LEVETIRACETAM TERAPIA 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Terapia 250 mg comprimate filmate
Levetiracetam Terapia 500 mg comprimate filmate
Levetiracetam Terapia 1000 mg comprimate filmate
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 500 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
250 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 15 x 7 mm, de culoare albastră, marcate
cu „RB” şi „18” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
500 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 18,5 x 9 mm, de culoare galbenă,
marcate cu „RB” şi „19” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
1000 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 19,1 x 10,2 mm, de culoare albă,
marcate cu „LT” şi „4” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4.
DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Terapia este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau
fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani cu epilepsie
nou diagnosticată.
Levetiracetam Terapia este indicat ca terapie adăugată
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior crescută cu câte 250 mg de două ori pe zi, la un interval de două
săptămâni. Doza maximă este de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la
1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două
ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întreruperea sa treptată (de exemplu,
la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi,
la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi
cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza
fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6
luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două
ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Insuficienţă renală” de
mai jos).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl), după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
cr (ml/min) = ----------------------------------------------------(x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi Cl
cr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------x 1,73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:
Grup Clearance-ul Doză şi frecvenţă de administrare
3
creatininei
(ml/min/1,73 m2)
Funcţie renală normală > 80
500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală moderată 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în
stadiu terminal care
efectuează şedinţe de dializă
(1) - 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 mg până la 500
mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Clcr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat prin
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min/1.73 m2) = -------------------------------------------
creatinină plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 pentru sugari născuţi la termen cu vârsta până la 1 an; ks= 0.55 pentru copii cu vârsta sub 13
ani şi adolescenţi de sex feminin; ks= 0.7 pentru adolescenţii de sex masculin
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min/1,73 m
2) Doze şi frecvenţă de administrare
(1)
Sugari cu vârsta
cuprinsă între 1 lună
şi 6 luni Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi
23 luni, copii şi adolescenţi cu
greutatea sub 50 kg
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21 mg/kg
(0,07 până la 0,21
ml/kg)
de două ori pe zi 10 până la 30 mg/kg
(0,10 până la 0,30 ml/kg)
de două ori pe zi
Insuficienţă
renală uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg
(0,07 până la 0,14
ml/kg) de două ori pe
zi10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală moderată 30-49 3,5 până la 10,5
mg/kg (0,035 până la
0,105 ml/kg) de două
ori pe zi 5 până la 15 mg/kg (0,05 până la
0,15 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07
ml/kg) de două ori pe
zi 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la
0,10 ml/kg) de două ori pe zi
4
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuează
şedinţe de dializă -- 7 până la 14 mg/kg
(0,07
până la 0,14 ml/kg) o
dată
pe zi
(2) (4) 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) o dată pe zi
(3) (5)
(1) Trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală ȋn cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze
care nu sunt multipli de 250 mg, atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai
multe comprimate şi în cazul pacienţilor ce nu pot înghiţi comprimatele filmate.
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07 ml/kg).
(5) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 5 până la 10 mg/kg
(0,05 până la 0,10 ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul
creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, greutate şi doză.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Soluţia orală
de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru utilizarea la această grupă de vârstă. În plus,
comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică
de 25 kg, la pacienţii ce nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250
mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Terapia administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani)
şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu
vârsta sub 6 ani.
Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi
peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de
250 mg, pentru doze
a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată
nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi
comprimatele filmate.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu
greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori
pe zi.
Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.
Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
5
Mod de administrare
Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Administrarea de levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de stabilirea
dozei (vezi pct. 4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Forma farmaceutică de comprimat filmat nu este adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani.
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra
procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au
utilizat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg pe zi, nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la
17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a
influenţat concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei şi valproatului
administrate concomitent
. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele
antiepileptice inductoare enzimatice
cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare
ajustări ale dozelor.
Probenecid
6
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), o substanţă care blochează secreţia tubulară renală, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica
contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi
progesteronul) nu au fost modificaţi.
Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu
a influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele după punerea pe piață din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat
dovezi privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul
primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului
de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu
mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale,
comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale
au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se recomandă administrarea de Levetiracetam Terapia în timpul sarcinii şi la femeile aflate la
vârsta fertilă care nu utilizează metode adecvate de contracepţie, decât dacă este absolut necesar.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). Gravidei tratate cu levetiracetam, trebuie să i se
asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o
agravare a bolii, care poate fi periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. În consecinţă, nu se recomandă alăptarea în
cursul tratamentului.
Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării, raportul
risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
7
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice, iar riscul potenţial la om nu este cunoscut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce
provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de
3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi
adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa de după punerea pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, clasificate pe aparate, sisteme
şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa este definită după
cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≤1/10000).
Clasificarea
MedDRA ASO Categoria de frecvenţă
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări rinofaringită infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice trombocitopenie
leucopenie pancitopenie,
neutropenie
agranulocitoză
Tulburări
ale sistemului
imunitar Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice (Drug
reaction with
eosinophilia and
systemic
symptoms,
DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv
8
angioedem şi
anafilaxie)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie anorexie scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatremie
Tulburări
psihice depresie,
ostilitate/agresivitate,
anxietate,
insomnie,
nervozitate/iritabilitate tentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal,
halucinaţii,
furie,
stare confuzională,
atac de panică,
labilitate
emoţională/modifică
ri
ale dispoziţiei,
agitaţie suicid reuşit,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului
nervos somnolenţă,
cefalee convulsii, tulburări de
echilibru, ameţeli,
letargie, tremor amnezie, afectarea
memoriei, tulburări
de
coordonare/ataxie,
parestezii, tulburări
de
atenţiecoreoatetoză,
diskinezie,
hiperkinezie
Tulburări
oculare diplopie,
vedere înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale tuse
Tulburări
gastrointestinale dureri abdominale,
diaree, dispepsie,
vărsături, greaţă pancreatită
Tulburări
hepatobiliare rezultate anormale
ale
testelor funcţionale
hepatice insuficienţă
hepatică,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat erupţii cutanate
tranzitorii Alopecie, eczemă,
prurit necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Tulburări
musculoscheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv slăbiciune
musculară,
mialgie
Tulburări
generale şi la astenie/fatigabilitate
9
nivelul locului
de administrare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate leziuni
Descrierea anumitor reacţii adverse
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat concomitent
cu topiramat.
În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii
deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate
placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam
după punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-
autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai
mici de 12 luni cu epilepsie.
Profilul reacţiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de
vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din
studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la
adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi
adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost
următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei
(frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament
anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună
şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale.
S-a demonstrat că utilizarea de levetiracetam nu a fost diferită faţă de administrarea de placebo (non
inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and
Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile
comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu
levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un
instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate
acestea, în medie, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe
termen lung, nu au prezentat o agravare a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special
estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetam, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-
pirolidin-acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte substanţe active antiepileptice
existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo
sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin
inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β- carboline. Suplimentar, studiile in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un
situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la
nivelul veziculelor sinaptice, considerată a fi implicată în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se
corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la
şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile efectuate la animalele de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia
crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este
inactiv.
La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), care a confirmat spectrul larg al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
11
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună:
La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la
12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament
de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60
mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin un an.
La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest
studiu, pacienţilor li
s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub
formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu, pentru
sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi, care a fost
crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi,
pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două
prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament
(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale,
comparativ cu valorile iniţiale), evaluat în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare
EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel
puţin 24 de ore de înregistrări video EEG,
atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare.
43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate
grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai
prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp
de cel puţin 1 an.
35 de sugari cu vârsta mai mică de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice
placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârsta mai mică de 6 luni.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu
grupuri paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC),
care a inclus 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent
diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale
neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până
la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
12
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat convulsii pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două
grupuri de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai
prezentat convulsii timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
În cadrul unui studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi
întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam
(36 pacienţi adulţi din 69).
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, efectuat la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie
generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienţilor au fost încadraţi cu diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice
cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia juvenilă cu episoade de absenţă, epilepsie a
copilului cu episoade de absenţă, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu,
levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi la
copii, dozele fiind administrate în două prize zilnice.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este o substanţă foarte solubilă şi permeabilă. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrarea
de doze repetate
. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm
circadian
. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu
epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
pe baza dozei de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este
necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice a levetiracetamului.
Atât la adulţi cât şi la copii, s-a observat o corelaţie semnificativă între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
13
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 μg/ml, respectiv 43 μg/ml, după
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său principal nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza
grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.
Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză).
Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său principal.
In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P
450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea,
interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, cale de administrare sau administrarea de doze repetate. Clearance-ul mediu al levetiracetamului
este de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând
faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi
că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
14
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din
cauza scăderii funcţiei renale la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.
În consecinţă, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă
ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam în funcţie de clearance-ul creatininei.
La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe
de dializă.
Procentul de eliminare a levetiracetamului a fost de 51% în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de
4 ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct 4.2)
Copii şi adolescenţi
Copii (4 - 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu aproximativ 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max)
se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza
a C
max şi a ASC. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar
clearance-ul aparent a fost de 1,1 ml/min şi kg.
Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s-a obţinut
la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât
la adulţi (0,96 ml/min şi kg).
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut
proporţional cu creşterea greutăţii) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost mai pronunţat la copiii mai mici şi s-a redus cu
înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament
antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate
şi carcinogenitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
15
Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la
şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la
om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum
sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la masculii şi femelele
de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la generaţia F1.
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au
administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la
administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetuşilor, asociată cu o
creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra
mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă
reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori
doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg
şi zi pentru fetuşi.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat
doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate
maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetuşilor, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu
anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg
şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetuşi (echivalentă cu doza zilnică maximă
recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani, utilizând doze de
levetiracetam de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost
≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până
la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6
– 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Povidonă (K-30)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă (tip B)
Talc
Stearat de magneziu
Film
250 mg:
Opadry 03G50614 Blue care conţine:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
16
Macrogol 400
Talc
Macrogol 4000
Indigotină lac de aluminiu (E 132)
500 mg:
Opadry 03G52217 Yellow care conţine:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Indigotină lac de aluminiu (E 132)
1000 mg:
Opadry OY S 58910 White care conţine:
Hipromeloză 5cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu:
250 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate
500 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate
1000 mg: 30, 50, 60, 100, 200 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
17
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9650/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
9651/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
9652/2017/01-02-03-04-05
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2012
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2017
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Terapia 250 mg comprimate filmate
Levetiracetam Terapia 500 mg comprimate filmate
Levetiracetam Terapia 1000 mg comprimate filmate
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 500 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
250 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 15 x 7 mm, de culoare albastră, marcate
cu „RB” şi „18” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
500 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 18,5 x 9 mm, de culoare galbenă,
marcate cu „RB” şi „19” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
1000 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu dimensiuni de 19,1 x 10,2 mm, de culoare albă,
marcate cu „LT” şi „4” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4.
DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Terapia este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau
fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani cu epilepsie
nou diagnosticată.
Levetiracetam Terapia este indicat ca terapie adăugată
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior crescută cu câte 250 mg de două ori pe zi, la un interval de două
săptămâni. Doza maximă este de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la
1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două
ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întreruperea sa treptată (de exemplu,
la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi,
la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi
cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza
fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6
luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două
ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Insuficienţă renală” de
mai jos).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl), după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
cr (ml/min) = ----------------------------------------------------(x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi Cl
cr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------x 1,73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:
Grup Clearance-ul Doză şi frecvenţă de administrare
3
creatininei
(ml/min/1,73 m2)
Funcţie renală normală > 80
500 până la 1500 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală moderată 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi
Insuficienţă renală severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi
Pacienţi cu boală renală în
stadiu terminal care
efectuează şedinţe de dializă
(1) - 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 mg până la 500
mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Clcr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat prin
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min/1.73 m2) = -------------------------------------------
creatinină plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 pentru sugari născuţi la termen cu vârsta până la 1 an; ks= 0.55 pentru copii cu vârsta sub 13
ani şi adolescenţi de sex feminin; ks= 0.7 pentru adolescenţii de sex masculin
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min/1,73 m
2) Doze şi frecvenţă de administrare
(1)
Sugari cu vârsta
cuprinsă între 1 lună
şi 6 luni Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi
23 luni, copii şi adolescenţi cu
greutatea sub 50 kg
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21 mg/kg
(0,07 până la 0,21
ml/kg)
de două ori pe zi 10 până la 30 mg/kg
(0,10 până la 0,30 ml/kg)
de două ori pe zi
Insuficienţă
renală uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg
(0,07 până la 0,14
ml/kg) de două ori pe
zi10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală moderată 30-49 3,5 până la 10,5
mg/kg (0,035 până la
0,105 ml/kg) de două
ori pe zi 5 până la 15 mg/kg (0,05 până la
0,15 ml/kg) de două ori pe zi
Insuficienţă
renală severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07
ml/kg) de două ori pe
zi 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la
0,10 ml/kg) de două ori pe zi
4
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuează
şedinţe de dializă -- 7 până la 14 mg/kg
(0,07
până la 0,14 ml/kg) o
dată
pe zi
(2) (4) 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la
0,20 ml/kg) o dată pe zi
(3) (5)
(1) Trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală ȋn cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze
care nu sunt multipli de 250 mg, atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai
multe comprimate şi în cazul pacienţilor ce nu pot înghiţi comprimatele filmate.
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 3,5 până la 7 mg/kg
(0,035 până la 0,07 ml/kg).
(5) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 5 până la 10 mg/kg
(0,05 până la 0,10 ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul
creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, greutate şi doză.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Soluţia orală
de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru utilizarea la această grupă de vârstă. În plus,
comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică
de 25 kg, la pacienţii ce nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250
mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Terapia administrat în monoterapie la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani)
şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu
vârsta sub 6 ani.
Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi
peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de
250 mg, pentru doze
a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată
nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi
comprimatele filmate.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu
greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori
pe zi.
Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor pentru adulţi.
Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
5
Mod de administrare
Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Administrarea de levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de stabilirea
dozei (vezi pct. 4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Forma farmaceutică de comprimat filmat nu este adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta
sub 6 ani.
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra
procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au
utilizat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg pe zi, nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la
17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a
influenţat concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei şi valproatului
administrate concomitent
. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele
antiepileptice inductoare enzimatice
cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare
ajustări ale dozelor.
Probenecid
6
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), o substanţă care blochează secreţia tubulară renală, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica
contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi
progesteronul) nu au fost modificaţi.
Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu
a influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele după punerea pe piață din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat
dovezi privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul
primului trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului
de malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu
mai multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale,
comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale
au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se recomandă administrarea de Levetiracetam Terapia în timpul sarcinii şi la femeile aflate la
vârsta fertilă care nu utilizează metode adecvate de contracepţie, decât dacă este absolut necesar.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). Gravidei tratate cu levetiracetam, trebuie să i se
asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o
agravare a bolii, care poate fi periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. În consecinţă, nu se recomandă alăptarea în
cursul tratamentului.
Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării, raportul
risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
7
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice, iar riscul potenţial la om nu este cunoscut.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce
provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de
3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi
adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa de după punerea pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, clasificate pe aparate, sisteme
şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa este definită după
cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≤1/10000).
Clasificarea
MedDRA ASO Categoria de frecvenţă
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări rinofaringită infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice trombocitopenie
leucopenie pancitopenie,
neutropenie
agranulocitoză
Tulburări
ale sistemului
imunitar Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice (Drug
reaction with
eosinophilia and
systemic
symptoms,
DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv
8
angioedem şi
anafilaxie)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie anorexie scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatremie
Tulburări
psihice depresie,
ostilitate/agresivitate,
anxietate,
insomnie,
nervozitate/iritabilitate tentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal,
halucinaţii,
furie,
stare confuzională,
atac de panică,
labilitate
emoţională/modifică
ri
ale dispoziţiei,
agitaţie suicid reuşit,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului
nervos somnolenţă,
cefalee convulsii, tulburări de
echilibru, ameţeli,
letargie, tremor amnezie, afectarea
memoriei, tulburări
de
coordonare/ataxie,
parestezii, tulburări
de
atenţiecoreoatetoză,
diskinezie,
hiperkinezie
Tulburări
oculare diplopie,
vedere înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale tuse
Tulburări
gastrointestinale dureri abdominale,
diaree, dispepsie,
vărsături, greaţă pancreatită
Tulburări
hepatobiliare rezultate anormale
ale
testelor funcţionale
hepatice insuficienţă
hepatică,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat erupţii cutanate
tranzitorii Alopecie, eczemă,
prurit necroliză
epidermică
toxică,
sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Tulburări
musculoscheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv slăbiciune
musculară,
mialgie
Tulburări
generale şi la astenie/fatigabilitate
9
nivelul locului
de administrare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate leziuni
Descrierea anumitor reacţii adverse
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat concomitent
cu topiramat.
În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii
deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate
placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam
după punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-
autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai
mici de 12 luni cu epilepsie.
Profilul reacţiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de
vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din
studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la
adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi
adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost
următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei
(frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament
anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună
şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale.
S-a demonstrat că utilizarea de levetiracetam nu a fost diferită faţă de administrarea de placebo (non
inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and
Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile
comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu
levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un
instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate
acestea, în medie, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe
termen lung, nu au prezentat o agravare a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special
estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetam, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-
pirolidin-acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte substanţe active antiepileptice
existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo
sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin
inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β- carboline. Suplimentar, studiile in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un
situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la
nivelul veziculelor sinaptice, considerată a fi implicată în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se
corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la
şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile efectuate la animalele de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia
crizelor parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este
inactiv.
La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), care a confirmat spectrul larg al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
11
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună:
La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la
12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament
de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60
mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin un an.
La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest
studiu, pacienţilor li
s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub
formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu, pentru
sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi, care a fost
crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi,
pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două
prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament
(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale,
comparativ cu valorile iniţiale), evaluat în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare
EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel
puţin 24 de ore de înregistrări video EEG,
atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare.
43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate
grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai
prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp
de cel puţin 1 an.
35 de sugari cu vârsta mai mică de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice
placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârsta mai mică de 6 luni.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu
grupuri paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC),
care a inclus 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent
diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale
neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până
la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
12
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat convulsii pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două
grupuri de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai
prezentat convulsii timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
În cadrul unui studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi
întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam
(36 pacienţi adulţi din 69).
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, efectuat la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie
generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienţilor au fost încadraţi cu diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice
cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia juvenilă cu episoade de absenţă, epilepsie a
copilului cu episoade de absenţă, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu,
levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi la
copii, dozele fiind administrate în două prize zilnice.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este o substanţă foarte solubilă şi permeabilă. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrarea
de doze repetate
. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm
circadian
. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu
epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
pe baza dozei de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este
necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice a levetiracetamului.
Atât la adulţi cât şi la copii, s-a observat o corelaţie semnificativă între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
13
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 μg/ml, respectiv 43 μg/ml, după
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său principal nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza
grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.
Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză).
Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său principal.
In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P
450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea,
interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, cale de administrare sau administrarea de doze repetate. Clearance-ul mediu al levetiracetamului
este de 0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând
faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi
că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
14
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din
cauza scăderii funcţiei renale la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.
În consecinţă, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă
ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam în funcţie de clearance-ul creatininei.
La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe
de dializă.
Procentul de eliminare a levetiracetamului a fost de 51% în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de
4 ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct 4.2)
Copii şi adolescenţi
Copii (4 - 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu aproximativ 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max)
se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza
a C
max şi a ASC. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar
clearance-ul aparent a fost de 1,1 ml/min şi kg.
Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s-a obţinut
la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât
la adulţi (0,96 ml/min şi kg).
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut
proporţional cu creşterea greutăţii) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost mai pronunţat la copiii mai mici şi s-a redus cu
înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament
antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice au arătat, pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate
şi carcinogenitate, că nu există un risc special la om, privind acest medicament.
15
Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la
şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la
om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum
sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la masculii şi femelele
de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la generaţia F1.
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au
administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la
administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetuşilor, asociată cu o
creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra
mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă
reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori
doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg
şi zi pentru fetuşi.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat
doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate
maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetuşilor, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu
anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg
şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetuşi (echivalentă cu doza zilnică maximă
recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani, utilizând doze de
levetiracetam de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost
≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până
la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6
– 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Povidonă (K-30)
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă (tip B)
Talc
Stearat de magneziu
Film
250 mg:
Opadry 03G50614 Blue care conţine:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
16
Macrogol 400
Talc
Macrogol 4000
Indigotină lac de aluminiu (E 132)
500 mg:
Opadry 03G52217 Yellow care conţine:
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Indigotină lac de aluminiu (E 132)
1000 mg:
Opadry OY S 58910 White care conţine:
Hipromeloză 5cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu:
250 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate
500 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 comprimate filmate
1000 mg: 30, 50, 60, 100, 200 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
17
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9650/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
9651/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
9652/2017/01-02-03-04-05
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2012
Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2017
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
