IZONIAZIDA ATB 100 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4553/2012/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor medicamentului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR MEDICAMENTULUI
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Izoniazidă Atb 100 mg comprimate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat conţine izoniazidă 100 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 33,93 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la alb-gălbuie, lucioase.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare în asociere cu alte tuberculostatice.
Tratamentul primo-infecţiei tuberculoase simptomatice.
Tratamentul infecţiilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinată prin concentraţia
minimă inhibitorie). Acest tratament se bazează pe o asociere de antibiotice active.
Profilaxia tuberculozei.
Profilaxia secundară la copii şi adolescenţi asimptomatici cu test cutanat tuberculinic pozitiv.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Tratamentul şi profilaxia tuberculozei se fac conform Programului Naţional de control al
Tuberculozei.
Un exemplu de dozaj poate fi următorul:
Tratamentul tuberculozei pulmonare şi extrapulmonare (în asociere cu alte tuberculostatice).
Adulţi: 5-10 mg /kg şi zi în regimul continuu şi 10-15 mg/kg şi zi în regimul intermitent.
Doza maximă (mg) de izoniazidă în funcţie de regimul terapeutic
7/7 3/7 2/7
300 900 900
Copii: doza recomandată este de 5-10 mg izoniazidă/kg şi zi, la începutul tratamentului, fără a depăşi
300 mg pe zi.
Regimuri terapeutice
2
Forme de boală Categoria şi regimul de tratament
TB pulmonară cu BAAR pozitiv
TB pulmonară cu BAAR negative, dar cu leziuni
parenchimatoase extinse (miliară, opacităţi
segmentare/lobare)
TB extrapulmonară severă (TB diseminată, TB
peritoneală,
TB osteo-articulară, pericardita TB)
Categoria I
2 HRZE7/ 4 HR7 sau 3
(zilnic sau de 3 ori pe săptămână)
Meningita TB Categoria I
2 HRZS7/6-10HR3
TB pulmonară cu BAAR –negativă
microscopic
Categoria III*
2 HRZ7/ 4 HR7 sau 3
(zilnic sau de 3 ori pe săptămână)
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza trebuie ajustată.
Insuficienţă renală severă: la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu trebuie depăşită doza de 300 mg
izoniazidă pe zi. Se va ţine cont de clearance-ul creatininei:
Clearance de creatinină
ml/min
Doze Frecvenţa
10-50 300 mg La fiecare 24 de ore
<1M 200 mg La fiecare 24 de ore
În insuficienţă renală severă, la pacienÅ£ii dializaÅ£i, izoniazida trebuie administrată la sfârÅŸitul ÅŸedinÅ£ei
de hemodializă (vezi şi pct. 4.4.)
Comprimatele se administrează oral, într-o singură priză, dimineaţa, cu 30 de minute înainte de masă.
Izoniazida este utilizată şi în chimioprofilaxie. Chimioprofilaxia constă în monoterapie cu izoniazidă,
administrată zilnic, în doză de 5 mg/Kg şi zi la adulţi, (maxim 300 mg pe zi) şi 10 mg/kg şi zi sau 200
mg/m2 suprafaţă corporală la copii, timp de cel puţin 6 luni.
La copil, doza (mg/kg) în funcţie de regimul de administrare este:
7/7 3/7 2/7
5-10 15 10
Nu trebuie administrată la copii cu vârsta sub 6 ani, datorită formei farmaceutice, decât după
sfărâmarea şi dizolvarea comprimatului într-un pahar cu apă; pentru creşterea complianţei, în apă se
poate adăuga un îndulcitor.
Durata tratamentului:
Durata tratamentului este în funcţie de regimul terapeutic ales, starea clinică a pacientului, răspunsul
radiologic, rezultatele obţinute în urma examinării frotiului şi a culturii, precum şi în funcţie de
studiile de susceptibilitate la Mycobacterium tuberculosis.
Tratamentul nu trebuie întrerupt prematur datorită riscului de apariţie a rezistenţei, precum şi a
reactivării bolii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la izoniazidă sau la oricare dintre excipienţi.
3
Insuficienţă hepatică severă sau semne clinice şi biologice de hepatită activă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită efectului hepatotoxic al izoniazidei (în special în primele trei luni de tratament şi în asociere
cu rifampicină şi pirazinamidă), se recomandă monitorizarea periodică a funcţiilor hepatice (teste de
citoliză), săptămânal în prima lună, apoi lunar în timpul tratamentului. O creştere moderată a valorilor
transaminazelor (< de 3 x valoarea normală) nu necesită întreruperea tratamentului. Dacă valorile
transaminazelor sunt mai mari (> de 5 x valoarea normală), se impune întreruperea imediată a
tratamentului până la normalizarea rezultatului probelor biologice, după care se reia tratamentul
antituberculos. Atitudinea terapeutică trebuie individualizată pentru fiecare pacient. Se recomandă
administrarea tratamentului sub directă supraveghere medicală pe toata durata acestuia.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă doze mai mici decât cele uzuale.
Datorită riscului de apariţie a neuropatiei periferice se recomandă examinare neurologică periodică şi
administrarea cu prudenţă în special la pacienţii alcoolici. La pacienţii cărora li se administrează
concomitent stavudină, există un risc crescut de neuropatie periferică.
În insuficienţa renală severă este necesară ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul de creatinină (vezi
ÅŸi pct. 4.2).
În cazul supradozajului sau la pacienţi acetilatori lenţi, izoniazida poate determina convulsii. Se
recomandă supravegherea şi administrarea de anticonvulsivante.
Administrarea izoniazidei trebuie atent monitorizată la pacienţii cu boală hepatică cronică curentă sau
disfuncţie renală severă.
În cazul tratamentului cu izoniazidă pot să apară hepatite severe, uneori letale, chiar după mai multe
luni de tratament. Riscul dezvoltării hepatitei este corelat cu vârsta. De aceea pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru semnele prodromale ale hepatitei, cum sunt fatigabilitate, slăbiciune, stare generală
de rău, anorexie, greaţă sau vărsături. Dacă apar aceste simptome sau se constată semne sugestive de
afectare hepatică, tratamentul cu izoniazidă trebuie întrerupt, deoarece s-a raportat că utilizarea în
continuare a medicamentului determină o formă mai severă de afectare hepatică.
Deoarece la pacienţii cu vârsta peste 35 ani, există o frecvenţă mai mare de apariţie a hepatitei asociate
izoniazidei, la acest grup de vârstă, trebuie efectuată o determinare iniţială a transaminazelor, apoi, cel
puţin o dată pe lună în cursul tratamentului. Alţi factori asociaţi cu o creştere a riscului de hepatită
includ consumul zilnic de alcool etilic, boală hepatică cronică, utilizarea de droguri cu administrare
intravenoasă şi apartenenţa, în cazul sexului feminin, la rasa neagră sau hispanică.
În timpul tratamentului cu izoniazidă, se recomandă prudenţă la pacienţi vârstnici, malnutriţi, copii
alăptaţi la sân, copii cu dietă carenţială proteică, pacienţi cu afecţiuni care predispun la neuropatii, care
pot necesita suplimentarea tratamentului cu vitamina B6.
Izoniazida Atb conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece izoniazida are o oarecare activitate inhibitorie a monoaminooxidazei, pot să apară
interacţiuni cu alimente care conţin tiramină (brânză, vin roşu) De asemenea poate fi inhibată
diaminooxidaza, determinând astfel un răspuns exagerat (de exemplu, cefalee, hiperhidroză, palpitaţii,
eritem facial tranzitor, hipotensiune arterială) la alimente conţinând histamină (de exemplu peşte
săritor, ton, alţi peşti tropicali). Pacienţii cărora li se administrează izoniazidă trebuie să evite
alimentele care conţin tiramină şi histamină.
4
Asocierea izoniazidei cu pirazinamidă determină creşterea hepatotoxicităţii izoniazidei. Este necesară
monitorizarea clinică şi biologică a funcţiei hepatice. În cazul apariţiei hepatitei trebuie întreruptă
administrarea izoniazidei. AceleaÅŸi efecte le pot avea ÅŸi medicamentele cu rol de inductori enzimatici
(de exemplu rifampicina, barbituricele) (vezi ÅŸi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de etionamidă şi izoniazidă a crescut concentraţia serică a izoniazidei atât
la acetilatorii rapizi cât şi la cei lenţi. Dacă administrarea concomitentă este extrem de necesară se va
administra suplimentar piridoxină şi reacţiile adverse ale izoniazidei trebuie monitorizate (nevrită
periferică, hepatotoxicitate, encefalopatie).
Nu se recomandă administrarea izoniazidei în asociere cu carbamazepină (determină creşterea
concentraţiei plasmatice a carbamazepinei cu semne de supradozaj în urma inhibării metabolizării
hepatice a carbamazepinei) sau cu disulfiram (tulburări de comportament şi de coordonare).
Izoniazida creşte efectul fenitoinei şi de asemenea inhibă metabolizarea primidonei.
Sărurile şi hidroxidul de aluminiu scad absorbţia digestivă a izoniazidei. Se recomandă un interval de
cel puţin 2 ore între administrarea acestora şi izoniazidă.
Anestezicele volatile halogenate favorizează efectul hepatotoxic al izoniazidei, datorită formării în
cantităţi mari a metaboliţilor toxici ai izoniazidei. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate, se
întrerupe cu prudenţă tratamentul cu izoniazidă cu o săptămână înaintea intervenţiei şi nu se reia decât
după 15 zile.
Glucocorticoizii scad concentraţia plasmatică a izoniazidei. Mecanismul invocat este creşterea
metabolizării hepatice a izoniazidei şi scăderea metabolizării glucocorticoizilor.
Izoniazida determină scăderea concentraţiei plasmatice a ketoconazolului. Intervalul dintre
administrarea celor două antibiotice trebuie să fie de cel puţin 12 ore. Eventual, se va supraveghea
concentraţia plasmatică a ketoconazolului şi se vor ajusta dozele.
Asocierea izoniazidei cu stavudină creşte riscul apariţiei neuropatiei periferice, prin cumularea
reacţiilor adverse.
La unii pacienţi, în timpul administrării în asociere a izoniazidei cu etionamidă, pot să apară accese
maniacale, delir acut sau depresie (vezi ÅŸi pct. 4.8).
Consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu izoniazidă creşte riscul afectării hepatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există studii clinice controlate privind administrarea izoniazidei în timpul sarcinii.
În timpul sarcinii, la femeile cu tuberculoză, se administrează medicamentele antituberculoase
esenţiale (deci şi izoniazidă), exceptând streptomicină. Gravidei i se va administra 10-20 mg
piridoxină pe zi. Instituirea tratamentului antituberculos nu reprezintă o indicaţie pentru avortul
terapeutic. Nou-născutului i se va administra în mod profilactic izoniazidă timp de cel puţin trei luni
după momentul vindecării mamei. Vaccinarea BCG a nou-născutului trebuie amânată până după
terminarea chimioprofilaxiei. Nou-născutului i se va administra piridoxină.
Izoniazida Atb se excretă în lapte. Alăptarea este permisă, mama neîntrerupând tratamentul
antituberculos.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au raportat cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, în cazul apariţiei reacţiilor neurologice trebuie manifestată prudenţă.
5
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa apariţiei reacţiilor adverse la isoniazida nu este definită. Cele mai frecvente reacţii adverse
sunt cele la nivelul sistemului nervos ÅŸi cele hepatice.
Tulburări ale sistemului nervos: neurotoxicitate, datorită deficitului de piridoxină şi care se poate
manifesta prin: neuropatie periferică (parestezii distale, în special la subnutriţi, la alcoolici sau la
acetilatorii lenţi), nevrite, slăbiciune musculară, hiperreflexie, tulburări neuropsihice (hiperreactivitate,
euforie, insomnie), convulsii. Neuropatia periferică este în general corelată cu doza, la o doză zilnică
de 10 mg pe zi incidenţa este de 10-20%).
Tulburări psihice: la pacienţii susceptibili, în special în cazul asocierii de etionamidă, pot să apară
accese maniacale, delir acut sau depresie. (vezi ÅŸi pct. 4.5).
Tulburări hepatobiliare: a fost observată creşterea relativ frecventă a valorilor serice ale
transaminazelor (creştere moderată în 10-20% din cazuri), precum şi cazuri rare de hepatită acută (cu
sau fără icter), unele cazuri chiar severe. Hepatotoxicitatea este crescută în urma asocierii cu
rifampicină (printr-un mecanism de inducţie enzimatică) sau cu pirazinamidă. Şi alte medicamente
inductoare enzimatice pot avea acelaÅŸi efect (barbiturice) (vezi ÅŸi pct. 4.5). S-au mai raportat
hiperbilirubinemie, bilirubinurie, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: eritem, erupţii cutanate tranzitorii (morbiliforme,
maculopapulare, pruriginoase sau exfoliative), acnee.
Tulburări endocrine: ginecomastie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hiperglicemie, acidoză metabolică, deficit de piridoxină.
Tulburări gastro-intestinale: anorexie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice.
Tulburări hematologice şi limfatice: poate să apară agranulocitoză, anemie (aplastică, hemolitică,
sideroblastică), trombocitopenie, eozinofilie.
Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare: hipertensiune arterială,vasculită.
Tulburări oculare: vedere înceţoşată, scăderea acuităţii vizuale, nevrită şi atrofie optică.
Alte reacţii: febră, anorexie, mialgii, artralgii, limfadenopatie, sindrom reumatoid, algodistrofie
(sindrom umăr-mână), sindrom lupic, constipaţie, disurie, iritaţii gastrice.
4.9 Supradozaj
Doza letală maximă este 200 mg/kg.
Absorbţia unor doze mari de izoniazidă determină simptome precum greaţă, vărsături, vertij, tulburări
vizuale, halucinaţii, în intervalul a ½-3 ore. Se poate instala şi comă convulsivă, cu anoxie care poate
fi letală.
În cazul supradozajului se poate instala acidoză metabolică, cetonurie şi hiperglicemie.
Tratamentul supradozajului necesită internare într-un centru specializat: corectarea acidozei,
resuscitare cardio-respiratorie, administrare de anticonvulsivante şi de doze mari de piridoxină. În
cazurile severe, pacienţii pot fi hemodializaţi.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
6
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicobacteriacee, medicamente pentru tratamentul tuberculozei,
hidrazide, codul ATC: J04AC01.
Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic având o structură similară piridoxinei (vitamina B6) şi o
acţiune micobactericidă selectivă şi intensă, pe bacili intra şi extracelulari aflaţi în diviziune.
Acţionează prin inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung (acizi micolici), precursori ai acidului
izonicotinic, componenta esenţială a peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un promedicament,
fiind activată de KatG, o peroxidază micobacteriană. Datorită frecvenţei mari de apariţie a bacililor
rezistenţi în condiţiile tratamentului unic cu izoniazidă, aceasta se administrează în scheme
polichimioterapice.
Izoniazida nu prezintă o acţiune antibacteriană semnificativă împotriva microorganismelor, cu
excepţia micobacteriilor.
Prevalenţa rezistenţei bacteriene dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru
anumite specii.
Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG,
Mycobacterium tuberculosis.
Specii moderat sensibile: Mycobacterium kansasii.
Specii rezistente: micobacterii atipice, cu excepţia Mycobacterium kansasii.
Mecanism de instalare a rezistenţei:
Atât rezistenţa naturală, cât şi rezistenţa dobândită a M. tuberculosis la izoniazidă a fost demonstrată
in vitro şi in vivo. In vitro, rezistenţa la izoniazidă se dezvoltă treptat. Mecanismul pare că ar avea
legătură cu insuficienta penetrare a medicamentului sau cu rezistenţa bacteriană în sine. Dacă
izoniazida este administrată în tratamentului tuberculozei în monoterapie, rezistenţa la speciile iniţial
sensibile se dezvoltă rapid.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 1-2 ore. După 3 ore,
concentraţia plasmatică eficace este de 1-2 μg/ml.
Distribuţie
Izoniazida se distribuie bine în ţesuturi, organe, salivă, spută, fecale, la nivel intestinal, la nivel
cerebro-spinal, peritoneal ÅŸi pleural.
Izoniazida se leagă în proporţie redusă de proteinele plasmatice, iar excreţia în laptele matern a fost
demonstrată de concentraţiile echivalente cu concentraţiile plasmatice materne, ceea ce corespunde
unei ingestii cotidiene de către sugar a 5 mg de izoniazidă (corespunzător unei jumătăţi din doza
terapeutică a copilului).
Metabolizare
Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al
izoniazidei prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi). Timpul de
înjumătăţire plasmatică poate varia, în aceste condiţii, între 1-6 ore. Determinarea vitezei acetilării
permite administrarea fiecărui pacient a celei mai mici doze active: această doză este de 3 mg/kg
pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg pentru acetilatorii rapizi.
Izoniazida se leagă în proporţie de 4-30 % de proteinele plasmatice.
Acetilizoniazida este hidrolizată şi apoi parţial transformată într-un metabolit instabil. Acest metabolit
este responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei.
Excreţie
Excreţia se face sub formă activă în proporţie de 10-30 % (acetilare rapidă sau lentă) în urină, iar sub
formă metabolizată prin bilă.
7
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă renală severă, timpul de injumătăţire
plasmatică prin eliminare al izoniazidei poate fi prelungit.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că, la un număr de specii de şoareci, izoniazida determină apariţia tumorilor
pulmonare. Cu toate acestea, la om, izoniazida nu are potenţial carcinogen sau tumorigen.
Studii effectuate la şobolan şi iepure au arătat că izoniazida poate fi embriocidă. Izoniazida nu este
teratogenă la şoarece, şobolan sau iepure.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză pulbere
Amidonglicolat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 150 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr.1
707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4553/2012/01-02
8
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2012
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4553/2012/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor medicamentului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR MEDICAMENTULUI
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Izoniazidă Atb 100 mg comprimate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat conţine izoniazidă 100 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 33,93 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la alb-gălbuie, lucioase.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare în asociere cu alte tuberculostatice.
Tratamentul primo-infecţiei tuberculoase simptomatice.
Tratamentul infecţiilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinată prin concentraţia
minimă inhibitorie). Acest tratament se bazează pe o asociere de antibiotice active.
Profilaxia tuberculozei.
Profilaxia secundară la copii şi adolescenţi asimptomatici cu test cutanat tuberculinic pozitiv.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Tratamentul şi profilaxia tuberculozei se fac conform Programului Naţional de control al
Tuberculozei.
Un exemplu de dozaj poate fi următorul:
Tratamentul tuberculozei pulmonare şi extrapulmonare (în asociere cu alte tuberculostatice).
Adulţi: 5-10 mg /kg şi zi în regimul continuu şi 10-15 mg/kg şi zi în regimul intermitent.
Doza maximă (mg) de izoniazidă în funcţie de regimul terapeutic
7/7 3/7 2/7
300 900 900
Copii: doza recomandată este de 5-10 mg izoniazidă/kg şi zi, la începutul tratamentului, fără a depăşi
300 mg pe zi.
Regimuri terapeutice
2
Forme de boală Categoria şi regimul de tratament
TB pulmonară cu BAAR pozitiv
TB pulmonară cu BAAR negative, dar cu leziuni
parenchimatoase extinse (miliară, opacităţi
segmentare/lobare)
TB extrapulmonară severă (TB diseminată, TB
peritoneală,
TB osteo-articulară, pericardita TB)
Categoria I
2 HRZE7/ 4 HR7 sau 3
(zilnic sau de 3 ori pe săptămână)
Meningita TB Categoria I
2 HRZS7/6-10HR3
TB pulmonară cu BAAR –negativă
microscopic
Categoria III*
2 HRZ7/ 4 HR7 sau 3
(zilnic sau de 3 ori pe săptămână)
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza trebuie ajustată.
Insuficienţă renală severă: la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu trebuie depăşită doza de 300 mg
izoniazidă pe zi. Se va ţine cont de clearance-ul creatininei:
Clearance de creatinină
ml/min
Doze Frecvenţa
10-50 300 mg La fiecare 24 de ore
<1M 200 mg La fiecare 24 de ore
În insuficienţă renală severă, la pacienÅ£ii dializaÅ£i, izoniazida trebuie administrată la sfârÅŸitul ÅŸedinÅ£ei
de hemodializă (vezi şi pct. 4.4.)
Comprimatele se administrează oral, într-o singură priză, dimineaţa, cu 30 de minute înainte de masă.
Izoniazida este utilizată şi în chimioprofilaxie. Chimioprofilaxia constă în monoterapie cu izoniazidă,
administrată zilnic, în doză de 5 mg/Kg şi zi la adulţi, (maxim 300 mg pe zi) şi 10 mg/kg şi zi sau 200
mg/m2 suprafaţă corporală la copii, timp de cel puţin 6 luni.
La copil, doza (mg/kg) în funcţie de regimul de administrare este:
7/7 3/7 2/7
5-10 15 10
Nu trebuie administrată la copii cu vârsta sub 6 ani, datorită formei farmaceutice, decât după
sfărâmarea şi dizolvarea comprimatului într-un pahar cu apă; pentru creşterea complianţei, în apă se
poate adăuga un îndulcitor.
Durata tratamentului:
Durata tratamentului este în funcţie de regimul terapeutic ales, starea clinică a pacientului, răspunsul
radiologic, rezultatele obţinute în urma examinării frotiului şi a culturii, precum şi în funcţie de
studiile de susceptibilitate la Mycobacterium tuberculosis.
Tratamentul nu trebuie întrerupt prematur datorită riscului de apariţie a rezistenţei, precum şi a
reactivării bolii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la izoniazidă sau la oricare dintre excipienţi.
3
Insuficienţă hepatică severă sau semne clinice şi biologice de hepatită activă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită efectului hepatotoxic al izoniazidei (în special în primele trei luni de tratament şi în asociere
cu rifampicină şi pirazinamidă), se recomandă monitorizarea periodică a funcţiilor hepatice (teste de
citoliză), săptămânal în prima lună, apoi lunar în timpul tratamentului. O creştere moderată a valorilor
transaminazelor (< de 3 x valoarea normală) nu necesită întreruperea tratamentului. Dacă valorile
transaminazelor sunt mai mari (> de 5 x valoarea normală), se impune întreruperea imediată a
tratamentului până la normalizarea rezultatului probelor biologice, după care se reia tratamentul
antituberculos. Atitudinea terapeutică trebuie individualizată pentru fiecare pacient. Se recomandă
administrarea tratamentului sub directă supraveghere medicală pe toata durata acestuia.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă doze mai mici decât cele uzuale.
Datorită riscului de apariţie a neuropatiei periferice se recomandă examinare neurologică periodică şi
administrarea cu prudenţă în special la pacienţii alcoolici. La pacienţii cărora li se administrează
concomitent stavudină, există un risc crescut de neuropatie periferică.
În insuficienţa renală severă este necesară ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul de creatinină (vezi
ÅŸi pct. 4.2).
În cazul supradozajului sau la pacienţi acetilatori lenţi, izoniazida poate determina convulsii. Se
recomandă supravegherea şi administrarea de anticonvulsivante.
Administrarea izoniazidei trebuie atent monitorizată la pacienţii cu boală hepatică cronică curentă sau
disfuncţie renală severă.
În cazul tratamentului cu izoniazidă pot să apară hepatite severe, uneori letale, chiar după mai multe
luni de tratament. Riscul dezvoltării hepatitei este corelat cu vârsta. De aceea pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru semnele prodromale ale hepatitei, cum sunt fatigabilitate, slăbiciune, stare generală
de rău, anorexie, greaţă sau vărsături. Dacă apar aceste simptome sau se constată semne sugestive de
afectare hepatică, tratamentul cu izoniazidă trebuie întrerupt, deoarece s-a raportat că utilizarea în
continuare a medicamentului determină o formă mai severă de afectare hepatică.
Deoarece la pacienţii cu vârsta peste 35 ani, există o frecvenţă mai mare de apariţie a hepatitei asociate
izoniazidei, la acest grup de vârstă, trebuie efectuată o determinare iniţială a transaminazelor, apoi, cel
puţin o dată pe lună în cursul tratamentului. Alţi factori asociaţi cu o creştere a riscului de hepatită
includ consumul zilnic de alcool etilic, boală hepatică cronică, utilizarea de droguri cu administrare
intravenoasă şi apartenenţa, în cazul sexului feminin, la rasa neagră sau hispanică.
În timpul tratamentului cu izoniazidă, se recomandă prudenţă la pacienţi vârstnici, malnutriţi, copii
alăptaţi la sân, copii cu dietă carenţială proteică, pacienţi cu afecţiuni care predispun la neuropatii, care
pot necesita suplimentarea tratamentului cu vitamina B6.
Izoniazida Atb conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece izoniazida are o oarecare activitate inhibitorie a monoaminooxidazei, pot să apară
interacţiuni cu alimente care conţin tiramină (brânză, vin roşu) De asemenea poate fi inhibată
diaminooxidaza, determinând astfel un răspuns exagerat (de exemplu, cefalee, hiperhidroză, palpitaţii,
eritem facial tranzitor, hipotensiune arterială) la alimente conţinând histamină (de exemplu peşte
săritor, ton, alţi peşti tropicali). Pacienţii cărora li se administrează izoniazidă trebuie să evite
alimentele care conţin tiramină şi histamină.
4
Asocierea izoniazidei cu pirazinamidă determină creşterea hepatotoxicităţii izoniazidei. Este necesară
monitorizarea clinică şi biologică a funcţiei hepatice. În cazul apariţiei hepatitei trebuie întreruptă
administrarea izoniazidei. AceleaÅŸi efecte le pot avea ÅŸi medicamentele cu rol de inductori enzimatici
(de exemplu rifampicina, barbituricele) (vezi ÅŸi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de etionamidă şi izoniazidă a crescut concentraţia serică a izoniazidei atât
la acetilatorii rapizi cât şi la cei lenţi. Dacă administrarea concomitentă este extrem de necesară se va
administra suplimentar piridoxină şi reacţiile adverse ale izoniazidei trebuie monitorizate (nevrită
periferică, hepatotoxicitate, encefalopatie).
Nu se recomandă administrarea izoniazidei în asociere cu carbamazepină (determină creşterea
concentraţiei plasmatice a carbamazepinei cu semne de supradozaj în urma inhibării metabolizării
hepatice a carbamazepinei) sau cu disulfiram (tulburări de comportament şi de coordonare).
Izoniazida creşte efectul fenitoinei şi de asemenea inhibă metabolizarea primidonei.
Sărurile şi hidroxidul de aluminiu scad absorbţia digestivă a izoniazidei. Se recomandă un interval de
cel puţin 2 ore între administrarea acestora şi izoniazidă.
Anestezicele volatile halogenate favorizează efectul hepatotoxic al izoniazidei, datorită formării în
cantităţi mari a metaboliţilor toxici ai izoniazidei. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate, se
întrerupe cu prudenţă tratamentul cu izoniazidă cu o săptămână înaintea intervenţiei şi nu se reia decât
după 15 zile.
Glucocorticoizii scad concentraţia plasmatică a izoniazidei. Mecanismul invocat este creşterea
metabolizării hepatice a izoniazidei şi scăderea metabolizării glucocorticoizilor.
Izoniazida determină scăderea concentraţiei plasmatice a ketoconazolului. Intervalul dintre
administrarea celor două antibiotice trebuie să fie de cel puţin 12 ore. Eventual, se va supraveghea
concentraţia plasmatică a ketoconazolului şi se vor ajusta dozele.
Asocierea izoniazidei cu stavudină creşte riscul apariţiei neuropatiei periferice, prin cumularea
reacţiilor adverse.
La unii pacienţi, în timpul administrării în asociere a izoniazidei cu etionamidă, pot să apară accese
maniacale, delir acut sau depresie (vezi ÅŸi pct. 4.8).
Consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu izoniazidă creşte riscul afectării hepatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există studii clinice controlate privind administrarea izoniazidei în timpul sarcinii.
În timpul sarcinii, la femeile cu tuberculoză, se administrează medicamentele antituberculoase
esenţiale (deci şi izoniazidă), exceptând streptomicină. Gravidei i se va administra 10-20 mg
piridoxină pe zi. Instituirea tratamentului antituberculos nu reprezintă o indicaţie pentru avortul
terapeutic. Nou-născutului i se va administra în mod profilactic izoniazidă timp de cel puţin trei luni
după momentul vindecării mamei. Vaccinarea BCG a nou-născutului trebuie amânată până după
terminarea chimioprofilaxiei. Nou-născutului i se va administra piridoxină.
Izoniazida Atb se excretă în lapte. Alăptarea este permisă, mama neîntrerupând tratamentul
antituberculos.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au raportat cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, în cazul apariţiei reacţiilor neurologice trebuie manifestată prudenţă.
5
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa apariţiei reacţiilor adverse la isoniazida nu este definită. Cele mai frecvente reacţii adverse
sunt cele la nivelul sistemului nervos ÅŸi cele hepatice.
Tulburări ale sistemului nervos: neurotoxicitate, datorită deficitului de piridoxină şi care se poate
manifesta prin: neuropatie periferică (parestezii distale, în special la subnutriţi, la alcoolici sau la
acetilatorii lenţi), nevrite, slăbiciune musculară, hiperreflexie, tulburări neuropsihice (hiperreactivitate,
euforie, insomnie), convulsii. Neuropatia periferică este în general corelată cu doza, la o doză zilnică
de 10 mg pe zi incidenţa este de 10-20%).
Tulburări psihice: la pacienţii susceptibili, în special în cazul asocierii de etionamidă, pot să apară
accese maniacale, delir acut sau depresie. (vezi ÅŸi pct. 4.5).
Tulburări hepatobiliare: a fost observată creşterea relativ frecventă a valorilor serice ale
transaminazelor (creştere moderată în 10-20% din cazuri), precum şi cazuri rare de hepatită acută (cu
sau fără icter), unele cazuri chiar severe. Hepatotoxicitatea este crescută în urma asocierii cu
rifampicină (printr-un mecanism de inducţie enzimatică) sau cu pirazinamidă. Şi alte medicamente
inductoare enzimatice pot avea acelaÅŸi efect (barbiturice) (vezi ÅŸi pct. 4.5). S-au mai raportat
hiperbilirubinemie, bilirubinurie, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: eritem, erupţii cutanate tranzitorii (morbiliforme,
maculopapulare, pruriginoase sau exfoliative), acnee.
Tulburări endocrine: ginecomastie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hiperglicemie, acidoză metabolică, deficit de piridoxină.
Tulburări gastro-intestinale: anorexie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice.
Tulburări hematologice şi limfatice: poate să apară agranulocitoză, anemie (aplastică, hemolitică,
sideroblastică), trombocitopenie, eozinofilie.
Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare: hipertensiune arterială,vasculită.
Tulburări oculare: vedere înceţoşată, scăderea acuităţii vizuale, nevrită şi atrofie optică.
Alte reacţii: febră, anorexie, mialgii, artralgii, limfadenopatie, sindrom reumatoid, algodistrofie
(sindrom umăr-mână), sindrom lupic, constipaţie, disurie, iritaţii gastrice.
4.9 Supradozaj
Doza letală maximă este 200 mg/kg.
Absorbţia unor doze mari de izoniazidă determină simptome precum greaţă, vărsături, vertij, tulburări
vizuale, halucinaţii, în intervalul a ½-3 ore. Se poate instala şi comă convulsivă, cu anoxie care poate
fi letală.
În cazul supradozajului se poate instala acidoză metabolică, cetonurie şi hiperglicemie.
Tratamentul supradozajului necesită internare într-un centru specializat: corectarea acidozei,
resuscitare cardio-respiratorie, administrare de anticonvulsivante şi de doze mari de piridoxină. În
cazurile severe, pacienţii pot fi hemodializaţi.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
6
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicobacteriacee, medicamente pentru tratamentul tuberculozei,
hidrazide, codul ATC: J04AC01.
Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic având o structură similară piridoxinei (vitamina B6) şi o
acţiune micobactericidă selectivă şi intensă, pe bacili intra şi extracelulari aflaţi în diviziune.
Acţionează prin inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung (acizi micolici), precursori ai acidului
izonicotinic, componenta esenţială a peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un promedicament,
fiind activată de KatG, o peroxidază micobacteriană. Datorită frecvenţei mari de apariţie a bacililor
rezistenţi în condiţiile tratamentului unic cu izoniazidă, aceasta se administrează în scheme
polichimioterapice.
Izoniazida nu prezintă o acţiune antibacteriană semnificativă împotriva microorganismelor, cu
excepţia micobacteriilor.
Prevalenţa rezistenţei bacteriene dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru
anumite specii.
Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG,
Mycobacterium tuberculosis.
Specii moderat sensibile: Mycobacterium kansasii.
Specii rezistente: micobacterii atipice, cu excepţia Mycobacterium kansasii.
Mecanism de instalare a rezistenţei:
Atât rezistenţa naturală, cât şi rezistenţa dobândită a M. tuberculosis la izoniazidă a fost demonstrată
in vitro şi in vivo. In vitro, rezistenţa la izoniazidă se dezvoltă treptat. Mecanismul pare că ar avea
legătură cu insuficienta penetrare a medicamentului sau cu rezistenţa bacteriană în sine. Dacă
izoniazida este administrată în tratamentului tuberculozei în monoterapie, rezistenţa la speciile iniţial
sensibile se dezvoltă rapid.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 1-2 ore. După 3 ore,
concentraţia plasmatică eficace este de 1-2 μg/ml.
Distribuţie
Izoniazida se distribuie bine în ţesuturi, organe, salivă, spută, fecale, la nivel intestinal, la nivel
cerebro-spinal, peritoneal ÅŸi pleural.
Izoniazida se leagă în proporţie redusă de proteinele plasmatice, iar excreţia în laptele matern a fost
demonstrată de concentraţiile echivalente cu concentraţiile plasmatice materne, ceea ce corespunde
unei ingestii cotidiene de către sugar a 5 mg de izoniazidă (corespunzător unei jumătăţi din doza
terapeutică a copilului).
Metabolizare
Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al
izoniazidei prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi). Timpul de
înjumătăţire plasmatică poate varia, în aceste condiţii, între 1-6 ore. Determinarea vitezei acetilării
permite administrarea fiecărui pacient a celei mai mici doze active: această doză este de 3 mg/kg
pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg pentru acetilatorii rapizi.
Izoniazida se leagă în proporţie de 4-30 % de proteinele plasmatice.
Acetilizoniazida este hidrolizată şi apoi parţial transformată într-un metabolit instabil. Acest metabolit
este responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei.
Excreţie
Excreţia se face sub formă activă în proporţie de 10-30 % (acetilare rapidă sau lentă) în urină, iar sub
formă metabolizată prin bilă.
7
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă renală severă, timpul de injumătăţire
plasmatică prin eliminare al izoniazidei poate fi prelungit.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că, la un număr de specii de şoareci, izoniazida determină apariţia tumorilor
pulmonare. Cu toate acestea, la om, izoniazida nu are potenţial carcinogen sau tumorigen.
Studii effectuate la şobolan şi iepure au arătat că izoniazida poate fi embriocidă. Izoniazida nu este
teratogenă la şoarece, şobolan sau iepure.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză pulbere
Amidonglicolat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 150 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr.1
707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4553/2012/01-02
8
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2012
