ZENARO 0,5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zenaro 0,5 mg/ml sirop
diclorhidrat de levocetirizină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml sirop conţine diclorhidrat de levocetirizină 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: 1 ml sirop conţine 0,4 g maltitol (E 965).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sirop
Sirop limpede, incolor până la uşor gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zenaro 0,5 mg/ml sirop este indicat în tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita
alergică persistentă) şi al urticariei la adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani si peste
Doza zilnică recomandată este de 5 mg levocetirizină pe zi, adică 10 ml sirop pe zi (2 linguriţe
măsurătoare pline o dată pe zi).
Vârstnici
Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă
(vezi, mai jos, “Pacienţi cu insuficienţă renală”).
Insuficienţă renală
Intervalele dintre administrări trebuie stabilite individual în raport cu funcţia renală. Consultaţi tabelul
următor şi ajustaţi dozele conform indicaţiilor. Pentru a utiliza acest tabel, este necesară o estimare a
clearance-ului creatininei pacientului (Cl
CR) exprimat în ml/min. ClCR (ml/min) poate fi estimat din
determinarea creatininemiei (mg/dl) utilizând următoarea formulă:
CL
CR = [140-vârsta (ani)] x greutatea (kg) (x 0,85 pentru femei)
72 x creatininemia (mg/dl)
2
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală:
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min)Doze şi frecvenţa de
administrare
Funcţie renală normală ≥ 80 5 mg o dată pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 5 mg o dată pe zi
Insuficienţă renală moderată 30 – 49 5 mg o dată la 2 zile
Insuficienţă renală severă < 30 5 mg o dată la 3 zile
Boală renală în stadiu
terminal
Pacienţi care efectuează
şedinţe de dializă < 10 Tratament contraindicat
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală concomitentă, se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai sus,
„Insuficienţă renală“).
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (10 ml de sirop).
Copii cu vârsta între 2 şi 6 ani:
Doza zilnică recomandată este de 2,5 mg levocetirizină zilnic divizată în două doze separate a câte
1,25 mg, adică 2,5 ml sirop de două ori pe zi (o jumătate de linguriţă măsurătoare de două ori pe zi).
Copii cu vârsta sub 2 ani:
Din cauza lipsei datelor la această grupă de pacienţi, nu se recomandă administrarea medicamentului
la sugari şi copii mici cu vârsta mai mică de 2 ani.
La copiii şi adolescenţii suferind de insuficienţă renală, doza va fi ajustată individual, luându-se în
considerare clearance-ul renal al pacientului şi greutatea acestuia. Nu există date specifice la copii şi
adolescenţi cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Siropul poate fi administrat nediluat sau diluat într-un pahar cu apă. Siropul se administrează oral
imediat după diluare şi poate fi utilizat cu sau fără alimente. Durata tratamentului depinde de tipul,
durata şi evoluţia bolii şi trebuie să respecte recomandările medicului.
Durata tratamentului
Rinita alergică intermitentă (cu simptome prezente < 4 zile/săptămână sau cu durata de mai puţin de
4 săptămâni pe an) trebuie tratată în funcţie de afecţiune şi istoricul acesteia; tratamentul poate fi
întrerupt odată ce simptomele au dispărut şi poate fi reiniţiat atunci când simptomele reapar. În caz de
rinită alergică persistentă (cu simptome prezente > 4 zile/săptămână sau cu durata de mai mult de
4 săptămâni pe an), pacientului i se poate recomanda tratamentul continuu pe perioada expunerii la
alergeni. Pentru forma farmaceutică comprimate filmate de 5 mg levocetirizină există în prezent
experienţă clinică pentru un tratament cu durata de cel puţin 6 luni. Pentru tratamentul urticariei
cronice şi rinitei alergice cronice, există experienţă clinică pe durată de până la un an pentru forma
racemică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi de piperazină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.
Insuficienţă renală severă, cu un clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă prudenţă în cazul consumului de alcool etilic (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru retenţia de urină (de exemplu
leziuni ale măduvei spinării, hiperplazia de prostată) deoarece levocetirizina poate creşte riscul de
retenţie de urină.
Zenaro conţine maltitol: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Chiar daca sunt disponibile unele date clinice la copii cu vârsta între 6 luni şi 2 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 şi
5.2), aceste date nu sunt suficiente pentru a susţine administrarea levocetirizinei la sugari şi copii mici
cu vârsta mai mică de 2 ani.
Nu se recomandă administrarea levocetirizinei la sugari şi copii mici cu vârsta sub 2 ani (vezi pct.4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu levocetirizină (incluzând şi studii cu inductori ai
izoenzimei CYP3A4); studiile cu forma racemică a cetirizinei au demonstrat faptul că nu au existat
interacţiuni adverse relevante din punct de vedere clinic (cu antipirine, pseudoefedrină, cimetidină,
ketoconazol, eritromicină, azitromicină, glipizidă şi diazepam). O scădere uşoară a clearance-ului
cetirizinei (16%) a fost observată într-un studiu cu doze repetate de teofilină (400 mg o dată pe zi); în
timp ce distribuţia teofilinei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă de cetirizină.
Într-un studiu cu doze multiple de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi cetirizină (10 mg zilnic),
gradul expunerii la cetirizină a fost mai mare cu 40%, în timp ce distribuţia ritonavirului a fost
modificată uşor (-11%) în cazul administrării concomitente cu cetirizină.
Gradul de absorbţie al levocetirizinei nu este redus de alimente, deşi viteza de absorbţie este scăzută.
La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau
alte deprimante ale SNC, poate avea efecte asupra sistemului nervos central, deşi s-a demonstrat faptul
că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul alcoolului etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date sau există date limitate (mai puţin de 300 de rezultate în sarcină) din
utilizarea levocetirizinei la femeile gravide. Cu toate acestea, pentru cetirizină, forma racemică a
levocetirizinei, o mare cantitate de date (mai mult de 1000 de rezultate în sarcină) cu privire la femeile
gravide nu indică toxicitate malformativă sau feto/neonatală). Studiile la animale nu indică efecte
nocive directe sau indirecte cu privire la sarcină, dezvoltarea embrio-fetală, parturiţie sau dezvoltarea
postnatală (vezi pct. 5.3).
Utilizarea levocetirizinei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii daca este necesar.
Alăptarea
S-a demonstrat că cetirizina, forma racemică a levocetirizinei, se excretă în lapte la om. Prin urmare
excreţia levocetirizinei în lapte la om este probabilă. Reacţii adverse asociate cu levocetirizina pot fi
observate la sugarii alăptaţi la sân. Prin urmare se recomandă precauţie atunci când levocetirizina este
prescrisă la femeile care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt date clinice disponibile cu privire la levocetirizină.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au evidenţiat nicio dovadă că levocetirizina administrată în doza
recomandată afectează vigilenţa, capacitatea de reacţie sau capacitatea de a conduce vehicule.
Cu toate acestea, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate şi astenie în timpul tratamentului
cu levocetirizină. Ca urmare, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să se angajeze în
activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul la
medicament.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
În studiile terapeutice la femei şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 71 ani, 15,1% dintre pacienţii
din grupul de tratament cu levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament,
comparativ cu 11,3% dintre pacienţii din lotul placebo. 91,6% dintre aceste reacţii adverse la
medicament au fost uşoare până la moderate.
În studiile terapeutice, rata de renunţare din cauza evenimentelor adverse a fost de 1,0% (9/935) în
cazul levocetirizinei 5 mg şi de 1,8% (14/771) în cazul placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 subiecţi expuşi la medicament în doza
recomandată de 5 mg pe zi. În urma analizei coroborate a acestor studii, a fost raportată următoarea
incidenţă a reacţiilor adverse la medicament, cu frecvenţe de 1 % sau mai mari (frecvente:> 1/100 şi
< 1/10) la levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat
(WHOART) Placebo
(n = 771) Levocetirizină 5 mg
(n = 935)
Cefalee 25 (3,2%) 24 (2,6%)
Somnolenţă 11 (1,4%) 49 (5,2%)
Xerostomie 12 (1,6%) 24 (2,6%)
Fatigabilitate 9 (1,2%) 23 (2,5%)
Au fost observate reacţii adverse suplimentare mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: 1/1000 şi
< 1/100) cum sunt astenie sau durere abdominală.
Incidenţa reacţiilor adverse la medicament de tip sedativ precum somnolenţă, fatigabilitate şi astenie a
fost, cumulat, mai frecventă (8,1%) în cazul tratamentului cu levocetirizină 5 mg decât în cazul
utilizării placebo (3,1%).
Copii şi adolescenţi
În cadrul a două studii controlate placebo la pacienţi copii cu vârste între 6-11 luni şi cu vârsta între 1
an şi mai puţin de 6 ani, 159 de subiecţi au fost expuşi la levocetirizină la doza de 1,25 mg pe zi pentru
2 săptămâni şi respectiv 1,25 mg de două ori pe zi. Următoarele incidente de reacţii adverse
medicamentoase au fost raportate cu frecventă de 1% sau mai mare la levocetirizină sau placebo.
Clasificarea MedDRA pe
aparate sisteme şi organe Placebo
(n = 83)Levocetirizină 5 mg
(n = 159)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree 0 3 (1,9%)
Vărsături 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Constipaţie 0 2 (1,3%)
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolenţă 2 (2,4%) 3 (1,9%)
Tulburări psihice
Tulburări ale somnului 0 2 (1,3%)
5
La copii cu vârsta între 6-12 ani au fost efectuate sudii dublu-orb controlate placebo în care 243 de
copii au fost expuşi la 5 mg de levocetirizină zilnic pentru perioade de timp variabile de la mai puţin
de 1 săptămână până la 13 săptămâni. Următoarele incidente de reacţii adverse medicamentoase au
fost raportate cu frecventă de 1% sau mai mare la levocetirizină sau placebo.
Termen preferat Placebo
(n = 240)Levocetirizină 5 mg
(n = 243
Cefalee 5 (2,1%) 2 (0,8%)
Somnolenţă 1 (0,4%) 7 (2,9%)
După cum se menţionează la pct. 4.2 şi pct. 4.4, vă rugăm reţineţi că deşi datele clinice prezentate în
această secţiune sunt valabile pentru copii cu vârsta între 6 luni şi 12 ani, nu există date suficiente
pentru a susţine administrarea medicamentului la sugari şi copii mici cu vârsta sub 2 ani.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate conform Clasificării pe Aparate
Sisteme şi Organe şi a frecvenţei. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează : foarte
frecvente ( 1/10), frecvente (1/100 to < 1/10), mei puţin frecvente ( 1/1,000 to < 1/100), rare (
1/10,000 to < 1/1,000), foarte rare (< 1/10,000), cu frecvenţă necunoscută ( nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe aparate
sisteme şi or
gane Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Apetit alimentar crescut
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, agitaţie, halucinaţii, depresie,
insomnie, ideaţie suicidară
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Convulsii, parestezie, ameţeală, sincopă,
tremor, disgeuzie
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută Vertij
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Palpitaţii, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă necunoscută Greaţă, vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Disurie, retenţie de urină
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Edem angioneurotic, eupţie cutanată fixă,
prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie, artralgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
6
Cu frecvenţă necunoscută Edem
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută Creştere în greutate, rezultate anormale la
testele funcţionale ale ficatului
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
La adulţi, simptomele de supradozaj pot include somnolenţă, iar la copii şi adolescenţi, iniţial agitaţie
şi nelinişte, urmate de somnolenţă.
Tratament
Nu se cunoaşte existenţa unui antidot specific al levocetirizinei.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. După
ingestia recentă a medicamentului trebuie luat în considerare lavajul gastric. Levocetirizina nu este
eficient eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice pentru uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC:
R06AE09.
Mecanism de acţiune
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor-H1
periferici.
Studii de afinitate au evidenţiat faptul că, la om, levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii-H
1
(K
i = 3,2 nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cea a cetirizinei
(K
i = 6,3 nmol/l). Levocetirizina disociază de pe receptorii-H1, cu un timp de înjumătăţire plasmatică
de 115 38 min. După administrarea unei doze unice, levocetirizina a determinat un grad de ocupare a
receptorilor de 90% la 4 ore şi de 57% la 24 ore.
Efecte farmacodinamice
Studiile de farmacodinamie la voluntarii sănătoşi demonstrează faptul că, la jumătate de doză,
levocetirizina are o activitate comparabilă cu cea a cetirizinei, atât la nivel cutanat cât şi la nivel nazal.
Activitatea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii controlate, randomizate.
Într-un studiu care a comparat efectele levocetirizinei 5 mg, desloratadinei 5 mg şi placebo asupra
erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu levocetirizină a determinat
o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în primele 12 ore şi a durat 24 ore
(p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la 1 oră
de la ingestia medicamentului în studiile controlate placebo pe modelul camerei de provocare
alergenică.
7
Studiile in vitro (camera Boyden şi tehnicile cu straturi celulare) au demonstrat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele dermice, cât şi prin cele
pulmonare. Un studiu experimental de farmacodinamie in vivo (tehnica utilizării camerelor cutanate) a
evidenţiat trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse
de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării de VCAM-1, modularea
permeabilităţii vasculare şi o scădere a recrutării eozinofilelor.
Siguranţă şi eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei a fost demonstrată în mai multe studii clinice dublu-orb,
controlate placebo, efectuate la pacienţi adulţi cu rinită alergică sezonieră, rinită alergică perenă sau
rinită alergică persistentă (întregul an).
S-a demostrat că levocetirizina ameliorează semnificativ simptomele rinitei alergice, inclusiv
obstrucţia nazală în unele studii.
Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu
levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (cu simptome prezente 4 zile pe săptămână timp de cel
puţin de 4 săptămâni consecutive) sensibilizaţi la acarienii din praful de casă şi la polen, a demonstrat
că levocetirizina 5 mg a fost din punct de vedere clinic şi statistic semnificativ mai puternică decât
placebo în ameliorarea scorului total al simptomelor de rinită alergică pe toată durata studiului, fără
nicio reacţie de tahifilaxie. Pe toată durata studiului, levocetirizina a ameliorat semnificativ calitatea
vieţii pacienţilor.
Într-un studiu clinic placebo-controlat, care a inclus 166 pacienţi cu urticarie idiopatică cronică, la
85 pacienţi s-a administrat placebo şi la 81 pacienţi levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de
6 săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a determinat reducerea semnificativă a severităţii pruritului
în prima săptămână şi pe toată durata tratamentului comparativ cu placebo. De asemenea,
levocetirizina a determinat o ameliorare mai semnificativă a calităţii vieţii în ceea ce priveşte starea de
sănătate aşa cum a fost evaluată prin Indicele Dermatologic de Calitate a Vieţii comparativ cu placebo.
Urticaria idiopatică cronică a fost studiată ca model pentru afecţiunile urticariene. Având în vedere
faptul că eliberarea histaminei este un factor etiologic al afecţiunilor urticariene, se anticipează ca
levocetirizina să fie eficace în ameliorarea simptomatologiei altor afecţiuni uricariene, pe lângă
urticaria idiopatică cronică.
Testul ECG nu a demostrat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT.
Copii şi adolescenţi
La copii, siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei comprimate a fost evaluată în două studii clinice
placebo controlate care au inclus pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani cu rinită alergică
sezonieră şi, respectiv rinită alergică perenă. În ambele studii, levocetirizina a ameliorat semnificativ
simptomele şi a îmbunătăţit calitatea vieţii în ceea ce priveşte starea de sănătate.
La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită în urma mai multor studii terapeutice pe
termen scurt sau lung:
- Un studiu clinic în care 29 de copii cu vârsta între 2 şi 6 ani cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de souă ori pe zi pentru o perioadă de 4 săptămâni.
- Un studiu clinic în care 114 copii cu vârsta între 1 şi 5 ani cu rinită alergică sau urticarie cronică
idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de 2 ori pe zi pentru o perioadă de 2 săptămâni.
- un studiu clinic în care 45 de copii cu vârsta între 6 şi 11 luni cu rinită alergică sau urticarie
cronică idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi pentru 2 săptămâni.
- Un studiu pe termen lung (18 luni) la 255 de subiecţi atopici cu vârsta la includerea în studiu între
12 şi 24 de luni, trataţi cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt desfăşurate la copii cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al levocetirizinei este liniar şi independent de doză şi timp, cu o variabilitate
interindividuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât după administrarea ca simplu
enantiomer, cât şi sub formă de cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare
transformarea chirală.
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, levocetirizina se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţia
plasmatică maximă se atinge după 0,9 ore de la administrare la adulţi. Starea de echilibru este atinsă
după 2 zile. Concentraţia plasmatică maximă este, de regulă, de 270 ng/ml după administrarea unei
doze unice de 5 mg levocetirizină şi de 308 ng/ml după administrarea de doze repetate de 5 mg
levocetirizină. Biodisponibilitatea este independentă de doză şi nu este influenţată de alimente, dar
concentraţia plasmatică maximă este redusă şi întârziată de alimente.
Distribuţie
Nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară la om, sau cu privire la traversarea levocetirizinei
prin bariera hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost
detectate în ficat şi rinichi, iar cele mai mici în compartimentul SNC.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, deoarece volumul de distribuţie este de 0,4 l/kg.
Metabolizare
La om, mai puţin de 14% din doza administrată de levocetirizină este metabolizată şi, ca urmare, se
presupune că diferenţele determinate de polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de
inhibitori enzimatici este neglijabilă. Căile metabolice includ oxidare aromatică, N- şi O-dezalchilare
şi conjugare cu taurină. Procesul de dezalchilare este mediat, în principal, de către CYP 3A4, în timp
ce oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu a avut
niciun efect asupra activităţilor izoenzimelor CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 la concentraţii
mult peste concentraţiile plasmatice maxime obţinute după administrarea pe cale orală a unei doze de
5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului inhibitor metabolic, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte medicamente sau invers.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Timpul de înjumătăţire este mai scurt
la copiii mici. Clearance-ul total aparent mediu la adulţi este de 0,63 ml/min şi kg. Levocetirizina se
elimină predominant prin urină, în medie în proporţie de 85,4% din doza administrată. Eliminarea prin
materiile fecale reprezintă doar 12,9% din doză. Levocetirizina se elimină prin filtrare glomerulară şi
secreţie tubulară activă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Clearance-ul aparent total al levocetirizinei se corelează cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă se recomandă ajustarea intervalelor între
dozele de levocetirizină în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu anurie şi boală renală în
stadiu terminal, clearance-ul total scade cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Cantitatea de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durata de
4 ore a fost < 10%.
Copii şi adolescenţi
Datele unui studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu administrarea pe cale orală a unei doze unice
de 5 mg de levocetirizină, desfăşurat la 14 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani cu greutatea între 20 şi 40
kg, au arătat că valorile C
max şi ASC sunt de 2 ori mai mari decât cele raportate la adulţii sănătoşi
incluşi într-un studiu încrucişat comparativ. C
max medie a fost de 450 ng/ml şi a apărut după o durată
medie de 1,2 ore, clearance-ul total în raportat la greutatea corporală a fost cu 30% mai mare, şi timpul
de înjumătăţire cu 24% mai scurt la acest grup de pacienţii copii decât la adulţi. Nu au fost efectuate
9
studii de farmacocinetică dedicate la pacienţi copii cu vârsta sub 6 ani. O analiză farmacocinetică
populaţională retrospectivă a fost efectuată la 324 de subiecţi (181 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5
ani, 18 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani, şi 124 de adulţi cu vârsta între 18 şi 55 de ani) care au primit
doze unice sau multiple de levocetirizină variind între 1,25 mg şi 30 mg. Datele rezultate din această
analiză au indicat faptul că este de aşteptat ca administrarea de 1,25 mg de levocetirizină o dată pe zi
la copii cu vârsta între 6 luni şi 5 ani să ducă la concentraţii plasmatice similare cu cele ale adulţilor
care primesc 5 mg o dată pe zi.
Vârstnici
Datele farmacocinetice disponibile la vârstnici sunt limitate. În urma administrării de doze zilnice
repetate de levocetirizină 30 mg pentru 6 zile la 9 subiecţi vârstnici (cu vârsta între 65-70 de ani),
clearance-ul total a fost cu aproximativ 33% mai mic în comparaţie cu adulţii tineri. S-a demonstrat ca
dispoziţia cetirizinei racemice este mai dependentă de funcţia renală decât de vârstă. Această
constatare ar putea fi, de asemenea, aplicabilă şi pentru levocetirizină, deoarece levocetirizina şi
cetirizina sunt amândouă excretate predominant în urină. Prin urmare, doza de levocetirizină trebuie
ajustată în concordanţă cu funcţia renală la vârstnici.
Sex
Rezultatele de farmacocinetică pentru 77 de pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate pentru un
potenţial efect legat de sex. Timpul de înjumătăţire a fost puţin mai scurt la femei (7,08+1,72 ore)
decât la bărbaţi (8,62±1,84 ore), însă clearance-ul total raportat la greutatea corporală la femei
(0,67±0,16 ml/min/kg) pare să fie comparabil cu cel al bărbaţilor (0,59±0,12 ml/min/kg). Pentru
femeile şi bărbaţii cu funcţie renală normală sunt aplicabile aceleaşi doze şi intervale de dozare.
Rasă
Efectul rasei asupra levocetirizinei nu a fost studiat. Deoarece levocetirizina se excretă în principal pe
cale renală şi nu există diferenţe rasiale semnificative în clearance-ul creatininei , caracteristicile
farmacocinetice ale levocetirizinei nu sunt de aşteptat să fiediferite în funcţie de rasă. Nu au fost
observate diferențe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
Insuficienţă hepatică
Nu a fost testată farmacocinetica levocetiriznei la subiecţii cu funcţie hepatică afectată. Pacienţii cu
boală hepatică cronică (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară) care au primit 10 sau 20 mg de
cetirizină racemică în doză unică au avut o creştere a timpului de înjumătăţire de aproximativ 50% şi o
scădere de 40% a clearance-ului în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Acţiunea asupra reacţiilor cutanate induse de histamină nu este sincronă cu concentraţiile plasmatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției
de reproducere, genotoxicitatea sau carcinogenitatea..
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicerină 85% (E 422)
Propilenglicol
Maltitol lichid (E 965)
Zaharină sodică (E 954)
Acetat de sodiu trihidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ulu)
Aromă de cireşe
10
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
A se utiliza în decurs de 6 luni după prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar: flacon din sticlă de culoare brună (clasa hidrolitică III) cu capacitatea de 200 ml
închis cu un capac cu filet din PP prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.
Ambalaj secundar: cutie din carton.
Linguriţă măsurătoare din polistiren având un volum total de 5 ml şi gradaţii pentru măsurarea unui
volum de 2,5 ml şi 1,25 ml.
Mărimi de ambalaj: 1 flacon a 200 ml
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucţiuni pentru deschiderea flaconului cu sistem de închidere securizat: flaconul este prevăzut cu
un sistem de închidere securizat care previne deschiderea de către copii. Pentru a deschide: se apasă
ferm în jos şi se roteşte în sens invers acelor de ceasornic. După utilizare, se înşurubează capacul
strâns.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4327/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zenaro 0,5 mg/ml sirop
diclorhidrat de levocetirizină
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml sirop conţine diclorhidrat de levocetirizină 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: 1 ml sirop conţine 0,4 g maltitol (E 965).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Sirop
Sirop limpede, incolor până la uşor gălbui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zenaro 0,5 mg/ml sirop este indicat în tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita
alergică persistentă) şi al urticariei la adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani si peste
Doza zilnică recomandată este de 5 mg levocetirizină pe zi, adică 10 ml sirop pe zi (2 linguriţe
măsurătoare pline o dată pe zi).
Vârstnici
Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă
(vezi, mai jos, “Pacienţi cu insuficienţă renală”).
Insuficienţă renală
Intervalele dintre administrări trebuie stabilite individual în raport cu funcţia renală. Consultaţi tabelul
următor şi ajustaţi dozele conform indicaţiilor. Pentru a utiliza acest tabel, este necesară o estimare a
clearance-ului creatininei pacientului (Cl
CR) exprimat în ml/min. ClCR (ml/min) poate fi estimat din
determinarea creatininemiei (mg/dl) utilizând următoarea formulă:
CL
CR = [140-vârsta (ani)] x greutatea (kg) (x 0,85 pentru femei)
72 x creatininemia (mg/dl)
2
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală:
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min)Doze şi frecvenţa de
administrare
Funcţie renală normală ≥ 80 5 mg o dată pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 5 mg o dată pe zi
Insuficienţă renală moderată 30 – 49 5 mg o dată la 2 zile
Insuficienţă renală severă < 30 5 mg o dată la 3 zile
Boală renală în stadiu
terminal
Pacienţi care efectuează
şedinţe de dializă < 10 Tratament contraindicat
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală concomitentă, se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai sus,
„Insuficienţă renală“).
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (10 ml de sirop).
Copii cu vârsta între 2 şi 6 ani:
Doza zilnică recomandată este de 2,5 mg levocetirizină zilnic divizată în două doze separate a câte
1,25 mg, adică 2,5 ml sirop de două ori pe zi (o jumătate de linguriţă măsurătoare de două ori pe zi).
Copii cu vârsta sub 2 ani:
Din cauza lipsei datelor la această grupă de pacienţi, nu se recomandă administrarea medicamentului
la sugari şi copii mici cu vârsta mai mică de 2 ani.
La copiii şi adolescenţii suferind de insuficienţă renală, doza va fi ajustată individual, luându-se în
considerare clearance-ul renal al pacientului şi greutatea acestuia. Nu există date specifice la copii şi
adolescenţi cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Siropul poate fi administrat nediluat sau diluat într-un pahar cu apă. Siropul se administrează oral
imediat după diluare şi poate fi utilizat cu sau fără alimente. Durata tratamentului depinde de tipul,
durata şi evoluţia bolii şi trebuie să respecte recomandările medicului.
Durata tratamentului
Rinita alergică intermitentă (cu simptome prezente < 4 zile/săptămână sau cu durata de mai puţin de
4 săptămâni pe an) trebuie tratată în funcţie de afecţiune şi istoricul acesteia; tratamentul poate fi
întrerupt odată ce simptomele au dispărut şi poate fi reiniţiat atunci când simptomele reapar. În caz de
rinită alergică persistentă (cu simptome prezente > 4 zile/săptămână sau cu durata de mai mult de
4 săptămâni pe an), pacientului i se poate recomanda tratamentul continuu pe perioada expunerii la
alergeni. Pentru forma farmaceutică comprimate filmate de 5 mg levocetirizină există în prezent
experienţă clinică pentru un tratament cu durata de cel puţin 6 luni. Pentru tratamentul urticariei
cronice şi rinitei alergice cronice, există experienţă clinică pe durată de până la un an pentru forma
racemică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi de piperazină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.
Insuficienţă renală severă, cu un clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă prudenţă în cazul consumului de alcool etilic (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru retenţia de urină (de exemplu
leziuni ale măduvei spinării, hiperplazia de prostată) deoarece levocetirizina poate creşte riscul de
retenţie de urină.
Zenaro conţine maltitol: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Chiar daca sunt disponibile unele date clinice la copii cu vârsta între 6 luni şi 2 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 şi
5.2), aceste date nu sunt suficiente pentru a susţine administrarea levocetirizinei la sugari şi copii mici
cu vârsta mai mică de 2 ani.
Nu se recomandă administrarea levocetirizinei la sugari şi copii mici cu vârsta sub 2 ani (vezi pct.4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu levocetirizină (incluzând şi studii cu inductori ai
izoenzimei CYP3A4); studiile cu forma racemică a cetirizinei au demonstrat faptul că nu au existat
interacţiuni adverse relevante din punct de vedere clinic (cu antipirine, pseudoefedrină, cimetidină,
ketoconazol, eritromicină, azitromicină, glipizidă şi diazepam). O scădere uşoară a clearance-ului
cetirizinei (16%) a fost observată într-un studiu cu doze repetate de teofilină (400 mg o dată pe zi); în
timp ce distribuţia teofilinei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă de cetirizină.
Într-un studiu cu doze multiple de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi cetirizină (10 mg zilnic),
gradul expunerii la cetirizină a fost mai mare cu 40%, în timp ce distribuţia ritonavirului a fost
modificată uşor (-11%) în cazul administrării concomitente cu cetirizină.
Gradul de absorbţie al levocetirizinei nu este redus de alimente, deşi viteza de absorbţie este scăzută.
La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau
alte deprimante ale SNC, poate avea efecte asupra sistemului nervos central, deşi s-a demonstrat faptul
că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul alcoolului etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date sau există date limitate (mai puţin de 300 de rezultate în sarcină) din
utilizarea levocetirizinei la femeile gravide. Cu toate acestea, pentru cetirizină, forma racemică a
levocetirizinei, o mare cantitate de date (mai mult de 1000 de rezultate în sarcină) cu privire la femeile
gravide nu indică toxicitate malformativă sau feto/neonatală). Studiile la animale nu indică efecte
nocive directe sau indirecte cu privire la sarcină, dezvoltarea embrio-fetală, parturiţie sau dezvoltarea
postnatală (vezi pct. 5.3).
Utilizarea levocetirizinei poate fi luată în considerare în timpul sarcinii daca este necesar.
Alăptarea
S-a demonstrat că cetirizina, forma racemică a levocetirizinei, se excretă în lapte la om. Prin urmare
excreţia levocetirizinei în lapte la om este probabilă. Reacţii adverse asociate cu levocetirizina pot fi
observate la sugarii alăptaţi la sân. Prin urmare se recomandă precauţie atunci când levocetirizina este
prescrisă la femeile care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt date clinice disponibile cu privire la levocetirizină.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au evidenţiat nicio dovadă că levocetirizina administrată în doza
recomandată afectează vigilenţa, capacitatea de reacţie sau capacitatea de a conduce vehicule.
Cu toate acestea, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate şi astenie în timpul tratamentului
cu levocetirizină. Ca urmare, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să se angajeze în
activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul la
medicament.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani
În studiile terapeutice la femei şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 71 ani, 15,1% dintre pacienţii
din grupul de tratament cu levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament,
comparativ cu 11,3% dintre pacienţii din lotul placebo. 91,6% dintre aceste reacţii adverse la
medicament au fost uşoare până la moderate.
În studiile terapeutice, rata de renunţare din cauza evenimentelor adverse a fost de 1,0% (9/935) în
cazul levocetirizinei 5 mg şi de 1,8% (14/771) în cazul placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 subiecţi expuşi la medicament în doza
recomandată de 5 mg pe zi. În urma analizei coroborate a acestor studii, a fost raportată următoarea
incidenţă a reacţiilor adverse la medicament, cu frecvenţe de 1 % sau mai mari (frecvente:> 1/100 şi
< 1/10) la levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat
(WHOART) Placebo
(n = 771) Levocetirizină 5 mg
(n = 935)
Cefalee 25 (3,2%) 24 (2,6%)
Somnolenţă 11 (1,4%) 49 (5,2%)
Xerostomie 12 (1,6%) 24 (2,6%)
Fatigabilitate 9 (1,2%) 23 (2,5%)
Au fost observate reacţii adverse suplimentare mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: 1/1000 şi
< 1/100) cum sunt astenie sau durere abdominală.
Incidenţa reacţiilor adverse la medicament de tip sedativ precum somnolenţă, fatigabilitate şi astenie a
fost, cumulat, mai frecventă (8,1%) în cazul tratamentului cu levocetirizină 5 mg decât în cazul
utilizării placebo (3,1%).
Copii şi adolescenţi
În cadrul a două studii controlate placebo la pacienţi copii cu vârste între 6-11 luni şi cu vârsta între 1
an şi mai puţin de 6 ani, 159 de subiecţi au fost expuşi la levocetirizină la doza de 1,25 mg pe zi pentru
2 săptămâni şi respectiv 1,25 mg de două ori pe zi. Următoarele incidente de reacţii adverse
medicamentoase au fost raportate cu frecventă de 1% sau mai mare la levocetirizină sau placebo.
Clasificarea MedDRA pe
aparate sisteme şi organe Placebo
(n = 83)Levocetirizină 5 mg
(n = 159)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree 0 3 (1,9%)
Vărsături 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Constipaţie 0 2 (1,3%)
Tulburări ale sistemului
nervos
Somnolenţă 2 (2,4%) 3 (1,9%)
Tulburări psihice
Tulburări ale somnului 0 2 (1,3%)
5
La copii cu vârsta între 6-12 ani au fost efectuate sudii dublu-orb controlate placebo în care 243 de
copii au fost expuşi la 5 mg de levocetirizină zilnic pentru perioade de timp variabile de la mai puţin
de 1 săptămână până la 13 săptămâni. Următoarele incidente de reacţii adverse medicamentoase au
fost raportate cu frecventă de 1% sau mai mare la levocetirizină sau placebo.
Termen preferat Placebo
(n = 240)Levocetirizină 5 mg
(n = 243
Cefalee 5 (2,1%) 2 (0,8%)
Somnolenţă 1 (0,4%) 7 (2,9%)
După cum se menţionează la pct. 4.2 şi pct. 4.4, vă rugăm reţineţi că deşi datele clinice prezentate în
această secţiune sunt valabile pentru copii cu vârsta între 6 luni şi 12 ani, nu există date suficiente
pentru a susţine administrarea medicamentului la sugari şi copii mici cu vârsta sub 2 ani.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate conform Clasificării pe Aparate
Sisteme şi Organe şi a frecvenţei. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează : foarte
frecvente ( 1/10), frecvente (1/100 to < 1/10), mei puţin frecvente ( 1/1,000 to < 1/100), rare (
1/10,000 to < 1/1,000), foarte rare (< 1/10,000), cu frecvenţă necunoscută ( nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe aparate
sisteme şi or
gane Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Apetit alimentar crescut
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, agitaţie, halucinaţii, depresie,
insomnie, ideaţie suicidară
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută Convulsii, parestezie, ameţeală, sincopă,
tremor, disgeuzie
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută Vertij
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută Palpitaţii, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă necunoscută Greaţă, vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Disurie, retenţie de urină
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Edem angioneurotic, eupţie cutanată fixă,
prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie, artralgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
6
Cu frecvenţă necunoscută Edem
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută Creştere în greutate, rezultate anormale la
testele funcţionale ale ficatului
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
La adulţi, simptomele de supradozaj pot include somnolenţă, iar la copii şi adolescenţi, iniţial agitaţie
şi nelinişte, urmate de somnolenţă.
Tratament
Nu se cunoaşte existenţa unui antidot specific al levocetirizinei.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. După
ingestia recentă a medicamentului trebuie luat în considerare lavajul gastric. Levocetirizina nu este
eficient eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice pentru uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC:
R06AE09.
Mecanism de acţiune
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor-H1
periferici.
Studii de afinitate au evidenţiat faptul că, la om, levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii-H
1
(K
i = 3,2 nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cea a cetirizinei
(K
i = 6,3 nmol/l). Levocetirizina disociază de pe receptorii-H1, cu un timp de înjumătăţire plasmatică
de 115 38 min. După administrarea unei doze unice, levocetirizina a determinat un grad de ocupare a
receptorilor de 90% la 4 ore şi de 57% la 24 ore.
Efecte farmacodinamice
Studiile de farmacodinamie la voluntarii sănătoşi demonstrează faptul că, la jumătate de doză,
levocetirizina are o activitate comparabilă cu cea a cetirizinei, atât la nivel cutanat cât şi la nivel nazal.
Activitatea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii controlate, randomizate.
Într-un studiu care a comparat efectele levocetirizinei 5 mg, desloratadinei 5 mg şi placebo asupra
erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu levocetirizină a determinat
o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în primele 12 ore şi a durat 24 ore
(p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la 1 oră
de la ingestia medicamentului în studiile controlate placebo pe modelul camerei de provocare
alergenică.
7
Studiile in vitro (camera Boyden şi tehnicile cu straturi celulare) au demonstrat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele dermice, cât şi prin cele
pulmonare. Un studiu experimental de farmacodinamie in vivo (tehnica utilizării camerelor cutanate) a
evidenţiat trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse
de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării de VCAM-1, modularea
permeabilităţii vasculare şi o scădere a recrutării eozinofilelor.
Siguranţă şi eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei a fost demonstrată în mai multe studii clinice dublu-orb,
controlate placebo, efectuate la pacienţi adulţi cu rinită alergică sezonieră, rinită alergică perenă sau
rinită alergică persistentă (întregul an).
S-a demostrat că levocetirizina ameliorează semnificativ simptomele rinitei alergice, inclusiv
obstrucţia nazală în unele studii.
Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu
levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (cu simptome prezente 4 zile pe săptămână timp de cel
puţin de 4 săptămâni consecutive) sensibilizaţi la acarienii din praful de casă şi la polen, a demonstrat
că levocetirizina 5 mg a fost din punct de vedere clinic şi statistic semnificativ mai puternică decât
placebo în ameliorarea scorului total al simptomelor de rinită alergică pe toată durata studiului, fără
nicio reacţie de tahifilaxie. Pe toată durata studiului, levocetirizina a ameliorat semnificativ calitatea
vieţii pacienţilor.
Într-un studiu clinic placebo-controlat, care a inclus 166 pacienţi cu urticarie idiopatică cronică, la
85 pacienţi s-a administrat placebo şi la 81 pacienţi levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de
6 săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a determinat reducerea semnificativă a severităţii pruritului
în prima săptămână şi pe toată durata tratamentului comparativ cu placebo. De asemenea,
levocetirizina a determinat o ameliorare mai semnificativă a calităţii vieţii în ceea ce priveşte starea de
sănătate aşa cum a fost evaluată prin Indicele Dermatologic de Calitate a Vieţii comparativ cu placebo.
Urticaria idiopatică cronică a fost studiată ca model pentru afecţiunile urticariene. Având în vedere
faptul că eliberarea histaminei este un factor etiologic al afecţiunilor urticariene, se anticipează ca
levocetirizina să fie eficace în ameliorarea simptomatologiei altor afecţiuni uricariene, pe lângă
urticaria idiopatică cronică.
Testul ECG nu a demostrat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT.
Copii şi adolescenţi
La copii, siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei comprimate a fost evaluată în două studii clinice
placebo controlate care au inclus pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani cu rinită alergică
sezonieră şi, respectiv rinită alergică perenă. În ambele studii, levocetirizina a ameliorat semnificativ
simptomele şi a îmbunătăţit calitatea vieţii în ceea ce priveşte starea de sănătate.
La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită în urma mai multor studii terapeutice pe
termen scurt sau lung:
- Un studiu clinic în care 29 de copii cu vârsta între 2 şi 6 ani cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de souă ori pe zi pentru o perioadă de 4 săptămâni.
- Un studiu clinic în care 114 copii cu vârsta între 1 şi 5 ani cu rinită alergică sau urticarie cronică
idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de 2 ori pe zi pentru o perioadă de 2 săptămâni.
- un studiu clinic în care 45 de copii cu vârsta între 6 şi 11 luni cu rinită alergică sau urticarie
cronică idiopatică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi pentru 2 săptămâni.
- Un studiu pe termen lung (18 luni) la 255 de subiecţi atopici cu vârsta la includerea în studiu între
12 şi 24 de luni, trataţi cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt desfăşurate la copii cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani.
8
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al levocetirizinei este liniar şi independent de doză şi timp, cu o variabilitate
interindividuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât după administrarea ca simplu
enantiomer, cât şi sub formă de cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare
transformarea chirală.
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, levocetirizina se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţia
plasmatică maximă se atinge după 0,9 ore de la administrare la adulţi. Starea de echilibru este atinsă
după 2 zile. Concentraţia plasmatică maximă este, de regulă, de 270 ng/ml după administrarea unei
doze unice de 5 mg levocetirizină şi de 308 ng/ml după administrarea de doze repetate de 5 mg
levocetirizină. Biodisponibilitatea este independentă de doză şi nu este influenţată de alimente, dar
concentraţia plasmatică maximă este redusă şi întârziată de alimente.
Distribuţie
Nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară la om, sau cu privire la traversarea levocetirizinei
prin bariera hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost
detectate în ficat şi rinichi, iar cele mai mici în compartimentul SNC.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, deoarece volumul de distribuţie este de 0,4 l/kg.
Metabolizare
La om, mai puţin de 14% din doza administrată de levocetirizină este metabolizată şi, ca urmare, se
presupune că diferenţele determinate de polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de
inhibitori enzimatici este neglijabilă. Căile metabolice includ oxidare aromatică, N- şi O-dezalchilare
şi conjugare cu taurină. Procesul de dezalchilare este mediat, în principal, de către CYP 3A4, în timp
ce oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu a avut
niciun efect asupra activităţilor izoenzimelor CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 la concentraţii
mult peste concentraţiile plasmatice maxime obţinute după administrarea pe cale orală a unei doze de
5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului inhibitor metabolic, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte medicamente sau invers.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Timpul de înjumătăţire este mai scurt
la copiii mici. Clearance-ul total aparent mediu la adulţi este de 0,63 ml/min şi kg. Levocetirizina se
elimină predominant prin urină, în medie în proporţie de 85,4% din doza administrată. Eliminarea prin
materiile fecale reprezintă doar 12,9% din doză. Levocetirizina se elimină prin filtrare glomerulară şi
secreţie tubulară activă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Clearance-ul aparent total al levocetirizinei se corelează cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă se recomandă ajustarea intervalelor între
dozele de levocetirizină în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu anurie şi boală renală în
stadiu terminal, clearance-ul total scade cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Cantitatea de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durata de
4 ore a fost < 10%.
Copii şi adolescenţi
Datele unui studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu administrarea pe cale orală a unei doze unice
de 5 mg de levocetirizină, desfăşurat la 14 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani cu greutatea între 20 şi 40
kg, au arătat că valorile C
max şi ASC sunt de 2 ori mai mari decât cele raportate la adulţii sănătoşi
incluşi într-un studiu încrucişat comparativ. C
max medie a fost de 450 ng/ml şi a apărut după o durată
medie de 1,2 ore, clearance-ul total în raportat la greutatea corporală a fost cu 30% mai mare, şi timpul
de înjumătăţire cu 24% mai scurt la acest grup de pacienţii copii decât la adulţi. Nu au fost efectuate
9
studii de farmacocinetică dedicate la pacienţi copii cu vârsta sub 6 ani. O analiză farmacocinetică
populaţională retrospectivă a fost efectuată la 324 de subiecţi (181 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5
ani, 18 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani, şi 124 de adulţi cu vârsta între 18 şi 55 de ani) care au primit
doze unice sau multiple de levocetirizină variind între 1,25 mg şi 30 mg. Datele rezultate din această
analiză au indicat faptul că este de aşteptat ca administrarea de 1,25 mg de levocetirizină o dată pe zi
la copii cu vârsta între 6 luni şi 5 ani să ducă la concentraţii plasmatice similare cu cele ale adulţilor
care primesc 5 mg o dată pe zi.
Vârstnici
Datele farmacocinetice disponibile la vârstnici sunt limitate. În urma administrării de doze zilnice
repetate de levocetirizină 30 mg pentru 6 zile la 9 subiecţi vârstnici (cu vârsta între 65-70 de ani),
clearance-ul total a fost cu aproximativ 33% mai mic în comparaţie cu adulţii tineri. S-a demonstrat ca
dispoziţia cetirizinei racemice este mai dependentă de funcţia renală decât de vârstă. Această
constatare ar putea fi, de asemenea, aplicabilă şi pentru levocetirizină, deoarece levocetirizina şi
cetirizina sunt amândouă excretate predominant în urină. Prin urmare, doza de levocetirizină trebuie
ajustată în concordanţă cu funcţia renală la vârstnici.
Sex
Rezultatele de farmacocinetică pentru 77 de pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate pentru un
potenţial efect legat de sex. Timpul de înjumătăţire a fost puţin mai scurt la femei (7,08+1,72 ore)
decât la bărbaţi (8,62±1,84 ore), însă clearance-ul total raportat la greutatea corporală la femei
(0,67±0,16 ml/min/kg) pare să fie comparabil cu cel al bărbaţilor (0,59±0,12 ml/min/kg). Pentru
femeile şi bărbaţii cu funcţie renală normală sunt aplicabile aceleaşi doze şi intervale de dozare.
Rasă
Efectul rasei asupra levocetirizinei nu a fost studiat. Deoarece levocetirizina se excretă în principal pe
cale renală şi nu există diferenţe rasiale semnificative în clearance-ul creatininei , caracteristicile
farmacocinetice ale levocetirizinei nu sunt de aşteptat să fiediferite în funcţie de rasă. Nu au fost
observate diferențe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
Insuficienţă hepatică
Nu a fost testată farmacocinetica levocetiriznei la subiecţii cu funcţie hepatică afectată. Pacienţii cu
boală hepatică cronică (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară) care au primit 10 sau 20 mg de
cetirizină racemică în doză unică au avut o creştere a timpului de înjumătăţire de aproximativ 50% şi o
scădere de 40% a clearance-ului în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Acţiunea asupra reacţiilor cutanate induse de histamină nu este sincronă cu concentraţiile plasmatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției
de reproducere, genotoxicitatea sau carcinogenitatea..
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicerină 85% (E 422)
Propilenglicol
Maltitol lichid (E 965)
Zaharină sodică (E 954)
Acetat de sodiu trihidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ulu)
Aromă de cireşe
10
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
A se utiliza în decurs de 6 luni după prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar: flacon din sticlă de culoare brună (clasa hidrolitică III) cu capacitatea de 200 ml
închis cu un capac cu filet din PP prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.
Ambalaj secundar: cutie din carton.
Linguriţă măsurătoare din polistiren având un volum total de 5 ml şi gradaţii pentru măsurarea unui
volum de 2,5 ml şi 1,25 ml.
Mărimi de ambalaj: 1 flacon a 200 ml
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucţiuni pentru deschiderea flaconului cu sistem de închidere securizat: flaconul este prevăzut cu
un sistem de închidere securizat care previne deschiderea de către copii. Pentru a deschide: se apasă
ferm în jos şi se roteşte în sens invers acelor de ceasornic. După utilizare, se înşurubează capacul
strâns.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4327/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
