TOPAMAX 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topamax 25 mg comprimate filmate
Topamax 50 mg comprimate filmate
Topamax 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine topiramat 25 mg.
Un comprimat filmat conţine topiramat 50 mg.
Un comprimat filmat conţine topiramat 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Conţine lactoză monohidrat:
comprimatul filmat de 25 mg conţine lactoză monohidrat 30,85 mg;
comprimatul filmat de 50 mg conţine lactoză monohidrat 61,70 mg;
comprimatul filmat de 100 mg conţine lactoză monohidrat 123,40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Descrierea medicamentului :
25 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm, marcate cu "TOP" pe o
faţă, "25" pe cealaltă faţă.
50 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare galben deschis, cu diametrul de 7 mm, marcate cu
"TOP" pe o faţă, "50" pe cealaltă faţă.
100 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare galbenă, cu diametrul de 9 mm, marcate cu "TOP"
pe o faţă, "100" pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste, având convulsii parţiale, cu sau
fără convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi având convulsii iniţial
parţiale, cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru
tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
2
Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a
posibilelor opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Se recomandă ca tratamentul să fie început cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la
doza eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea
tratamentului cu Topamax. În rare cazuri, administrarea asociată de topiramat şi fenitoină poate
necesita ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau
excluderea fenitoinei şi carbamazepinei la/din tratamentul adjuvant cu Topamax poate necesita
ajustarea dozei de Topamax.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minimum potenţialul de declanşare a crizelor
sau creşterea frecvenţei crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale
săptămânale, cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu
topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice,
topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când MAE administrate în asociere sunt întrerupte pentru a se realiza monoterapia cu topiramat,
atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea avea asupra controlului
crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o întrerupere bruscă a unui MAE
administrat în asociere, se recomandă o întrerupere treptată, cu un coeficient de reducere de
aproximativ o treime din doza de MAE administrată în asociere la fiecare 2 săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă,
concentraţiile plasmatice de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Topamax (topiramat) poate fi
necesară dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.
Adulţi
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie
să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale
de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va
mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este cuprinsă între 100 mg/zi
şi 200 mg/zi împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2
prize. Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de
1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa
unei afecţiuni renale.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor
cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei
3
săptămâni. Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1
mg/kg şi zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de
copil, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza-ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este
de la 100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii şi adolescenţii
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani).
Tratamentul adjuvant în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii
tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)
Adulţi
Tratamentul trebuie început cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a
raportat utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar acest fapt nu a fost studiat în mod sistematic. Ulterior,
la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi
administrată în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, cea mai mică doză eficace utilizată ca tratament adjuvant, a fost stabilită la 200 mg.
Doza zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni
renale existente (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de 2 ani şi peste)
Doza totală zilnică recomandată de Topamax (topiramat) ca tratament adjuvant este de aproximativ 5
până la 9 mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o
doză de 25 mg (sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în
cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1
la 3 mg/kg şi zi (administrate în două doze separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.
Doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.
Migrenă
Adulţi
Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi
administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată
seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între
modificările de doză.
Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a
administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu
toate acestea, se recomandă prudenţă din cauza unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topamax (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii din
cauza informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Recomandări generale de dozaj pentru Topamax în cazul grupelor speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
4
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCR ≤ 70 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au
nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se
recomandă utilizarea unor doze la jumătate din cele administrate în mod obişnuit la iniţiere sau în
tratamentul de întreţinere (vezi pct. 5.2).
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din
plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară administrarea unei doze
suplimentare de Topamax egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie
administrată în două prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate
să difere în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu
precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.
Mod de administrare
Topamax este disponibil sub formă de comprimate filmate, pentru administrare orală. Comprimatele
filmate se recomandă să nu fie sfărâmate.
Topamax poate fi administrat fără să se ţină cont de mese.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, menţionaţi la pct. 6.1.
Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode înalt eficace de
contracepţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2).
Ca şi în cazul altor MAE, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor convulsive sau
debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste fenomene pot
fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale MAE utilizate în asociere,
evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce
riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte şi în timpul activităţilor cum ar fi
exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse
legate de căldură (vezi pct. 4.8).
Oligohidroza
Oligohidroza (scăderea sudoraţiei) a fost raportată în asociere cu utilizarea de topiramat. Scăderea
sudoraţiei şi hipertermia (creşterea temperaturii corporale) pot să apară în special la copii de vârstă
mică expuşi la o temperatură ambientală ridicată.
5
Modificări ale dispoziţiei/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie
şi a depresiei.
Suicid/ideaţie suicidară
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat MAE, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este
cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid
şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de
pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo
(0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Nefrolitiază
Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea
de calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în
flanc.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formare anterioară de calculi, antecedente familiale de
nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea
de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care utilizează alte medicamente
asociate cu apariţia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.
Funcţie renală redusă
La pacienţii cu insuficienţă renală (Cl
Cr <70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal al topiramatului este redus. Pentru recomandări specifice de
dozaj la pacienţii cu funcţie renală redusă, a se vedea pct 4.2.
Funcţie hepatică redusă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-
ul topiramatului poate fi redus.
Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la
pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scădere a acuităţii vizuale cu debut
brusc şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustare a camerei
anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creştere a presiunii intraoculare. Midriaza poate fi
prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea
anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei
în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu
unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat
tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul
6
include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant,
precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au în general ca
rezultat scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele
grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Defecte de câmp vizual
Defecte de câmp vizual au fost raportate la pacienții tratați cu topiramat independent de presiunea
intraoculară crescută. În studiile clinice, cele mai multe dintre aceste evenimente au fost reversibile
după întreruperea tratamentului cu topiramat. Dacă apar defecte de câmp vizual în orice moment în
timpul tratamentului cu topiramat, trebuie luată în considerare la întreruperea tratamentului.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (adică scăderea concentraţiilor bicarbonatului
seric sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.
Această scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului este determinată de efectul inhibitor al
topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea concentraţiilor serice ale
bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul
tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la
doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi).
Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau
tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt insuficienţă renală, tulburări respiratorii severe,
status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) pot
suplimenta efectul de scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului pe care îl are topiramatul.
Acidoza metabolică cronică măreşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la
osteopenie.
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul
topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi
sau la adulţi.
În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare
corespunzătoare, inclusiv a concentraţiilor serice ale bicarbonatului. Dacă apar semne sau simptome
(de exemplu, respiraţie profundă de tip Kussmaul, dispnee, anorexie, greaţă, vărsături, oboseală
excesivă, tahicardie sau aritmii) care indică acidoză metabolică, se recomandă măsurarea concentraţiei
de bicarbonat seric. Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).
Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un
factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Deteriorarea funcţiei cognitive
Deteriorarea cognitivă în epilepsie este multifactorială şi se poate datora etiologiei subiacente,
epilepsiei sau tratamentului cu anti-epileptice. În literatura de specialitate există rapoarte de deteriorare
a funcţiei cognitive la adulţii care urmează tratament cu topiramat ce a necesitat reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, studiile privind rezultatele cognitive la copiii trataţi cu
topiramat sunt insuficiente şi efectul său în această privinţă trebuie încă elucidat.
7
Suplimente nutriţionale
Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă
monitorizarea pacienţilor trataţi cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate.
Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda utilizarea
unui supliment dietetic sau creşterea aportului de alimente.
Intoleranţa la lactoză
Topamax conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, cu deficit de
lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele Topamaxului asupra altor medicamente antiepileptice
Adăugarea de Topamax la alte MAE (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital,
primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu
excepţia unor cazuri izolate, când adăugarea de Topamax la fenitoină poate duce la o creştere a
concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil din cauza inhibării unei izoforme
polimorfe a unei enzime specifice (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care
prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie
monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că
administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În
plus, nu a existat nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru,
în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei
enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).
Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Topamaxului
Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau
întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Topamax poate
necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la
obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce
schimbări clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Topamaxului şi, astfel, nu justifică
ajustarea dozei de Topamax. Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:
MAE administrat
concomitent Concentraţia MAE Concentraţia Topamax
Fenitoină
↔** ↓
Carbamazepină (CBZ) ↔ ↓
Acid valproic ↔ ↔
Lamotrigină ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidonă ↔ NS
↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi
↓ = Concentraţiile plasmatice scad
NS = Nu este studiat
MAE = medicament antiepileptic
8
Alte interacţiuni medicamentoase
Digoxină
Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% din cauza administrării concomitente de Topamax. Relevanţa clinică
a acestei observaţii nu a fost stabilită. Când Topamax este introdus sau întrerupt la pacienţii ce
urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a
concentraţiei serice a digoxinei.
Deprimante ale activităţii sistemului nervos central
Administrarea concomitentă de Topamax şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale
activităţii SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca Topamax să nu fie utilizat
împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în
cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să
evalueze această potenţială interacţiune.
Contraceptive orale
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unui
medicament contraceptiv oral combinat ce conţine noretindronă (NET) 1 mg plus etinilestradiol (EE)
35 µg concomitent cu Topamax, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a
fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre
componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ
la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv 30%) când topiramatul a fost administrat ca
tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, Topamax (de la 50-
200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ
expunerea la NET. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele
cuprinse între 200 şi 800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă
dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50 şi 200 mg/zi (la voluntari
sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea scăderii
eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în considerare la
pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate împreună cu Topamax.
Pacientele care utilizează contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare ce
apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor
neregulate.
Litiu
La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în
timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară,
farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu
toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de
topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se
administrează concomitent cu topiramat.
Risperidon
ă
Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau
în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se
administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o
reducere a concentraţiei risperidonei (administrată în doze de 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică
(16% şi 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totuşi,
9
diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul
concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.Au fost observate
modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi
nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în
expunerea sistemică la fracţiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o
creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv 54%) când topiramatul a fost adăugat
tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250-
400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului
cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18% respectiv,
9%).
Hidroclorotiazidă (HCTZ)
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la
starea de echilibru a HCTZ (25 mg la fiecare 24 ore) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe
rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că C
max de topiramat a crescut cu 27% şi
ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei
modificări este necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare
a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată
de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale
concentraţiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai
mari la administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat.
Metformină
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica
metforminei şi a topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată singură şi
când metformina şi topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat
faptul că C
max medie şi ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18% respectiv, cu 25%, în timp ce
CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrată concomitent cu topiramat.
Topiramatul nu a afectat t
max al metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra
farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral
pare să se reducă atunci când se administrează împreună cu metformina. Gradul de modificare al
clearance-lui este necunoscut. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii
topiramatului este neclară.
Când Topamax este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformină, atenţia
trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.
Pioglitazonă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la
starea de echilibru a medicamentelor topiramat şi pioglitazonă administrate separat şi concomitent. A
fost observată o scădere cu 15% a ASC
τ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare
nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16%
a C
max,ss respectiv, ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ,ss
a cetometabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când Topamax
este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu Topamax,
atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia
bolii diabetice.
Gliburidă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a evaluat
farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu
topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC
24 a gliburidei în timpul administrării cu
topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-
10
gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la
starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de gliburidă.
Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu
topiramat, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub
control evoluţia bolii diabetice.
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topamax, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate
creşte riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării Topamax, astfel de medicamente trebuie evitate
deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali.
Acid valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără
encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea
cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente.
Acestă reacţie adversă nu este determinată de o interacţiune farmacocinetică. Asocierea
hiperamonemiei cu monoterapia cu topiramat sau cu tratamentul concomitent cu alte MAE nu a fost
stabilită.
Hipotermia, definită ca o scădere neintenţionată a temperaturii centrale corporale la <35°C, a fost
observată în timpul administrării topiramatului în asociere cu acidul valproic (AV), în condiţiile
prezenţei sau absenţei hiperamoniemiei. Acest eveniment advers poate fi raportat la pacienţii care
utilizează topiramat în asociere cu valproat, după începerea tratamentului cu topiramat sau după
creşterea dozei zilnice de topiramat.
Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă
S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat
şi alte medicamente. Modificările C
max sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos. A
doua coloană (concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei
medicamentului administrat concomintent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat.
A treia coloană (concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui
medicament ce figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat.
Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune
farmacocinetică a medicamentului
Medicament
administrat
concomitent Concentraţia
a
medicamentului administrat
concomitent Concentraţiaa de
topiramat
Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a Cmax şi
ASC pentru metabolitul
nortriptilină NS
Dihidroergotamină
(administrare orală şi
subcutanată) ↔ ↔
Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC
pentru metabolitul redus NS
Propranolol ↔ creştere cu 17% a C
max
pentru 4-OH propranolol (TPM
50 mg q12h) creştere cu 9% şi 16% a
Cmax,
creştere cu 9%-17% a ASC
(40 şi 80 mg propranolol o
11
dată la12h respectiv)
Sumatriptan
(administrare orală şi
subcutanată) ↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem scădere cu 25% a ASC pentru
diltiazem şi cu 18% pentru
DEA, şi ↔ pentru DEM* creştere cu 20% a ASC
Venlafaxină ↔ ↔
Flunarizină creştere cu 16% a ASC
(TPM 50 mg o dată la12h)
b ↔ a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax
sau ASC faţă de tratamentul în
monoterapie
↔ = Niciun efect asupra C
max
şi ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de bază
NS = Nu este studiat
*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere
a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie și medicamente antiepileptice, în general
Femeilor care sunt de vârstă fertilă trebuie să li se ofere consiliere de specialitate. Nevoia de
tratamentul cu MAE trebuie revizuită în cazul în care o femeie intenționează să rămână gravidă. La
femeile tratate pentru epilepsie, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu MAE, deoarece
aceasta poate duce la convulsii revoluționare care ar putea avea consecințe grave pentru femeie și
pentru făt. Monoterapia ar trebui să fie de preferat ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu mai
multe antiepileptice ar putea fi asociate cu un risc mai mare de malformații congenitale față de
monoterapie, în funcție de antiepilepticele asociate.
Risc legat de topiramat
Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului (vezi
pct. 5.3). La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.
Datele clinice din registrele de sarcină indică faptul că copiii expuşi monoterapiei cu topiramat au
demonstrat:
O creştere a incidenţei malformaţiilor congenitale majore (în special cheiloschizis/palatoschizis,
hipospadias şi anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului) la expunerea în timpul primului
trimestru de sarcină. Datele registrului de sarcini din America de Nord pentru monoterapia cu
topiramat au demonstrat o creştere de 3 ori a incidenţei malformaţiilor congenitale majore,
comparativ cu incidenţa raportată la grupul de referinţă, care nu a fost tratat cu MAE. În plus,
datele din alte studii indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de apariţie a efectelor
teratogene asociate cu utilizarea MAE în terapie de asociere, comparativ cu administrarea lor în
monoterapie.
De altfel, prevalenţa greutăţii mici la naştere (< 2500 grame) a fost mai mare comparativ cu grupul
de referinţă.
O prevalenţă crescută pentru vârsta gestaţională mică (SGA; defineşte greutatea la naştere sub a
10-a percentilă corectată pentru vârsta gestaţională, diferenţiaţi pe sexe). Consecinţele pe termen
lung ale rezultatelor SGA-ului nu pot fi determinate.
12
Se recomandă ca femeile cu potenţial fertil să utilizeze măsuri contraceptive adecvate şi foarte sigure
şi să ia în considerare opţiunile terapeutice alternative.
Indicaţia epilepsie
Se recomandă să se ia în considerare opțiuni terapeutice alternative la femeile aflate la vârsta fertilă.
Dacă topirmat este utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, se recomandă să fie utilizate metode
adecvate contraceptive foarte eficiente (vezi pct 4.5), și că femeia este pe deplin informată cu privire la
riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate asupra sarcinii și riscurile potențiale ale medicamentelor
asupra fătului. Daca o femeie plănuiește o sarcină, o vizită preconceptional este recomandat pentru a
reevalua tratamentul, și să ia în considerare alte opțiuni terapeutice. În cazul administrării în timpul
primului trimestru, ar trebui să fie efectuată o monitorizare atentă prenatal.
Indicaţia prevenţia migrenei
Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă
adecvata si foarte sigură de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Alăptare
Studiile efectuate la animale au dovedit că topiramatul se elimină în laptele matern. Eliminarea
topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente
sugerează o eliminare în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe
medicamente sunt eliminate în laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie
tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul
4.4).
Fertilitate
Studiile la animale nu dovedit efecte a topiramatului asupra fertilităţii (vezi pct 5.3). Efectul
topiramatului asupra fertilității nu a fost stabilită la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topamax are influenţă minimă sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli
sau alte simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere
înceţoşată. Aceste reacţii adverse pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc un vehicul
sau folosesc utilaje, mai ales până la stabilirea sensibilităţii individuale a pacientului la medicament.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au
inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo), care au participat în 20 de
studii clinice dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu
topiramat utilizat ca tratament adjuvant pentru convulsii tonico-clonice primar generalizate, convulsii
parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou
diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
uşoare până la moderate ca severitate. Reacţiile adverse identificate în studiile clinice şi în cadrul
experienţei după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după
incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100
13
Rare ≥1/10000 şi 5% şi mai frecvente decât cele observate cu
placebo, la cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie,
scădere a apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie,
coordonare anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectare a
memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă,
fatigabilitate, iritabilitate şi scădere în greutate.
14
Tabelul 1: Reacţiile Adverse la Topiramat
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Tulburări
psihice
Rinofaringită*
Depresie
Anemie
Hipersensibilitate
Anorexie,
scădere a
apetitului
alimentar
Bradifrenie,
insomnie,
dificultăţi în
exprimarea
verbală,
anxietate, stare
confuzională,
dezorientare,
agresivitate,
tulburări ale
dispoziţiei,
agitaţie,
schimbări de
dispoziţie,
depresie, furie,
comportament
anormal
Leucopenie,
trombocitopenie,
limfadenopatie,
eozinofilie
Acidoză
metabolică,
hipopotasemie,
creştere a
apetitului
alimentar,
polidipsie
Ideaţie
suicidară,
tentativă de
suicid,
halucinaţii,
tulburări
psihotice,
halucinaţii
auditive,
halucinaţii
vizuale, apatie,
absenţă a
vorbirii
spontane,
tulburări de
somn, labilitate
afectivă, scădere
a libidoului,
nelinişte, plâns,
disfemie, stare
euforică,
paranoia,
perseverenţă,
atac de panică,
plâns excesiv,
tulburări de
citire, dificultate
de adormire,
aplatizare
emoţională,
anomalii ale
procesului de
Neutropenie*
Acidoză
hipercloremică
Manie, panică,
senzaţie de
disperare*,
hipomanie
Edem alergic*,
15
Tulburări ale
sitemului
nervos
Parestezie,
somnolenţă,
ameţeală
Tulburare de
atenţie,
subminare a
memoriei,
amnezie,
tulburări
cognitive,
subminare
mentală,
subminare a
abilităţilor
psihomotorii,
convulsii,
coordonare
anormală,
tremor, letargie,
hipoestezie,
nistagmus,
disgeuzie,
tulburări de
echilibru,
dizartrie, tremor
intenţional,
sedare
gândire, pierdere
a libidoului,
apatie, insomnie
de noapte,
distractibilitate,
insomnie de
trezire, reacţie
de panică,
euforie
Nivel scăzut al
stării de
conştienţă,
convulsii grand
mal, îngustare a
câmpului vizual,
convulsii
parţiale
complexe,
tulburări de
vorbire,
hiperactivitate
psihomotorie,
sincopă,
tulburări
senzoriale,
ptialism,
hipersomnie,
afazie, vorbire
repetitivă,
hipokinezie,
diskinezie,
dezechilibru
postural, scădere
a calităţii
somnului,
senzaţie de
arsură, pierderi
senzoriale,
parosmie,
sindrom
cerebelos,
disestezie,
hipogeuzie,
stupoare,
dispraxie, aură,
ageuzie,
disgrafie,
disfagie,
neuropatie
periferică,
presincopă,
distonie,
formicaţie
Apraxie,
tulburări ale
ritmului
circadian de
somn,
hiperestezie,
hiposmie,
anosmie,
tremor
esenţial,
akinezie, lipsa
răspunsului la
stimuli
16
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată,
diplopie,
tulburări de
vedere Reducere a
acuităţii vizuale,
scotom,
miopie*,
senzaţii
anormale în
ochi*,
xeroftalmie,
fotofobie,
blefarospasm,
hiperlacrimaţie,
fotopsie,
midriază,
presbiopie Cecitate
unilaterală,
cecitate
tranzitorie,
glaucom,
tulburări de
acomodare,
tulburare a
percepţiei
vizuale în
profunzime,
scotom
scintilant,
edem al
pleoapelor*
nictalopie,
ambliopie Glaucom cu
unghi închis*,
maculopatie*,
tulburări de
mişcare a
ochilor*, edem
conjunctival*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij, tinitus,
otalgie Surditate,
surditate
unilaterală,
surditate
neurosenzorială,
disconfort
auricular,
deficienţă de auz
Tulburări
cardiace
Bradicardie,
bradicardie
sinusală,
palpitaţii
Tulburări
vasculare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee,
epistaxis,
congestie nazală,
rinoree
tuse*
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială, bufeuri
Dispnee de
efort,
hipersecreţie
sinusală
paranazală,
disfonie Fenomen
Raynaud
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
diaree, Vărsături,
constipaţie,
dureri în etajul
abdominal
superior,
dispepsie, dureri
abdominale,
uscăciunea gurii ,
disconfort la Pancreatită,
flatulenţă, boală
de reflux gastro-
esofagian,
durere în etajul
abdominal
inferior,
hipoestezie
orală, sân
gerare
17
nivelul
stomacului,
parestezie orală,
gastrită,
disconfort
abdominal gingivală,
distensie
abdominală,
disconfort
epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie
salivară, durere
orală, halenă,
glosodinie
Tulburări
hepatobiliare
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie, erupţie
cutanată
tranzitorie, prurit
Anhidroză,
hipoestezie
facială, urticarie,
eritem, prurit
generalizat,
erupţii cutanate
tranzitorii
maculare,
modificare a
culorii
tegumentelor,
dermatită
alergică, umflare
a feţei Hepatită,
insuficienţă
hepatică
Sindrom
Stevens-
Johnson*,
eritem
polimorf*,
miros anormal
al pielii, edem
periorbital*,
urticarie
localizată
Necroliză
epidermică
toxică*
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgii, spasme
musculare,
mialgii, crampe
musculare,
slăbiciune
musculară, dureri
toracice
musculo-
scheletice Edem articular*,
rigiditate
musculo-
scheletică,
durere în
flancuri,
fatigabilitate
musculară Senzaţie de
disconfort la
nivelul
membrelor*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Nefrolitiază,
polakiurie,
disurie
Calcul urinar,
incontinenţă
urinară,
hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă,
colici renale,
durere renală
Disfuncţie
erectilă,
disfuncţie
sexuală Calcul
ureteral,
acidoză
tubulară
renală*
18
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Fatigabilitate Pirexie, astenie,
iritabilitate,
tulburări de
mers, senzaţie
anormală, stare
generală de rău Hipertermie,
sete, simptome
asemănătoare
gripei*, lentoare,
extremităţi reci,
senzaţie de
ebrietate,
senzaţie de
nervozitate Edem facial,
calcinoză
Investigaţii
diagnostice
Circumstanţe
sociale Pierdere în
greutate Creştere în
greutate* Prezenţă de
cristale în urină,
test anormal
pentru mersul în
tandem, scădere
a numărului de
leucocite în
sânge, creştere a
concentraţiilor
sanguine ale
enzimelor
hepatice
Dificultăţi de
învăţare Scădere a
concentraţiilor
sanguine ale
bicarbonatului
* indentificată ca reacţii adverse în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost
calculată pe baza datelor din studiile clinice.
Copii şi adolescenţi
Reacţiile adverse raportate mai frecvent (2 ori) la copii decât la adulţi în studiile controlate, dublu-
orb includ:
Scăderea apetitului alimentar
Creşterea apetitului alimentar
Acidoză hipercloremică
Hipokalemie
Comportament anormal
Agresivitate
Apatie
Insomnie iniţială
Ideaţie suicidară
Tulburări de atenţie
Letargie
Tulburarea ritmului de somn circadian
Somn de calitate slabă
Creşterea secreţiei lacrimare
Bradicardie sinusală
Senzaţii anormale
Tulburări de mers.
19
Reacţiile adverse care au fost raportate la copii dar nu şi la adulţi în studiile controlate, dublu-orb
includ:
Eozinofilie
Hiperactivitate psihomotorie
Vertij
Vărsături
Hipertermie
Pirexie
Dificultăţi de învăţare.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de
somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare
anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele
clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu
mai multe medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul cu topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).
Tratament
În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj
gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al
topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să
fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din
organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC:
N03AX11
Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul exact prin care
topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt
cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice efectuate pe culturi de neuroni au identificat trei
proprietăţi care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu
dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat
receptorii GABA
A,, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni,
sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
20
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care
modulează receptorii GABA
A.
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta
poate modula un subtip de receptor GABA
A care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a
antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un
efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste
efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 µM şi 200 µM,
cu minimum de activitate observată în intervalul 1 µM până la 10 µM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este
mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este
considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile efectuate la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de
convulsii maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de
epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană
(ŞES) precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin
ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de
pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABA
A.
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau
fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a
demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament
adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de
echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a
toleranţei la om.
Convulsii absente
Două studii de mici dimensiuni cu un singur braţ de tratament s-au efectuat la copii cu vârsta între 4-
11 ani (CAPSS-326 şi TOPAMAT-ABS-001). Unul a înrolat 5 copii iar celălalt a inclus 12 copii
înainte de terminarea timpurie datorată lipsei unui răspuns terapeutic. Dozele utilizate în aceste studii
au fost de până la aproximativ 12 mg/kg în studiul TOPAMAT-ABS-001 şi un maxim de cel puţin 9
mg/kg/zi sau 400 mg/zi în studiul CAPSS-326. Aceste studii nu furnizează dovezi suficiente pentru a
ajunge la o concluzie privind eficacitatea sau siguranţa la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte MAE arată un timp de înjumătăţire
plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări
semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi
administrat fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de
topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile
plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de
topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (C
max) de 1,5 µg/ml a fost obţinută în
decurs de 2 până la 3 ore (T
max).
21
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat
administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra
biodisponibilităţii topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a
observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la
concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu
doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la
100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu
valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai
mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Metabolizare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50%
la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor
implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilare, hidroliză şi
glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi materii fecale
umane. Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma
administrării de
14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de
topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin
rinichi (cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de
14C-topiramat a fost excretată
nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50
mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv,
17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de
studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a
observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul
plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Linearitate/Non-linearitate
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta
are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic
ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la
doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este
nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea
medie a C
max în urma dozelor orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi
sănătoşi a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat
de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de
ore.
Utilizarea împreună cu alte MAE
Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe
zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor
plasmatice ale topiramatului.
22
Insuficienţa renală
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală medie şi
severă (Cl
CR ≤ 70 ml/min). În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru
mai mari pentru o doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie
renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală medie şi severă se recomandă doze la jumătate din
cele administrate în mod obişnuit la iniţiere sau în terapia de întreţinere.
Topiramatul este eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă. Hemoliza desfăşurată pe o
perioadă lungă de timp poate duce la scăderea concentraţiilor de topiramat sub nivelul necesar
menţinerii efectului anti-crize convulsive. Pentru evitarea scăderii rapide a concentaţiilor plasmatice
de topiramat în timpul dializei, poate fi necesară suplimentarea dozelor de topiramat. Ajustarea reală
trebuie să ţină cont de 1) durata perioadei de dializă, 2) rata de clearance a sistemului de dializă utilizat
şi 3) clearance-ul renal efectiv al topiramatului la pacientul dializat.
Insuficienţa hepatică
Clearance-ul plasmatic al topiramatului scade în medie cu 26% la pacienţii cu insuficienţă hepatică de
la moderată până la severă. În consecinţă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Populaţia vârstânică
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor
renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament
adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru
care cresc proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru
aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, MAE cu rol
inductor pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării
unor doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau
femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate
(şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării
scheletale în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de
malformaţii fetale la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20,
100 şi 500 mg/kg şi zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii
fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte
teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri,
a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate
embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene
(malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul
administrării inhibitorilor de anihidrază carbonică, care nu au fost asociaţi cu malformaţii la om.
Efectele asupra creşterii au fost exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de
23
alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie
şi de alăptare. La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi
pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat
toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea
creşterii în greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra
creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive
şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi
procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Topamax 25 mg
Nucleu : lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon
pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu
Film : Opadry® White-YS-1-7706-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat 80],
ceară Carnauba.
Topamax 50 mg
Nucleu : lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon
pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu.
Film: Opadry® Light Yellow TS-1-6382-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat
80, oxid galben de fer (E 172)], ceară Carnauba.
Topamax 100 mg
Nucleu : lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon
pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu.
Film: Opadry® Yellow YS-1-6370-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat 80,
oxid galben de fer (E 172)], ceară Carnauba.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejate de
umezeală. Păstraţi ambalajul bine închis pentru a proteja comprimatele de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 sau 200 (100x2 –ambalaj pachet) comprimate filmate în flacoane
din plastic opac prevăzute cu sistem de închidere pentru protecţie copii. Fiecare flacon conţine o
capsulă cu agent desicant care nu trebuie înghiţită.
Cutii cu 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 sau 200 (100x2 – ambalaj pachet) comprimate filmate în
blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu.
24
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
JOHNSON & JOHNSON d.o.o.
Smartinska cesta 53
Sl-1000 Ljubljana
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4504/2012/01-17
4505/2012/01-17
4506/2012/01-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topamax 25 mg comprimate filmate
Topamax 50 mg comprimate filmate
Topamax 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine topiramat 25 mg.
Un comprimat filmat conţine topiramat 50 mg.
Un comprimat filmat conţine topiramat 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Conţine lactoză monohidrat:
comprimatul filmat de 25 mg conţine lactoză monohidrat 30,85 mg;
comprimatul filmat de 50 mg conţine lactoză monohidrat 61,70 mg;
comprimatul filmat de 100 mg conţine lactoză monohidrat 123,40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Descrierea medicamentului :
25 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm, marcate cu "TOP" pe o
faţă, "25" pe cealaltă faţă.
50 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare galben deschis, cu diametrul de 7 mm, marcate cu
"TOP" pe o faţă, "50" pe cealaltă faţă.
100 mg: comprimate filmate, rotunde, de culoare galbenă, cu diametrul de 9 mm, marcate cu "TOP"
pe o faţă, "100" pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste, având convulsii parţiale, cu sau
fără convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi având convulsii iniţial
parţiale, cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru
tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
2
Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a
posibilelor opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Se recomandă ca tratamentul să fie început cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la
doza eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea
tratamentului cu Topamax. În rare cazuri, administrarea asociată de topiramat şi fenitoină poate
necesita ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau
excluderea fenitoinei şi carbamazepinei la/din tratamentul adjuvant cu Topamax poate necesita
ajustarea dozei de Topamax.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a reduce la minimum potenţialul de declanşare a crizelor
sau creşterea frecvenţei crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale
săptămânale, cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu
topiramat în doze de până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice,
topiramatul a fost întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când MAE administrate în asociere sunt întrerupte pentru a se realiza monoterapia cu topiramat,
atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea avea asupra controlului
crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o întrerupere bruscă a unui MAE
administrat în asociere, se recomandă o întrerupere treptată, cu un coeficient de reducere de
aproximativ o treime din doza de MAE administrată în asociere la fiecare 2 săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă,
concentraţiile plasmatice de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de Topamax (topiramat) poate fi
necesară dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.
Adulţi
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie
să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale
de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va
mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este cuprinsă între 100 mg/zi
şi 200 mg/zi împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2
prize. Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de
1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa
unei afecţiuni renale.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor
cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei
3
săptămâni. Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1
mg/kg şi zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de
copil, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza-ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este
de la 100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii şi adolescenţii
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani).
Tratamentul adjuvant în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii
tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)
Adulţi
Tratamentul trebuie început cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a
raportat utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar acest fapt nu a fost studiat în mod sistematic. Ulterior,
la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi
administrată în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, cea mai mică doză eficace utilizată ca tratament adjuvant, a fost stabilită la 200 mg.
Doza zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni
renale existente (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de 2 ani şi peste)
Doza totală zilnică recomandată de Topamax (topiramat) ca tratament adjuvant este de aproximativ 5
până la 9 mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o
doză de 25 mg (sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în
cursul primei săptămâni. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1
la 3 mg/kg şi zi (administrate în două doze separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.
Doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.
Migrenă
Adulţi
Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi
administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată
seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între
modificările de doză.
Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a
administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu
toate acestea, se recomandă prudenţă din cauza unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topamax (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii din
cauza informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Recomandări generale de dozaj pentru Topamax în cazul grupelor speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
4
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCR ≤ 70 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt reduse. Subiecţii cu insuficienţă renală cunoscută au
nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză. Se
recomandă utilizarea unor doze la jumătate din cele administrate în mod obişnuit la iniţiere sau în
tratamentul de întreţinere (vezi pct. 5.2).
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din
plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară administrarea unei doze
suplimentare de Topamax egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie
administrată în două prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate
să difere în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu
precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.
Mod de administrare
Topamax este disponibil sub formă de comprimate filmate, pentru administrare orală. Comprimatele
filmate se recomandă să nu fie sfărâmate.
Topamax poate fi administrat fără să se ţină cont de mese.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, menţionaţi la pct. 6.1.
Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode înalt eficace de
contracepţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2).
Ca şi în cazul altor MAE, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor convulsive sau
debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste fenomene pot
fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale MAE utilizate în asociere,
evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce
riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte şi în timpul activităţilor cum ar fi
exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse
legate de căldură (vezi pct. 4.8).
Oligohidroza
Oligohidroza (scăderea sudoraţiei) a fost raportată în asociere cu utilizarea de topiramat. Scăderea
sudoraţiei şi hipertermia (creşterea temperaturii corporale) pot să apară în special la copii de vârstă
mică expuşi la o temperatură ambientală ridicată.
5
Modificări ale dispoziţiei/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie
şi a depresiei.
Suicid/ideaţie suicidară
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat MAE, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei
suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este
cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să prezinte un risc
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid
şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de
pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo
(0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Nefrolitiază
Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea
de calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în
flanc.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formare anterioară de calculi, antecedente familiale de
nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea
de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care utilizează alte medicamente
asociate cu apariţia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.
Funcţie renală redusă
La pacienţii cu insuficienţă renală (Cl
Cr <70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal al topiramatului este redus. Pentru recomandări specifice de
dozaj la pacienţii cu funcţie renală redusă, a se vedea pct 4.2.
Funcţie hepatică redusă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-
ul topiramatului poate fi redus.
Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi închis
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi închis a fost raportat la
pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scădere a acuităţii vizuale cu debut
brusc şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustare a camerei
anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creştere a presiunii intraoculare. Midriaza poate fi
prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea
anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei
în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu
unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat
tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul
6
include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant,
precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au în general ca
rezultat scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele
grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Defecte de câmp vizual
Defecte de câmp vizual au fost raportate la pacienții tratați cu topiramat independent de presiunea
intraoculară crescută. În studiile clinice, cele mai multe dintre aceste evenimente au fost reversibile
după întreruperea tratamentului cu topiramat. Dacă apar defecte de câmp vizual în orice moment în
timpul tratamentului cu topiramat, trebuie luată în considerare la întreruperea tratamentului.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (adică scăderea concentraţiilor bicarbonatului
seric sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.
Această scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului este determinată de efectul inhibitor al
topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea concentraţiilor serice ale
bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul
tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la
doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi).
Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau
tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt insuficienţă renală, tulburări respiratorii severe,
status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) pot
suplimenta efectul de scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului pe care îl are topiramatul.
Acidoza metabolică cronică măreşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la
osteopenie.
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul
topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi
sau la adulţi.
În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare
corespunzătoare, inclusiv a concentraţiilor serice ale bicarbonatului. Dacă apar semne sau simptome
(de exemplu, respiraţie profundă de tip Kussmaul, dispnee, anorexie, greaţă, vărsături, oboseală
excesivă, tahicardie sau aritmii) care indică acidoză metabolică, se recomandă măsurarea concentraţiei
de bicarbonat seric. Dacă acidoza metabolică apare şi persistă, trebuie luată în considerare reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptată a dozei).
Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un
factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Deteriorarea funcţiei cognitive
Deteriorarea cognitivă în epilepsie este multifactorială şi se poate datora etiologiei subiacente,
epilepsiei sau tratamentului cu anti-epileptice. În literatura de specialitate există rapoarte de deteriorare
a funcţiei cognitive la adulţii care urmează tratament cu topiramat ce a necesitat reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, studiile privind rezultatele cognitive la copiii trataţi cu
topiramat sunt insuficiente şi efectul său în această privinţă trebuie încă elucidat.
7
Suplimente nutriţionale
Pe perioada tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să piardă din greutate. Se recomandă
monitorizarea pacienţilor trataţi cu topiramat pentru a observa scăderile în greutate.
Dacă pacientul pierde din greutate în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda utilizarea
unui supliment dietetic sau creşterea aportului de alimente.
Intoleranţa la lactoză
Topamax conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, cu deficit de
lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele Topamaxului asupra altor medicamente antiepileptice
Adăugarea de Topamax la alte MAE (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital,
primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu
excepţia unor cazuri izolate, când adăugarea de Topamax la fenitoină poate duce la o creştere a
concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil din cauza inhibării unei izoforme
polimorfe a unei enzime specifice (CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care
prezintă semne sau simptome clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie
monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că
administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În
plus, nu a existat nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru,
în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei
enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).
Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Topamaxului
Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau
întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în paralel cu tratamentul cu Topamax poate
necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei până la
obţinerea efectului clinic. Introducerea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce
schimbări clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale Topamaxului şi, astfel, nu justifică
ajustarea dozei de Topamax. Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:
MAE administrat
concomitent Concentraţia MAE Concentraţia Topamax
Fenitoină
↔** ↓
Carbamazepină (CBZ) ↔ ↓
Acid valproic ↔ ↔
Lamotrigină ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidonă ↔ NS
↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi
↓ = Concentraţiile plasmatice scad
NS = Nu este studiat
MAE = medicament antiepileptic
8
Alte interacţiuni medicamentoase
Digoxină
Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% din cauza administrării concomitente de Topamax. Relevanţa clinică
a acestei observaţii nu a fost stabilită. Când Topamax este introdus sau întrerupt la pacienţii ce
urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de rutină a
concentraţiei serice a digoxinei.
Deprimante ale activităţii sistemului nervos central
Administrarea concomitentă de Topamax şi alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale
activităţii SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca Topamax să nu fie utilizat
împreună cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în
cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să
evalueze această potenţială interacţiune.
Contraceptive orale
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unui
medicament contraceptiv oral combinat ce conţine noretindronă (NET) 1 mg plus etinilestradiol (EE)
35 µg concomitent cu Topamax, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a
fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre
componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ
la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv 30%) când topiramatul a fost administrat ca
tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, Topamax (de la 50-
200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod semnificativ
expunerea la NET. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele
cuprinse între 200 şi 800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativă
dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50 şi 200 mg/zi (la voluntari
sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea scăderii
eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în considerare la
pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale combinate împreună cu Topamax.
Pacientele care utilizează contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice schimbare ce
apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în absenţa sângerărilor
neregulate.
Litiu
La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în
timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară,
farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu
toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de
topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se
administrează concomitent cu topiramat.
Risperidon
ă
Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau
în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se
administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o
reducere a concentraţiei risperidonei (administrată în doze de 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică
(16% şi 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totuşi,
9
diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul
concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.Au fost observate
modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi
nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în
expunerea sistemică la fracţiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o
creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv 54%) când topiramatul a fost adăugat
tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250-
400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului
cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18% respectiv,
9%).
Hidroclorotiazidă (HCTZ)
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la
starea de echilibru a HCTZ (25 mg la fiecare 24 ore) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe
rând şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că C
max de topiramat a crescut cu 27% şi
ASC a crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei
modificări este necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare
a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată
de administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale
concentraţiilor potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai
mari la administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat.
Metformină
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica
metforminei şi a topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată singură şi
când metformina şi topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat
faptul că C
max medie şi ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18% respectiv, cu 25%, în timp ce
CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrată concomitent cu topiramat.
Topiramatul nu a afectat t
max al metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului asupra
farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral
pare să se reducă atunci când se administrează împreună cu metformina. Gradul de modificare al
clearance-lui este necunoscut. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii
topiramatului este neclară.
Când Topamax este adăugat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformină, atenţia
trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii diabetice.
Pioglitazonă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la
starea de echilibru a medicamentelor topiramat şi pioglitazonă administrate separat şi concomitent. A
fost observată o scădere cu 15% a ASC
τ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare
nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16%
a C
max,ss respectiv, ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ,ss
a cetometabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când Topamax
este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu Topamax,
atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia
bolii diabetice.
Gliburidă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a evaluat
farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu
topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC
24 a gliburidei în timpul administrării cu
topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-
10
gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la
starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de gliburidă.
Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu
topiramat, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub
control evoluţia bolii diabetice.
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topamax, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate
creşte riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării Topamax, astfel de medicamente trebuie evitate
deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali.
Acid valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără
encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea
cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente.
Acestă reacţie adversă nu este determinată de o interacţiune farmacocinetică. Asocierea
hiperamonemiei cu monoterapia cu topiramat sau cu tratamentul concomitent cu alte MAE nu a fost
stabilită.
Hipotermia, definită ca o scădere neintenţionată a temperaturii centrale corporale la <35°C, a fost
observată în timpul administrării topiramatului în asociere cu acidul valproic (AV), în condiţiile
prezenţei sau absenţei hiperamoniemiei. Acest eveniment advers poate fi raportat la pacienţii care
utilizează topiramat în asociere cu valproat, după începerea tratamentului cu topiramat sau după
creşterea dozei zilnice de topiramat.
Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă
S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat
şi alte medicamente. Modificările C
max sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos. A
doua coloană (concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei
medicamentului administrat concomintent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat.
A treia coloană (concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui
medicament ce figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat.
Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune
farmacocinetică a medicamentului
Medicament
administrat
concomitent Concentraţia
a
medicamentului administrat
concomitent Concentraţiaa de
topiramat
Amitriptilină ↔ creştere cu 20% a Cmax şi
ASC pentru metabolitul
nortriptilină NS
Dihidroergotamină
(administrare orală şi
subcutanată) ↔ ↔
Haloperidol ↔ creştere cu 31% a ASC
pentru metabolitul redus NS
Propranolol ↔ creştere cu 17% a C
max
pentru 4-OH propranolol (TPM
50 mg q12h) creştere cu 9% şi 16% a
Cmax,
creştere cu 9%-17% a ASC
(40 şi 80 mg propranolol o
11
dată la12h respectiv)
Sumatriptan
(administrare orală şi
subcutanată) ↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem scădere cu 25% a ASC pentru
diltiazem şi cu 18% pentru
DEA, şi ↔ pentru DEM* creştere cu 20% a ASC
Venlafaxină ↔ ↔
Flunarizină creştere cu 16% a ASC
(TPM 50 mg o dată la12h)
b ↔ a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax
sau ASC faţă de tratamentul în
monoterapie
↔ = Niciun efect asupra C
max
şi ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de bază
NS = Nu este studiat
*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere
a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscul legat de epilepsie și medicamente antiepileptice, în general
Femeilor care sunt de vârstă fertilă trebuie să li se ofere consiliere de specialitate. Nevoia de
tratamentul cu MAE trebuie revizuită în cazul în care o femeie intenționează să rămână gravidă. La
femeile tratate pentru epilepsie, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu MAE, deoarece
aceasta poate duce la convulsii revoluționare care ar putea avea consecințe grave pentru femeie și
pentru făt. Monoterapia ar trebui să fie de preferat ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu mai
multe antiepileptice ar putea fi asociate cu un risc mai mare de malformații congenitale față de
monoterapie, în funcție de antiepilepticele asociate.
Risc legat de topiramat
Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului (vezi
pct. 5.3). La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.
Datele clinice din registrele de sarcină indică faptul că copiii expuşi monoterapiei cu topiramat au
demonstrat:
O creştere a incidenţei malformaţiilor congenitale majore (în special cheiloschizis/palatoschizis,
hipospadias şi anomalii ce implică diverse sisteme ale corpului) la expunerea în timpul primului
trimestru de sarcină. Datele registrului de sarcini din America de Nord pentru monoterapia cu
topiramat au demonstrat o creştere de 3 ori a incidenţei malformaţiilor congenitale majore,
comparativ cu incidenţa raportată la grupul de referinţă, care nu a fost tratat cu MAE. În plus,
datele din alte studii indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de apariţie a efectelor
teratogene asociate cu utilizarea MAE în terapie de asociere, comparativ cu administrarea lor în
monoterapie.
De altfel, prevalenţa greutăţii mici la naştere (< 2500 grame) a fost mai mare comparativ cu grupul
de referinţă.
O prevalenţă crescută pentru vârsta gestaţională mică (SGA; defineşte greutatea la naştere sub a
10-a percentilă corectată pentru vârsta gestaţională, diferenţiaţi pe sexe). Consecinţele pe termen
lung ale rezultatelor SGA-ului nu pot fi determinate.
12
Se recomandă ca femeile cu potenţial fertil să utilizeze măsuri contraceptive adecvate şi foarte sigure
şi să ia în considerare opţiunile terapeutice alternative.
Indicaţia epilepsie
Se recomandă să se ia în considerare opțiuni terapeutice alternative la femeile aflate la vârsta fertilă.
Dacă topirmat este utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, se recomandă să fie utilizate metode
adecvate contraceptive foarte eficiente (vezi pct 4.5), și că femeia este pe deplin informată cu privire la
riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate asupra sarcinii și riscurile potențiale ale medicamentelor
asupra fătului. Daca o femeie plănuiește o sarcină, o vizită preconceptional este recomandat pentru a
reevalua tratamentul, și să ia în considerare alte opțiuni terapeutice. În cazul administrării în timpul
primului trimestru, ar trebui să fie efectuată o monitorizare atentă prenatal.
Indicaţia prevenţia migrenei
Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă
adecvata si foarte sigură de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Alăptare
Studiile efectuate la animale au dovedit că topiramatul se elimină în laptele matern. Eliminarea
topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente
sugerează o eliminare în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe
medicamente sunt eliminate în laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie
tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul
4.4).
Fertilitate
Studiile la animale nu dovedit efecte a topiramatului asupra fertilităţii (vezi pct 5.3). Efectul
topiramatului asupra fertilității nu a fost stabilită la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topamax are influenţă minimă sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli
sau alte simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere
înceţoşată. Aceste reacţii adverse pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc un vehicul
sau folosesc utilaje, mai ales până la stabilirea sensibilităţii individuale a pacientului la medicament.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au
inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo), care au participat în 20 de
studii clinice dublu-orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu
topiramat utilizat ca tratament adjuvant pentru convulsii tonico-clonice primar generalizate, convulsii
parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou
diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
uşoare până la moderate ca severitate. Reacţiile adverse identificate în studiile clinice şi în cadrul
experienţei după punerea pe piaţă (după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după
incidenţa lor în studiile clinice. Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100
13
Rare ≥1/10000 şi 5% şi mai frecvente decât cele observate cu
placebo, la cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie,
scădere a apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie,
coordonare anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectare a
memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă,
fatigabilitate, iritabilitate şi scădere în greutate.
14
Tabelul 1: Reacţiile Adverse la Topiramat
Clasificarea
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Tulburări
psihice
Rinofaringită*
Depresie
Anemie
Hipersensibilitate
Anorexie,
scădere a
apetitului
alimentar
Bradifrenie,
insomnie,
dificultăţi în
exprimarea
verbală,
anxietate, stare
confuzională,
dezorientare,
agresivitate,
tulburări ale
dispoziţiei,
agitaţie,
schimbări de
dispoziţie,
depresie, furie,
comportament
anormal
Leucopenie,
trombocitopenie,
limfadenopatie,
eozinofilie
Acidoză
metabolică,
hipopotasemie,
creştere a
apetitului
alimentar,
polidipsie
Ideaţie
suicidară,
tentativă de
suicid,
halucinaţii,
tulburări
psihotice,
halucinaţii
auditive,
halucinaţii
vizuale, apatie,
absenţă a
vorbirii
spontane,
tulburări de
somn, labilitate
afectivă, scădere
a libidoului,
nelinişte, plâns,
disfemie, stare
euforică,
paranoia,
perseverenţă,
atac de panică,
plâns excesiv,
tulburări de
citire, dificultate
de adormire,
aplatizare
emoţională,
anomalii ale
procesului de
Neutropenie*
Acidoză
hipercloremică
Manie, panică,
senzaţie de
disperare*,
hipomanie
Edem alergic*,
15
Tulburări ale
sitemului
nervos
Parestezie,
somnolenţă,
ameţeală
Tulburare de
atenţie,
subminare a
memoriei,
amnezie,
tulburări
cognitive,
subminare
mentală,
subminare a
abilităţilor
psihomotorii,
convulsii,
coordonare
anormală,
tremor, letargie,
hipoestezie,
nistagmus,
disgeuzie,
tulburări de
echilibru,
dizartrie, tremor
intenţional,
sedare
gândire, pierdere
a libidoului,
apatie, insomnie
de noapte,
distractibilitate,
insomnie de
trezire, reacţie
de panică,
euforie
Nivel scăzut al
stării de
conştienţă,
convulsii grand
mal, îngustare a
câmpului vizual,
convulsii
parţiale
complexe,
tulburări de
vorbire,
hiperactivitate
psihomotorie,
sincopă,
tulburări
senzoriale,
ptialism,
hipersomnie,
afazie, vorbire
repetitivă,
hipokinezie,
diskinezie,
dezechilibru
postural, scădere
a calităţii
somnului,
senzaţie de
arsură, pierderi
senzoriale,
parosmie,
sindrom
cerebelos,
disestezie,
hipogeuzie,
stupoare,
dispraxie, aură,
ageuzie,
disgrafie,
disfagie,
neuropatie
periferică,
presincopă,
distonie,
formicaţie
Apraxie,
tulburări ale
ritmului
circadian de
somn,
hiperestezie,
hiposmie,
anosmie,
tremor
esenţial,
akinezie, lipsa
răspunsului la
stimuli
16
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată,
diplopie,
tulburări de
vedere Reducere a
acuităţii vizuale,
scotom,
miopie*,
senzaţii
anormale în
ochi*,
xeroftalmie,
fotofobie,
blefarospasm,
hiperlacrimaţie,
fotopsie,
midriază,
presbiopie Cecitate
unilaterală,
cecitate
tranzitorie,
glaucom,
tulburări de
acomodare,
tulburare a
percepţiei
vizuale în
profunzime,
scotom
scintilant,
edem al
pleoapelor*
nictalopie,
ambliopie Glaucom cu
unghi închis*,
maculopatie*,
tulburări de
mişcare a
ochilor*, edem
conjunctival*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij, tinitus,
otalgie Surditate,
surditate
unilaterală,
surditate
neurosenzorială,
disconfort
auricular,
deficienţă de auz
Tulburări
cardiace
Bradicardie,
bradicardie
sinusală,
palpitaţii
Tulburări
vasculare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee,
epistaxis,
congestie nazală,
rinoree
tuse*
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială, bufeuri
Dispnee de
efort,
hipersecreţie
sinusală
paranazală,
disfonie Fenomen
Raynaud
Tulburări
gastro-
intestinale Greaţă,
diaree, Vărsături,
constipaţie,
dureri în etajul
abdominal
superior,
dispepsie, dureri
abdominale,
uscăciunea gurii ,
disconfort la Pancreatită,
flatulenţă, boală
de reflux gastro-
esofagian,
durere în etajul
abdominal
inferior,
hipoestezie
orală, sân
gerare
17
nivelul
stomacului,
parestezie orală,
gastrită,
disconfort
abdominal gingivală,
distensie
abdominală,
disconfort
epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie
salivară, durere
orală, halenă,
glosodinie
Tulburări
hepatobiliare
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Alopecie, erupţie
cutanată
tranzitorie, prurit
Anhidroză,
hipoestezie
facială, urticarie,
eritem, prurit
generalizat,
erupţii cutanate
tranzitorii
maculare,
modificare a
culorii
tegumentelor,
dermatită
alergică, umflare
a feţei Hepatită,
insuficienţă
hepatică
Sindrom
Stevens-
Johnson*,
eritem
polimorf*,
miros anormal
al pielii, edem
periorbital*,
urticarie
localizată
Necroliză
epidermică
toxică*
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Artralgii, spasme
musculare,
mialgii, crampe
musculare,
slăbiciune
musculară, dureri
toracice
musculo-
scheletice Edem articular*,
rigiditate
musculo-
scheletică,
durere în
flancuri,
fatigabilitate
musculară Senzaţie de
disconfort la
nivelul
membrelor*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Nefrolitiază,
polakiurie,
disurie
Calcul urinar,
incontinenţă
urinară,
hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă,
colici renale,
durere renală
Disfuncţie
erectilă,
disfuncţie
sexuală Calcul
ureteral,
acidoză
tubulară
renală*
18
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Fatigabilitate Pirexie, astenie,
iritabilitate,
tulburări de
mers, senzaţie
anormală, stare
generală de rău Hipertermie,
sete, simptome
asemănătoare
gripei*, lentoare,
extremităţi reci,
senzaţie de
ebrietate,
senzaţie de
nervozitate Edem facial,
calcinoză
Investigaţii
diagnostice
Circumstanţe
sociale Pierdere în
greutate Creştere în
greutate* Prezenţă de
cristale în urină,
test anormal
pentru mersul în
tandem, scădere
a numărului de
leucocite în
sânge, creştere a
concentraţiilor
sanguine ale
enzimelor
hepatice
Dificultăţi de
învăţare Scădere a
concentraţiilor
sanguine ale
bicarbonatului
* indentificată ca reacţii adverse în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost
calculată pe baza datelor din studiile clinice.
Copii şi adolescenţi
Reacţiile adverse raportate mai frecvent (2 ori) la copii decât la adulţi în studiile controlate, dublu-
orb includ:
Scăderea apetitului alimentar
Creşterea apetitului alimentar
Acidoză hipercloremică
Hipokalemie
Comportament anormal
Agresivitate
Apatie
Insomnie iniţială
Ideaţie suicidară
Tulburări de atenţie
Letargie
Tulburarea ritmului de somn circadian
Somn de calitate slabă
Creşterea secreţiei lacrimare
Bradicardie sinusală
Senzaţii anormale
Tulburări de mers.
19
Reacţiile adverse care au fost raportate la copii dar nu şi la adulţi în studiile controlate, dublu-orb
includ:
Eozinofilie
Hiperactivitate psihomotorie
Vertij
Vărsături
Hipertermie
Pirexie
Dificultăţi de învăţare.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de
somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare
anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele
clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu
mai multe medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul cu topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).
Tratament
În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj
gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al
topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să
fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din
organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC:
N03AX11
Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul exact prin care
topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt
cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice efectuate pe culturi de neuroni au identificat trei
proprietăţi care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu
dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat
receptorii GABA
A,, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni,
sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
20
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care
modulează receptorii GABA
A.
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta
poate modula un subtip de receptor GABA
A care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a
antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un
efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste
efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 µM şi 200 µM,
cu minimum de activitate observată în intervalul 1 µM până la 10 µM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este
mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este
considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile efectuate la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de
convulsii maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de
epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană
(ŞES) precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin
ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de
pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABA
A.
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau
fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a
demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament
adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de
echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a
toleranţei la om.
Convulsii absente
Două studii de mici dimensiuni cu un singur braţ de tratament s-au efectuat la copii cu vârsta între 4-
11 ani (CAPSS-326 şi TOPAMAT-ABS-001). Unul a înrolat 5 copii iar celălalt a inclus 12 copii
înainte de terminarea timpurie datorată lipsei unui răspuns terapeutic. Dozele utilizate în aceste studii
au fost de până la aproximativ 12 mg/kg în studiul TOPAMAT-ABS-001 şi un maxim de cel puţin 9
mg/kg/zi sau 400 mg/zi în studiul CAPSS-326. Aceste studii nu furnizează dovezi suficiente pentru a
ajunge la o concluzie privind eficacitatea sau siguranţa la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte MAE arată un timp de înjumătăţire
plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa unei legări
semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi
administrat fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de
topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile
plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de
topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (C
max) de 1,5 µg/ml a fost obţinută în
decurs de 2 până la 3 ore (T
max).
21
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat
administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra
biodisponibilităţii topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a
observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la
concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu
doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la
100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu
valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai
mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Metabolizare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50%
la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor
implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilare, hidroliză şi
glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi materii fecale
umane. Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma
administrării de
14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de
topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin
rinichi (cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de
14C-topiramat a fost excretată
nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50
mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv,
17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de
studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a
observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul
plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Linearitate/Non-linearitate
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta
are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic
ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la
doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este
nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea
medie a C
max în urma dozelor orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi
sănătoşi a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat
de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de
ore.
Utilizarea împreună cu alte MAE
Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe
zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor
plasmatice ale topiramatului.
22
Insuficienţa renală
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt reduse la pacienţii cu insuficienţă renală medie şi
severă (Cl
CR ≤ 70 ml/min). În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de echilibru
mai mari pentru o doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu funcţie
renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală medie şi severă se recomandă doze la jumătate din
cele administrate în mod obişnuit la iniţiere sau în terapia de întreţinere.
Topiramatul este eliminat în mod eficace din plasmă prin hemodializă. Hemoliza desfăşurată pe o
perioadă lungă de timp poate duce la scăderea concentraţiilor de topiramat sub nivelul necesar
menţinerii efectului anti-crize convulsive. Pentru evitarea scăderii rapide a concentaţiilor plasmatice
de topiramat în timpul dializei, poate fi necesară suplimentarea dozelor de topiramat. Ajustarea reală
trebuie să ţină cont de 1) durata perioadei de dializă, 2) rata de clearance a sistemului de dializă utilizat
şi 3) clearance-ul renal efectiv al topiramatului la pacientul dializat.
Insuficienţa hepatică
Clearance-ul plasmatic al topiramatului scade în medie cu 26% la pacienţii cu insuficienţă hepatică de
la moderată până la severă. În consecinţă, topiramatul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă hepatică.
Populaţia vârstânică
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor
renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament
adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru
care cresc proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru
aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, MAE cu rol
inductor pentru enzimele hepatice reduc concentraţiile plasmatice la starea de echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor non-clinice de fertilitate, în ciuda toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării
unor doze reduse de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau
femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate
(şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o reducere a greutăţii fetale şi a osificării
scheletale în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de
malformaţii fetale la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20,
100 şi 500 mg/kg şi zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (reducerea greutăţii
fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor reduse de 20 mg/kg şi zi cu efecte
teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri,
a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate
embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene
(malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul
administrării inhibitorilor de anihidrază carbonică, care nu au fost asociaţi cu malformaţii la om.
Efectele asupra creşterii au fost exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de
23
alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie
şi de alăptare. La şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi
pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat
toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (reducerea consumului de hrană cu reducerea
creşterii în greutate, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra
creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive
şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi
procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Topamax 25 mg
Nucleu : lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon
pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu
Film : Opadry® White-YS-1-7706-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat 80],
ceară Carnauba.
Topamax 50 mg
Nucleu : lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon
pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu.
Film: Opadry® Light Yellow TS-1-6382-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat
80, oxid galben de fer (E 172)], ceară Carnauba.
Topamax 100 mg
Nucleu : lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu tip A, amidon
pregelatinizat de porumb, stearat de magneziu.
Film: Opadry® Yellow YS-1-6370-G [hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol, polisorbat 80,
oxid galben de fer (E 172)], ceară Carnauba.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejate de
umezeală. Păstraţi ambalajul bine închis pentru a proteja comprimatele de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 sau 200 (100x2 –ambalaj pachet) comprimate filmate în flacoane
din plastic opac prevăzute cu sistem de închidere pentru protecţie copii. Fiecare flacon conţine o
capsulă cu agent desicant care nu trebuie înghiţită.
Cutii cu 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 sau 200 (100x2 – ambalaj pachet) comprimate filmate în
blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu.
24
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
JOHNSON & JOHNSON d.o.o.
Smartinska cesta 53
Sl-1000 Ljubljana
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4504/2012/01-17
4505/2012/01-17
4506/2012/01-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
