indusă în măsură mai mică
decât în cazul vincristinei. Vinorelbina blochează mitoza în faza G2-M, determinând moartea celulei
în interfază sau la următoarea mitoză.
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării vinorelbinei la copii. Datele clinice din două studii
de fază II în care a fost utilizată viorelbina la 33, respectiv 46 copii cu tumori solide recurente,
incluzând rabdomiosarcom, alte sarcoame ale ţesuturilor moi, sarcom Ewing, liposarcom, sarcom al
sinovialei, fibrosarcom, tumori ale sistemului nervos central, osteosarcom, neuroblastom la doze
cuprinse între 30 şi 33.75 mg/m² Z1 şi Z8 la fiecare 3 săptămâni sau săptămânal timp de 6 săptămâni
la fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat o eficienţă clinică importantă. Profilul de toxicitate a fost
similar cu cel raportat la pacienţii adulţi (vezi pct 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai vinorelbinei au fost evaluaţi în sânge.
Distribuţie
8
Volumul de distribuţie la starea de echilibru este mare, în medie 21.2 l/kg ceea ce indică o distribuţie
tisulară extinsă.
Vinorelbina are o afinitate mare pentru plachetele sanguine şi limfocite. Vinorelbina se leagă moderat
de proteinele plasmatice (13,5%) Totuşi, vinorelbina se leagă în cantitate mare de elementele
sanguine, în special de plachetele sanguine (78%).
Există o captare a vinorelbinei la nivelul plămânilor, ca urmare a evaluării biopsiei chirurgicale a
plămânilor, ceea ce indică o concentraţie de până la 300 ori mai mare decât în ser. Vinorelbina nu se
regăseşte la nivelul sistemului nervos.
Metabolizare
Vinorelbina este metabolizată, în principal, de către izoenzima CYP3A4 a citocromului P450. Au fost
identificaţi toţi metaboliţii şi niciunul nu este activ cu excepţia 4-O-deacetil-vinorelbinei, care este
principalul metabolit detectat în sânge.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 40 ore.
Eliminarea renală este mică (2 x LSVN şi/sau aminotransferaze >5 x LSVN) trataţi cu doze de până la 20
mg/m
2, clearance-ului total mediu la cele două grupe a fost similar cu cel al pacienţilor cu funcţie
hepatică normală.
Aceste date pot, totuşi, să nu fie reprezentative pentru pacienţii cu capacitate hepatică de eliminare a
medicamentului redusă şi, prin urmare, se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă şi este necesară monitorizare atentă a parametrilor hematologici (vezi pct 4.2 şi 4.4).
S-a demonstrat o strânsă legătură între expunerea sanguină la vinorelbină şi reducerea numărului de
leucocite sau leucocite polinucleare.
Pacienţii vârstnici
Un studiu cu Navelbine la pacienţii vârstnici ( 70 ani) cu NSCLC a demonstrat că farmacocinetica
vinorelbinei nu a fost influenţată de vârstă. Cu toate acestea, deoarece pacienţii vârstnici sunt
vulnerabili, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei de Navelbine ( vezi punctul 4.2 Doze şi
mod de administrare).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţial mutagen şi carcinogen
9
În studiile la animale, vinorelbina a indus aneuploidie şi poliploidie. Se poate presupune că vinorelbina
poate determina, de asemenea, efecte genotoxice la om (aneuploidie şi poliploidie). Rezultatele
potenţialului carcinogen la şoarece şi şobolan au fost negative, dar au fost testate numai doze mici.
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile privind funcţia de reproducere la animale, au fost observate efecte la doze mai mici decât
cele terapeutice. S-au observat embrio- şi fetotoxicitate, cum sunt retard intrauterin al creşterii şi
osificare întârziată.
Teratogenitatea (sudarea vertebrelor, coaste lipsă) a fost remarcată la doze toxice pentru mamă. În
plus, au fost reduse spermatogeneza şi secreţia prostatei şi a veziculelor seminale, dar fără reducerea
fertilitaţii la şobolani.
Siguranţa farmacologică
Studiile privind siguranţa farmacologică efectuate la câine şi maimuţă nu au evidenţiat nicio reacţie
adversă asupra aparatului cardiovascular.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Navelbine 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie diluat cu soluţii alcaline (risc de
precipitare).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a medicamentului ambalat pentru vânzare
3 ani
Pentru o singură utilizare. Concentratul neutilizat trebuie aruncat.
După diluare
După diluare cu soluţie de clorură de sodiu izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), stabilitatea
chimică şi fízică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 24 ore la o temperatură de 2° – 8°C
şi 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, durata şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu
trebuie să depăşească 24 ore la o temperatură de 2–8C, cu excepţia cazurilor când deschiderea
flaconului şi diluarea s-au efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8C).
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10
Flacon din sticlă tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu fluoresceină şi sigilat cu capsă din
aluminiu.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Prepararea şi administrarea Navelbine trebuie efectuată numai de către personal instruit.
Trebuie purtat echipament corespunzător: ochelari de protecţie, manuşi şi îmbrăcăminte de unică
folosinţă. Orice cantitate vărsată sau care s-a scurs trebuie ştearsă.
Trebuie evitat strict orice contact cu ochii. Dacă soluţia intră în contact cu ochii, aceştia trebuie clătiţi
imediat cu multă soluţie salină izotonă.
După preparare, orice suprafaţă expusă trebuie spălată cu atenţie şi trebuie spălate mâinile şi faţa.
Nu există incompatibilităţi conţinut/ambalaj între NAVELBINE şi flaconul de sticlă neutră, sac de
PVC, sac de acetat de vinil sau set de perfuzie cu tub din PVC.
Se recomandă administrarea vinorelbinei sub formă de perfuzie rapidă de 6-10 minute după diluare în
20-50 ml soluţie de clorură de sodiu izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). După
administrare, vena trebuie spălată atent cu cel puţin 250 ml soluţie salină izotonă.
Navelbine trebuie administrat strict intravenos : este foarte important să ne asigurăm că a fost plasată
cu acureteţe canula în venă înainte de a începe administrarea Navelbine. În cazul în care poate să apară
extravazarea medicamentului în ţesutul înconjurător în timpul admninistrării poate apărea iritaţie
locală considerabilă. În acest caz, administrarea ar trebui să fie oprită, vena spălată cu soluţie salină
normală şi doza rămasă administrată în altă venă.
În caz de extravazare, pentru a reduce riscul de flebită, ar putea fi administraţi imediat glucocorticoizi
iv.
Orice produs neutilizat şi material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
PIERRE FABRE MEDICAMENT
45 Place Abel Gance
92654 Boulogne Cedex
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4661/2012/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 Mai 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
