ACID IBANDRONIC SANDOZ 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid Ibandronic Sandoz 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine o cantitate mică de lactoză monohidrat în filmul comprimatului.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură
(vezi pct. 5.1).
Reduc erea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural
nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze
comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Acid Ibandronic Sandoz trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă)
şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă
(vezi pct. 4.5) sau înainte de administrarea orală a oricărui medicament sau supliment (incluzând calciu).
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Acid Ibandronic Sandoz
2
dimineaţa după ce şi -au a mintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la
momentul următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună, la
data programată anterior.
Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte
până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacient elor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar
este inadecvat(vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză nu a fost stabilită. Necesitatea continuării
trat amentului trebuie să fie re -evaluată periodic la fiecare pacient, în funcţie de beneficiile şi riscurile
potenţiale ale Acid Ibandronic Sandoz, mai ales după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
A cid Ibandronic Sandoz nu este recomandat pacientelor cu clearance al creatininei sub 30 ml/min din
cauza experienței clinice limitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care
clearance- ul creatininei este mai mare sau egal cu 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
P acienţi vârstnic i ( > 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu s -a efectuat o administrare relevantă cu Acid Ibandronic Sandoz la copiii sub 18 ani , iar Acid
Ibandronic Sandoz nu a fost studiat la acest grup de pacienţi ( vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare orală
• Comprimate le trebuie înghiţite întregi cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce
pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apă cu o concentrație crescută de
calciu. Dacă există o îngrijorare în ceea ce privește nivelul poten ţial ridicat de calciu în apa de la
robinet (apă grea), se recomandă să utilizați apă îmbuteliată, cu un conținut scăzut de minerale.
• Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid Ibandronic
Sandoz .
• Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Acid Ibandronic Sandoz .
• Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a
ulceraţiilor orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Hipocalcemie
• Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
3
• Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi pre cauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu Acid Ibandronic Sandoz.
Si alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este
i mportant aportul adecvat de calciu şi vitamină D .
Iritații gastro-intestinale
Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului
gastro -intestinal. Datorită acestor efecte posibil iritante şi a potenţ ialului de agravare a bolii de fond, se
recomandă prudenţă la administrarea Acid Ibandronic Sandoz la pacientele cu tulburări active ale
tractului gastro -intestinal superior (cum sunt esofagul Barret, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gast rita,
duodenit a sau ulcerele).
La pacientele cărora li se administrează bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt
esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare,
rar însoţite de hemo ragie sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse
esofagiene severe pare să fie mai mare la p acientele care nu respectă recomandările de dozaj şi/sau
continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie
esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie specială şi să urmeze instrucţiunile de dozaj (vezi
pct.4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană şi
pacientele tr ebuie să fie instruite să întrerupă administrarea Acid Ibandronic Sandoz şi să solicite consult
medical în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie , durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravarea pirozisului preexistent .
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut , după punerea pe piaţă, au fost
rapoarte ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi , unele severe şi cu
complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nest eroidiene, cât şi bifosfonaţii sunt asociate cu iritaţia
gastro -intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infec ţii locale (incluzând
osteomielită) , a fost raportată la pacientele cu neoplasm, la care s -au administrat scheme terapeutice care
au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intraveno s. De asemenea, la majoritatea pacientelor s-au
administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilară a fost raportată, de asemenea, la
pacientele cu osteoporoză tratate cu bisfosfonaţi cu administrare orală.
Înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în considerare o examinare dent ară cu
prevenţie stomatologică adecvată la pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm,
chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, intervenţiile stomatologice
invazive. La pacientele la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. În cazul pacientelor care necesită intervenţii dentare,
nu e xistă date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să stabilească conduita terapeutică
pentru fiecare pacientă în parte, în funcţie de ev aluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
4
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de- a lungul femurului, imediat sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui t raumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile
înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile su nt adesea bilaterale, de aceea, la pacienţii
trataţi cu bifosfonaţi la care s -a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat
femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La
paci enţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc -beneficiu
individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat
pentru o fractură femurală incompletă.
Insuficienţă renală
Datorită experienţei cl inice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance al
creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţ ă la galactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni medicamente -alimente
Biodisponibilitatea acidului iband ronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În
special produsele care conţin calciu , incluzând laptele, şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu,
magneziu, fier), pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cu m reiese din studiile efectuate la
animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de
administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea
acidului ibandronic (vezi pct.4.2).
Interacțiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocr omului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2).Acidul ibandronic este eliminat doar prin excreţie renală şi
nu este supus metabolizării.
Suplimente care conțin calciu, antiacide și unele medicamente administrate pe cale orală care conţin
cationi polivalenţi
Est e posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acidului
ibandronic. Prin urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel
puţin 6 ore îna inte de administrarea acidului ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului
ibandronic.
5
Acidul acetilsalicilic și AINS
Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiin flamatoare nesteroidiene și bisfosfonații sunt asociate
cu iritație gastrointestinală, se recomandă precauție în timpul administrării concomitente (vezi pct. 4.4) .
Blocanți H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu
administrare lunară cu schema terapeutică cu administrare zilnică de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre
paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de protoni după
unul, respectiv doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro- intestinal
superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la
pacientele tratate cu a cid ibandronic 2,5 mg zilnic.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei aflate în perioada postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat creşterea cu aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil ca r ezultat al acidităţii gastrice scăzute . Totuşi, deoarece această creştere se situează
în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară
ajustarea dozei, dacă Acid Ibandronic Sandoz este administrat concomitent cu antagonişti H
2 sau cu alte
substanţe active care cresc pH -ul gastric.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Acid Ibandronic Sandoz este recomandat pentru utilizare numai la femeile aflate în perioada de
postmenopauză și nu trebuie luat de femeile cu potențial fertil . Nu există date adecvate privind utilizarea
acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.
Acid I bandronic Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de şobolan
care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandroni c în lapte, după administrarea
intravenoasă.
Acid Ibandronic Sandoz nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcției de reproducere
efectuate la șobolani prin administrare pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea. În studiile
efectuate la șobolani prin administrare pe cale intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea la doze
zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţ ii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacodinamic și farmacocinetic și a reacțiilor adverse raportate, este de așteptat că
acidul ibandronic nu are influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai grave reacții adverse raportate sunt reacție/șoc anafilactic, fracturi femurale atipice,
osteonecroză de maxilar, iritație gastro -intestinală, inflamație oculară (vezi paragraful “Descrierea
6
reacțiilor adverse selectate” și pct. 4.4). Cele mai frecvente r eacții averse raportate sunt artralgia și
simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome se asociază, de obicei, cu prima doză , administrată pe
o perioadă scurtă de timp, de intensitate ușoară până la moderată și se remit în urma continuării
tratamentului, fără a necesita măsuri de remediere (vezi paragraful “
Afecțiune asemănătoare gripei”).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
În tabelul 1 este descrisă o prezentare generală a reacțiilor adverse cunoscute . Siguranţa administrării
acidului ibandronic 2,5 mg pe zi pe cale orală a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice
controlate cu placebo; marea majoritate a paciente lor au provenit dint r-un studiu pivot de tratament (MF
4411), desfăşurat pe durata a trei ani.
Într -un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, pe durata a doi ani
(BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acidului i bandronic 150 mg o dată pe lună
şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală a
pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg o
dată pe lună după un an şi, respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat
întreruperea tratamentului.
Reacțiile adverse sunt enumerate conf orm clasificării MedD RA pe aparate, sisteme, organe și pe
categoria de frecvență.
Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente ( >1/10), frecvente
(≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1 /100), rare (≥ 1/10000 până la <
1/10 00), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poa te fi estimată din datele disponibile). În
cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Tabel 1: Reacţiile adverse care apar la femeile aflate în post-menopauză tratate cu Acid Ibandronic
Sa ndoz 150 mg o dată pe lună sau cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549
şi MF 4411 și din experiența de după punerea pe piață.
Clasificarea pe
aparate, sisteme și
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Exacerbarea
astmului
bronșic
Reacție de
hipersensibilit
ate
Reacție/șoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Amețeli
Tulburări oculare Inflamație
oculară*†
Tulburări gastro-
intestinale*
Esofagită,
Gastrită, Boală de
reflux gastro-
esofagian ,
Dispepsie ,
Dia ree, Dureri
abdominale ,
Greață
Esofagită
incluzând
ulcerații sau
strictur i
esofagiene și
disfagie,
V ărsături,
Flatulen ță
Duodenită
7
Tulburări cutanate și a
țesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Angioedem,
Edem facial,
Urticarie
Tulburări musculo
scheletice și a
țesutului conjunctiv
Artralgie,
Mialgie, Durere
musculo
scheletică,
Crampe
musculare,
Rigiditate
musculo
scheletică
Dureri de spate Fracturi
atipice
subtrohanterie
ne și femurale
diafizale†
Osteonecroza
maxilarului *†
Tulburări generale și
la nivelul locului de
administrare
Simptome
asemănătoare
gripei*
Fatigabilitate
*Vezi informațiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experiența de după punerea pe piață
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacții adverse gastro -intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro -intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare și pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au f ost incluse în
studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente nu au existat diferențe între incidența
evenimentelor adverse în porțiunea superioară a tractului gastro- intestinal, apărute în cazul tratamentului
cu 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul tratamentului cu 2,5 mg o dată pe zi.
Afecțiune asemănătoare gripei
Afecțiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacție de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatiga bilitate, greață, pierderea poftei de mâncare sau durere
osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienții tratați cu bifosfonați. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienții cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate și la pacienții tratați pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracția dentară și/sau infecția locală
(inclusiv osteomielită). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi și igienă
orală deficitară sunt, de asemenea, considerați factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamație oculară
La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări ale inflamației oculare cum ar fi uveită,
episclerită și sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care
tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacție/șoc anafilactic
La pacienții tratați cu acid ibandronic pe cale intravenoasă au fost raportate cazuri de reacție/șoc
anafilactic, inclusiv reacții care au pus viața în pericol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
8
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul pe cale orală poate
determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastro- intestinal (cum sunt dureri
gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie
admini strate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de
iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase, b ifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi ca re
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor,
fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La
femeile aflate în perioada de postmenopauză, administrarea de acid ibandronic duce la o creştere
progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea
ratei crescute a turnover -ului osos spre valorile din perioada de premenopauză.
Efecte fa rmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extr acte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ
cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere nu s- a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la doze mai mari
de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării acidului
ibandronic zilnic cât şi intermitent, cu interval de pauză de 9- 10 săptămâni, a fost confirmată într-un
studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi -a demonstrat eficacitatea împotriva fr acturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, incluzând supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos [cum sunt deoxipiridinolin a şi N-telopeptidele cross -lincate ale colagenului de tip I
(NTX)].
9
Într -un studiu de bioechivalenţă de fază 1 efectuat la 72 femei aflate în perioada de post -menopauză
cărora li s -a administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile, pân ă la un total de patru
doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai
devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a
inhibării maxime (69%) observ ată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze,
valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost 74% şi a scăzut la 56% la 28
zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii adm inistrării, a apărut o diminuare
a supresiei markerilor biochim ici ai resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice trebuie luaţi în considerare factorii
de risc independenţi, de exemplu valoarea mică a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală redusă .
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi
administrarea acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu
dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post-
menopauză cu osteoporoză ( cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T
sub –2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de
confirmare a cr iteriului primar după doi ani (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi a ni
de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549
Date obţinute după un an în
studiul BM 16549
Date obţinute după doi ani în studiul BM 16549
Valori relative medii
ale modificării
comparativ cu
valorile iniţiale %
[95% IÎ]
Acid
ibandronic 2,5
mg o dată pe zi
(N=318)
Acid
ibandronic
150 mg o dată
pe lună
(N=320)
Acid
ibandronic 2,5
mg o dată pe zi
(N=294)
Acid
ibandronic 150 mg o dată
pe lună
(N=291)
DMO la nivelul
coloanei lombare
L2-L4
3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
DMO la nivelul
întregului şold
2,0 [1,7; 2.3] 3,1 [2,8; 3.4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]
DMO la nivelul
colului femural
1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,.6]
DMO la nivelul
trohanterului
3,2 [2,8; 3,7] 4.6 [4,2; 5,1] 4.0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi superioară administrării
acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare, într -o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002 şi la doi ani, p<0,001.
După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic
150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare sau egală cu valoarea iniţială (paciente cu
10
răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele tratate cu acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) trata te cu acid ibandronic 150 mg o dată
pe lună şi 86,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament.
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi
65,6% dintre paciente au prez entat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună
respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de efica ce în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor,
efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s -a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a
incidenţei noilor fracturilor vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest
studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administ rării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20
mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s- a administrat cu 60 minute
înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus
ali mentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau
de cel puţin 5 ani în perioada de post -menopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi
5 DS sub valoarea medie din pre -menopauză (sc or T) la cel puţin o vertebră (L1- L4) şi care au avut una
până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte
400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat
zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturilor
vertebrale. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic
cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S -a observat o reducere a riscului relativ cu 61%
11
(p=0,0006) după 2 ani. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s -a d emonstrat nicio reducere a
acestui efect de- a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s -a evidenţiat prin reducer ea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor
(IÎ% 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric
62 % (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2;6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
49 % (14,03; 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic
5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an
1,26 % (0,8; 1,7) 6,54 % (6,1; 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului
şold, în cel de al treilea an
-0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într -o analiză a subpopulaţiilor de paciente
care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi
vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%
95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub - 2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi (N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
59 % (34,5; 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
50 % (9,49; 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic
6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,61; 3,89)
12
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul
coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an
1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul
întregului şold, în cel de al treilea an
-0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s -a observat reducerea riscului fracturilor non -
vertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut
(DMO col femural, scorT < -3,0), la care s -a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
non- vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după tr ei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea DMO la nivelul întregului şold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul
întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover -ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre -menopauză şi o reducere maximă obţinută în
decursul unei peri oade de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s -a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la va lorile patologice ale resorbţiei osoase crescute,
anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post -
menopauză a demonst rat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la eficacitatea și siguranța acidului ibandronic la copii și
adolescenți, deoarece nu au fost studiate la această grupă de pacienți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s- a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro- intestinal superior este
rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată, până la doza orală
de 50 mg; la doze mai mari de 50 mg s -au observat creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza.
Concentraţiile plasmatice maxime s- au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, ia r biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.
Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa).
Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administra t cu un mic
dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alimente sau
băuturi. Nu s -a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -
a administrat cu 60 minute î nainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO
sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de
13
acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l iar proporţia din doză care ajunge la
nivel osos este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85% -87% (determinată in vitro , la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare,
există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul
situsurilor de legar e.
Biotransformare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40 -
50% la femeile aflate în perioad a de post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală.
Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înj umătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10- 72 ore. Deoarece valorile calculate depind în
mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea
reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul
celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea
concentraţiilor maxime în decurs de 3 ore după administrare intravenoasă şi de 8 o re după administrarea
orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84 -160 ml/min.
Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în perioada de post -menopauză)
reprezintă 50- 60% din clearance- ul total şi este dependent de clearance -ul creatininei. Se consideră că
diferenţa între clearance- ul total aparent şi clearance- ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la
nivel osos.
Calea de secreție nu include sistemele de transp ort cunoscute pentru acizi și baze, implicate în excreția
altor substanțe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă principalele izoenzime hepatice P450 la om și
nu induce citocromul P450 la șobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandron ic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine
africană.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance -ul crea tininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s -a demonstrat în studiul BM 16549, în cadrul
căruia majoritatea pacientelor a avut ins uficienţă renală uşoră până la moderată.
14
Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s- a
administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii
plasmatice de 2 -3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance -ul total
al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance -ul total,
renal şi non- renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă,
dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită experienţei clinice limitate,
acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s -au evaluat la pacientele aflate în stadii terminale
ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile
farmacocinetice ale acidului ib andronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în
astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu
are rol semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin
excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu
insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vez i pct. 4.2)
Într -o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor
de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi ( vezi pct. 4.2 și 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s- au observat la câine numai la expuneri considerate
suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru
utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s -a observat potenţial carcinogen. Testele de geno toxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii
genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra f ătului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şob olanii şi iepurii cărora li s -a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani, la o expunere de cel puţin 35 de ori mai
mare decât expunerea la om. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în
perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile privind toxicitatea asupr a
funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic
scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1
mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi . În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
efectuate la şobolan, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor.
Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţ a cu naşterea naturală (distocie)
şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină 102
Amidon de porumb pregelatinizat 1500
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dibehenat de glicerol
Film
Opadry OY -LS -28908 (White II) constând în:
Hipromeloză 3cP
Hipromeloz ă 50cP
Hipromeloz ă 15cP
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilită ţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate de 150 mg Acid Ibandronic Sandoz sunt disponibile în blistere din PA -Al -PVC/Al ,
care conţin 1 , 3 sau 6 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau mate rial rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A, 540472- Târgu Mureş, România
16
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3278/2011/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid Ibandronic Sandoz 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine o cantitate mică de lactoză monohidrat în filmul comprimatului.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură
(vezi pct. 5.1).
Reduc erea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col femural
nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze
comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Acid Ibandronic Sandoz trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima masă)
şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua respectivă
(vezi pct. 4.5) sau înainte de administrarea orală a oricărui medicament sau supliment (incluzând calciu).
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Acid Ibandronic Sandoz
2
dimineaţa după ce şi -au a mintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la
momentul următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună, la
data programată anterior.
Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte
până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior.
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacient elor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar
este inadecvat(vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză nu a fost stabilită. Necesitatea continuării
trat amentului trebuie să fie re -evaluată periodic la fiecare pacient, în funcţie de beneficiile şi riscurile
potenţiale ale Acid Ibandronic Sandoz, mai ales după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
A cid Ibandronic Sandoz nu este recomandat pacientelor cu clearance al creatininei sub 30 ml/min din
cauza experienței clinice limitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care
clearance- ul creatininei este mai mare sau egal cu 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
P acienţi vârstnic i ( > 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu s -a efectuat o administrare relevantă cu Acid Ibandronic Sandoz la copiii sub 18 ani , iar Acid
Ibandronic Sandoz nu a fost studiat la acest grup de pacienţi ( vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare orală
• Comprimate le trebuie înghiţite întregi cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce
pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apă cu o concentrație crescută de
calciu. Dacă există o îngrijorare în ceea ce privește nivelul poten ţial ridicat de calciu în apa de la
robinet (apă grea), se recomandă să utilizați apă îmbuteliată, cu un conținut scăzut de minerale.
• Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid Ibandronic
Sandoz .
• Apa este singura băutură cu care trebuie administrat Acid Ibandronic Sandoz .
• Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza posibilităţii de apariţie a
ulceraţiilor orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Hipocalcemie
• Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
3
• Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi pre cauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de începerea tratamentului cu Acid Ibandronic Sandoz.
Si alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este
i mportant aportul adecvat de calciu şi vitamină D .
Iritații gastro-intestinale
Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului
gastro -intestinal. Datorită acestor efecte posibil iritante şi a potenţ ialului de agravare a bolii de fond, se
recomandă prudenţă la administrarea Acid Ibandronic Sandoz la pacientele cu tulburări active ale
tractului gastro -intestinal superior (cum sunt esofagul Barret, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gast rita,
duodenit a sau ulcerele).
La pacientele cărora li se administrează bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt
esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare,
rar însoţite de hemo ragie sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse
esofagiene severe pare să fie mai mare la p acientele care nu respectă recomandările de dozaj şi/sau
continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie
esofagiană. Pacientele trebuie să acorde o atenţie specială şi să urmeze instrucţiunile de dozaj (vezi
pct.4.2).
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană şi
pacientele tr ebuie să fie instruite să întrerupă administrarea Acid Ibandronic Sandoz şi să solicite consult
medical în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie , durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravarea pirozisului preexistent .
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut , după punerea pe piaţă, au fost
rapoarte ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi , unele severe şi cu
complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nest eroidiene, cât şi bifosfonaţii sunt asociate cu iritaţia
gastro -intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infec ţii locale (incluzând
osteomielită) , a fost raportată la pacientele cu neoplasm, la care s -au administrat scheme terapeutice care
au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intraveno s. De asemenea, la majoritatea pacientelor s-au
administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilară a fost raportată, de asemenea, la
pacientele cu osteoporoză tratate cu bisfosfonaţi cu administrare orală.
Înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în considerare o examinare dent ară cu
prevenţie stomatologică adecvată la pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm,
chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, intervenţiile stomatologice
invazive. La pacientele la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. În cazul pacientelor care necesită intervenţii dentare,
nu e xistă date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să stabilească conduita terapeutică
pentru fiecare pacientă în parte, în funcţie de ev aluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
4
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de- a lungul femurului, imediat sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui t raumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile
înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile su nt adesea bilaterale, de aceea, la pacienţii
trataţi cu bifosfonaţi la care s -a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat
femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La
paci enţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc -beneficiu
individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat
pentru o fractură femurală incompletă.
Insuficienţă renală
Datorită experienţei cl inice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu clearance al
creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţ ă la galactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni medicamente -alimente
Biodisponibilitatea acidului iband ronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În
special produsele care conţin calciu , incluzând laptele, şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu,
magneziu, fier), pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cu m reiese din studiile efectuate la
animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de
administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea
acidului ibandronic (vezi pct.4.2).
Interacțiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocr omului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2).Acidul ibandronic este eliminat doar prin excreţie renală şi
nu este supus metabolizării.
Suplimente care conțin calciu, antiacide și unele medicamente administrate pe cale orală care conţin
cationi polivalenţi
Est e posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acidului
ibandronic. Prin urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală timp de cel
puţin 6 ore îna inte de administrarea acidului ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului
ibandronic.
5
Acidul acetilsalicilic și AINS
Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiin flamatoare nesteroidiene și bisfosfonații sunt asociate
cu iritație gastrointestinală, se recomandă precauție în timpul administrării concomitente (vezi pct. 4.4) .
Blocanți H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu
administrare lunară cu schema terapeutică cu administrare zilnică de acid ibandronic, 14% şi 18% dintre
paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H
2) sau inhibitori ai pompei de protoni după
unul, respectiv doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro- intestinal
superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară celei observate la
pacientele tratate cu a cid ibandronic 2,5 mg zilnic.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei aflate în perioada postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat creşterea cu aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil ca r ezultat al acidităţii gastrice scăzute . Totuşi, deoarece această creştere se situează
în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară
ajustarea dozei, dacă Acid Ibandronic Sandoz este administrat concomitent cu antagonişti H
2 sau cu alte
substanţe active care cresc pH -ul gastric.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Acid Ibandronic Sandoz este recomandat pentru utilizare numai la femeile aflate în perioada de
postmenopauză și nu trebuie luat de femeile cu potențial fertil . Nu există date adecvate privind utilizarea
acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.
Acid I bandronic Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de şobolan
care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandroni c în lapte, după administrarea
intravenoasă.
Acid Ibandronic Sandoz nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcției de reproducere
efectuate la șobolani prin administrare pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea. În studiile
efectuate la șobolani prin administrare pe cale intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea la doze
zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţ ii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacodinamic și farmacocinetic și a reacțiilor adverse raportate, este de așteptat că
acidul ibandronic nu are influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai grave reacții adverse raportate sunt reacție/șoc anafilactic, fracturi femurale atipice,
osteonecroză de maxilar, iritație gastro -intestinală, inflamație oculară (vezi paragraful “Descrierea
6
reacțiilor adverse selectate” și pct. 4.4). Cele mai frecvente r eacții averse raportate sunt artralgia și
simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome se asociază, de obicei, cu prima doză , administrată pe
o perioadă scurtă de timp, de intensitate ușoară până la moderată și se remit în urma continuării
tratamentului, fără a necesita măsuri de remediere (vezi paragraful “
Afecțiune asemănătoare gripei”).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
În tabelul 1 este descrisă o prezentare generală a reacțiilor adverse cunoscute . Siguranţa administrării
acidului ibandronic 2,5 mg pe zi pe cale orală a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice
controlate cu placebo; marea majoritate a paciente lor au provenit dint r-un studiu pivot de tratament (MF
4411), desfăşurat pe durata a trei ani.
Într -un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, pe durata a doi ani
(BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării acidului i bandronic 150 mg o dată pe lună
şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală a
pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg o
dată pe lună după un an şi, respectiv, doi ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat
întreruperea tratamentului.
Reacțiile adverse sunt enumerate conf orm clasificării MedD RA pe aparate, sisteme, organe și pe
categoria de frecvență.
Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente ( >1/10), frecvente
(≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1 /100), rare (≥ 1/10000 până la <
1/10 00), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poa te fi estimată din datele disponibile). În
cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.
Tabel 1: Reacţiile adverse care apar la femeile aflate în post-menopauză tratate cu Acid Ibandronic
Sa ndoz 150 mg o dată pe lună sau cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549
şi MF 4411 și din experiența de după punerea pe piață.
Clasificarea pe
aparate, sisteme și
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului imunitar
Exacerbarea
astmului
bronșic
Reacție de
hipersensibilit
ate
Reacție/șoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee Amețeli
Tulburări oculare Inflamație
oculară*†
Tulburări gastro-
intestinale*
Esofagită,
Gastrită, Boală de
reflux gastro-
esofagian ,
Dispepsie ,
Dia ree, Dureri
abdominale ,
Greață
Esofagită
incluzând
ulcerații sau
strictur i
esofagiene și
disfagie,
V ărsături,
Flatulen ță
Duodenită
7
Tulburări cutanate și a
țesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Angioedem,
Edem facial,
Urticarie
Tulburări musculo
scheletice și a
țesutului conjunctiv
Artralgie,
Mialgie, Durere
musculo
scheletică,
Crampe
musculare,
Rigiditate
musculo
scheletică
Dureri de spate Fracturi
atipice
subtrohanterie
ne și femurale
diafizale†
Osteonecroza
maxilarului *†
Tulburări generale și
la nivelul locului de
administrare
Simptome
asemănătoare
gripei*
Fatigabilitate
*Vezi informațiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experiența de după punerea pe piață
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacții adverse gastro -intestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastro -intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare și pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos au f ost incluse în
studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente nu au existat diferențe între incidența
evenimentelor adverse în porțiunea superioară a tractului gastro- intestinal, apărute în cazul tratamentului
cu 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul tratamentului cu 2,5 mg o dată pe zi.
Afecțiune asemănătoare gripei
Afecțiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacție de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatiga bilitate, greață, pierderea poftei de mâncare sau durere
osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienții tratați cu bifosfonați. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienții cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate și la pacienții tratați pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracția dentară și/sau infecția locală
(inclusiv osteomielită). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi și igienă
orală deficitară sunt, de asemenea, considerați factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamație oculară
La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări ale inflamației oculare cum ar fi uveită,
episclerită și sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care
tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacție/șoc anafilactic
La pacienții tratați cu acid ibandronic pe cale intravenoasă au fost raportate cazuri de reacție/șoc
anafilactic, inclusiv reacții care au pus viața în pericol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
8
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul pe cale orală poate
determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastro- intestinal (cum sunt dureri
gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie
admini strate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de
iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase, b ifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi ca re
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos şi inhibă specific activitatea osteoclastelor,
fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La
femeile aflate în perioada de postmenopauză, administrarea de acid ibandronic duce la o creştere
progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea
ratei crescute a turnover -ului osos spre valorile din perioada de premenopauză.
Efecte fa rmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extr acte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ
cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere nu s- a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la doze mai mari
de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării acidului
ibandronic zilnic cât şi intermitent, cu interval de pauză de 9- 10 săptămâni, a fost confirmată într-un
studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi -a demonstrat eficacitatea împotriva fr acturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, incluzând supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos [cum sunt deoxipiridinolin a şi N-telopeptidele cross -lincate ale colagenului de tip I
(NTX)].
9
Într -un studiu de bioechivalenţă de fază 1 efectuat la 72 femei aflate în perioada de post -menopauză
cărora li s -a administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile, pân ă la un total de patru
doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai
devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare medie a
inhibării maxime (69%) observ ată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze,
valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost 74% şi a scăzut la 56% la 28
zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii adm inistrării, a apărut o diminuare
a supresiei markerilor biochim ici ai resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice trebuie luaţi în considerare factorii
de risc independenţi, de exemplu valoarea mică a DMO, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală redusă .
Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi
administrarea acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într -un studiu
dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post-
menopauză cu osteoporoză ( cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T
sub –2,5 DS). Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de
confirmare a cr iteriului primar după doi ani (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi a ni
de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549
Date obţinute după un an în
studiul BM 16549
Date obţinute după doi ani în studiul BM 16549
Valori relative medii
ale modificării
comparativ cu
valorile iniţiale %
[95% IÎ]
Acid
ibandronic 2,5
mg o dată pe zi
(N=318)
Acid
ibandronic
150 mg o dată
pe lună
(N=320)
Acid
ibandronic 2,5
mg o dată pe zi
(N=294)
Acid
ibandronic 150 mg o dată
pe lună
(N=291)
DMO la nivelul
coloanei lombare
L2-L4
3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
DMO la nivelul
întregului şold
2,0 [1,7; 2.3] 3,1 [2,8; 3.4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]
DMO la nivelul
colului femural
1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,.6]
DMO la nivelul
trohanterului
3,2 [2,8; 3,7] 4.6 [4,2; 5,1] 4.0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s -a dovedit a fi superioară administrării
acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare, într -o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002 şi la doi ani, p<0,001.
După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s -a administrat acid ibandronic
150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare sau egală cu valoarea iniţială (paciente cu
10
răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele tratate cu acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) trata te cu acid ibandronic 150 mg o dată
pe lună şi 86,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament.
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi
65,6% dintre paciente au prez entat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună
respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de efica ce în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor,
efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s -a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi relevantă clinic a
incidenţei noilor fracturilor vertebrale evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabel 3). În acest
studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administ rării în doze orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20
mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s- a administrat cu 60 minute
înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus
ali mentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau
de cel puţin 5 ani în perioada de post -menopauză, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi
5 DS sub valoarea medie din pre -menopauză (sc or T) la cel puţin o vertebră (L1- L4) şi care au avut una
până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte
400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat
zilnic a determinat o reducere semnificativă statistic şi relevantă clinic a incidenţei noilor fracturilor
vertebrale. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic
cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S -a observat o reducere a riscului relativ cu 61%
11
(p=0,0006) după 2 ani. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p=0,056). Efectul antifractură s -a menţinut pe toată durata studiului. Nu s -a d emonstrat nicio reducere a
acestui efect de- a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s -a evidenţiat prin reducer ea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor
(IÎ% 95%)
Placebo
(N=974)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric
62 % (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2;6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
49 % (14,03; 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic
5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an
1,26 % (0,8; 1,7) 6,54 % (6,1; 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului
şold, în cel de al treilea an
-0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într -o analiză a subpopulaţiilor de paciente
care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi
vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%
95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub - 2,5
Placebo
(N=587)
Acid ibandronic
2,5 mg pe zi (N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric
59 % (34,5; 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric
12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic
50 % (9,49; 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic
6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,61; 3,89)
12
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul
coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an
1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO, raportată la
valoarea iniţială a acesteia, la nivelul
întregului şold, în cel de al treilea an
-0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s -a observat reducerea riscului fracturilor non -
vertebrale, totuşi administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc crescut
(DMO col femural, scorT < -3,0), la care s -a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
non- vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după tr ei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea DMO la nivelul întregului şold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul
întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover -ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre -menopauză şi o reducere maximă obţinută în
decursul unei peri oade de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s -a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la va lorile patologice ale resorbţiei osoase crescute,
anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post -
menopauză a demonst rat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la eficacitatea și siguranța acidului ibandronic la copii și
adolescenți, deoarece nu au fost studiate la această grupă de pacienți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s- a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro- intestinal superior este
rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată, până la doza orală
de 50 mg; la doze mai mari de 50 mg s -au observat creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza.
Concentraţiile plasmatice maxime s- au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, ia r biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.
Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa).
Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administra t cu un mic
dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au ingerat alimente sau
băuturi. Nu s -a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s -
a administrat cu 60 minute î nainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO
sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de
13
acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l iar proporţia din doză care ajunge la
nivel osos este estimată a fi 40 -50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85% -87% (determinată in vitro , la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare,
există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul
situsurilor de legar e.
Biotransformare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40 -
50% la femeile aflate în perioad a de post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală.
Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înj umătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10- 72 ore. Deoarece valorile calculate depind în
mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea
reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul
celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valoarea
concentraţiilor maxime în decurs de 3 ore după administrare intravenoasă şi de 8 o re după administrarea
orală.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84 -160 ml/min.
Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în perioada de post -menopauză)
reprezintă 50- 60% din clearance- ul total şi este dependent de clearance -ul creatininei. Se consideră că
diferenţa între clearance- ul total aparent şi clearance- ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la
nivel osos.
Calea de secreție nu include sistemele de transp ort cunoscute pentru acizi și baze, implicate în excreția
altor substanțe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă principalele izoenzime hepatice P450 la om și
nu induce citocromul P450 la șobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandron ic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine
africană.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance- ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance -ul crea tininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s -a demonstrat în studiul BM 16549, în cadrul
căruia majoritatea pacientelor a avut ins uficienţă renală uşoră până la moderată.
14
Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s- a
administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii
plasmatice de 2 -3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance -ul total
al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance -ul total,
renal şi non- renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă,
dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită experienţei clinice limitate,
acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s -au evaluat la pacientele aflate în stadii terminale
ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile
farmacocinetice ale acidului ib andronic nu se cunosc şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în
astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul nu
are rol semnificativ în clearance- ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin
excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu
insuficienţă hepatică.
Vârstnici (vez i pct. 4.2)
Într -o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al unuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor
de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi ( vezi pct. 4.2 și 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s- au observat la câine numai la expuneri considerate
suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru
utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s -a observat potenţial carcinogen. Testele de geno toxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii
genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra f ătului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şob olanii şi iepurii cărora li s -a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat
reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani, la o expunere de cel puţin 35 de ori mai
mare decât expunerea la om. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în
perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile privind toxicitatea asupr a
funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic
scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1
mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi . În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
efectuate la şobolan, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele observate la clasa bifosfonaţilor.
Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţ a cu naşterea naturală (distocie)
şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureter renal pelvin).
15
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Povidonă K 30
Celuloză microcristalină 102
Amidon de porumb pregelatinizat 1500
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dibehenat de glicerol
Film
Opadry OY -LS -28908 (White II) constând în:
Hipromeloză 3cP
Hipromeloz ă 50cP
Hipromeloz ă 15cP
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilită ţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate de 150 mg Acid Ibandronic Sandoz sunt disponibile în blistere din PA -Al -PVC/Al ,
care conţin 1 , 3 sau 6 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau mate rial rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A, 540472- Târgu Mureş, România
16
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3278/2011/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
