FOSINOPRIL AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fosinopril Aurobindo 10 mg comprimate
Fosinopril Aurobindo 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Fosinopril Aurobindo 10 mg conţine fosinopril sodic 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 68 mg.
Fiecare comprimat Fosinopril Aurobindo 20 mg conţine fosinopril sodic 20 mg.
Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 136 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Fosinopril Aurobindo 10 mg comprimate:
Comprimate în formă de capsulă, plate, de culoare albă până la aproape albă, , marcate
cu "X" şi 77 "de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Fosinopril Aurobindo 20 mg comprimate:
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “X” pe una dintre
feţe şi cu “84” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Fosinoprilul sodic trebuie administrat pe cale orală, în doză unică zilnică. Similar tuturor
medicamentelor administrate o dată pe zi, acesta trebuie utilizat la aproximativ aceeaşi oră din zi.
Absorbţia fosinoprilului sodic nu este influenţată de alimente.
Administrarea dozei uzuale iniţiale de 10 mg nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
severă clasa NYHA IV şi la pacienţii peste 75 de ani trataţi pentru insuficienţă cardiacă(vezi pct. 4.4).
Cu toate acestea, la pacienţii care prezintă risc deosebit de hipotensiune arterială (deoarece este activat
2
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, vezi pct. 4.4), cum sunt pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV), pacienţii cu vârsta peste 75 de
ani trataţi pentru insuficienţă cardiacă, pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau
insuficienţă hepatică severă şi pacienţii trataţi cu diuretice, este recomandată iniţierea tratamentului cu
o doză mai mică (5 mg).
Doza trebuie individualizată în funcţie de statusul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Fosinoprilul sodic poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4 ,4.5 şi 5.1).
Pacienţi hipertensivi netraţi anterior cu diuretice
Doza iniţială
Doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi. După administrarea dozei iniţiale, pacienţii cu
sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special, hipertensiune arterială
renovasculară, depleţie de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială
severă) pot prezenta o scădere marcată a tensiunii arteriale. Tratamentul trebuie iniţiat sub
supraveghere medicală.
Doza de întreţinere
Doza uzuală zilnică este de 10 mg până la maxim 40 mg, administrată într-o singură priză. În general,
dacă efectul terapeutic dorit nu poate fi obţinut în interval de 3 până la 4 săptămâni cu o anumită
concentraţie a dozei, aceasta poate fi crescută ulterior.
Pacienţi hipertensivi trataţi concomitent cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu fosinopril sodic, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică.
Aceasta este mai frecventă la pacienţii trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se recomandă
prudenţă, întrucât aceşti pacienţi pot prezenta depleţie volemică şi/sau depleţie de sare. Dacă este
posibil, administrarea diureticului trebuie întreruptă cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea terapiei cu
fosinopril sodic. La pacienţii hipertensivi, la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu
fosinopril sodic va fi iniţiat cu o doză de 10 mg. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate.
Doza de fosinopril sodic administrată ulterior trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale. Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când se
iniţiază terapia la pacienţii trataţi deja cu diuretice, se recomandă ca tratamentul cu fosinopril sodic să
fie iniţiat sub supraveghere medicală, timp de mai multe ore, până când se stabilizează tensiunea
arterială(vezi pct. 4.3, 4.4 ,4.5 şi 5.1). .
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, fosinoprilul sodic trebuie administrat ca tratament
adjuvant la terapia cu diuretice şi, atunci când este adecvat, la terapia cu digitalice. Doza iniţială
recomandată este de 10 mg o dată pe zi, iar tratamentul va fi iniţiat sub strictă supraveghere medicală.
Administrarea dozei uzuale iniţiale de 10 mg nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
severă clasa NYHA IV şi la pacienţii peste 75 de ani trataţi pentru insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.4).
Ulterior, dacă doza iniţială este bine tolerată, pacienţilor trebuie să li se stabilească treptat doza, până
la 40 mg o dată pe zi, în funcţie de răspunsul clinic. Apariţia hipotensiunii arteriale după administrarea
dozei iniţiale nu trebuie să excludă precauţia în creşterea treptată a dozei de fosinopril sodic, după
tratamentul eficace al hipotensiunii arteriale(vezi pct. 4.3, 4.4 ,4.5 şi 5.1). .
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu, pacienţi cu depleţie de
sare cu sau fără hiponatriemie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi trataţi cu doze mari de diuretice,
trebuie efectuată corectarea acestor situaţii, dacă este posibil, înainte de a li se administra fosinopril
sodic. Trebuie monitorizate funcţia renală şi potasemia ((vezi pct. 4.3, 4.4 ,4.5 şi 5.1).).
Pacienţi cu insuficienţă renală
3
Se recomandă o doză iniţială de 10 mg pe zi; cu toate acestea, se recomandă prudenţă în special la
pacienţii cu RFG sub 10 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Se recomandă o doză iniţială de 10 mg pe zi, dar se recomandă prudenţă. Cu toate că viteza de
hidrolizare poate fi încetinită, hidrolizarea per ansamblu nu este redusă apreciabil la pacienţii cu
disfuncţie hepatică. La această grupă de pacienţi, există dovada unui clearance hepatic redus al
fosinoprilatului, compensat de o creştere a excreţiei renale.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la această grupă de vârstă nu este recomandată. Există o experienţă limitată din studiile
clinice cu privire la utilizarea fosinoprilului la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta de 6 ani şi
peste (vezi pct. 4.8, 5.1, şi 5.2). Doza optimă nu a fost determinată la copiii şi adolescenţii de orice
varsta. Nu este disponibilă o formă farmaceutică cu o concentraţie adecvată pentru a asigura doza la
copiii şi adolescenţii cu greutatea sub 50 kg.
Administrare la vârstnici
Nu este necesară reducerea dozei la pacienţi cu funcţie renală şi hepatică normală din punct de vedere
clinic, întrucât nu există diferenţe semnificative între parametrii farmacocinetici sau efectul
antihipertensiv al fosinoprilatului, comparativ cu subiecţii mai tineri.
Cu toate acestea, trebuie
monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului, deoarece pot să apară deteriorare a
funcţiei renale şi hiperkaliemie.
4.3 Contraindicaţii
Fosinopril sodic este contraindicat la pacienții care sunt hipersensibili la fosinopril sau la
oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau la alte componente ale
formulei fosinoprilului sodic
Antecedente de angioedem, asociate unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA
Angioedem ereditar sau idiopatic
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină.
Administrarea concomitentă a Fosinopril Aurobindo cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea dozei uzuale iniţiale de 10 mg nu a fost studiată la pacienţii peste 75 de
ani trataţi pentru insuficienţă cardiacă şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă clasa NYHA IV.
Este de aşteptat un risc crescut de hipotensiune arterială marcată, hiperkaliemie şi/ sau creştere
rapidă a potasemiei atunci când iniţierea tratamentului cu fosinopril se face utilizând doza de 10 mg la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV) şi/sau la pacienţii vârstnici precum şi
la pacienţii cu disfuncţie reanală trataţi pentru insuficienţă cardiacă sau la pacienţii hipertensivi trataţi
concomitent cu diuretice.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie iniţiat în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu un inhibitor al ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Morbiditate mortalitate neonatală/fetală: Atunci când sunt utilizate în timpul sarcinii. Inhibitorii ECA
pot cauza probleme sau chiar decesul fătului.
4
Hipotensiune arterială:
Fosinopril sodic a fost rar asociat cu hipotensiunea arterială la pacienții hipertensivi. Similar altor
inhibitori ECA, hipotensiunea arterială simptomatică este mult mai probabil să apară la pacienții cu
depleţie hidroelectrolitică cum sunt cei în tratament intens cu diuretice și/sau restricție de sare, sau la
acei pacienți care efectuează şedinţe de dializă. Depleţia hidroelectrolitică trebuie corectată înainte
de inițierea tratamentului cu fosinopril. Un răspuns tranzitoriu hipotensiv nu este o contraindicație
pentru următoarele doze care pot fi administrate fără dificultate după reechilibrarea
hidroelectrolitică.
La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, cu sau fără insuficiență renală asociată, tratamentul
cu inhibitori ECA poate determina hipotensiune arterială excesivă, care poate fi asociată cu oligurie
sau azotemie și, rar, cu insuficiență renală acută și deces. La asemenea pacienți, tratamentul cu
fosinopril sodic trebuie începută sub o strictă supraveghere medicală; aceștia trebuie monitorizați
atent pentru primele 2 săptămâni de tratament și atunci când doza de fosinopril sau diuretic este
crescută. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de diuretice la pacienții cu tensiune arterială
normală sau mică care au fost în tratament intens cu diuretice sau care sunt hiponatremici.
Hipotensiunea arterială nu este în sine un motiv pentru întreruperea tratamentului cu fosinopril.
Magnitudinea scăderii este cea mai mare la începutul tratamentului; efectul se stabilizează într-o
săptămână sau două, și în general revine la nivelul de dinaintea tratamentului fără o scădere a
eficacității tratamentului.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), fosinoprilul sodic trebuie
administrat cu prudenţă la pacienţi cu stenoză mitrală şi la cei cu stenoză aortică sau cardiomiopatie
hipertrofică care determină obstrucţia fluxului de ejecţie din ventriculul stâng.
Insuficiență renală: La pacienții hipertensivi cu stenoză de arteră renală la unul sau ambii rinichi, pot
să apară creșteri ale ureei și creatininei serice în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA. Aceste
creșteri sunt de obicei reversibile la întreruperea tratamentului. La acești pacienți, funcția renală
trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament.
Atunci când fosinoprilul este administrat concomitent cu un diuretic, unii pacienți hipertensivi fără a
avea aparent o boală vasculară renală preexistentă, dezvolta creșteri ale azotului ureeic și a creatininei
serice în sânge, de obicei minore sau tranzitorii. Acest efect este mai probabil să apară la pacienții cu
insuficiență renală preexistentă. Reducerea dozei de fosinopril de sodiu poate fi necesară.
La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă a căror funcție renală poate depinde de
activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu un inhibitor al ECA poate fi
asociat cu oligurie și / sau azotemie progresivă și rareori cu insuficiență renală acută și / sau deces.
Proteinurie
În cazuri rare, la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă poate să apară proteinurie. În caz de
proteinurie semnificativă clinic (mai mare de 1 g/zi), fosinoprilul trebuie administrat numai după o
evaluare amănunţită a raportului beneficiu clinic/risc şi cu monitorizarea regulată a parametrilor
clinici şi de laborator.
Hipersensibilitate/Angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând fosinoprilul sodic, a fost raportat angioedem
al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment
al tratamentului. În astfel de cazuri, administrarea fosinoprilului sodic trebuie întreruptă imediat şi se
va institui monitorizare şi tratament adecvat pentru a se asigura remiterea completă a simptomelor,
înainte de a externa pacientul. Chiar în situaţiile în care este implicat numai edemul limbii, fără
detresă respiratorie, pacienţii pot necesita observaţie prelungită, întrucât tratamentul cu
antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.
5
Foarte rar, au fost raportate decese determinate de angioedemul asociat cu edem laringian sau edem
al limbii. Pacienţii cu edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, în special cei cu antecedente de
intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii, pot prezenta mai frecvent obstrucţie a căilor
respiratorii. În astfel de cazuri, trebuie instituit imediat tratamentul de urgenţă. Acesta poate include
administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene. Pacientul trebuie
menţinut sub supraveghere medicală strictă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.
La pacienţii aparţinând rasei negre, inhibitorii ECA determină apariţia angioedemului cu o frecvenţă
mai mare, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA, pot
prezenta risc crescut de angioedem în timpul administrării unui inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul capului si gâtului: Angioedemul a fost observat la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA,
inclusiv fosinoprilul de sodiu. Dacă angioedemul implică limba, glota sau laringele, poate să apară
obstrucția căilor aeriene și pot fi letale. Terapia de urgență, ar trebui să fie instituită imediat. Umflarea
limitată la față, membranele mucoase ale gurii, buzelor și extremităților se rezolvă, de obicei, prin
întreruperea fosinoprilului; unele cazuri, necesită tratament medical.
Angioedemul intestinal: Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienții tratați cu inhibitori ai
ECA. Acești pacienți au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greață sau vărsături); în unele cazuri,
nu au existat nici antecedente de angioedem facial și nivelurile de esterază C -1 au fost normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri, ce au inclus scanare CT abdominală sau cu
ultrasunete, sau la chirurgie, si simptomele s-au rezolvat după oprirea inhibitorilor ai ECA.
Angioedemul intestinal ar trebui să fie inclus în diagnosticul diferențial al pacienților aflați în
tratament cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale.
Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării:
Doi pacienți care se aflau sub tratament de desensibilizare cu venin himenoptera în timp ce primeau
tratament cu un alt inhibitor ECA, enalapril, au prezentat reacții anafilactice serioase amențătoare de
viață. La aceeași pacienți, aceste reacții au fost evitate atunci când inhibitorii ECA au fost temporar
întrerupți, dar au reapărut după reluarea tratamentului. Prin urmare, este necesară atenție la pacienții
tratați cu inhibitori ECA și care sunt sub tratament de desensibilizare.
Reacțiile de desensibilizare în timpul expunerii la dializă cu flux înalt/afereză cu membrane
lipoproteice:
Reacțiile anafilactice au fost raportate la pacienți hemodializați cu membrane de dializă cu flux înalt
în timpul tratamentului cu inhibitori ECA. Reacțiile anafilactice au fost de asemenea raportate la
pacienții sub afereză lipoproteică de joasă densitate cu absorbție de dextran sulfat. La acești pacienți,
trebuie luat în considerare utilizarea unor tipuri diferite de membrane de dializă sau clase diferite de
medicamente.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociați cu un sindrom care debutează cu icter colestatic și progresează
spre necroză hepatică fulminantă și (uneori) deces. Mecanismul
acestui sindrom nu este încă înțeles.
Pacienții tratați cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creșteri marcate ale enzimelor hepatice
trebuie să întrerupă terapia cu inhibitor ECA și să primească în continuare control medical adecvat.
Funcţie hepatică afectată: Pacienții cu funcţie hepatică afectată ar putea dezvolta nivele plasmatice
ridicate de fosinopril. Într-un studiu la pacienți cu ciroză alcoolică sau biliară, clearance-ul total
aparent de fosinoprilat/kg corp a scăzut și ASC plasmatică aproximativ s-a dublat.
Neutropenie / Agranulocitoză: rar au fost raportate cazuri în care inhibitori ai ECA să provoace
agranulocitoză și depresie de măduva osoasă; acestea apar mai frecvent la pacienții cu insuficiență
6
renală, în special dacă acestea au, de asemenea, o boală vasculară de colagen, cum este lupusul
eritematos sistemic sau sclerodermia. Monitorizarea numărului de celule albe din sange trebuie luată
în considerare la acești pacienţi.
Rasă
Similar altor inhibitori ai ECA, fosinoprilul sodic poate fi mai puţin eficace în reducerea tensiunii
arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase, posibil din
cauza unei prevalenţe mai mari a concentraţiilor plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă
aparţinând rasei negre.
Tuse
Tusea a fost raportată în cazul utilizării inhibitoril or ECA. În mod caracteristic, tusea nu este
productivă, este persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii
ECA trebuie luată în considerare ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/Anestezie
La pacienţii la care se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, fosinoprilul poate crește răspunsul hipotensiv..
Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată prin acest mecanism, poate fi
corectată prin expansiune volemică.
Utilizare la copii şi adolescenţi:
Siguranța și eficacitatea la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.
Utilizare la vârstnici:
Printre pacienții la care se administrează tratament cu fosinopril sodic în studii clinice, nu au fost
observate diferenţe de ansamblu în eficacitate sau siguranţă între pacienții vârstnici (65 de ani sau
mai în vârstă) și pacienții tineri; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mai mare sensibilitate la unii
pacienții în vârstă.
Hiperkaliemie
Creşteri ale potasemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
fosinoprilul sodic. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie îi includ pe cei cu insuficienţă renală,
diabet zaharat sau cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau acei pacienţi la care se administrează alte
medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina). Dacă utilizarea concomitentă
a medicamentelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea
regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Pacienţ
i cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu medicamente antidiabetice orale sau insulină, glicemia
trebuie monitorizată strict pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct.
4.5).
7
Litiu
În general, administrarea concomitentă a litiului cu fosinoprilul sodic nu este recomandată (vezi pct.
4.5).
Excipienţi:
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
Atunci când la schema terapeutică a unui pacient tratat cu fosinopril sodic se adaugă un diuretic,
efectul antihipertensiv este, de regulă, aditiv.
Pacienţii trataţi cu diuretice şi, în mod special, cei la care această terapie a fost recent
instituită,precum și aceeia aflați sub regim alimentar cu restricție severă de sare sau cei care
efectuează şedinţe de dializă, pot prezenta ocazional o reducere marcată a tensiunii arteriale în prima
oră atunci când li se adaugă fosinopril sodic la schema terapeutică.
Suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu:
Diureticele care economisesc potasiu (spironolactonă, amilorid, triamteren, și altele) sau
suplimentele de potasiu pot crește riscul de hiperkalemie.
Prin urmare, dacă administrarea concomitentă de fosinopril sodic și astfel de medicamente este
indicată, trebuie administrate cu grijă, iar potasiul seric al pacientului trebuie monitorizat frecvent.
Litiu:
Valori crescute ale litemiei și risc de toxicitate a litiului au fost raportate la pacienții la care s-a
administrat tratament cu inhibitori ECA concomitent cu litiu. Fosinoprilul sodic și litiu trebuie
administrate concomitent cu precauție, și este necesară monitorizarea frecventă a litemiei.
Inhibitori de sinteză a prostaglandinelor endogene:
A fost raportat faptul că indometacinul poate reduce efectul antihipertensiv al altor inhibitori ECA, în
special în cazuri de hipertensiune arterială cu nivel scăzut de renină. Alte medicamente antiinflamatori
nesteroidiene (de exemplu aspirina) pot avea efect similar.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând acid acetilsalicilic ≥3 g pe zi
Administrarea cronică de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA. AINS
şi inhibitorii ECA exercită un efect cumulat asupra creşterii potasemiei şi pot determina deteriorarea
funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţa renală
acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă, cum sunt pacienţii vârstnici sau cei
deshidrataţi.
Alte medicamente antihipertensive
Asocierea cu alte medicamente antihipertensive cum sunt beta-blocantele, metildopa, antagoniştii
canalelor de calciu şi diureticele poate creşte eficacitatea hipertensivă. Utilizarea concomitentă cu
trinitrat de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice
şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate duce la o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4.).
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă
a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă
renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
8
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate reduce suplimentar tensiunea arterială (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu
medicamente antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creştere
a efectului de scădere a glicemiei, cu un risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare a fi mai frecvent
în cursul primelor săptămâni de tratament concomitent şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Fosinoprilul sodic poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze recomandate în
cardiologie), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Imunosupresoare, citostatice, corticosteroizi sistemici sau procainamidă, alopurinol
Administrarea concomitentă de fosinopril sodic cu medicamente imunosupresoare şi/sau
medicamente care pot determina leucopenie trebuie evitată.
Alcool etilic
Alcoolul etilic potenţează efectul hipotensiv al fosinoprilului sodic.
Antiacide
Antiacidele (de exemplu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticonă) pot diminua
absorbţia fosinoprilului sodic. Prin urmare, dacă este indicată administrarea concomitentă cu aceste
medicamente, dozele trebuie administrate separat la intervale de 2 ore
Interferența cu testări serologice:
Fosinopril sodic poate determina un rezultat fals scazut al valorilor serice ale digoxinei cu teste ce
utilizează metoda de absorbție prin cărbune. În schimb pot fi utilizate alte kituri care utilizează
metoda cu tub acoperit de anticorpi. Tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt pentru câteva
zile înainte de a efectua teste pe funcția paratiroidelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Administrarea de inhibitori ai ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Administrarea de inhibitori ai ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate determinat de expunerea la inhibitori ai
ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu
inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe
tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă pentru utilizare în timpul sarcinii
stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, trebuie iniţiată terapia alternativă. La om este cunoscut faptul că expunerea la
terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină induce fetotoxicitate
(reducere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală
(insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (v
ezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat
inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare
9
Fosinopril este detectabil în laptele matern. Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea
fosinoprilului sodic în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea acestuia şi este de preferat ca în
aceasta perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în
special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cu toate că nu este de aşteaptat ca fosinoprilul sodic să influenţeze în mod direct capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje, reacţiile adverse cum sunt hipotensiune arterială, ameţeli şi
vertij pot interfera cu aceste capacităţi.
Aceste reacţii adverse apar mai ales la începutul tratamentului, la creşterea dozei, la schimbarea
tratamentului de la terapii cu alte medicamente şi în timpul consumului concomitent de alcool etilic,
în funcţie de sensibilitatea fiecărui pacient.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii trataţi cu fosinopril sodic, reacţiile adverse sunt, în general, moderate şi tranzitorii.
Lista efectelor adverse arătată mai jos este prezentată pe aparate, sisteme şi organe, conform
clasificarii MedDRA, iar frecvența utilizează următoarele categorii:
Foarte frecvente >1/10
Frecvente >1/100 şi 1/1000 şi 1/10 000 şi
Infecții și infestări
Frecvente: infecții ale tractului respirator superior, faringite, rinite, infecții virale
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: scădere tranzitorie a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului
Rare: anemie tranzitorie, eozinofilie, leucopenie, limfoadenopatie, neutropenie,
trombocitopenie
Foarte rare: agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: apetit alimentar scăzut, gută, hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de apetit, fluctuații ale greutății
Tulburări psihice
Frecvente: stare generală proastă, tulburări ale somnului
Mai puţin frecvente: depresie, confuzie
Cu frecvenţă necunoscută: comportament anormal
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee, parestezie
Mai puţin frecvente: accident vascular cerebral ischemic, somnolenţă, accident cerebrovascular,
sincopă, tulburări ale gustului, tremor, tulburări ale somnului
Rare: disfazie, tulburări ale memoriei, dezorientare
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări ale echilibrului
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări oculare, tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
10
Mai puţin frecvente: otalgie, tinitus, vertij
Tulburări cardiace
Frecvente: tahicardie, aritmii, palpitații, angină pectorală
Mai puţin frecvente: angină pectorală, infarct miocardic sau accident cerebrovascular, palpitaţii,
stop cardiac, tulburări de ritm, tulburări de conducere
Cu frecvenţă necunoscută: stop cardio-respirator
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică
Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, şoc, ischemie tranzitorie
Rare: eritem facial tranzitoriu, hemoragie, boală vasculară periferică
Cu frecvenţă necunoscută: crize hipertensive
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, tulburări sinusale
Mai puţin frecvente: dispnee, rinită, sinuzită, traheobronşită
Rare: bronhospasm, epistaxis, laringită/răguşeală, pneumonie, congestie
pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută: disfonie, dureri pleuritice
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale, dispepsie, disgeuzie
Mai puţin frecvente: constipaţie, xerostomie, flatulenţă
Rare: leziuni la nivelul cavităţii bucale, pancreatită, edem lingual, distensie
abdominală, disfagie
Foarte rare: angioedem intestinal, ileus (ocluzie sau subocluzie intestinală)
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, angioedem, dermatită
Mai puţin frecvente: hiperhidroză, prurit, urticarie
Rare: echimoze
S-a raportat un complex de simptome care poate include una sau mai multe dintre următoarele:
febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari prezenţi (ANA), viteză de
sedimentare a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată tranzitorie,
fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculoscheletice, mialgie
Rare: artrită
Cu frecvenţă necunoscută:. Slăbiciune muscular
ă
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: tulburări de micțiune
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, proteinurie
Rare: tulburări ale prostatei
Foarte rare: insuficienţă renală acută
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: disfuncții sexuale
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări ale prostatei
11
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: durere toracică (non-cardiacă), , greață, edem periferic, astenie
Mai puţin frecvente: febră, , moarte subită, durere toracică
Rare: slăbiciune la nivelul unei extremităţi
Cu frecvenţă necunoscută: dureri
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere a
bilirubinemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a LDH, creştere a
valorilor serice ale transaminazelor hepatice
Mai puţin frecvente: creştere în greutate, creştere a uremiei, creştere a creatininemiei,
hiperkaliemie
Rare: creştere minoră a valorii hemoglobinei, hiponatriemie
Cu frecvenţă necunoscută: teste anormale ale funcției hepatice
În timpul studiilor clinice efectuate cu fosinopril sodic, incidenţa reacţiilor adverse a fost similară
între pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) şi cei mai tineri.
La 0.3% din pacienți întreruperea tratamentului a fost o cauză a hipotensiunii arteriale și sincopelor.
La doi pacienți tratați cu fosinopril a fost observat complex de simptome cu tuse, bronhospasm și
eozinofilie.
Datele privind siguranţa utilizării de fosinopril la copii şi adolescenţi sunt încă limitate, deoarece a
fost evaluată doar o expunere pe termen scurt. Într-un studiu clinic randomizat care a inclus 253 de
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, în decurs de 4 săptămâni ale fazei dublu orb
au apărut următoarele evenimente adverse: cefalee (13,9%), hipotensiune
arterială (4,8%), tuse (3,6%), hiperkaliemie (3,6 %), valori crescute ale creatininemiei (9,2%), valori
crescute ale concentraţiilor plasmatice ale creatininkinazei (2,9%). Diferit faţă de adulţi este
această creştere a concentraţiilor plasmatice ale CK, raportată în acest
studiu (chiar tranzitorie şi fără simptome clinice). Efectele pe termen lung ale utilizării de
fosinopril asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost studiate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include: hipotensiune arterială, şoc
circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii,
bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este perfuzarea intravenoasă de soluţie salină izotonă.
După ingerarea unei doze mai mari decât cea recomandată, pacienţii trebuie menţinuţi sub strictă
supraveghere, de preferinţă într-o unitate de terapie intensivă. Electrolitemia şi creatininemia trebuie
monitorizate frecvent. Măsurile terapeutice depind de natura şi severitatea simptomelor. Dacă
ingerarea este recentă, se vor adopta măsuri de prevenire a absorbţiei, cum sunt lavajul gastric,
administrarea de adsorbante şi de sulfat de sodiu în decurs de 30 de minute de la ingerare şi până la
eliminare. În caz de apariţie a hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc (în
12
decubit dorsal, cu faţa în sus şi picioarele ridicate) şi se va administra rapid o perfuzie care să asigure
suplimentarea de sare şi substituţia volemică. Trebuie luat în considerare tratamentul cu angiotensină
II. Bradicardia sau reacţiile vagale marcate trebuie tratate prin administrarea de atropină. Poate fi
luată în considerare utilizarea unui pacemaker.
Nu există informații specifice disponibile asupra tratamentului supradozajului cu fosinopril sodic;
tratamentul trebuie să fie simptomatic și suportiv. Tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt și
pacientul atent monitorizat. Măsurile sugerate includ inducția vărsăturilor și/sau lavaj gastric, și
corectarea hipotensiunii arteriale prin proceduri stabilite.
Fosinoprilul este eliminat lent din organism prin hemodializă sau dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), codul
ATC: C09AA09
Mecanism de acţiune
Fosinoprilul sodic este un ester, promedicament al fosinoprilatului, un inhibitor al ECA cu acţiune de
lungă durată. După administrare orală, fosinoprilul este metabolizat rapid şi complet la fosinoprilat
activ. Fosinoprilul sodic conţine un grup fosfinic capabil să formeze legături specifice cu enzima
peptidil-dipeptidază care realizează conversia la angiotensină, împiedicând conversia decapeptidului
angiotensină I la octapeptidul angiotensină II. Scăderea rezultată a concentraţiilor plasmatice ale
angiotensinei II determină reducerea vasoconstricţiei şi diminuarea secreţiei de aldosteron, care pot
induce o uşoară creştere a potasemiei şi o pierdere de sodiu şi de lichid. De obicei, debitul sanguin
renal sau viteza de filtrare glomerulară nu se modifică.
De asemenea, inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) previne degradarea
bradichininei, un vasodepresor puternic, care contribuie la efectul antihipertensiv; fosinoprilul sodic
are o acţiune terapeutică la pacienţii hipertensivi cu concentraţii plasmatice mici de renină.
Se presupune că la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, efectele benefice ale fosinoprilului sodic sunt
determinate, în principal, de inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron; inhibarea enzimei
de conversie a angiotensinei (ECA) determină o scădere a presarcinii şi a postsarcinii.
Farmacodinamică
Administrarea de fosinopril sodic la pacienţi cu hipertensiune arterială duce la reducerea tensiunii
arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
În hipertensiunea arterială, fosinoprilul sodic reduce tensiunea arterială în decurs de o oră de la
administrare, efectul maxim fiind observat în decurs de 3-6 ore de la administrare. La administrarea
dozei zilnice uzuale, efectul antihipertensiv durează 24 de ore.
La unii pacienţi trataţi cu doze mici, efectul poate fi redus către sfârşitul intervalului de administrare.
Efectele ortostatice şi tahicardia sunt rare, dar pot să apară la pacienţi cu depleţie de sare sau
hipovolemie (vezi pct. 4.4). La unii pacienţi, obţinerea tensiunii arteriale optime poate necesita 3-4
săptămâni de tratament. Fosinoprilul sodic şi diureticele tiazidice au efecte aditive.
În insuficienţa cardiacă, fosinoprilul sodic ameliorează simptomele şi toleranţa la efort fizic şi reduce
severitatea insuficienţei cardiace şi frecvenţa spitalizărilor
determinate de insuficienţa cardiacă.
Într-un studiu efectuat la 8 pacienţi cu ciroză hepatică, fosinoprilul administrat în doze de 20 mg pe zi
timp de o lună, nu a produs modificări ale funcţiei hepatice (alanintransferaza, gamma-glutamil-
transpeptidaza, test de clearance al galactozei şi test de clearance al antipirinei) sau ale funcţiei renale.
13
Reducerea tensiunii arteriale prin utilizarea o data pe zi de fosinopril în doze mici (0,1
mg / kg), medii (0,3 mg / kg) şi mari (0,6 mg / kg) a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-
orb, care a inclus 252 de copii şi adolescenţi cu vârsta 6 - 16 ani, cu hipertensiune arterială sau cu
valori ale tensiunii arteriale la limita superioară a valorilor normale. La sfârşitul celor patru săptămâni
de tratament, reducerea medie faţă de valoarea iniţială a tensiunii arteriale sistolice minime a fost
similară pentru copiii şi adolescenţii trataţi cu fosinopril în doze mici, medii şi mari. Între cele trei
doze nu a fost demonstrat un răspuns terapeutic diferit, relaţionat cu doza administrată.
Doza optimă nu a fost determinată la copiii şi adolescenţii de orice vârsta. Nu este disponibilă o formă
farmaceutică cu o concentraţie adecvată pentru a asigura doza la copiii şi adolescenţii cu greutatea
sub 50 kg.
Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea continuă a
telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au investigat administrarea
concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizând
criterii de evaluare finale cardiovasculare şi privind afectarea renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de
apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au
fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, fosinoprilul se absoarbe în proporţie
de 30% până la 40%. Absorbţia
fosinoprilului nu este influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal, dar viteza de
absorbţie ar putea fi redusă. Hidroliza rapidă şi completă la fosinoprilat activ are loc în mucoasa
gastro-intestinală şi ficat.
Timpul necesar pentru a atinge C
max nu depinde de doză, este de aproximativ trei ore şi corespunde
inhibării maxime a răspunsului hipertensiv la angiotensină I, care apare în 3 până la 6 ore de la
administrare. La administrarea unei doze unice sau la administrarea de doze repetate, parametrii
farmacocinetici (C
max, ASC) sunt direct proporţionali cu doza de fosinopril administrată.
Distribuţie
Fosinoprilatul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 95%), are un volum de
distribuţie relativ mic şi se leagă în proporţie neglijabilă de componentele celulare ale sângelui.
Metabolizare
14
După o oră de la administrarea orală de fosinopril sodic, mai puţin de 1% din fosinopril rămâne
nemodificat în plasmă; 75% este prezent sub formă de fosinoprilat activ, 15-20% sub formă de
fosinoprilat glucuronoconjugat (inactiv), iar restul (~5%) sub formă de metabolit 4-hidroxi
fosinoprilat (activ).
Eliminare
După administrarea intravenoasă, eliminarea fosinoprilului se efectuează atât pe cale hepatică, cât şi
renală. La pacienţii cu hipertensiune arterială cu funcţie renală şi funcţie hepatică normale, la care
s-au administrat doze repetate de fosinopril, timpul de înjumătăţire efectiv al acumulării
fosinoprilatului T
1/2 a fost, în medie, de 11,5 ore. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, T1/2 efectiv a
fost de 14 ore. Fosinoprilul este eliminat pe cale hepatică şi renală.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei sub 80 ml/min/1,73 m
2), clearance-ul total
al fosinoprilatului la nivelul întregului organism este egal cu aproximativ jumătate din cel observat la
pacienţii cu funcţie renală normală şi nu s-a observat o modificare semnificativă a absorbţiei,
biodisponibilităţii sau legării de proteinele plasmatice. Clearance-ul fosinoprilatului nu variază în
funcţie de gradul insuficienţei renale; reducerea eliminării pe cale renală este compensată de creşterea
eliminării hepato-biliare. La pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală, incluzând insuficienţă
renală în fază terminală (clearance creatinină < 10 ml/min/1,73 m
2), s-a observat o uşoară creştere a
valorilor ASC (mai puţin decât dublul valorilor normale). La pacienţii cu insuficienţă hepatică
(alcoolism sau ciroză biliară), hidroliza fosinoprilului sodic nu este redusă în mod semnificativ, deşi
viteza de hidrolizare ar putea fi redusă; clearance-ul total al fosinoprilatului este aproape egal cu
jumătate din cel observat la pacienţii cu funcţie hepatică normală.
Date limitate de farmacocinetică la copii şi adolescenţi au provenit dintr-un studiu de farmacocinetică
cu administrarea de doze unice efectuat la 19 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 6 până la 16 ani, cărora
li s-a administrat o soluţie de fosinopril la doza de 0,3mg /kg.
Trebuie demonstrat dacă valorile ASC şi C
max ale fosinoprilatului (forma activă de fosinopril) la copiii
şi adolescenţii cu vârsta de 6 până la 16 ani sunt comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a
administrat doza de 20 mg de fosinopril sub formă de soluţie.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fosinoprilatului a fost de 11-13 ore şi a avut valori
similare în toate etapele studiilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că fosinoprilul
nu are efecte negative asupra fertilităţii şi performanţelor de reproducere la şobolani şi nu este
teratogen. S-a demonstrat că inhibitorii ECA, ca şi clasă, administraţi în cursul trimestrului doi sau
trei de gestaţie, au efecte nocive asupra dezvoltării fetuşilor în ultimele stadii, provocând moartea
acestora şi au efecte congenitale care afectează, în special, craniul. De asemenea, au fost raportate
fetotoxicitate, retard de creştere intrauterină şi persistenţă a canalului arterial. Se presupune că aceste
anomalii de dezvoltare sunt determinate, în parte, de acţiunea directă a inhibitorilor ECA asupra
sistemului renină-angiotensină al fetusului şi, în parte, de ischemia indusă de hipotensiunea arterială
maternă care duce la scăderea fluxului sanguin feto-placentar şi a aportului de oxigen/nutrienţi către
fetus. Într-un studiu în cadrul căruia s-a administrat fosinopril la femelele de şobolan înainte de
acuplare şi în timpul gestaţiei, s-a observat incidenţa crescută a mortalităţii puilor, care a apărut în
timpul alăptării. S-a demonstrat că substanţa traversează placenta şi este eliminată în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră 60 M
15
Celuloză microcristalină PH 112
Crospovidonă tip A
Stearilfumarat de sodiu
Povidonă K 30
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100 şi 400 comprimate.
Flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă, care conţin pliculeţe cu silicagel şi tampoane din
bumbac: 28 şi 500 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8543/2016/01-15
8544/2016/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Februarie 2012
Data reînnoii autorizației – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fosinopril Aurobindo 10 mg comprimate
Fosinopril Aurobindo 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat Fosinopril Aurobindo 10 mg conţine fosinopril sodic 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 68 mg.
Fiecare comprimat Fosinopril Aurobindo 20 mg conţine fosinopril sodic 20 mg.
Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză anhidră 136 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Fosinopril Aurobindo 10 mg comprimate:
Comprimate în formă de capsulă, plate, de culoare albă până la aproape albă, , marcate
cu "X" şi 77 "de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Fosinopril Aurobindo 20 mg comprimate:
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “X” pe una dintre
feţe şi cu “84” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Fosinoprilul sodic trebuie administrat pe cale orală, în doză unică zilnică. Similar tuturor
medicamentelor administrate o dată pe zi, acesta trebuie utilizat la aproximativ aceeaşi oră din zi.
Absorbţia fosinoprilului sodic nu este influenţată de alimente.
Administrarea dozei uzuale iniţiale de 10 mg nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
severă clasa NYHA IV şi la pacienţii peste 75 de ani trataţi pentru insuficienţă cardiacă(vezi pct. 4.4).
Cu toate acestea, la pacienţii care prezintă risc deosebit de hipotensiune arterială (deoarece este activat
2
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, vezi pct. 4.4), cum sunt pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV), pacienţii cu vârsta peste 75 de
ani trataţi pentru insuficienţă cardiacă, pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau
insuficienţă hepatică severă şi pacienţii trataţi cu diuretice, este recomandată iniţierea tratamentului cu
o doză mai mică (5 mg).
Doza trebuie individualizată în funcţie de statusul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Fosinoprilul sodic poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4 ,4.5 şi 5.1).
Pacienţi hipertensivi netraţi anterior cu diuretice
Doza iniţială
Doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi. După administrarea dozei iniţiale, pacienţii cu
sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special, hipertensiune arterială
renovasculară, depleţie de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială
severă) pot prezenta o scădere marcată a tensiunii arteriale. Tratamentul trebuie iniţiat sub
supraveghere medicală.
Doza de întreţinere
Doza uzuală zilnică este de 10 mg până la maxim 40 mg, administrată într-o singură priză. În general,
dacă efectul terapeutic dorit nu poate fi obţinut în interval de 3 până la 4 săptămâni cu o anumită
concentraţie a dozei, aceasta poate fi crescută ulterior.
Pacienţi hipertensivi trataţi concomitent cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu fosinopril sodic, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică.
Aceasta este mai frecventă la pacienţii trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se recomandă
prudenţă, întrucât aceşti pacienţi pot prezenta depleţie volemică şi/sau depleţie de sare. Dacă este
posibil, administrarea diureticului trebuie întreruptă cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea terapiei cu
fosinopril sodic. La pacienţii hipertensivi, la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu
fosinopril sodic va fi iniţiat cu o doză de 10 mg. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate.
Doza de fosinopril sodic administrată ulterior trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale. Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când se
iniţiază terapia la pacienţii trataţi deja cu diuretice, se recomandă ca tratamentul cu fosinopril sodic să
fie iniţiat sub supraveghere medicală, timp de mai multe ore, până când se stabilizează tensiunea
arterială(vezi pct. 4.3, 4.4 ,4.5 şi 5.1). .
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, fosinoprilul sodic trebuie administrat ca tratament
adjuvant la terapia cu diuretice şi, atunci când este adecvat, la terapia cu digitalice. Doza iniţială
recomandată este de 10 mg o dată pe zi, iar tratamentul va fi iniţiat sub strictă supraveghere medicală.
Administrarea dozei uzuale iniţiale de 10 mg nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
severă clasa NYHA IV şi la pacienţii peste 75 de ani trataţi pentru insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.4).
Ulterior, dacă doza iniţială este bine tolerată, pacienţilor trebuie să li se stabilească treptat doza, până
la 40 mg o dată pe zi, în funcţie de răspunsul clinic. Apariţia hipotensiunii arteriale după administrarea
dozei iniţiale nu trebuie să excludă precauţia în creşterea treptată a dozei de fosinopril sodic, după
tratamentul eficace al hipotensiunii arteriale(vezi pct. 4.3, 4.4 ,4.5 şi 5.1). .
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu, pacienţi cu depleţie de
sare cu sau fără hiponatriemie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi trataţi cu doze mari de diuretice,
trebuie efectuată corectarea acestor situaţii, dacă este posibil, înainte de a li se administra fosinopril
sodic. Trebuie monitorizate funcţia renală şi potasemia ((vezi pct. 4.3, 4.4 ,4.5 şi 5.1).).
Pacienţi cu insuficienţă renală
3
Se recomandă o doză iniţială de 10 mg pe zi; cu toate acestea, se recomandă prudenţă în special la
pacienţii cu RFG sub 10 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Se recomandă o doză iniţială de 10 mg pe zi, dar se recomandă prudenţă. Cu toate că viteza de
hidrolizare poate fi încetinită, hidrolizarea per ansamblu nu este redusă apreciabil la pacienţii cu
disfuncţie hepatică. La această grupă de pacienţi, există dovada unui clearance hepatic redus al
fosinoprilatului, compensat de o creştere a excreţiei renale.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la această grupă de vârstă nu este recomandată. Există o experienţă limitată din studiile
clinice cu privire la utilizarea fosinoprilului la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta de 6 ani şi
peste (vezi pct. 4.8, 5.1, şi 5.2). Doza optimă nu a fost determinată la copiii şi adolescenţii de orice
varsta. Nu este disponibilă o formă farmaceutică cu o concentraţie adecvată pentru a asigura doza la
copiii şi adolescenţii cu greutatea sub 50 kg.
Administrare la vârstnici
Nu este necesară reducerea dozei la pacienţi cu funcţie renală şi hepatică normală din punct de vedere
clinic, întrucât nu există diferenţe semnificative între parametrii farmacocinetici sau efectul
antihipertensiv al fosinoprilatului, comparativ cu subiecţii mai tineri.
Cu toate acestea, trebuie
monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului, deoarece pot să apară deteriorare a
funcţiei renale şi hiperkaliemie.
4.3 Contraindicaţii
Fosinopril sodic este contraindicat la pacienții care sunt hipersensibili la fosinopril sau la
oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau la alte componente ale
formulei fosinoprilului sodic
Antecedente de angioedem, asociate unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA
Angioedem ereditar sau idiopatic
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină.
Administrarea concomitentă a Fosinopril Aurobindo cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea dozei uzuale iniţiale de 10 mg nu a fost studiată la pacienţii peste 75 de
ani trataţi pentru insuficienţă cardiacă şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă clasa NYHA IV.
Este de aşteptat un risc crescut de hipotensiune arterială marcată, hiperkaliemie şi/ sau creştere
rapidă a potasemiei atunci când iniţierea tratamentului cu fosinopril se face utilizând doza de 10 mg la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV) şi/sau la pacienţii vârstnici precum şi
la pacienţii cu disfuncţie reanală trataţi pentru insuficienţă cardiacă sau la pacienţii hipertensivi trataţi
concomitent cu diuretice.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie iniţiat în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu un inhibitor al ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Morbiditate mortalitate neonatală/fetală: Atunci când sunt utilizate în timpul sarcinii. Inhibitorii ECA
pot cauza probleme sau chiar decesul fătului.
4
Hipotensiune arterială:
Fosinopril sodic a fost rar asociat cu hipotensiunea arterială la pacienții hipertensivi. Similar altor
inhibitori ECA, hipotensiunea arterială simptomatică este mult mai probabil să apară la pacienții cu
depleţie hidroelectrolitică cum sunt cei în tratament intens cu diuretice și/sau restricție de sare, sau la
acei pacienți care efectuează şedinţe de dializă. Depleţia hidroelectrolitică trebuie corectată înainte
de inițierea tratamentului cu fosinopril. Un răspuns tranzitoriu hipotensiv nu este o contraindicație
pentru următoarele doze care pot fi administrate fără dificultate după reechilibrarea
hidroelectrolitică.
La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, cu sau fără insuficiență renală asociată, tratamentul
cu inhibitori ECA poate determina hipotensiune arterială excesivă, care poate fi asociată cu oligurie
sau azotemie și, rar, cu insuficiență renală acută și deces. La asemenea pacienți, tratamentul cu
fosinopril sodic trebuie începută sub o strictă supraveghere medicală; aceștia trebuie monitorizați
atent pentru primele 2 săptămâni de tratament și atunci când doza de fosinopril sau diuretic este
crescută. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de diuretice la pacienții cu tensiune arterială
normală sau mică care au fost în tratament intens cu diuretice sau care sunt hiponatremici.
Hipotensiunea arterială nu este în sine un motiv pentru întreruperea tratamentului cu fosinopril.
Magnitudinea scăderii este cea mai mare la începutul tratamentului; efectul se stabilizează într-o
săptămână sau două, și în general revine la nivelul de dinaintea tratamentului fără o scădere a
eficacității tratamentului.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), fosinoprilul sodic trebuie
administrat cu prudenţă la pacienţi cu stenoză mitrală şi la cei cu stenoză aortică sau cardiomiopatie
hipertrofică care determină obstrucţia fluxului de ejecţie din ventriculul stâng.
Insuficiență renală: La pacienții hipertensivi cu stenoză de arteră renală la unul sau ambii rinichi, pot
să apară creșteri ale ureei și creatininei serice în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA. Aceste
creșteri sunt de obicei reversibile la întreruperea tratamentului. La acești pacienți, funcția renală
trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament.
Atunci când fosinoprilul este administrat concomitent cu un diuretic, unii pacienți hipertensivi fără a
avea aparent o boală vasculară renală preexistentă, dezvolta creșteri ale azotului ureeic și a creatininei
serice în sânge, de obicei minore sau tranzitorii. Acest efect este mai probabil să apară la pacienții cu
insuficiență renală preexistentă. Reducerea dozei de fosinopril de sodiu poate fi necesară.
La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă a căror funcție renală poate depinde de
activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu un inhibitor al ECA poate fi
asociat cu oligurie și / sau azotemie progresivă și rareori cu insuficiență renală acută și / sau deces.
Proteinurie
În cazuri rare, la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă poate să apară proteinurie. În caz de
proteinurie semnificativă clinic (mai mare de 1 g/zi), fosinoprilul trebuie administrat numai după o
evaluare amănunţită a raportului beneficiu clinic/risc şi cu monitorizarea regulată a parametrilor
clinici şi de laborator.
Hipersensibilitate/Angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând fosinoprilul sodic, a fost raportat angioedem
al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment
al tratamentului. În astfel de cazuri, administrarea fosinoprilului sodic trebuie întreruptă imediat şi se
va institui monitorizare şi tratament adecvat pentru a se asigura remiterea completă a simptomelor,
înainte de a externa pacientul. Chiar în situaţiile în care este implicat numai edemul limbii, fără
detresă respiratorie, pacienţii pot necesita observaţie prelungită, întrucât tratamentul cu
antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.
5
Foarte rar, au fost raportate decese determinate de angioedemul asociat cu edem laringian sau edem
al limbii. Pacienţii cu edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, în special cei cu antecedente de
intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii, pot prezenta mai frecvent obstrucţie a căilor
respiratorii. În astfel de cazuri, trebuie instituit imediat tratamentul de urgenţă. Acesta poate include
administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene. Pacientul trebuie
menţinut sub supraveghere medicală strictă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.
La pacienţii aparţinând rasei negre, inhibitorii ECA determină apariţia angioedemului cu o frecvenţă
mai mare, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA, pot
prezenta risc crescut de angioedem în timpul administrării unui inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul capului si gâtului: Angioedemul a fost observat la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA,
inclusiv fosinoprilul de sodiu. Dacă angioedemul implică limba, glota sau laringele, poate să apară
obstrucția căilor aeriene și pot fi letale. Terapia de urgență, ar trebui să fie instituită imediat. Umflarea
limitată la față, membranele mucoase ale gurii, buzelor și extremităților se rezolvă, de obicei, prin
întreruperea fosinoprilului; unele cazuri, necesită tratament medical.
Angioedemul intestinal: Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienții tratați cu inhibitori ai
ECA. Acești pacienți au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greață sau vărsături); în unele cazuri,
nu au existat nici antecedente de angioedem facial și nivelurile de esterază C -1 au fost normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri, ce au inclus scanare CT abdominală sau cu
ultrasunete, sau la chirurgie, si simptomele s-au rezolvat după oprirea inhibitorilor ai ECA.
Angioedemul intestinal ar trebui să fie inclus în diagnosticul diferențial al pacienților aflați în
tratament cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale.
Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării:
Doi pacienți care se aflau sub tratament de desensibilizare cu venin himenoptera în timp ce primeau
tratament cu un alt inhibitor ECA, enalapril, au prezentat reacții anafilactice serioase amențătoare de
viață. La aceeași pacienți, aceste reacții au fost evitate atunci când inhibitorii ECA au fost temporar
întrerupți, dar au reapărut după reluarea tratamentului. Prin urmare, este necesară atenție la pacienții
tratați cu inhibitori ECA și care sunt sub tratament de desensibilizare.
Reacțiile de desensibilizare în timpul expunerii la dializă cu flux înalt/afereză cu membrane
lipoproteice:
Reacțiile anafilactice au fost raportate la pacienți hemodializați cu membrane de dializă cu flux înalt
în timpul tratamentului cu inhibitori ECA. Reacțiile anafilactice au fost de asemenea raportate la
pacienții sub afereză lipoproteică de joasă densitate cu absorbție de dextran sulfat. La acești pacienți,
trebuie luat în considerare utilizarea unor tipuri diferite de membrane de dializă sau clase diferite de
medicamente.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociați cu un sindrom care debutează cu icter colestatic și progresează
spre necroză hepatică fulminantă și (uneori) deces. Mecanismul
acestui sindrom nu este încă înțeles.
Pacienții tratați cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creșteri marcate ale enzimelor hepatice
trebuie să întrerupă terapia cu inhibitor ECA și să primească în continuare control medical adecvat.
Funcţie hepatică afectată: Pacienții cu funcţie hepatică afectată ar putea dezvolta nivele plasmatice
ridicate de fosinopril. Într-un studiu la pacienți cu ciroză alcoolică sau biliară, clearance-ul total
aparent de fosinoprilat/kg corp a scăzut și ASC plasmatică aproximativ s-a dublat.
Neutropenie / Agranulocitoză: rar au fost raportate cazuri în care inhibitori ai ECA să provoace
agranulocitoză și depresie de măduva osoasă; acestea apar mai frecvent la pacienții cu insuficiență
6
renală, în special dacă acestea au, de asemenea, o boală vasculară de colagen, cum este lupusul
eritematos sistemic sau sclerodermia. Monitorizarea numărului de celule albe din sange trebuie luată
în considerare la acești pacienţi.
Rasă
Similar altor inhibitori ai ECA, fosinoprilul sodic poate fi mai puţin eficace în reducerea tensiunii
arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase, posibil din
cauza unei prevalenţe mai mari a concentraţiilor plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă
aparţinând rasei negre.
Tuse
Tusea a fost raportată în cazul utilizării inhibitoril or ECA. În mod caracteristic, tusea nu este
productivă, este persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii
ECA trebuie luată în considerare ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/Anestezie
La pacienţii la care se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, fosinoprilul poate crește răspunsul hipotensiv..
Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată prin acest mecanism, poate fi
corectată prin expansiune volemică.
Utilizare la copii şi adolescenţi:
Siguranța și eficacitatea la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.
Utilizare la vârstnici:
Printre pacienții la care se administrează tratament cu fosinopril sodic în studii clinice, nu au fost
observate diferenţe de ansamblu în eficacitate sau siguranţă între pacienții vârstnici (65 de ani sau
mai în vârstă) și pacienții tineri; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mai mare sensibilitate la unii
pacienții în vârstă.
Hiperkaliemie
Creşteri ale potasemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
fosinoprilul sodic. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie îi includ pe cei cu insuficienţă renală,
diabet zaharat sau cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau acei pacienţi la care se administrează alte
medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina). Dacă utilizarea concomitentă
a medicamentelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea
regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Pacienţ
i cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu medicamente antidiabetice orale sau insulină, glicemia
trebuie monitorizată strict pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct.
4.5).
7
Litiu
În general, administrarea concomitentă a litiului cu fosinoprilul sodic nu este recomandată (vezi pct.
4.5).
Excipienţi:
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
Atunci când la schema terapeutică a unui pacient tratat cu fosinopril sodic se adaugă un diuretic,
efectul antihipertensiv este, de regulă, aditiv.
Pacienţii trataţi cu diuretice şi, în mod special, cei la care această terapie a fost recent
instituită,precum și aceeia aflați sub regim alimentar cu restricție severă de sare sau cei care
efectuează şedinţe de dializă, pot prezenta ocazional o reducere marcată a tensiunii arteriale în prima
oră atunci când li se adaugă fosinopril sodic la schema terapeutică.
Suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu:
Diureticele care economisesc potasiu (spironolactonă, amilorid, triamteren, și altele) sau
suplimentele de potasiu pot crește riscul de hiperkalemie.
Prin urmare, dacă administrarea concomitentă de fosinopril sodic și astfel de medicamente este
indicată, trebuie administrate cu grijă, iar potasiul seric al pacientului trebuie monitorizat frecvent.
Litiu:
Valori crescute ale litemiei și risc de toxicitate a litiului au fost raportate la pacienții la care s-a
administrat tratament cu inhibitori ECA concomitent cu litiu. Fosinoprilul sodic și litiu trebuie
administrate concomitent cu precauție, și este necesară monitorizarea frecventă a litemiei.
Inhibitori de sinteză a prostaglandinelor endogene:
A fost raportat faptul că indometacinul poate reduce efectul antihipertensiv al altor inhibitori ECA, în
special în cazuri de hipertensiune arterială cu nivel scăzut de renină. Alte medicamente antiinflamatori
nesteroidiene (de exemplu aspirina) pot avea efect similar.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând acid acetilsalicilic ≥3 g pe zi
Administrarea cronică de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA. AINS
şi inhibitorii ECA exercită un efect cumulat asupra creşterii potasemiei şi pot determina deteriorarea
funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţa renală
acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă, cum sunt pacienţii vârstnici sau cei
deshidrataţi.
Alte medicamente antihipertensive
Asocierea cu alte medicamente antihipertensive cum sunt beta-blocantele, metildopa, antagoniştii
canalelor de calciu şi diureticele poate creşte eficacitatea hipertensivă. Utilizarea concomitentă cu
trinitrat de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice
şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate duce la o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4.).
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă
a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă
renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
8
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate reduce suplimentar tensiunea arterială (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu
medicamente antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creştere
a efectului de scădere a glicemiei, cu un risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare a fi mai frecvent
în cursul primelor săptămâni de tratament concomitent şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Fosinoprilul sodic poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze recomandate în
cardiologie), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Imunosupresoare, citostatice, corticosteroizi sistemici sau procainamidă, alopurinol
Administrarea concomitentă de fosinopril sodic cu medicamente imunosupresoare şi/sau
medicamente care pot determina leucopenie trebuie evitată.
Alcool etilic
Alcoolul etilic potenţează efectul hipotensiv al fosinoprilului sodic.
Antiacide
Antiacidele (de exemplu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, simeticonă) pot diminua
absorbţia fosinoprilului sodic. Prin urmare, dacă este indicată administrarea concomitentă cu aceste
medicamente, dozele trebuie administrate separat la intervale de 2 ore
Interferența cu testări serologice:
Fosinopril sodic poate determina un rezultat fals scazut al valorilor serice ale digoxinei cu teste ce
utilizează metoda de absorbție prin cărbune. În schimb pot fi utilizate alte kituri care utilizează
metoda cu tub acoperit de anticorpi. Tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt pentru câteva
zile înainte de a efectua teste pe funcția paratiroidelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Administrarea de inhibitori ai ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Administrarea de inhibitori ai ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate determinat de expunerea la inhibitori ai
ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu
inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe
tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă pentru utilizare în timpul sarcinii
stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, trebuie iniţiată terapia alternativă. La om este cunoscut faptul că expunerea la
terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină induce fetotoxicitate
(reducere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală
(insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (v
ezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat
inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare
9
Fosinopril este detectabil în laptele matern. Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea
fosinoprilului sodic în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea acestuia şi este de preferat ca în
aceasta perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în
special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cu toate că nu este de aşteaptat ca fosinoprilul sodic să influenţeze în mod direct capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje, reacţiile adverse cum sunt hipotensiune arterială, ameţeli şi
vertij pot interfera cu aceste capacităţi.
Aceste reacţii adverse apar mai ales la începutul tratamentului, la creşterea dozei, la schimbarea
tratamentului de la terapii cu alte medicamente şi în timpul consumului concomitent de alcool etilic,
în funcţie de sensibilitatea fiecărui pacient.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii trataţi cu fosinopril sodic, reacţiile adverse sunt, în general, moderate şi tranzitorii.
Lista efectelor adverse arătată mai jos este prezentată pe aparate, sisteme şi organe, conform
clasificarii MedDRA, iar frecvența utilizează următoarele categorii:
Foarte frecvente >1/10
Frecvente >1/100 şi 1/1000 şi 1/10 000 şi
Infecții și infestări
Frecvente: infecții ale tractului respirator superior, faringite, rinite, infecții virale
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: scădere tranzitorie a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului
Rare: anemie tranzitorie, eozinofilie, leucopenie, limfoadenopatie, neutropenie,
trombocitopenie
Foarte rare: agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: apetit alimentar scăzut, gută, hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de apetit, fluctuații ale greutății
Tulburări psihice
Frecvente: stare generală proastă, tulburări ale somnului
Mai puţin frecvente: depresie, confuzie
Cu frecvenţă necunoscută: comportament anormal
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee, parestezie
Mai puţin frecvente: accident vascular cerebral ischemic, somnolenţă, accident cerebrovascular,
sincopă, tulburări ale gustului, tremor, tulburări ale somnului
Rare: disfazie, tulburări ale memoriei, dezorientare
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări ale echilibrului
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări oculare, tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
10
Mai puţin frecvente: otalgie, tinitus, vertij
Tulburări cardiace
Frecvente: tahicardie, aritmii, palpitații, angină pectorală
Mai puţin frecvente: angină pectorală, infarct miocardic sau accident cerebrovascular, palpitaţii,
stop cardiac, tulburări de ritm, tulburări de conducere
Cu frecvenţă necunoscută: stop cardio-respirator
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică
Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, şoc, ischemie tranzitorie
Rare: eritem facial tranzitoriu, hemoragie, boală vasculară periferică
Cu frecvenţă necunoscută: crize hipertensive
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, tulburări sinusale
Mai puţin frecvente: dispnee, rinită, sinuzită, traheobronşită
Rare: bronhospasm, epistaxis, laringită/răguşeală, pneumonie, congestie
pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută: disfonie, dureri pleuritice
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale, dispepsie, disgeuzie
Mai puţin frecvente: constipaţie, xerostomie, flatulenţă
Rare: leziuni la nivelul cavităţii bucale, pancreatită, edem lingual, distensie
abdominală, disfagie
Foarte rare: angioedem intestinal, ileus (ocluzie sau subocluzie intestinală)
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, angioedem, dermatită
Mai puţin frecvente: hiperhidroză, prurit, urticarie
Rare: echimoze
S-a raportat un complex de simptome care poate include una sau mai multe dintre următoarele:
febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari prezenţi (ANA), viteză de
sedimentare a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată tranzitorie,
fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculoscheletice, mialgie
Rare: artrită
Cu frecvenţă necunoscută:. Slăbiciune muscular
ă
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: tulburări de micțiune
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, proteinurie
Rare: tulburări ale prostatei
Foarte rare: insuficienţă renală acută
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: disfuncții sexuale
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări ale prostatei
11
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: durere toracică (non-cardiacă), , greață, edem periferic, astenie
Mai puţin frecvente: febră, , moarte subită, durere toracică
Rare: slăbiciune la nivelul unei extremităţi
Cu frecvenţă necunoscută: dureri
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere a
bilirubinemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a LDH, creştere a
valorilor serice ale transaminazelor hepatice
Mai puţin frecvente: creştere în greutate, creştere a uremiei, creştere a creatininemiei,
hiperkaliemie
Rare: creştere minoră a valorii hemoglobinei, hiponatriemie
Cu frecvenţă necunoscută: teste anormale ale funcției hepatice
În timpul studiilor clinice efectuate cu fosinopril sodic, incidenţa reacţiilor adverse a fost similară
între pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) şi cei mai tineri.
La 0.3% din pacienți întreruperea tratamentului a fost o cauză a hipotensiunii arteriale și sincopelor.
La doi pacienți tratați cu fosinopril a fost observat complex de simptome cu tuse, bronhospasm și
eozinofilie.
Datele privind siguranţa utilizării de fosinopril la copii şi adolescenţi sunt încă limitate, deoarece a
fost evaluată doar o expunere pe termen scurt. Într-un studiu clinic randomizat care a inclus 253 de
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, în decurs de 4 săptămâni ale fazei dublu orb
au apărut următoarele evenimente adverse: cefalee (13,9%), hipotensiune
arterială (4,8%), tuse (3,6%), hiperkaliemie (3,6 %), valori crescute ale creatininemiei (9,2%), valori
crescute ale concentraţiilor plasmatice ale creatininkinazei (2,9%). Diferit faţă de adulţi este
această creştere a concentraţiilor plasmatice ale CK, raportată în acest
studiu (chiar tranzitorie şi fără simptome clinice). Efectele pe termen lung ale utilizării de
fosinopril asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost studiate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include: hipotensiune arterială, şoc
circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii,
bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este perfuzarea intravenoasă de soluţie salină izotonă.
După ingerarea unei doze mai mari decât cea recomandată, pacienţii trebuie menţinuţi sub strictă
supraveghere, de preferinţă într-o unitate de terapie intensivă. Electrolitemia şi creatininemia trebuie
monitorizate frecvent. Măsurile terapeutice depind de natura şi severitatea simptomelor. Dacă
ingerarea este recentă, se vor adopta măsuri de prevenire a absorbţiei, cum sunt lavajul gastric,
administrarea de adsorbante şi de sulfat de sodiu în decurs de 30 de minute de la ingerare şi până la
eliminare. În caz de apariţie a hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc (în
12
decubit dorsal, cu faţa în sus şi picioarele ridicate) şi se va administra rapid o perfuzie care să asigure
suplimentarea de sare şi substituţia volemică. Trebuie luat în considerare tratamentul cu angiotensină
II. Bradicardia sau reacţiile vagale marcate trebuie tratate prin administrarea de atropină. Poate fi
luată în considerare utilizarea unui pacemaker.
Nu există informații specifice disponibile asupra tratamentului supradozajului cu fosinopril sodic;
tratamentul trebuie să fie simptomatic și suportiv. Tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt și
pacientul atent monitorizat. Măsurile sugerate includ inducția vărsăturilor și/sau lavaj gastric, și
corectarea hipotensiunii arteriale prin proceduri stabilite.
Fosinoprilul este eliminat lent din organism prin hemodializă sau dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), codul
ATC: C09AA09
Mecanism de acţiune
Fosinoprilul sodic este un ester, promedicament al fosinoprilatului, un inhibitor al ECA cu acţiune de
lungă durată. După administrare orală, fosinoprilul este metabolizat rapid şi complet la fosinoprilat
activ. Fosinoprilul sodic conţine un grup fosfinic capabil să formeze legături specifice cu enzima
peptidil-dipeptidază care realizează conversia la angiotensină, împiedicând conversia decapeptidului
angiotensină I la octapeptidul angiotensină II. Scăderea rezultată a concentraţiilor plasmatice ale
angiotensinei II determină reducerea vasoconstricţiei şi diminuarea secreţiei de aldosteron, care pot
induce o uşoară creştere a potasemiei şi o pierdere de sodiu şi de lichid. De obicei, debitul sanguin
renal sau viteza de filtrare glomerulară nu se modifică.
De asemenea, inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) previne degradarea
bradichininei, un vasodepresor puternic, care contribuie la efectul antihipertensiv; fosinoprilul sodic
are o acţiune terapeutică la pacienţii hipertensivi cu concentraţii plasmatice mici de renină.
Se presupune că la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, efectele benefice ale fosinoprilului sodic sunt
determinate, în principal, de inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron; inhibarea enzimei
de conversie a angiotensinei (ECA) determină o scădere a presarcinii şi a postsarcinii.
Farmacodinamică
Administrarea de fosinopril sodic la pacienţi cu hipertensiune arterială duce la reducerea tensiunii
arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
În hipertensiunea arterială, fosinoprilul sodic reduce tensiunea arterială în decurs de o oră de la
administrare, efectul maxim fiind observat în decurs de 3-6 ore de la administrare. La administrarea
dozei zilnice uzuale, efectul antihipertensiv durează 24 de ore.
La unii pacienţi trataţi cu doze mici, efectul poate fi redus către sfârşitul intervalului de administrare.
Efectele ortostatice şi tahicardia sunt rare, dar pot să apară la pacienţi cu depleţie de sare sau
hipovolemie (vezi pct. 4.4). La unii pacienţi, obţinerea tensiunii arteriale optime poate necesita 3-4
săptămâni de tratament. Fosinoprilul sodic şi diureticele tiazidice au efecte aditive.
În insuficienţa cardiacă, fosinoprilul sodic ameliorează simptomele şi toleranţa la efort fizic şi reduce
severitatea insuficienţei cardiace şi frecvenţa spitalizărilor
determinate de insuficienţa cardiacă.
Într-un studiu efectuat la 8 pacienţi cu ciroză hepatică, fosinoprilul administrat în doze de 20 mg pe zi
timp de o lună, nu a produs modificări ale funcţiei hepatice (alanintransferaza, gamma-glutamil-
transpeptidaza, test de clearance al galactozei şi test de clearance al antipirinei) sau ale funcţiei renale.
13
Reducerea tensiunii arteriale prin utilizarea o data pe zi de fosinopril în doze mici (0,1
mg / kg), medii (0,3 mg / kg) şi mari (0,6 mg / kg) a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-
orb, care a inclus 252 de copii şi adolescenţi cu vârsta 6 - 16 ani, cu hipertensiune arterială sau cu
valori ale tensiunii arteriale la limita superioară a valorilor normale. La sfârşitul celor patru săptămâni
de tratament, reducerea medie faţă de valoarea iniţială a tensiunii arteriale sistolice minime a fost
similară pentru copiii şi adolescenţii trataţi cu fosinopril în doze mici, medii şi mari. Între cele trei
doze nu a fost demonstrat un răspuns terapeutic diferit, relaţionat cu doza administrată.
Doza optimă nu a fost determinată la copiii şi adolescenţii de orice vârsta. Nu este disponibilă o formă
farmaceutică cu o concentraţie adecvată pentru a asigura doza la copiii şi adolescenţii cu greutatea
sub 50 kg.
Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea continuă a
telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au investigat administrarea
concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizând
criterii de evaluare finale cardiovasculare şi privind afectarea renală) este un studiu conceput să testeze
beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de
apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au
fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, fosinoprilul se absoarbe în proporţie
de 30% până la 40%. Absorbţia
fosinoprilului nu este influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal, dar viteza de
absorbţie ar putea fi redusă. Hidroliza rapidă şi completă la fosinoprilat activ are loc în mucoasa
gastro-intestinală şi ficat.
Timpul necesar pentru a atinge C
max nu depinde de doză, este de aproximativ trei ore şi corespunde
inhibării maxime a răspunsului hipertensiv la angiotensină I, care apare în 3 până la 6 ore de la
administrare. La administrarea unei doze unice sau la administrarea de doze repetate, parametrii
farmacocinetici (C
max, ASC) sunt direct proporţionali cu doza de fosinopril administrată.
Distribuţie
Fosinoprilatul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 95%), are un volum de
distribuţie relativ mic şi se leagă în proporţie neglijabilă de componentele celulare ale sângelui.
Metabolizare
14
După o oră de la administrarea orală de fosinopril sodic, mai puţin de 1% din fosinopril rămâne
nemodificat în plasmă; 75% este prezent sub formă de fosinoprilat activ, 15-20% sub formă de
fosinoprilat glucuronoconjugat (inactiv), iar restul (~5%) sub formă de metabolit 4-hidroxi
fosinoprilat (activ).
Eliminare
După administrarea intravenoasă, eliminarea fosinoprilului se efectuează atât pe cale hepatică, cât şi
renală. La pacienţii cu hipertensiune arterială cu funcţie renală şi funcţie hepatică normale, la care
s-au administrat doze repetate de fosinopril, timpul de înjumătăţire efectiv al acumulării
fosinoprilatului T
1/2 a fost, în medie, de 11,5 ore. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, T1/2 efectiv a
fost de 14 ore. Fosinoprilul este eliminat pe cale hepatică şi renală.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei sub 80 ml/min/1,73 m
2), clearance-ul total
al fosinoprilatului la nivelul întregului organism este egal cu aproximativ jumătate din cel observat la
pacienţii cu funcţie renală normală şi nu s-a observat o modificare semnificativă a absorbţiei,
biodisponibilităţii sau legării de proteinele plasmatice. Clearance-ul fosinoprilatului nu variază în
funcţie de gradul insuficienţei renale; reducerea eliminării pe cale renală este compensată de creşterea
eliminării hepato-biliare. La pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală, incluzând insuficienţă
renală în fază terminală (clearance creatinină < 10 ml/min/1,73 m
2), s-a observat o uşoară creştere a
valorilor ASC (mai puţin decât dublul valorilor normale). La pacienţii cu insuficienţă hepatică
(alcoolism sau ciroză biliară), hidroliza fosinoprilului sodic nu este redusă în mod semnificativ, deşi
viteza de hidrolizare ar putea fi redusă; clearance-ul total al fosinoprilatului este aproape egal cu
jumătate din cel observat la pacienţii cu funcţie hepatică normală.
Date limitate de farmacocinetică la copii şi adolescenţi au provenit dintr-un studiu de farmacocinetică
cu administrarea de doze unice efectuat la 19 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 6 până la 16 ani, cărora
li s-a administrat o soluţie de fosinopril la doza de 0,3mg /kg.
Trebuie demonstrat dacă valorile ASC şi C
max ale fosinoprilatului (forma activă de fosinopril) la copiii
şi adolescenţii cu vârsta de 6 până la 16 ani sunt comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a
administrat doza de 20 mg de fosinopril sub formă de soluţie.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fosinoprilatului a fost de 11-13 ore şi a avut valori
similare în toate etapele studiilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere sugerează faptul că fosinoprilul
nu are efecte negative asupra fertilităţii şi performanţelor de reproducere la şobolani şi nu este
teratogen. S-a demonstrat că inhibitorii ECA, ca şi clasă, administraţi în cursul trimestrului doi sau
trei de gestaţie, au efecte nocive asupra dezvoltării fetuşilor în ultimele stadii, provocând moartea
acestora şi au efecte congenitale care afectează, în special, craniul. De asemenea, au fost raportate
fetotoxicitate, retard de creştere intrauterină şi persistenţă a canalului arterial. Se presupune că aceste
anomalii de dezvoltare sunt determinate, în parte, de acţiunea directă a inhibitorilor ECA asupra
sistemului renină-angiotensină al fetusului şi, în parte, de ischemia indusă de hipotensiunea arterială
maternă care duce la scăderea fluxului sanguin feto-placentar şi a aportului de oxigen/nutrienţi către
fetus. Într-un studiu în cadrul căruia s-a administrat fosinopril la femelele de şobolan înainte de
acuplare şi în timpul gestaţiei, s-a observat incidenţa crescută a mortalităţii puilor, care a apărut în
timpul alăptării. S-a demonstrat că substanţa traversează placenta şi este eliminată în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră 60 M
15
Celuloză microcristalină PH 112
Crospovidonă tip A
Stearilfumarat de sodiu
Povidonă K 30
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100 şi 400 comprimate.
Flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă, care conţin pliculeţe cu silicagel şi tampoane din
bumbac: 28 şi 500 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8543/2016/01-15
8544/2016/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Februarie 2012
Data reînnoii autorizației – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016.
