DORETA 75 mg/650 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doreta 75 mg/650 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 75 mg echivalent cu tramadol 65,88 mg şi
paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate ovale, b iconvexe, de culoare portocaliu deschis, prev ăzute cu o lini e mediană
largă pe ambele feţe, cu dimensiuni de 20 mm x 8 mm. Comprimatul poate fi divizat în două doze
egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doreta comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată până
la severă.
Utilizarea Doreta trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară administrarea
combinaţi ei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la
severă (vezi , de asemenea, pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adul ţi şi adolescen ţi ( cu vârsta de 12 ani şi peste)
Utilizarea Doreta trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară administr area
combinaţi ei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la
severă l.
Doza trebuie individualizată conform intensităţii durerii şi sensibilit ăţii individuale a pacientului.
Î n general , pentru analgezie se recoman dă utilizarea celei mai mici doze eficace.
Se recomandă o doză iniţială de un comprimat Doreta. La nevoie, se pot administra doze suplimentare ,
fără depăşirea dozei zilnice totale de 4 comprimate (echivalentă cu 300 mg clorhidrat de tramadol şi
2600 mg par acetamol).
Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.
Doreta nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioadă mai lungă decât cea strict necesară
(vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită admi nistrare repetată sau un tratament de
2
lungă durată cu Doreta, trebuie asigurată o monitorizare atentă şi regulată (dacă este posibil, cu
intervale de timp libere între tratamente), pentru evaluarea necesităţii continuării tratamentului.
Copii şi adolescen ţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Doreta la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Prin urmare,
tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi .
Vârstnici
De obicei, la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani fără insuficienţă h epatică sau renală clinic
manifestă, ajustarea dozei nu este necesară. La pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani , timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi crescut . De aceea, dacă este necesar, intervalul dintre
administrările dozelor poat e fi mărit..
Insuficienţă renală /pacienţi care efectuează şedinţe de dializă
La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea tratadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile
individuale .
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, eliminarea tratadolului este întârziată La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile
individuale (vezi pct. 4.4). Din cauza prezenţei paracetamolului, Doreta nu trebuie utilizat la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimat ele po t fi divizate
în două doze egal e. Totuşi, comprimatele nu trebuie sfărâmate sau mestecate.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide sau
medicamente psihotrope.
Doreta nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu inhibitori de monoaminooxidază sau în primele
două săptămâni după întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică severă.
Epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
- Doza maximă zilnică de 4 comprimate Doreta nu trebuie depăşită la adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 12 ani şi peste. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu
depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care conţin
paracetamol (inclusiv cele fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol, fără
recomandarea medicului.
- Doreta nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei
<10 ml/mm).
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Doreta nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.3). Riscurile
supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu boală hepatică alcoolică non-
cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie luată în considerare prelungirea
interva lului dintre administrările dozelor.
- Doreta nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă.
- Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide. Cu
toate că este un agonist al opioidelor, t ramadolul nu poate suprima simptomele de abstinenţă ale
morfinei .
3
- La pacienţii trataţi cu tramadol , susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează alte
medicamente care scad pragul convulsiv ant, în special inhibitori selectivi ai recaptăr ii
serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau anestezice
locale, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau pacienţii
susceptibili pentru apariţia convulsii lor trebuie tr ataţi cu Doreta numai dacă este absolut
necesar . La pacienţi i care utilizează tramadol au fost raportate convulsii la dozele recomandate.
Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol depăşesc limita superioară a dozei
recomandate.
Precauţii pentru utiliza re
Poate apărea t oleranţă sau dependenţă fizică şi/sau psihologică, chiar la doze terapeutice. Indicaţia
clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu dependenţă
la opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de medicamente, tratamentul
trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare medicală atentă.
Doreta trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi i cu traumatisme craniene, la pacienţi i predispuşi la
tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de alterare a stării de
conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme c are afectează centrul respirator sau funcţia
respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.
La u nii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la doze
terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simp tomele de sevraj pot fi evitate prin
reducerea treptată a dozelor, mai ales în cazul unui tratament îndelungat. Rareori, au fost raportate
cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).
Într -un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei genera le cu enfluran şi protoxid de azot,
s -a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra -operatorii. Până la obţinerea de
informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alt e medicamente şi alte forme de interacţiune
E ste contraindicată utilizarea concomitentă cu:
- Inhibitori de MAO neselectivi
- Risc de sindrom serotoninergic : diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip A
- Pri n extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic :
diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip B
- Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom seroto ninergic: diaree, tahicardie,
hiperhidroză , tremor, confuzie, chiar comă .
În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentui cu tramadol trebuie întârziată cu
două săptămâni .
N u este recomandată utilizarea concomitentă cu:
- Alcool eti lic
Alcoolul etilic creşte efectului sedativ al analgezicelor opioide. E fectul asupra stării de alertă
poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor . Se recomandă evitarea
ingestiei de băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool etilic.
- Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
- Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale
tramadolului.
4
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
- Tramadolul poate det ermina convulsii şi creşte potenţialul inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS), antidepresivelor triciclice, antipsihoticelor şi al altor medicamente care scad
pragul convulsivant (cum sunt bupropiona, mirtazapina, tetrahidrocanabinolul) de a determina
convulsii.
- Utilizarea concomitentă a tramadolului şi a medicamentelor serotoninergice, cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei -norepinefrinei (IRSN),
Inhibitorii MAO (vezi pct 4.3 ), antidepresivelor triciclice şi mirtazapinei poate determina
toxicitate serotoninică. Sindromul serotoninerg ic este mai probabil când se observă:
- clonus spontan
- clonus inductibil sau ocular, cu agitaţie sau diaforeză
- tremor şi hiperreflexie
- hipertonie şi creşterea temperaturii coprului la >38°C şi clonus inductibil sau ocular.
De obicei, întreruperea medicamentelor serotonergice determină o ameliorare rapidă. Tratamentul
depinde de tipul şi severitatea simptomelor.
- Alţi derivaţi de opioide ( inc luzând medicamente antitusive şi tratamente substitutive),
benzodiazepine şi barbiturice: creştere a riscului de deprimare respiratorie, care poate fi letală în
caz de supradozaj.
- Alte deprimante ale sistemului nervos central , cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând
medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice,
hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente
antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi ba clofen. Aceste substanţe active pot
determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă poate face periculoasă
conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
- Este nec esară precauţie în cazul administrării concomitente a Doreta cu anti coagulante
cumarinice (de exemplu, warfarina) , din cauza raportărilor de creştere a INR, la unii pacienţi, cu
sângerări majore şi echimoze .
- Alte medicamente care inhibă CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilare), probabil şi pe cea a metabolitului activ O-demetilat.
Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
- Într-un număr limitat de studii, administrarea pre - sau post -operatorie de ondansetron, un
antiemetic antagonist 5 -HT3, a determinat creşterea necesarului de tramadol la pacienţii cu
durere postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie utilizat în
timpul sarcinii.
D ate despre paracetamol
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au arătat efecte negative induse de paracetamol,
utilizat în dozele recomandate, dar pacienţii trebuie să urmeze recomandările medicului.
Date despre t ramadol
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece n u există date adecvate privind utilizarea sa
la femeile gravide . Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează contractilitatea
uterină. La nou -născuţi poate induce modific ări ale frecvenţei respiratorii care, de obicei, nu prezintă
relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la simptome de întrerupere
la nou- născut după naștere , ca urmare a dependenţei.
Alăptare a
Deoarece Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie utilizat în
timpul alăptării.
5
Date despre paracetamol
Paracetamolul este excretat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale cu
privire la paracetamol nu contraindică alăpt area de către femeile care utilizează medicamente care
conţin ca ingredient unic paracetamolul .
Date despre t ramadol
Tramadolul şi metaboliţii lui trec în cantităţi mici în laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din doza
administrată mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele obţinute după punerea pe piaţă nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra
fertilităţii.
Studiile la animale nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra fertili tăţii. Nu a fost
efectuat niciun studiu asupra fertilităţii cu combinaţia cu doză fixă tramadol şi paracetamol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de utilizarea
concomitentă de alcoolul etilic sau alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentul ui cu Doreta se clasifică în următoarele grupe, în
funcţie de frecvenţă:
- foarte frecvente (≥ 1/10)
- frecvente (≥ 1/100 şi <1/10)
- mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi <1/100)
- rare (≥1/10000 şi <1/1000)
- foarte rare (<1/10000),
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poat e fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia
paracet amol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10% dintre
pacienţi .
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de aparate, sisteme şi organe:
Foarte
frecvente Frecvent e Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie
Hipoglicemie
Tulburări
psihice
confuzie,
modificări
ale
dispoziţiei
anxietate,
nervozitate,
euforie,
tulburări ale
somnului
depressie,
halucinaţii,
coşmaruri,
amnezie
dependenţ
ă
medicame
ntoasă
abuz
*
Tulburări ale
sistemului
nervos
ameţeli,
somnolenţă cefalee,
tremor contracţii
musculare
involuntare,
ataxie,
convulsii.
sincopă
6
parestezie,
Tulburări
oculare
vedere
neclară
Tulburări
acustice şi
vestibulare
tinitus
Tulburări
cardiace
palpitaţii,
tahicardie,
aritmie
Tulburări
vasculare
hipertensiune
arterială,
eritem facial
tranzitoriu
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale
greaţă vărsături,
constipaţie,
xerostomie,
diaree,
durere
abdominală,
dispepsie,
flatulenţă
disfagie,
melenă.
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
hiperhidroză,
prurit
reacţii
alergice
cutanate (de
exemplu,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie)
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
albuminurie,
tulburări
urinare
(disurie şi
retenţie
urinară).
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
frisoane
,
dureri
toracice .
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
valorilor
serice ale
transaminaze
lor hepatice.
*Reportat din datele de după punerea pe piaţă.
Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, apariţia următoarelor reacţii adverse
cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot fi excluse:
Tramadol
- Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
7
- În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s -au observat , rar , modificări ale efectului
warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
- Cazuri rare : reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm,
wheezing, angio edem) şi reacţie anafilactică.
- Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi depr imare respiratorie.
- După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual din
punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata tratamentului).
Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei, disforie ocazională), modificări ale
activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi
senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).
- A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
- Pot apărea simptom e de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor , cum sunt:
agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro- intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate , în cazul în care administrarea de clorhidrat de
tramadol este întrerupt ă brusc , includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezi e,
tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC .
Paracetamol
- Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, i ncluzând erupţie
cutanată tranzitori e. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie şi
agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.
- Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie,
în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active similare warfarinei. În alte
studii, timpul de protrombină nu a fost modificat .
- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate severe.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să rapor teze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*
4.9 Supradozaj
Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomele pot include
semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau de ambel e substanţe
active.
Simptome ale supradozajul ui cu tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care
apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză,
vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator .
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele
supradozajului cu paracetamol sunt paloare, grea ţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală.
Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie. Pot apărea
tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa hepatică
poat e progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se poate
dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii cardiace şi
pancreatită.
Lezarea hepatică este posiblă la adulţi i care au luat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin
intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin
l egarea acestora de ţesutul hepatic.
8
Tratament de urgenţă
- Transfer imediat într -o unitate specializată .
- Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
- Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după
supradozaj , pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru
efectuarea testelor hepatice.
- Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj ) şi repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei , se constată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se
normalizează după una sau două săptămâni.
- Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient) , prin
stimulare sau prin lavaj gastric.
- Trebuie iniţiate măsuri suportive , cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi
menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
- Tramadolul este eliminat în cantit ăţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin
urmare , tratamentul intoxicaţiei acute cu Doreta numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu
este suficient pentru detoxifiere .
Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu
paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la
spital, pentru instituirea măsuri lor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ
7,5 g paracetamol sau mai m ult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥ 150
mg/kg paracetamol în tr-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavaj ul gastric. Concentraţiile
plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea sup radozaj ului, pentru a putea
aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice ( prin nomograma supradozajului cu paracetamol). Poate
fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină
( NAC), care ar putea avea un efect benefic dacă sunt administrate la cel mult 48 de ore după
supradozaj. Administrarea intravenoasă de N -acetilcisteină (NAC) prezintă cel mai mare beneficiu,
dacă este iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj . Cu toate acestea, NAC trebuie administ rată şi
dacă timpul de prezentare este mai mare de 8 ore după supradozaj şi trebuie continuată pe tot parcursul
tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat imediat ce se suspectează un supradozaj masiv.
Trebuie avute la îndemână măsurile generale suportive de susţinere a funcţiilor vitale .
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie
administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore după
supradozaj .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte opioide, tramadol, combinaţii, codul ATC: N02AX52.
Analge zice
Tramadol ul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ , δ, şi κ , cu o afinitate mai mare pentru receptorii
µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi accentuarea eliberării de sero tonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre
deosebire de morfină, un interval larg de doz e analgezice al tramadol ului nu prezintă efect depr imant
respirator. Similar, motilitatea gastro -intestinală nu este modificată . Efectele cardiovasculare sunt , în
general , uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanism de acţiune
Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica
efecte centrale şi periferice.
9
Doreta este poziţionat ca un analgezic de pasul II pe scala durerii OMS şi trebuie utilizat în consecinţă
de către medic .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tramadol ul este administrat într -o formă racemică şi formele [ -] şi [+] ale tramadol ului şi metabo litul
său, M1, sunt detecabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare,
absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.
După administrarea unei doze unice de tramadol/ paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg),
concentraţiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+) -tramadol/( -) -tramadol] şi 4,2 µg/ml
(paracetamol) sunt atinse după 1,8 ore [(+) -tramadol/( -) -tramadol], respectiv 0,9 ore (paracetamol).
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare medii t
1/2 sunt de 5,1/4,7 ore [(+) -tramadol/( -) -
tramadol] şi 2,5 ore (paracetamol) .
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei
doze unice şi a unor doze repetate de Doreta, nu au fost observate modificări semnificative clinic
privind parametrii farmaco cinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ cu parametrii fiecărei
substanţe active utilizate în monoterapie .
Absor bţie
Tramadolul racemic este rapid şi aproape c omplet absorbit după administrare orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90% .
După administrarea orală a Doreta, absorbţia paracetamolului este rapidă şi aproape completă şi are
loc , în special , la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice maxime de paracetamol sunt
atinse într -o oră şi nu sunt modificate de administrarea concomitentă de tramadol .
Administrarea orală de Doreta împreună cu alimente nu prezintă un efect semnificativ asupra
concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie, fie al tramadolului, fie al paracetamolului,
astfel încât Doreta poate fi administrat independent de or arul meselor.
Distribu ţie
Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (V
d, β=203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturile organismului, cu excepţia ţesutului
adipo s. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de
paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv după administrare a orală. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de
metaboliţi.
Tramadol ul este metabolizat prin O -demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi
prin N -demetilare (catalizată de CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior prin N-
demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al M1
este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât medicamentul
primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale tramadol ului şi
contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea de doze
repetate .
Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nive l hepatic pe două căi principale:
glucuronoconjugare şi sulfoconjugare . Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele
terapeutice. O parte redusă ( mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al
citocrom ului P450 până la un intermediar activ (N -acetil benzochinonimină) care, la utilizare normală,
este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu cisteină şi acid
10
mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui metabolit este
crescută.
Elimina re
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore la adulţi.
Este mai scurt la copii şi uşor m ai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică. Paracetamolul
este eliminat , în principal , pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi glucurono- şi
sulfoconjugaţi . Mai puţin de 9% din paracetamol este excretat sub formă nemodificată prin urină. În
caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt
prelungi ţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţi e fixă (tramadol şi paracetamol) pentru
evalu area efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.
La descendenţii şobolani lor trataţi pe cale orală cu combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost observat
niciun efect teratogen c are poate fi atribuit medicamentului.
Combinaţia tramadol/paracetamol s- a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice
materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime
terapeutice la om. La a ceastă doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Tox icitatea pentru embrion
şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici,
care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu
au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al
tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării
organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea reproductivă
şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tram adolul traversează bariera placentară. După
administrarea orală de tramadol la doze de până la 50 mg/kg la masculi i de şobolan şi de 75 mg/kg la
femelele de şobolan, nu s -au observat efecte asupra fertilităţii.
Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezen ţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice ( adică non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante
carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .
Studiile la animale şi experienţa extensivă la om de până acum, nu au scos în evidenţă prezenţa
toxicităţii asupra funcţiei de reproducere .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglic olat de sodiu (tip A Primojel)
Celuloză microcristalină (Avicel PH 102)
11
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC -PVDC/Al de culoare albă: cutie cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 şi 100
comprimate filmate (blistere a câte 10 comprimate filmate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6992/ 2014/01 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoiri i autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doreta 75 mg/650 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 75 mg echivalent cu tramadol 65,88 mg şi
paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate ovale, b iconvexe, de culoare portocaliu deschis, prev ăzute cu o lini e mediană
largă pe ambele feţe, cu dimensiuni de 20 mm x 8 mm. Comprimatul poate fi divizat în două doze
egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doreta comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată până
la severă.
Utilizarea Doreta trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară administrarea
combinaţi ei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la
severă (vezi , de asemenea, pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adul ţi şi adolescen ţi ( cu vârsta de 12 ani şi peste)
Utilizarea Doreta trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară administr area
combinaţi ei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la
severă l.
Doza trebuie individualizată conform intensităţii durerii şi sensibilit ăţii individuale a pacientului.
Î n general , pentru analgezie se recoman dă utilizarea celei mai mici doze eficace.
Se recomandă o doză iniţială de un comprimat Doreta. La nevoie, se pot administra doze suplimentare ,
fără depăşirea dozei zilnice totale de 4 comprimate (echivalentă cu 300 mg clorhidrat de tramadol şi
2600 mg par acetamol).
Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.
Doreta nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioadă mai lungă decât cea strict necesară
(vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită admi nistrare repetată sau un tratament de
2
lungă durată cu Doreta, trebuie asigurată o monitorizare atentă şi regulată (dacă este posibil, cu
intervale de timp libere între tratamente), pentru evaluarea necesităţii continuării tratamentului.
Copii şi adolescen ţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Doreta la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Prin urmare,
tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi .
Vârstnici
De obicei, la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani fără insuficienţă h epatică sau renală clinic
manifestă, ajustarea dozei nu este necesară. La pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani , timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi crescut . De aceea, dacă este necesar, intervalul dintre
administrările dozelor poat e fi mărit..
Insuficienţă renală /pacienţi care efectuează şedinţe de dializă
La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea tratadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile
individuale .
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, eliminarea tratadolului este întârziată La aceşti pacienţi trebuie
luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile
individuale (vezi pct. 4.4). Din cauza prezenţei paracetamolului, Doreta nu trebuie utilizat la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimat ele po t fi divizate
în două doze egal e. Totuşi, comprimatele nu trebuie sfărâmate sau mestecate.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide sau
medicamente psihotrope.
Doreta nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu inhibitori de monoaminooxidază sau în primele
două săptămâni după întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică severă.
Epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
- Doza maximă zilnică de 4 comprimate Doreta nu trebuie depăşită la adulţi şi adolescenţi cu
vârsta de 12 ani şi peste. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu
depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care conţin
paracetamol (inclusiv cele fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol, fără
recomandarea medicului.
- Doreta nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei
<10 ml/mm).
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Doreta nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.3). Riscurile
supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu boală hepatică alcoolică non-
cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie luată în considerare prelungirea
interva lului dintre administrările dozelor.
- Doreta nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă.
- Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide. Cu
toate că este un agonist al opioidelor, t ramadolul nu poate suprima simptomele de abstinenţă ale
morfinei .
3
- La pacienţii trataţi cu tramadol , susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează alte
medicamente care scad pragul convulsiv ant, în special inhibitori selectivi ai recaptăr ii
serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau anestezice
locale, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau pacienţii
susceptibili pentru apariţia convulsii lor trebuie tr ataţi cu Doreta numai dacă este absolut
necesar . La pacienţi i care utilizează tramadol au fost raportate convulsii la dozele recomandate.
Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol depăşesc limita superioară a dozei
recomandate.
Precauţii pentru utiliza re
Poate apărea t oleranţă sau dependenţă fizică şi/sau psihologică, chiar la doze terapeutice. Indicaţia
clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu dependenţă
la opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de medicamente, tratamentul
trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare medicală atentă.
Doreta trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi i cu traumatisme craniene, la pacienţi i predispuşi la
tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de alterare a stării de
conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme c are afectează centrul respirator sau funcţia
respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.
La u nii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la doze
terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simp tomele de sevraj pot fi evitate prin
reducerea treptată a dozelor, mai ales în cazul unui tratament îndelungat. Rareori, au fost raportate
cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).
Într -un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei genera le cu enfluran şi protoxid de azot,
s -a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra -operatorii. Până la obţinerea de
informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alt e medicamente şi alte forme de interacţiune
E ste contraindicată utilizarea concomitentă cu:
- Inhibitori de MAO neselectivi
- Risc de sindrom serotoninergic : diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip A
- Pri n extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic :
diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip B
- Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom seroto ninergic: diaree, tahicardie,
hiperhidroză , tremor, confuzie, chiar comă .
În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentui cu tramadol trebuie întârziată cu
două săptămâni .
N u este recomandată utilizarea concomitentă cu:
- Alcool eti lic
Alcoolul etilic creşte efectului sedativ al analgezicelor opioide. E fectul asupra stării de alertă
poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor . Se recomandă evitarea
ingestiei de băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool etilic.
- Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
- Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale
tramadolului.
4
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
- Tramadolul poate det ermina convulsii şi creşte potenţialul inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS), antidepresivelor triciclice, antipsihoticelor şi al altor medicamente care scad
pragul convulsivant (cum sunt bupropiona, mirtazapina, tetrahidrocanabinolul) de a determina
convulsii.
- Utilizarea concomitentă a tramadolului şi a medicamentelor serotoninergice, cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei -norepinefrinei (IRSN),
Inhibitorii MAO (vezi pct 4.3 ), antidepresivelor triciclice şi mirtazapinei poate determina
toxicitate serotoninică. Sindromul serotoninerg ic este mai probabil când se observă:
- clonus spontan
- clonus inductibil sau ocular, cu agitaţie sau diaforeză
- tremor şi hiperreflexie
- hipertonie şi creşterea temperaturii coprului la >38°C şi clonus inductibil sau ocular.
De obicei, întreruperea medicamentelor serotonergice determină o ameliorare rapidă. Tratamentul
depinde de tipul şi severitatea simptomelor.
- Alţi derivaţi de opioide ( inc luzând medicamente antitusive şi tratamente substitutive),
benzodiazepine şi barbiturice: creştere a riscului de deprimare respiratorie, care poate fi letală în
caz de supradozaj.
- Alte deprimante ale sistemului nervos central , cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând
medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice,
hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente
antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi ba clofen. Aceste substanţe active pot
determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă poate face periculoasă
conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
- Este nec esară precauţie în cazul administrării concomitente a Doreta cu anti coagulante
cumarinice (de exemplu, warfarina) , din cauza raportărilor de creştere a INR, la unii pacienţi, cu
sângerări majore şi echimoze .
- Alte medicamente care inhibă CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilare), probabil şi pe cea a metabolitului activ O-demetilat.
Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
- Într-un număr limitat de studii, administrarea pre - sau post -operatorie de ondansetron, un
antiemetic antagonist 5 -HT3, a determinat creşterea necesarului de tramadol la pacienţii cu
durere postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie utilizat în
timpul sarcinii.
D ate despre paracetamol
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au arătat efecte negative induse de paracetamol,
utilizat în dozele recomandate, dar pacienţii trebuie să urmeze recomandările medicului.
Date despre t ramadol
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece n u există date adecvate privind utilizarea sa
la femeile gravide . Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează contractilitatea
uterină. La nou -născuţi poate induce modific ări ale frecvenţei respiratorii care, de obicei, nu prezintă
relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la simptome de întrerupere
la nou- născut după naștere , ca urmare a dependenţei.
Alăptare a
Deoarece Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie utilizat în
timpul alăptării.
5
Date despre paracetamol
Paracetamolul este excretat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale cu
privire la paracetamol nu contraindică alăpt area de către femeile care utilizează medicamente care
conţin ca ingredient unic paracetamolul .
Date despre t ramadol
Tramadolul şi metaboliţii lui trec în cantităţi mici în laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din doza
administrată mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele obţinute după punerea pe piaţă nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra
fertilităţii.
Studiile la animale nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra fertili tăţii. Nu a fost
efectuat niciun studiu asupra fertilităţii cu combinaţia cu doză fixă tramadol şi paracetamol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de utilizarea
concomitentă de alcoolul etilic sau alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să
conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentul ui cu Doreta se clasifică în următoarele grupe, în
funcţie de frecvenţă:
- foarte frecvente (≥ 1/10)
- frecvente (≥ 1/100 şi <1/10)
- mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi <1/100)
- rare (≥1/10000 şi <1/1000)
- foarte rare (<1/10000),
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poat e fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia
paracet amol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10% dintre
pacienţi .
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de aparate, sisteme şi organe:
Foarte
frecvente Frecvent e Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie
Hipoglicemie
Tulburări
psihice
confuzie,
modificări
ale
dispoziţiei
anxietate,
nervozitate,
euforie,
tulburări ale
somnului
depressie,
halucinaţii,
coşmaruri,
amnezie
dependenţ
ă
medicame
ntoasă
abuz
*
Tulburări ale
sistemului
nervos
ameţeli,
somnolenţă cefalee,
tremor contracţii
musculare
involuntare,
ataxie,
convulsii.
sincopă
6
parestezie,
Tulburări
oculare
vedere
neclară
Tulburări
acustice şi
vestibulare
tinitus
Tulburări
cardiace
palpitaţii,
tahicardie,
aritmie
Tulburări
vasculare
hipertensiune
arterială,
eritem facial
tranzitoriu
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale
greaţă vărsături,
constipaţie,
xerostomie,
diaree,
durere
abdominală,
dispepsie,
flatulenţă
disfagie,
melenă.
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
hiperhidroză,
prurit
reacţii
alergice
cutanate (de
exemplu,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie)
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
albuminurie,
tulburări
urinare
(disurie şi
retenţie
urinară).
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
frisoane
,
dureri
toracice .
Investigaţii
diagnostice
Creştere a
valorilor
serice ale
transaminaze
lor hepatice.
*Reportat din datele de după punerea pe piaţă.
Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, apariţia următoarelor reacţii adverse
cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot fi excluse:
Tramadol
- Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
7
- În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s -au observat , rar , modificări ale efectului
warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
- Cazuri rare : reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm,
wheezing, angio edem) şi reacţie anafilactică.
- Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi depr imare respiratorie.
- După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual din
punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata tratamentului).
Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei, disforie ocazională), modificări ale
activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi
senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).
- A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
- Pot apărea simptom e de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor , cum sunt:
agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro- intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate , în cazul în care administrarea de clorhidrat de
tramadol este întrerupt ă brusc , includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezi e,
tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC .
Paracetamol
- Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, i ncluzând erupţie
cutanată tranzitori e. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie şi
agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.
- Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie,
în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active similare warfarinei. În alte
studii, timpul de protrombină nu a fost modificat .
- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate severe.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să rapor teze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*
4.9 Supradozaj
Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomele pot include
semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau de ambel e substanţe
active.
Simptome ale supradozajul ui cu tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care
apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză,
vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator .
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele
supradozajului cu paracetamol sunt paloare, grea ţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală.
Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie. Pot apărea
tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa hepatică
poat e progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se poate
dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii cardiace şi
pancreatită.
Lezarea hepatică este posiblă la adulţi i care au luat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin
intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin
l egarea acestora de ţesutul hepatic.
8
Tratament de urgenţă
- Transfer imediat într -o unitate specializată .
- Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
- Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după
supradozaj , pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru
efectuarea testelor hepatice.
- Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj ) şi repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei , se constată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se
normalizează după una sau două săptămâni.
- Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient) , prin
stimulare sau prin lavaj gastric.
- Trebuie iniţiate măsuri suportive , cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi
menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
- Tramadolul este eliminat în cantit ăţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin
urmare , tratamentul intoxicaţiei acute cu Doreta numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu
este suficient pentru detoxifiere .
Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu
paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la
spital, pentru instituirea măsuri lor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ
7,5 g paracetamol sau mai m ult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥ 150
mg/kg paracetamol în tr-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavaj ul gastric. Concentraţiile
plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea sup radozaj ului, pentru a putea
aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice ( prin nomograma supradozajului cu paracetamol). Poate
fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină
( NAC), care ar putea avea un efect benefic dacă sunt administrate la cel mult 48 de ore după
supradozaj. Administrarea intravenoasă de N -acetilcisteină (NAC) prezintă cel mai mare beneficiu,
dacă este iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj . Cu toate acestea, NAC trebuie administ rată şi
dacă timpul de prezentare este mai mare de 8 ore după supradozaj şi trebuie continuată pe tot parcursul
tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat imediat ce se suspectează un supradozaj masiv.
Trebuie avute la îndemână măsurile generale suportive de susţinere a funcţiilor vitale .
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie
administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore după
supradozaj .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte opioide, tramadol, combinaţii, codul ATC: N02AX52.
Analge zice
Tramadol ul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ , δ, şi κ , cu o afinitate mai mare pentru receptorii
µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi accentuarea eliberării de sero tonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre
deosebire de morfină, un interval larg de doz e analgezice al tramadol ului nu prezintă efect depr imant
respirator. Similar, motilitatea gastro -intestinală nu este modificată . Efectele cardiovasculare sunt , în
general , uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanism de acţiune
Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica
efecte centrale şi periferice.
9
Doreta este poziţionat ca un analgezic de pasul II pe scala durerii OMS şi trebuie utilizat în consecinţă
de către medic .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tramadol ul este administrat într -o formă racemică şi formele [ -] şi [+] ale tramadol ului şi metabo litul
său, M1, sunt detecabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare,
absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.
După administrarea unei doze unice de tramadol/ paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg),
concentraţiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+) -tramadol/( -) -tramadol] şi 4,2 µg/ml
(paracetamol) sunt atinse după 1,8 ore [(+) -tramadol/( -) -tramadol], respectiv 0,9 ore (paracetamol).
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare medii t
1/2 sunt de 5,1/4,7 ore [(+) -tramadol/( -) -
tramadol] şi 2,5 ore (paracetamol) .
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei
doze unice şi a unor doze repetate de Doreta, nu au fost observate modificări semnificative clinic
privind parametrii farmaco cinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ cu parametrii fiecărei
substanţe active utilizate în monoterapie .
Absor bţie
Tramadolul racemic este rapid şi aproape c omplet absorbit după administrare orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90% .
După administrarea orală a Doreta, absorbţia paracetamolului este rapidă şi aproape completă şi are
loc , în special , la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice maxime de paracetamol sunt
atinse într -o oră şi nu sunt modificate de administrarea concomitentă de tramadol .
Administrarea orală de Doreta împreună cu alimente nu prezintă un efect semnificativ asupra
concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie, fie al tramadolului, fie al paracetamolului,
astfel încât Doreta poate fi administrat independent de or arul meselor.
Distribu ţie
Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (V
d, β=203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturile organismului, cu excepţia ţesutului
adipo s. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de
paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv după administrare a orală. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de
metaboliţi.
Tramadol ul este metabolizat prin O -demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi
prin N -demetilare (catalizată de CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior prin N-
demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al M1
este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât medicamentul
primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale tramadol ului şi
contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea de doze
repetate .
Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nive l hepatic pe două căi principale:
glucuronoconjugare şi sulfoconjugare . Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele
terapeutice. O parte redusă ( mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al
citocrom ului P450 până la un intermediar activ (N -acetil benzochinonimină) care, la utilizare normală,
este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu cisteină şi acid
10
mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui metabolit este
crescută.
Elimina re
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore la adulţi.
Este mai scurt la copii şi uşor m ai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică. Paracetamolul
este eliminat , în principal , pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi glucurono- şi
sulfoconjugaţi . Mai puţin de 9% din paracetamol este excretat sub formă nemodificată prin urină. În
caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt
prelungi ţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţi e fixă (tramadol şi paracetamol) pentru
evalu area efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.
La descendenţii şobolani lor trataţi pe cale orală cu combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost observat
niciun efect teratogen c are poate fi atribuit medicamentului.
Combinaţia tramadol/paracetamol s- a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice
materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime
terapeutice la om. La a ceastă doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Tox icitatea pentru embrion
şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici,
care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu
au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al
tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării
organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea reproductivă
şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tram adolul traversează bariera placentară. După
administrarea orală de tramadol la doze de până la 50 mg/kg la masculi i de şobolan şi de 75 mg/kg la
femelele de şobolan, nu s -au observat efecte asupra fertilităţii.
Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezen ţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice ( adică non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante
carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .
Studiile la animale şi experienţa extensivă la om de până acum, nu au scos în evidenţă prezenţa
toxicităţii asupra funcţiei de reproducere .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglic olat de sodiu (tip A Primojel)
Celuloză microcristalină (Avicel PH 102)
11
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC -PVDC/Al de culoare albă: cutie cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 şi 100
comprimate filmate (blistere a câte 10 comprimate filmate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare .
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6992/ 2014/01 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoiri i autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
