METOTREXAT EBEWE 10 mg/ml
Substanta activa: METHOTREXATUMClasa ATC: L01BA01Forma farmaceutica: SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 4 seringi preumplute din sticla incolora x 0,75 ml sol inj. + ace de unica folosinta pt. injectare si tampoane cu alcool
Producator: EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG. KG - AUSTRIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metotrexat Ebewe 10 mg/ml soluţie injectabilă, în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie conţine metotrexat 10 mg (sub formă de metotrexat disodic 10,97 ).
Excipienți cu efect cunoscut:
Medicamentul conţine sodiu 3,8 mg/ml (0,16 mmol/ml sodiu).
O seringă preumplută a 0,75 ml conţine metotrexat 7,5 mg.
O seringă preumplută a 1 ml conţine metotrexat 10 mg.
O seringă preumplută a 1,5 ml conţine metotrexat 15 mg.
O seringă preumplută a 2 ml ml conţine metotrexat 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Poliartrită reumatoidă activă, la pacienţi adulţi
- Forme severe poliartritice ale artritei idiopatice juvenile (AJI) active când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
- Forme severe, recalcitrante şi dezabilitante de psoriazis, care nu răspund adecvat la alte forme de
tratament cum ar fi fototerapia, PUVA sau retinoizii şi artrita psoriazică severă la pacienţii adulţi
4.2 Doze şi mod de administrare
Atenţionări importante referitoare la dozarea metotrexatului:
În tratamentul afecţiunilor reumatice sau a afecţiunilor tegumentare metotrexatul trebuie utilizat numai
o dată pe săptămână. Dozarea greşită a metotrexatului poate determina reacţii adverse severe inclusiv
cu evoluţie letală. Vă rugăm să citiţi acest paragraf din RCP cu mare atenţie.
Metotrexat Ebewe trebuie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele
proprietăţi ale medicamentului şi modului lui de acţiune. Metotrexat Ebewe se administrează injectabil
o dată pe săptămână.
Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metotrexat Ebewe se administrează
numai o dată pe săptămână.
2
Se recomandă precizarea unei anumite zile din săptămână ca „zi pentru injecţie”
Administrarea de rutină trebuie făcută de personal medical. Dacă starea clinică permite, în anumite
situaţii, medicul poate decide ca pacientul să-şi autoadministreze medicamentul. În aceste cazuri, este
obligatorie instruirea detaliată a pacientului efectuată de către medic în vederea administrării
medicamentului.
Doze la pacienţi cu poliartrită reumatoidă:
Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea
terapiei, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.
Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie
intramuscular sau intravenos. În funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de tolerabilitatea
manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat cu 2,5 mg pe săptămână. Nu trebuie
depăşită doza de 25 mg pe săptămână. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi
asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la
tratament este de aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice
dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere posibilă.
Copii și adolescenți
Doze la copii şi adolescenţi cu forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice:
Doza recomandată este 10 – 15 mg /m2 suprafaţă corporală (BSA)/săptămână. În cazurile refractare la
tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafaţă corporală /săptămână.
Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei este indicată o creştere a frecvenţei monitorizării
tratamentului.
Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea
parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară.
Pacienţii cu AJI trebuie să se adreseze totdeauna unităţilor de reumatologie specializate în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată, datorită datelor insuficiente privind siguranţa
şi eficacitatea administrării la această grupă de pacienţi.( vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică:
Se recomandă administrarea unei doze de testare de 5-10 mg, pe cale parenterală, cu o săptămână
înainte de iniţierea terapiei, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată
este 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular sau
intravenos. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de necesităţi dar, nu trebuie depăşită o doză
săptămânală maximă de 30 mg metotrexat. Răspunsul la tratament este de aşteptat, în general, după
aproximativ 2-6 săptămâni. După obţinerea răspunsului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat
până la doza minimă eficace de întreţinere.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Metotrexat Ebewe trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Dozele trebuie
ajustate după cum urmează:
% din doză care trebuie administrat
Clearance-ul creatininei ( ml/min)
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală
hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special datorată consumului de alcool etilic.
Metotrexatul este contraindicat dacă valorile bilirubinei sunt > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).
> 50 100%
20 - 50 50%
< 20 Nu trebuie utilizat Metotrexat Ebewe
3
Vârstnici
Trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii vârstnici datorită reducerii funcţiilor
hepatice şi renale, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care se produc odată cu înaintarea în vârstă.
Utilizarea la pacienţi cu al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită)
Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al Metotrexat Ebewe poate fi prelungit de 4 ori valoarea
normală la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie, pot fi necesare reducerea dozei sau în unele
cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct.5.2 şi 4.4).
Durată şi mod de administrare:
Medicamentul este numai pentru o singură utilizare.
Metotrexat Ebewe soluţie injectabilă poate fi injectat pe cale intramusculară, intravenoasă sau
subcutanată.
La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.
Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6.
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, practic fără particule.
Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare,
zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vezi pct. 6.6
Tratamentul cu Metotrexat Ebewe în poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, psoriazisul
vulgar sever şi artrita psoriazică este pe termen lung.
Poliartrita reumatoidă
Răspunsul la tratament la pacienţii cu artrită reumatoidă este de aşteptat să apară după 4-8 săptămâni.
Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.
Forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică
În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat după 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau
întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.
Notă:
Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o
reducere a dozelor, datorită biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală.
Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luată în considerare administrarea de suplimente cu
acid folic sau folinic.
4.3 Contraindicaţii
Metotrexat Ebewe este contraindicat în:
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii de la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică (vezi, de asemenea, pct 4.2),
- Abuz de alcool etilic,
- Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 20 ml/min, vezi, de asemenea, pct 4.2),
- Discrazii sanguine pre-existente cum ar fi hipoplazia măduvei osoase, leucopenie,
trombocitopenie sau anemie semnificativă,
- Imunodeficienţă
- Infecţii severe, acute sau cronice cum ar fi tuberculoza şi HIV,
- Stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale şi boală ulceroasă gastro-intestinală diagnosticată,
4
- Sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),
- Vaccinare concomitentă cu vaccinuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie informaţi în mod clar că terapia se administrează o dată pe săptămână şi nu în
fiecare zi.
Administrarea incorectă a metotrexatului poate determina efecte adverse severe, inclusiv cu evoluţie
letală. Personalul medical şi pacienţii trebuie instruiţi cu atenţie.
Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele
unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate fără întârziere. De aceea,
metotrexatul trebuie administrat numai de sau sub supravegherea medicilor a căror instruire şi
experienţă includ utilizarea terapiei cu antimetaboliţi.
Datorită riscului unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacientul trebuie informat complet de către
medic asupra riscurilor (incluzând semne şi simptome precoce ale toxicităţii) şi măsurilor de siguranţă
recomandate. Aceştia trebuie să fie informaţi asupra necesităţii consultului imediat la apariţia
semnelor de toxicitate precum şi de monitorizarea semnelor de intoxicaţie (incluzând teste de laborator
uzuale).
Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu creşterea semnificativă a toxicităţii, în
special a suprimării funcţiei măduvei osoase.
S-a raportat că metotrexatul determină la om, afectarea fertilităţii, oligospermie, disfuncţii menstruale
şi amenoree, în cursul tratamentului şi pentru o scurtă perioadă după întreruperea acestuia. În plus
metotrexatul determină la om embriotoxicitate, avort şi defecte fetale. Ca urmare, riscurile posibile
asupra reproducerii trebuie discutate cu pacienţii de sex masculin şi feminin cu potenţial fertil (vezi
pct. 4.6).
Bărbaţii trataţi cu metotrexat nu trebuie să procreeze pe parcursul tratamentului şi timp de cel puţin 6
luni după. Deoarece metotrexatul poate determina tulburări severe şi posibil ireversibile ale
spermatogenezei, bărbaţii trebuie să ceară sfatul unui medic referitor la conservarea spermei înainte de
începerea tratamentului.
A fost raportată encefalopatia/leucoencefalopatia la pacienții oncologici care au primit tratament cu
metotrexat și nu poate fi exclusă pentru tratamentul cu metotrexat în indicațiile non-oncologice.
Trebuie evitat contactul metotrexatului cu tegumentul şi mucoasele. În cazul contaminării, zonele
afectate trebuie clătite cu apă din abundenţă.
Examinări recomandate şi măsuri de siguranţă:
Înainte de începerea tratamentului cu metotrexat sau de reîncepere a acestuia după o perioadă de
pauză:
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este
indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.
În cursul terapiei (săptămânal în primele două săptămâni, apoi la două săptămâni în prima lună, apoi în
funcţie de numărul de leucocite şi de stabilitatea pacientului cel puţin o dată pe lună în următoarele
şase luni şi în continuare o dată la 3 luni):
În cazul creşterii dozelor trebuie luată în considerare creşterea frecvenţa monitorizării. În mod special
pacienţii vârstnici trebuie examinaţi la intervale scurte de timp pentru semne precoce ale toxicităţii.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică determinată de metotrexat poate să apară brusc şi la doze aparent sigure.
Orice scădere marcată a numărului globulelor albe şi a plachetelor sanguine implică întreruperea
imediată a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii
5
trebuie sfătuiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii.
Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să
fie monitorizaţi îndeaproape în ceea ce priveşte hemoleucograma şi plachetele sanguine.
În timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuate biopsii osoase.
Teste funcţionale hepatice:
Trebuie acordată atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice. Nu trebuie iniţiat tratamentul sau
trebuie întrerupt, dacă în cursul tratamentului sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepatice sau biopsiei hepatice. Asemenea rezultate anormale trebuie să revină la normal în
decurs de două săptămâni după care se poate reîncepe tratamentul, la recomandarea medicului.
La 13-20% dintre pacienţi se observă creşteri tranzitorii de 2-3 ori a valorilor transaminazelor
hepatice. Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice şi/sau scăderea albuminei serice pot fi
indicatori ai hepatotoxicităţii severe. Diagnosticul enzimatic nu oferă predicţii adecvate ale dezvoltării
hepatotoxicităţii detectabile morfologic, deoarece în cazul valorilor normale ale transaminazelor
hepatice pot fi prezente numai fibroza hepatică detectabilă histopatologic, şi, mult mai rar
hepatociroza.
În indicaţiile reumatologice, nu există date în sprijinul utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea
hepatotoxicităţii.
La pacienţii cu psoriazis, necesitatea efectuării biopsiei înainte şi în cursul tratamentului este
controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste biochimice
hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient
hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată diferenţiat în fiecare caz şi trebuie să facă diferenţa
dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt
antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice,
antecedentele de boli hepatice, antecedentele heredocolaterale de boli hepatice transmisibile genetic,
diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe
chimice hepatotoxice şi tratament prelungit cu metotrexat sau doze cumulative de 1,5g sau mai mult.
În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea
dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datorită potenţialului său efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie administrate alte medicamente
hepatotoxice suplimentare în cursul tratamentului cu metotrexat decât dacă este absolut necesar, iar
consumul de alcool etilic trebuie evitat sau redus în mare măsură (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o
monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acest lucru trebuie avut în vedere şi în cazul administrării
concomitente de medicaţie hematotoxică (de exemplu leflunomidă).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent deoarece pe parcursul
tratamentului cu metotrexat în cazuri izolate a apărut hepatociroza asociată cu creşteri intermitente ale
transaminazelor hepatice.
3. Funcţia renală trebuie monotorizată prin teste funcţionale renale şi analize ale urinii.
În cazul creşterii creatininei serice doza trebuie redusă. În cazul creşterii creatininemiei peste 2 mg/dl
nu trebuie efectuat tratament cu metotrexat.
Având în vedere că metotrexatul se elimină predominant pe cale renală, este de aşteptat o creştere a
concentraţiilor sanguine în caz de insuficienţă renală, care poate determina apariţia reacţiilor adverse.
În cazul unei posibile insuficienţe renale (de exemplu la pacienţii vârstnici), este necesară o
monitorizare mai atentă. Aceasta este valabilă în special în cazul administrării concomitente de
medicamente care afectează excreţia metotrexatului, determină afectare renală (exemplu
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor
figurate sanguine. În prezenţa factorilor de risc, cum sunt insuficienţa renală, administrarea
concomitentă a medicamentelor nesteroidiene nu este recomandată. Deshidratarea poate, de
asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.
4. Aparatul respirator: Trebuie investigat pacientul cu disfuncţie pulmonară posibilă, în cazul
necesităţii testelor funcţionale hepatice. Pot să apară pneumonii interstiţiale acute sau cronice, deseori
asociate cu eozinofilie, şi s-au raportat decese. Simptomele pulmonare tipice includ dispnee, tuse (în
6
special tuse uscată neproductivă), durere toracică şi febră pentru care pacienţii trebuie monitorizaţi la
fiecare vizită de urmărire ulterioară. Pacienţii trebuie informaţi despre riscul pneumoniei şi sfătuiţi să-
şi anunţe imediat medicul dacă manifestă tuse persistentă sau dispnee.
Metotrexatul trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu simptome pulmonare şi aceştia trebuie investigaţi
atent (inclusiv prin radiografii toracice) pentru a exclude existenţa infecţiilor şi a tumorilor. Dacă se
suspicionează afecţiuni pulmonare induse de metotrexat trebuie iniţiat tratament cu corticosteroizi şi
tratamentul cu metotrexat nu trebuie reînceput.
Afecţiunile pulmonare induse de metotrexat nu au fost întotdeauna complet reversibile.
Simptomele pulmonare necesită diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat.
Afecţiunile pulmonare determinate de metotrexat cum este pneumonita pot să apară acut în orice etapă
a tratamentului şi nu au fost întotdeauna complet reversibile şi au fost raportate deja la orice doză
(incluzând doze mici de 7,5 mg/săptămână)
Pe parcursul tratamentului cu metotrexat pot apare infecţii oportuniste incluzând pneumonia cu
Pneumocistis carinii, care poate avea evoluţie letală. Dacă un pacient prezintă simptome pulmonare
diagnosticul de pneumonie cu Pneumocistis carinii trebuie avut în vedere.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă pulmonară.
O atenţie deosebită se recomandă în cazul prezenţei infecţiilor cronice, inactive (de exemplu herpes,
Zoster, tuberculoză, hepatită B sau C) datorită activării posibile a acestora.
5. Datorită efectului său asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate să afecteze răspunsul la
vaccinări şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Nu trebuie efectuată concomitent
vaccinare cu vacinuri vii.
6. La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne,
caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este
necesară instituirea tratamentului citotoxic.
La pacienţii cu acumulare patologică de lichid în cavităţile corpului (al treilea spaţiu) cum sunt ascita,
sau revărsatul pleural, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metotrexatului este
prelungit.
Exudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea terapiei cu metotrexat.
Afecţiuni care determină deshidratare cum sunt emeza, diareea, stomatita pot determina creşterea
toxicităţii metotrexatului datorită concentraţiilor plasmatice crescute. În aceste cazuri utilizarea
metotrexatului trebuie întreruptă până la dispariţia simptomelor.
Este important să se identifice pacienţii cu valori posibil crescute ale metotrexatului timp de 48 ore de
la tratament, deoarece altfel toxicitatea metotrexatului poate deveni ireversibilă.
Diareea şi stomatita ulcerativă pot fi efecte toxice care necesită întreruperea terapiei, altfel pot să
apară enterite hemoragice şi decese prin perforaţie intestinală.
Dacă apar hematemeză, scaun închis la culoare sau sânge în scaun, tratamentul trebuie întrerupt.
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care conţin acid folic sau folinic sau derivaţi ai
acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.
7. Copii și adolescenți
Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată având în vedere că sunt disponibile date
insuficiente privind eficacitatea şi siguranţa la această grupă de pacienţi.( vezi pct. 4.4).
7
Dermatita indusă de iradiere şi arsurile solare pot să reapară în cursul terapiei cu metotrexat (reacţii de
reactivare).
Leziunile psoriazice pot fi exacerbate în cazul iradierii cu UV simultan cu administrarea de
metotrexat.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic
este "lipsit de sodiu".
Înainte de începerea tratamentului cu Metotrexat Ebewe trebuie confirmat că pacienta nu este gravidă.
Metotrexatul determină embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale la om. Metotrexatul afectează
spermatogeneza şi ovogeneza pe parcursul administrării ceea ce determină scăderea fertilităţii. Aceste
efecte sunt reversibile la întreruperea tratamentului. Pe parcursul tratamentului şi timp de 6 luni după
sunt necesare măsuri contraceptive eficiente. Trebuie discutate riscurile asupra reproducerii şi acordate
sfaturi pacientelor cu potenţial fertil şi partenerilor acestora (vezi pct.4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic au produs
scăderea secreţiei tubulare de metotrexat şi ca o consecinţă creşterea efectului toxic al acestuia. Totuşi,
în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită
reumatoidă concomitent cu medicaţia, nu s-a remarcat creşterea efectelor adverse. Tratamentul
poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu doze mici de
metotrexat, dar numai sub o atentă supraveghere medicală.
Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte
probabilitatea efectelor toxice ale metotrexatului.
Pacienţii care utilizează în cursul terapiei cu metotrexat medicamente potenţial hepatotoxice (de
exemplu leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină şi retinoizi) trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
posibila creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu
Metotrexat Ebewe.
Administrarea medicamentelor cu efect hematotoxic adiţional (de exemplu metamizol) creşte
posibilitatea efectelor hematotoxice severe ale metotrexatului.
Trebuie avute în vedere interacţiunile farmacocinetice între metotrexat, medicamentele
anticonvulsivante (scad concentraţia metotrexatului în sânge) şi 5-fluorouracil (creşte t
½ al 5-
fluorouracilului).
Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele,
derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe
locurile de legare de pe albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a
dozei).
Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi
astfel să determine de asemenea o creştere indirectă a dozei.
Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot –
în cazuri izolate – să reducă clearance-ul metotrexatului şi astfel pot determina creşterea concentraţiei
serice de metotrexat, cu toxicitate simultană hematologică şi gastro-intestinală.
Antibioticele cu administrare pe cale orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbţia intestinală de metotrexat sau să interfere cu
circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau supresia metabolismului bacterian.
Sub (pre-) tratament cu substanţe care pot avea efecte adverse asupra măduvei osoase (de exemplu
sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie avut în vedere riscul
major de tulburări hematopoietice.
Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu
sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea toxicităţii metotrexatului. De
8
aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic. Pe de altă
parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu vitamine
care conţin acid folic sau derivaţi, poate afecta eficacitatea metotrexatului.
În cazul administrării concomitente de Metotrexat Ebewe şi alte medicamente antireumatice (de
exemplu compuşi cu aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină), în
general nu sunt anticipate creşteri ale efectelor toxice ale metotrexatului.
În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazină poate să crească eficacitatea metotrexatului prin
inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină rezultând creşterea riscului de efecte adverse,
ceea ce s-a observat în câteva studii la un număr redus de pacienţi.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei protonice ca omeprazol sau pantoprazol poate
determina interacţiuni:
Administrarea concomitentă de metotrexat şi omeprazol a cauzat o întârziere a eliminării renale de
metotrexat. Într-un singur caz, când metotrexat s-a administrat în asociere cu pantoprazol, s-a observat
inhibarea eliminării renale a metabolitului 7- hidroximetotrexat, care s-a manifestat prin mialgii şi
tremurături.
Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai
negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate
fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.
Utilizarea asociată de metotrexat şi leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul
determină creşterea concentraţiei plasmatice de mercaptopurine. De aceea, asocierea acestora poate
necesita ajustarea dozelor.
În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecţii este mare,
asocierea de metotrexat cu imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţie.
Anestezicele sau oxidul nitric potenţează efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului folic
şi determină mielosupresie şi stomatită. Acestea pot fi reduse prin administrarea folinatului de calciu.
Colestiramina poate creşte eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulaţiei entero-
hepatice.
Trebuie luată în considerare diminuarea clearance-ului metotrexatului în cazul asocierii cu alte
medicamente citostatice.
Radioterapia efectuată pe parcursul tratamentului cu metotrexat poate creşte riscul de necroză a
ţesuturilor moi sau a oaselor.
Având în vedere posibilul efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica rezultatele
vaccinărilor şi ale testelor (procedurilor imunologice pentru înregistrarea reacţiilor imune). În cursul
tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri vii (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.6
Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Metotrexat Ebewe este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct 4.3). În studiile la animale, s-a
evidenţiat că metotrexatul are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, în special în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatul are efect teratogen la om; s-au
raportat cazuri de deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea unui număr limitat de gravide
(42) a determinat o creştere a incidenţei (1:14) malformaţiilor (în relaţie cu medicaţia -craniene,
cardiovasculare şi a extremităţilor). Când metotrexatul s-a întrerupt înainte de momentul concepţiei, s-
au raportat sarcini normale. În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care sensibilitatea la
infecţii este mare, asocierea de metotrexat cu imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţii.
9
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat şi pacienţii maturi
sexual (bărbaţi şi femei), trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în cursul tratamentului cu
Metotrexat Ebewe şi încă 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4). Dacă totuşi apare o sarcină
în timpul tratamentului, trebuie să se ofere informaţii privind riscul efectelor dăunătoare ale
tratamentului asupra copilului.
Alăptarea
Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii toxice la sugar, tratamentul
este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este
absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea înainte de tratament.
Fertilitate
Deoarece metotrexatul poate fi genotoxic, femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să
consulte un centru de îndrumare genetică, dacă este posibil, înainte de inițierea tratamentului, iar
bărbații trebuie să solicite sfaturi în legătură cu posibilitatea conservării spermei înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului pot să apară simptome la nivel nervos central, cum ar fi fatigabilitate şi
confuzie. Metotrexat Ebewe are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de valorile dozelor şi frecvenţa administrării de
Metotrexat Ebewe. Totuşi, având în vedere că efectele adverse pot să apară chiar şi la doze mici, este
absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de
reacţii adverse, doza trebuie redusă sau terapia trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsurile
corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrată cu precauţie, sub o evaluare
atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizându-se următoarele convenţii:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/100 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile)
Informaţii suplimentare sunt oferite în tabelul următor. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Pot apare următoarele reacţii adverse
Foarte
frecevente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvență
necunoscut
ă
Infecţii şi
infestări * Sepsis, infecţii
oportuniste (pot fi
letale în unele
cazuri), infecţii
produse de
Cytomegalovirus
În plus, au fost
raportate
nocardioză,
histoplasmoză şi
10micoză
criptococică,
herpes simplex
diseminat
Tulburări
cardiace Pericardită,
revărsat
pericardic,
tamponadă
cardiacă
Tulburări
hematologic
e şi limfatice
* Leucopenie,
trombocitop
enie, anemie Pancitopenie,
agranulocitoză,
tulburări
hematopoietice. Anemie
megaloblas
tică Evoluţii severe de
deprimare
medulară , anemie
aplastică,
limfadenopatie,
tulburări
limfoproliferative
(partial
reversibile),
eozinofilie şi
neutropenie.
Primele semne ale
acestor
complicaţii care
pun în pericol
viaţa sunt febră,
durere în gât,
ulceraţii orale,
simptome
asemănătoare
gripei, epistaxis şi
dermatoragie.
Utilizarea
metotrexatului
trebuie întreruptă
imediat dacă
numărul celulelor
sanguine scade
semnificativ.
Tulburări ale
sistemului
imunitar * Reacţii alergice,
şoc anafilactic Imunosupresie,
hipogamaglobulin
emie
Vasculită alergică
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Diabet zaharat
Tulburări
psihice Depresie Tulburări
ale
dispoziţiei Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos
* Cefalee,
fatigabilitate
, somnolenţă Vertij, stare de
confuzie, , crize
convulsive Dureri, astenie
musculară sau
parestezii ale
extremităţilor,
modificări ale
simţului gustativ
(gust metalic),
meningită acută
aseptică cu
meningism
(paralizii,
vărsături), ,Leucoence
falopatie
Tulburări
oculare Tulburări
severe de Conjunctivită,
retinopatie
11vedere
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Cazuri
individuale de
limfoame, care
scad ca număr o
dată cu
întreruperea
tratamentului cu
metotrexat. Intr-
un studiu recent,
nu s-a putut
stabili cu
exactitate că
terapia cu
metotrexat
creşte incidenţa
limfoamelor
Tulburări
vasculare Vasculită (ca
simptome toxice
severe) Hipotensiu
ne
arterială,
eveniment
e
trombemb
olice
(incluzând
tromboză
cerebrală şi
arterială,
trombofleb
ite,
tromboza
venelor
profunde,
tromboza
venei
retiniene,
embolism
pulmonar).
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Complicaţii
pulmonare
datorate
alveolitei
interstiţiale/p
neumonită şi
decese în
relaţie cu
acestea
(independent
de doză şi
durata
tratamentulu
i cu
metotrexat).
Simptomele
tipice pot fi :
stare
generală de
boală, tuse
uscată Fibroză
pulmonară Faringită,
apnee,
reacţii de
astm
bronşic cu
tuse,
dispnee şi
teste
anormale
ale funcţiei
pulmonare Pneumonie cu
pneumocystis
carinii şi alte
infecţii
pulmonare,
dispnee, boală
pulmonară
obstructivă.
Revărsat pleural
12 iritativă ;
dispnee
progresând
la dispneea
de repaus,
dureri
toracice,
febră. Dacă
se
suspicioneaz
ă astfel de
complicaţii
se întrerupe
administrare
a de
Metotrexat
Ebewe
imediat şi
trebuie
excluse
infecţiile
(inclusiv
pneumonia)
Tulburări
gastro-
intestinale
* Pierderea
apetitului
alimentar,
greaţă,
vărsături,
dureri
abdominale,
inflamaţii şi
ulceraţii ale
mucoasei
bucale şi
faringiene
(în special în
cursul
primelor 24-
48 ore după
administrare
a de
Metotrexat
Ebewe),
stomatită,
dispepsie, Diaree (în
special în
cursul
primelor 24-
48 ore după
administrare
a de
Metotrexat), Ulceraţii şi
hemoragii la
nivelul tractului
gastro-intestinal Enterită,
melenă,
gingivită,
malabsorbţ
ie Hematemeză,
megacolon toxic
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
valorilor
enzimelor
hepatice
(ALAT,
ASAT,
fosfataza
alcalină şi
bilirubină) Apariţia
steatozei,
fibrozei şi
cirozei hepatice
(apar frecvent
chiar dacă se
face
monitorizarea
regulată a
valorilor
normale ale
enzimelor
hepatice);
scăderea
albuminelor
serice. Hepatită
acută şi
hepatotoxi
citate Reactivarea
hepatitei cronice,
degenerare acută
hepatică,
insuficienţă
hepatică. Mai
mult s-au
remarcat hepatită
cu herpes
simplex, şi
insuficienţă
hepatică (a se
vedea secţiunea
despre biopsia
hepatică de la pct.
4.4).
Afecţiuni
cutanate şi Exantem,
eritem, Urticarie,
fotosensibilizareAccentua
rea Paronichie acută,
furunculoză,
13 ale ţesutului
subcutanat
prurit.
,
accentuarea
pigmentării
tegumentelor,
căderea părului,
vindecare
anormală a
rănilor, creşterea
nodulilor
reumatici,
herpes zoster,
leziuni
dureroase la
nivelul plăcii
psoriazice
(leziunile
psoriazice se pot
exacerba
datorită
radiaţiilor UV
pe parcursul
tratamentului
concomitent cu
metotrexat (vezi
de asemenea
pct.4.4), reacţii
toxice severe,
vasculită, erupţii
herpetiforme pe
tegumente,
sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (sindrom
Lyell), pigmentări
i unghiilor,
onicoliză,
peteşii,
echimoze,
eritem
multiform,
erupţii
eritematoa
se cutanate telangiectazii,
hidradenită.
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Artralgii,
mialgii,
osteoporoză Fracturi de
stres
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Inflamaţii şi
ulceraţii ale
vezicii urinare
(posibil cu
hematurie),
disurie. Insuficienţ
ă renală,
oligurie,
anurie,
azotemie Proteinurie
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare După
administrarea
intramusculară a
metotrexatului
la locul de
injectare pot
apare reacţii
adverse locale
(senzaţie de
arsură) sau
afectarea
ţesuturilor
(formarea de
abcese sterile, Febră,
Administrarea
subcutanată a
metotrexatului
arată toleranţă
locală bună. Până
în prezent s-au
observat numai
reacţii locale
uşoare care s-au
redus pe parcursul
tratamentului.
14 distrugerea
ţesutului adipos)
Investigaţii
diagnostice
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Inflamaţii şi
ulceraţii ale
vaginului Oligosper
mie,
tulburări
ale
menstruaţi
ei scăderea
libidoului,
impotenţă, secreţii
vaginale,
infertilitate,
ginecomastie.
Gradul şi forma severităţii reacţiilor adverse depende de doză şi de frecvenţa administrării. Prin
urmare, deoarece reacţiile adverse severe pot apare şi la doze mici, este absolut necesar ca pacienţii să
fie monitorizaţi de către medic la intervale scurte de timp.
Atunci când metotrexatul este administrat intramuscular, reacţiile adverse locale (senzaţie de arsură)
sau afectarea ţesuturilor local (formarea de abcese sterile sau distrugerea ţesutului adipos) se pot
manifesta frecvent. Administrarea subcutanată a metotrexatului este de obicei bine tolerată local. Pe
parcursul tratamentului s-au observat numai reacţii cutanate locale uşoare ce s-au redus în intensitate.
4.9 Supradozaj
a) Simptome ale supradozajului
Efectul toxic al metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic şi gastrointestinal.
Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie a
măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii
gastrointestinale şi sângerări gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.
Există raportări privind decese datorate sepsisului, şocului septic, insuficienţei renale şi anemiei
aplastice.
b) Tratamentul supradozajului
Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.
În cazul unui supradozaj accidental, o doză de folinat de calciu egală cu sau mai mare decât doza
nocivă de metotrexat, trebuie administrată intravenos sau intramuscular în decursul unei ore
continuându-se apoi până ce concentraţia serică de metotrexat ajunge sub valoarea de 10
-7 mol/l.
În cazul unei supradoze masive, poate fi necesară hidratare şi alcalinizarea urinii pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a demonstrat că nici
hemodializa, nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea metotrexatului. S-a raportat că se
poate realiza un clearance eficace al metotrexatului prin hemodializa acută, intermitentă, utilizându-se
dializorul cu flux înalt.
La pacienţii cu artrită reumatoidă, artrită poliarticulară juvenilă idiopatică, artrită psoriazică sau
psoriazis, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptomele
gastrointestinale, inflamaţia mucoasei bucale, căderea părului şi creşterea valorilor enzimelor
hepatice), vezi pct.4.5. Înainte de a utiliza medicamente cu acid folic, este recomandată monitorizarea
concentraţiei vitaminei B
12 , deoarece acidul folic poate masca existenţa unei deficienţe de vitamină
B
12 , în special la adulţii cu vârsta peste 50 ani.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antimetaboliţi analogi ai acidului folic
Codul ATC: L01BA01
15
Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, care aparţine clasei de medicamente citotoxice
cunoscute sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei
dihidrofolat-reductază, inhibând astfel sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea
metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice se datorează unui
efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei
extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste
efecte.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Când se
administrează doze reduse (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, deşi dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-
individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore.
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
similare. Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari în ficat, rinichi şi splină sub formă de
poliglutamaţi, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze
mici, metotrexatul trece în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300mg/kg), s-au constatat
în fluide concentraţii de 4 şi 7 μg/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de înjumătăţire poate fi
prelungit de până la 4 ori faţă de cel normal. La pacienţii care prezintă cel un“al treilea spaţiu” de
distribuţie (revărsat pleural, ascită), timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi de până la 4 ori mai
mare.
Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul
principal este 7-hidroximetotrexat.
Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din
7- hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică
Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au relevat efecte toxice
cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.
Potenţial mutagen şi carcinogen
În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial
tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vitro cât şi
in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,
şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate pe maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt
similare cu cele de la om.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Vezi pct. 6.6.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25
0C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Metotrexat Ebewe soluţie injectabilă este disponibil în seringi preumplute, din sticlă incoloră (tip I în
conformitate cu Ph. Eur) cu o capacitate de 1,25 ml, 2,25 ml sau 3,00 ml, cu un capac tip elastomer şi
un piston din elastomer.
Fiecare cutie conţine 1, 4 sau 5 seringi preumplute a 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml, 2,0 ml soluţie injectabilă,
ace de unică folosinţă pentru injectare şi tampoane cu alcool.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă celor pentru alte citostatice, în
conformitate cu cerinţele locale. Personalul medical aflat în cursul sarcinii nu trebuie să manipuleze
şi/sau să administreze Metotrexat Ebewe.
Pentru unică utilizare. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale
pentru produsele citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, A-4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4372/2012/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metotrexat Ebewe 10 mg/ml soluţie injectabilă, în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie conţine metotrexat 10 mg (sub formă de metotrexat disodic 10,97 ).
Excipienți cu efect cunoscut:
Medicamentul conţine sodiu 3,8 mg/ml (0,16 mmol/ml sodiu).
O seringă preumplută a 0,75 ml conţine metotrexat 7,5 mg.
O seringă preumplută a 1 ml conţine metotrexat 10 mg.
O seringă preumplută a 1,5 ml conţine metotrexat 15 mg.
O seringă preumplută a 2 ml ml conţine metotrexat 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Poliartrită reumatoidă activă, la pacienţi adulţi
- Forme severe poliartritice ale artritei idiopatice juvenile (AJI) active când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
- Forme severe, recalcitrante şi dezabilitante de psoriazis, care nu răspund adecvat la alte forme de
tratament cum ar fi fototerapia, PUVA sau retinoizii şi artrita psoriazică severă la pacienţii adulţi
4.2 Doze şi mod de administrare
Atenţionări importante referitoare la dozarea metotrexatului:
În tratamentul afecţiunilor reumatice sau a afecţiunilor tegumentare metotrexatul trebuie utilizat numai
o dată pe săptămână. Dozarea greşită a metotrexatului poate determina reacţii adverse severe inclusiv
cu evoluţie letală. Vă rugăm să citiţi acest paragraf din RCP cu mare atenţie.
Metotrexat Ebewe trebuie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele
proprietăţi ale medicamentului şi modului lui de acţiune. Metotrexat Ebewe se administrează injectabil
o dată pe săptămână.
Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metotrexat Ebewe se administrează
numai o dată pe săptămână.
2
Se recomandă precizarea unei anumite zile din săptămână ca „zi pentru injecţie”
Administrarea de rutină trebuie făcută de personal medical. Dacă starea clinică permite, în anumite
situaţii, medicul poate decide ca pacientul să-şi autoadministreze medicamentul. În aceste cazuri, este
obligatorie instruirea detaliată a pacientului efectuată de către medic în vederea administrării
medicamentului.
Doze la pacienţi cu poliartrită reumatoidă:
Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea
terapiei, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.
Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie
intramuscular sau intravenos. În funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de tolerabilitatea
manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat cu 2,5 mg pe săptămână. Nu trebuie
depăşită doza de 25 mg pe săptămână. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi
asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la
tratament este de aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice
dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere posibilă.
Copii și adolescenți
Doze la copii şi adolescenţi cu forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice:
Doza recomandată este 10 – 15 mg /m2 suprafaţă corporală (BSA)/săptămână. În cazurile refractare la
tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafaţă corporală /săptămână.
Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei este indicată o creştere a frecvenţei monitorizării
tratamentului.
Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea
parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară.
Pacienţii cu AJI trebuie să se adreseze totdeauna unităţilor de reumatologie specializate în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată, datorită datelor insuficiente privind siguranţa
şi eficacitatea administrării la această grupă de pacienţi.( vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică:
Se recomandă administrarea unei doze de testare de 5-10 mg, pe cale parenterală, cu o săptămână
înainte de iniţierea terapiei, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată
este 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular sau
intravenos. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de necesităţi dar, nu trebuie depăşită o doză
săptămânală maximă de 30 mg metotrexat. Răspunsul la tratament este de aşteptat, în general, după
aproximativ 2-6 săptămâni. După obţinerea răspunsului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat
până la doza minimă eficace de întreţinere.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Metotrexat Ebewe trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Dozele trebuie
ajustate după cum urmează:
% din doză care trebuie administrat
Clearance-ul creatininei ( ml/min)
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală
hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special datorată consumului de alcool etilic.
Metotrexatul este contraindicat dacă valorile bilirubinei sunt > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).
> 50 100%
20 - 50 50%
< 20 Nu trebuie utilizat Metotrexat Ebewe
3
Vârstnici
Trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii vârstnici datorită reducerii funcţiilor
hepatice şi renale, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care se produc odată cu înaintarea în vârstă.
Utilizarea la pacienţi cu al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită)
Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al Metotrexat Ebewe poate fi prelungit de 4 ori valoarea
normală la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie, pot fi necesare reducerea dozei sau în unele
cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct.5.2 şi 4.4).
Durată şi mod de administrare:
Medicamentul este numai pentru o singură utilizare.
Metotrexat Ebewe soluţie injectabilă poate fi injectat pe cale intramusculară, intravenoasă sau
subcutanată.
La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.
Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6.
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, practic fără particule.
Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare,
zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vezi pct. 6.6
Tratamentul cu Metotrexat Ebewe în poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, psoriazisul
vulgar sever şi artrita psoriazică este pe termen lung.
Poliartrita reumatoidă
Răspunsul la tratament la pacienţii cu artrită reumatoidă este de aşteptat să apară după 4-8 săptămâni.
Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.
Forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică
În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat după 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau
întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.
Notă:
Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o
reducere a dozelor, datorită biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală.
Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luată în considerare administrarea de suplimente cu
acid folic sau folinic.
4.3 Contraindicaţii
Metotrexat Ebewe este contraindicat în:
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii de la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică (vezi, de asemenea, pct 4.2),
- Abuz de alcool etilic,
- Insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 20 ml/min, vezi, de asemenea, pct 4.2),
- Discrazii sanguine pre-existente cum ar fi hipoplazia măduvei osoase, leucopenie,
trombocitopenie sau anemie semnificativă,
- Imunodeficienţă
- Infecţii severe, acute sau cronice cum ar fi tuberculoza şi HIV,
- Stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale şi boală ulceroasă gastro-intestinală diagnosticată,
4
- Sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),
- Vaccinare concomitentă cu vaccinuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie informaţi în mod clar că terapia se administrează o dată pe săptămână şi nu în
fiecare zi.
Administrarea incorectă a metotrexatului poate determina efecte adverse severe, inclusiv cu evoluţie
letală. Personalul medical şi pacienţii trebuie instruiţi cu atenţie.
Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele
unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate fără întârziere. De aceea,
metotrexatul trebuie administrat numai de sau sub supravegherea medicilor a căror instruire şi
experienţă includ utilizarea terapiei cu antimetaboliţi.
Datorită riscului unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacientul trebuie informat complet de către
medic asupra riscurilor (incluzând semne şi simptome precoce ale toxicităţii) şi măsurilor de siguranţă
recomandate. Aceştia trebuie să fie informaţi asupra necesităţii consultului imediat la apariţia
semnelor de toxicitate precum şi de monitorizarea semnelor de intoxicaţie (incluzând teste de laborator
uzuale).
Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu creşterea semnificativă a toxicităţii, în
special a suprimării funcţiei măduvei osoase.
S-a raportat că metotrexatul determină la om, afectarea fertilităţii, oligospermie, disfuncţii menstruale
şi amenoree, în cursul tratamentului şi pentru o scurtă perioadă după întreruperea acestuia. În plus
metotrexatul determină la om embriotoxicitate, avort şi defecte fetale. Ca urmare, riscurile posibile
asupra reproducerii trebuie discutate cu pacienţii de sex masculin şi feminin cu potenţial fertil (vezi
pct. 4.6).
Bărbaţii trataţi cu metotrexat nu trebuie să procreeze pe parcursul tratamentului şi timp de cel puţin 6
luni după. Deoarece metotrexatul poate determina tulburări severe şi posibil ireversibile ale
spermatogenezei, bărbaţii trebuie să ceară sfatul unui medic referitor la conservarea spermei înainte de
începerea tratamentului.
A fost raportată encefalopatia/leucoencefalopatia la pacienții oncologici care au primit tratament cu
metotrexat și nu poate fi exclusă pentru tratamentul cu metotrexat în indicațiile non-oncologice.
Trebuie evitat contactul metotrexatului cu tegumentul şi mucoasele. În cazul contaminării, zonele
afectate trebuie clătite cu apă din abundenţă.
Examinări recomandate şi măsuri de siguranţă:
Înainte de începerea tratamentului cu metotrexat sau de reîncepere a acestuia după o perioadă de
pauză:
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este
indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.
În cursul terapiei (săptămânal în primele două săptămâni, apoi la două săptămâni în prima lună, apoi în
funcţie de numărul de leucocite şi de stabilitatea pacientului cel puţin o dată pe lună în următoarele
şase luni şi în continuare o dată la 3 luni):
În cazul creşterii dozelor trebuie luată în considerare creşterea frecvenţa monitorizării. În mod special
pacienţii vârstnici trebuie examinaţi la intervale scurte de timp pentru semne precoce ale toxicităţii.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică determinată de metotrexat poate să apară brusc şi la doze aparent sigure.
Orice scădere marcată a numărului globulelor albe şi a plachetelor sanguine implică întreruperea
imediată a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii
5
trebuie sfătuiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii.
Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să
fie monitorizaţi îndeaproape în ceea ce priveşte hemoleucograma şi plachetele sanguine.
În timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuate biopsii osoase.
Teste funcţionale hepatice:
Trebuie acordată atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice. Nu trebuie iniţiat tratamentul sau
trebuie întrerupt, dacă în cursul tratamentului sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepatice sau biopsiei hepatice. Asemenea rezultate anormale trebuie să revină la normal în
decurs de două săptămâni după care se poate reîncepe tratamentul, la recomandarea medicului.
La 13-20% dintre pacienţi se observă creşteri tranzitorii de 2-3 ori a valorilor transaminazelor
hepatice. Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice şi/sau scăderea albuminei serice pot fi
indicatori ai hepatotoxicităţii severe. Diagnosticul enzimatic nu oferă predicţii adecvate ale dezvoltării
hepatotoxicităţii detectabile morfologic, deoarece în cazul valorilor normale ale transaminazelor
hepatice pot fi prezente numai fibroza hepatică detectabilă histopatologic, şi, mult mai rar
hepatociroza.
În indicaţiile reumatologice, nu există date în sprijinul utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea
hepatotoxicităţii.
La pacienţii cu psoriazis, necesitatea efectuării biopsiei înainte şi în cursul tratamentului este
controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste biochimice
hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient
hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată diferenţiat în fiecare caz şi trebuie să facă diferenţa
dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt
antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice,
antecedentele de boli hepatice, antecedentele heredocolaterale de boli hepatice transmisibile genetic,
diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe
chimice hepatotoxice şi tratament prelungit cu metotrexat sau doze cumulative de 1,5g sau mai mult.
În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea
dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datorită potenţialului său efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie administrate alte medicamente
hepatotoxice suplimentare în cursul tratamentului cu metotrexat decât dacă este absolut necesar, iar
consumul de alcool etilic trebuie evitat sau redus în mare măsură (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o
monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acest lucru trebuie avut în vedere şi în cazul administrării
concomitente de medicaţie hematotoxică (de exemplu leflunomidă).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent deoarece pe parcursul
tratamentului cu metotrexat în cazuri izolate a apărut hepatociroza asociată cu creşteri intermitente ale
transaminazelor hepatice.
3. Funcţia renală trebuie monotorizată prin teste funcţionale renale şi analize ale urinii.
În cazul creşterii creatininei serice doza trebuie redusă. În cazul creşterii creatininemiei peste 2 mg/dl
nu trebuie efectuat tratament cu metotrexat.
Având în vedere că metotrexatul se elimină predominant pe cale renală, este de aşteptat o creştere a
concentraţiilor sanguine în caz de insuficienţă renală, care poate determina apariţia reacţiilor adverse.
În cazul unei posibile insuficienţe renale (de exemplu la pacienţii vârstnici), este necesară o
monitorizare mai atentă. Aceasta este valabilă în special în cazul administrării concomitente de
medicamente care afectează excreţia metotrexatului, determină afectare renală (exemplu
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor
figurate sanguine. În prezenţa factorilor de risc, cum sunt insuficienţa renală, administrarea
concomitentă a medicamentelor nesteroidiene nu este recomandată. Deshidratarea poate, de
asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.
4. Aparatul respirator: Trebuie investigat pacientul cu disfuncţie pulmonară posibilă, în cazul
necesităţii testelor funcţionale hepatice. Pot să apară pneumonii interstiţiale acute sau cronice, deseori
asociate cu eozinofilie, şi s-au raportat decese. Simptomele pulmonare tipice includ dispnee, tuse (în
6
special tuse uscată neproductivă), durere toracică şi febră pentru care pacienţii trebuie monitorizaţi la
fiecare vizită de urmărire ulterioară. Pacienţii trebuie informaţi despre riscul pneumoniei şi sfătuiţi să-
şi anunţe imediat medicul dacă manifestă tuse persistentă sau dispnee.
Metotrexatul trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu simptome pulmonare şi aceştia trebuie investigaţi
atent (inclusiv prin radiografii toracice) pentru a exclude existenţa infecţiilor şi a tumorilor. Dacă se
suspicionează afecţiuni pulmonare induse de metotrexat trebuie iniţiat tratament cu corticosteroizi şi
tratamentul cu metotrexat nu trebuie reînceput.
Afecţiunile pulmonare induse de metotrexat nu au fost întotdeauna complet reversibile.
Simptomele pulmonare necesită diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat.
Afecţiunile pulmonare determinate de metotrexat cum este pneumonita pot să apară acut în orice etapă
a tratamentului şi nu au fost întotdeauna complet reversibile şi au fost raportate deja la orice doză
(incluzând doze mici de 7,5 mg/săptămână)
Pe parcursul tratamentului cu metotrexat pot apare infecţii oportuniste incluzând pneumonia cu
Pneumocistis carinii, care poate avea evoluţie letală. Dacă un pacient prezintă simptome pulmonare
diagnosticul de pneumonie cu Pneumocistis carinii trebuie avut în vedere.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă pulmonară.
O atenţie deosebită se recomandă în cazul prezenţei infecţiilor cronice, inactive (de exemplu herpes,
Zoster, tuberculoză, hepatită B sau C) datorită activării posibile a acestora.
5. Datorită efectului său asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate să afecteze răspunsul la
vaccinări şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Nu trebuie efectuată concomitent
vaccinare cu vacinuri vii.
6. La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne,
caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este
necesară instituirea tratamentului citotoxic.
La pacienţii cu acumulare patologică de lichid în cavităţile corpului (al treilea spaţiu) cum sunt ascita,
sau revărsatul pleural, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metotrexatului este
prelungit.
Exudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea terapiei cu metotrexat.
Afecţiuni care determină deshidratare cum sunt emeza, diareea, stomatita pot determina creşterea
toxicităţii metotrexatului datorită concentraţiilor plasmatice crescute. În aceste cazuri utilizarea
metotrexatului trebuie întreruptă până la dispariţia simptomelor.
Este important să se identifice pacienţii cu valori posibil crescute ale metotrexatului timp de 48 ore de
la tratament, deoarece altfel toxicitatea metotrexatului poate deveni ireversibilă.
Diareea şi stomatita ulcerativă pot fi efecte toxice care necesită întreruperea terapiei, altfel pot să
apară enterite hemoragice şi decese prin perforaţie intestinală.
Dacă apar hematemeză, scaun închis la culoare sau sânge în scaun, tratamentul trebuie întrerupt.
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care conţin acid folic sau folinic sau derivaţi ai
acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.
7. Copii și adolescenți
Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată având în vedere că sunt disponibile date
insuficiente privind eficacitatea şi siguranţa la această grupă de pacienţi.( vezi pct. 4.4).
7
Dermatita indusă de iradiere şi arsurile solare pot să reapară în cursul terapiei cu metotrexat (reacţii de
reactivare).
Leziunile psoriazice pot fi exacerbate în cazul iradierii cu UV simultan cu administrarea de
metotrexat.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic
este "lipsit de sodiu".
Înainte de începerea tratamentului cu Metotrexat Ebewe trebuie confirmat că pacienta nu este gravidă.
Metotrexatul determină embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale la om. Metotrexatul afectează
spermatogeneza şi ovogeneza pe parcursul administrării ceea ce determină scăderea fertilităţii. Aceste
efecte sunt reversibile la întreruperea tratamentului. Pe parcursul tratamentului şi timp de 6 luni după
sunt necesare măsuri contraceptive eficiente. Trebuie discutate riscurile asupra reproducerii şi acordate
sfaturi pacientelor cu potenţial fertil şi partenerilor acestora (vezi pct.4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic au produs
scăderea secreţiei tubulare de metotrexat şi ca o consecinţă creşterea efectului toxic al acestuia. Totuşi,
în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită
reumatoidă concomitent cu medicaţia, nu s-a remarcat creşterea efectelor adverse. Tratamentul
poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu doze mici de
metotrexat, dar numai sub o atentă supraveghere medicală.
Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte
probabilitatea efectelor toxice ale metotrexatului.
Pacienţii care utilizează în cursul terapiei cu metotrexat medicamente potenţial hepatotoxice (de
exemplu leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină şi retinoizi) trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
posibila creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu
Metotrexat Ebewe.
Administrarea medicamentelor cu efect hematotoxic adiţional (de exemplu metamizol) creşte
posibilitatea efectelor hematotoxice severe ale metotrexatului.
Trebuie avute în vedere interacţiunile farmacocinetice între metotrexat, medicamentele
anticonvulsivante (scad concentraţia metotrexatului în sânge) şi 5-fluorouracil (creşte t
½ al 5-
fluorouracilului).
Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele,
derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe
locurile de legare de pe albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a
dozei).
Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi
astfel să determine de asemenea o creştere indirectă a dozei.
Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot –
în cazuri izolate – să reducă clearance-ul metotrexatului şi astfel pot determina creşterea concentraţiei
serice de metotrexat, cu toxicitate simultană hematologică şi gastro-intestinală.
Antibioticele cu administrare pe cale orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbţia intestinală de metotrexat sau să interfere cu
circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau supresia metabolismului bacterian.
Sub (pre-) tratament cu substanţe care pot avea efecte adverse asupra măduvei osoase (de exemplu
sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie avut în vedere riscul
major de tulburări hematopoietice.
Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu
sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea toxicităţii metotrexatului. De
8
aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic. Pe de altă
parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu vitamine
care conţin acid folic sau derivaţi, poate afecta eficacitatea metotrexatului.
În cazul administrării concomitente de Metotrexat Ebewe şi alte medicamente antireumatice (de
exemplu compuşi cu aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină), în
general nu sunt anticipate creşteri ale efectelor toxice ale metotrexatului.
În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazină poate să crească eficacitatea metotrexatului prin
inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină rezultând creşterea riscului de efecte adverse,
ceea ce s-a observat în câteva studii la un număr redus de pacienţi.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei protonice ca omeprazol sau pantoprazol poate
determina interacţiuni:
Administrarea concomitentă de metotrexat şi omeprazol a cauzat o întârziere a eliminării renale de
metotrexat. Într-un singur caz, când metotrexat s-a administrat în asociere cu pantoprazol, s-a observat
inhibarea eliminării renale a metabolitului 7- hidroximetotrexat, care s-a manifestat prin mialgii şi
tremurături.
Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai
negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate
fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.
Utilizarea asociată de metotrexat şi leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul
determină creşterea concentraţiei plasmatice de mercaptopurine. De aceea, asocierea acestora poate
necesita ajustarea dozelor.
În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecţii este mare,
asocierea de metotrexat cu imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţie.
Anestezicele sau oxidul nitric potenţează efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului folic
şi determină mielosupresie şi stomatită. Acestea pot fi reduse prin administrarea folinatului de calciu.
Colestiramina poate creşte eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulaţiei entero-
hepatice.
Trebuie luată în considerare diminuarea clearance-ului metotrexatului în cazul asocierii cu alte
medicamente citostatice.
Radioterapia efectuată pe parcursul tratamentului cu metotrexat poate creşte riscul de necroză a
ţesuturilor moi sau a oaselor.
Având în vedere posibilul efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica rezultatele
vaccinărilor şi ale testelor (procedurilor imunologice pentru înregistrarea reacţiilor imune). În cursul
tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri vii (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.6
Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Metotrexat Ebewe este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct 4.3). În studiile la animale, s-a
evidenţiat că metotrexatul are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, în special în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatul are efect teratogen la om; s-au
raportat cazuri de deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea unui număr limitat de gravide
(42) a determinat o creştere a incidenţei (1:14) malformaţiilor (în relaţie cu medicaţia -craniene,
cardiovasculare şi a extremităţilor). Când metotrexatul s-a întrerupt înainte de momentul concepţiei, s-
au raportat sarcini normale. În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care sensibilitatea la
infecţii este mare, asocierea de metotrexat cu imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţii.
9
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat şi pacienţii maturi
sexual (bărbaţi şi femei), trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în cursul tratamentului cu
Metotrexat Ebewe şi încă 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4). Dacă totuşi apare o sarcină
în timpul tratamentului, trebuie să se ofere informaţii privind riscul efectelor dăunătoare ale
tratamentului asupra copilului.
Alăptarea
Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii toxice la sugar, tratamentul
este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este
absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea înainte de tratament.
Fertilitate
Deoarece metotrexatul poate fi genotoxic, femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să
consulte un centru de îndrumare genetică, dacă este posibil, înainte de inițierea tratamentului, iar
bărbații trebuie să solicite sfaturi în legătură cu posibilitatea conservării spermei înainte de începerea
tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului pot să apară simptome la nivel nervos central, cum ar fi fatigabilitate şi
confuzie. Metotrexat Ebewe are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de valorile dozelor şi frecvenţa administrării de
Metotrexat Ebewe. Totuşi, având în vedere că efectele adverse pot să apară chiar şi la doze mici, este
absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de
reacţii adverse, doza trebuie redusă sau terapia trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsurile
corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrată cu precauţie, sub o evaluare
atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizându-se următoarele convenţii:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/100 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile)
Informaţii suplimentare sunt oferite în tabelul următor. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Pot apare următoarele reacţii adverse
Foarte
frecevente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvență
necunoscut
ă
Infecţii şi
infestări * Sepsis, infecţii
oportuniste (pot fi
letale în unele
cazuri), infecţii
produse de
Cytomegalovirus
În plus, au fost
raportate
nocardioză,
histoplasmoză şi
10micoză
criptococică,
herpes simplex
diseminat
Tulburări
cardiace Pericardită,
revărsat
pericardic,
tamponadă
cardiacă
Tulburări
hematologic
e şi limfatice
* Leucopenie,
trombocitop
enie, anemie Pancitopenie,
agranulocitoză,
tulburări
hematopoietice. Anemie
megaloblas
tică Evoluţii severe de
deprimare
medulară , anemie
aplastică,
limfadenopatie,
tulburări
limfoproliferative
(partial
reversibile),
eozinofilie şi
neutropenie.
Primele semne ale
acestor
complicaţii care
pun în pericol
viaţa sunt febră,
durere în gât,
ulceraţii orale,
simptome
asemănătoare
gripei, epistaxis şi
dermatoragie.
Utilizarea
metotrexatului
trebuie întreruptă
imediat dacă
numărul celulelor
sanguine scade
semnificativ.
Tulburări ale
sistemului
imunitar * Reacţii alergice,
şoc anafilactic Imunosupresie,
hipogamaglobulin
emie
Vasculită alergică
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Diabet zaharat
Tulburări
psihice Depresie Tulburări
ale
dispoziţiei Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos
* Cefalee,
fatigabilitate
, somnolenţă Vertij, stare de
confuzie, , crize
convulsive Dureri, astenie
musculară sau
parestezii ale
extremităţilor,
modificări ale
simţului gustativ
(gust metalic),
meningită acută
aseptică cu
meningism
(paralizii,
vărsături), ,Leucoence
falopatie
Tulburări
oculare Tulburări
severe de Conjunctivită,
retinopatie
11vedere
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Cazuri
individuale de
limfoame, care
scad ca număr o
dată cu
întreruperea
tratamentului cu
metotrexat. Intr-
un studiu recent,
nu s-a putut
stabili cu
exactitate că
terapia cu
metotrexat
creşte incidenţa
limfoamelor
Tulburări
vasculare Vasculită (ca
simptome toxice
severe) Hipotensiu
ne
arterială,
eveniment
e
trombemb
olice
(incluzând
tromboză
cerebrală şi
arterială,
trombofleb
ite,
tromboza
venelor
profunde,
tromboza
venei
retiniene,
embolism
pulmonar).
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Complicaţii
pulmonare
datorate
alveolitei
interstiţiale/p
neumonită şi
decese în
relaţie cu
acestea
(independent
de doză şi
durata
tratamentulu
i cu
metotrexat).
Simptomele
tipice pot fi :
stare
generală de
boală, tuse
uscată Fibroză
pulmonară Faringită,
apnee,
reacţii de
astm
bronşic cu
tuse,
dispnee şi
teste
anormale
ale funcţiei
pulmonare Pneumonie cu
pneumocystis
carinii şi alte
infecţii
pulmonare,
dispnee, boală
pulmonară
obstructivă.
Revărsat pleural
12 iritativă ;
dispnee
progresând
la dispneea
de repaus,
dureri
toracice,
febră. Dacă
se
suspicioneaz
ă astfel de
complicaţii
se întrerupe
administrare
a de
Metotrexat
Ebewe
imediat şi
trebuie
excluse
infecţiile
(inclusiv
pneumonia)
Tulburări
gastro-
intestinale
* Pierderea
apetitului
alimentar,
greaţă,
vărsături,
dureri
abdominale,
inflamaţii şi
ulceraţii ale
mucoasei
bucale şi
faringiene
(în special în
cursul
primelor 24-
48 ore după
administrare
a de
Metotrexat
Ebewe),
stomatită,
dispepsie, Diaree (în
special în
cursul
primelor 24-
48 ore după
administrare
a de
Metotrexat), Ulceraţii şi
hemoragii la
nivelul tractului
gastro-intestinal Enterită,
melenă,
gingivită,
malabsorbţ
ie Hematemeză,
megacolon toxic
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
valorilor
enzimelor
hepatice
(ALAT,
ASAT,
fosfataza
alcalină şi
bilirubină) Apariţia
steatozei,
fibrozei şi
cirozei hepatice
(apar frecvent
chiar dacă se
face
monitorizarea
regulată a
valorilor
normale ale
enzimelor
hepatice);
scăderea
albuminelor
serice. Hepatită
acută şi
hepatotoxi
citate Reactivarea
hepatitei cronice,
degenerare acută
hepatică,
insuficienţă
hepatică. Mai
mult s-au
remarcat hepatită
cu herpes
simplex, şi
insuficienţă
hepatică (a se
vedea secţiunea
despre biopsia
hepatică de la pct.
4.4).
Afecţiuni
cutanate şi Exantem,
eritem, Urticarie,
fotosensibilizareAccentua
rea Paronichie acută,
furunculoză,
13 ale ţesutului
subcutanat
prurit.
,
accentuarea
pigmentării
tegumentelor,
căderea părului,
vindecare
anormală a
rănilor, creşterea
nodulilor
reumatici,
herpes zoster,
leziuni
dureroase la
nivelul plăcii
psoriazice
(leziunile
psoriazice se pot
exacerba
datorită
radiaţiilor UV
pe parcursul
tratamentului
concomitent cu
metotrexat (vezi
de asemenea
pct.4.4), reacţii
toxice severe,
vasculită, erupţii
herpetiforme pe
tegumente,
sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (sindrom
Lyell), pigmentări
i unghiilor,
onicoliză,
peteşii,
echimoze,
eritem
multiform,
erupţii
eritematoa
se cutanate telangiectazii,
hidradenită.
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Artralgii,
mialgii,
osteoporoză Fracturi de
stres
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Inflamaţii şi
ulceraţii ale
vezicii urinare
(posibil cu
hematurie),
disurie. Insuficienţ
ă renală,
oligurie,
anurie,
azotemie Proteinurie
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare După
administrarea
intramusculară a
metotrexatului
la locul de
injectare pot
apare reacţii
adverse locale
(senzaţie de
arsură) sau
afectarea
ţesuturilor
(formarea de
abcese sterile, Febră,
Administrarea
subcutanată a
metotrexatului
arată toleranţă
locală bună. Până
în prezent s-au
observat numai
reacţii locale
uşoare care s-au
redus pe parcursul
tratamentului.
14 distrugerea
ţesutului adipos)
Investigaţii
diagnostice
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Inflamaţii şi
ulceraţii ale
vaginului Oligosper
mie,
tulburări
ale
menstruaţi
ei scăderea
libidoului,
impotenţă, secreţii
vaginale,
infertilitate,
ginecomastie.
Gradul şi forma severităţii reacţiilor adverse depende de doză şi de frecvenţa administrării. Prin
urmare, deoarece reacţiile adverse severe pot apare şi la doze mici, este absolut necesar ca pacienţii să
fie monitorizaţi de către medic la intervale scurte de timp.
Atunci când metotrexatul este administrat intramuscular, reacţiile adverse locale (senzaţie de arsură)
sau afectarea ţesuturilor local (formarea de abcese sterile sau distrugerea ţesutului adipos) se pot
manifesta frecvent. Administrarea subcutanată a metotrexatului este de obicei bine tolerată local. Pe
parcursul tratamentului s-au observat numai reacţii cutanate locale uşoare ce s-au redus în intensitate.
4.9 Supradozaj
a) Simptome ale supradozajului
Efectul toxic al metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic şi gastrointestinal.
Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie a
măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii
gastrointestinale şi sângerări gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.
Există raportări privind decese datorate sepsisului, şocului septic, insuficienţei renale şi anemiei
aplastice.
b) Tratamentul supradozajului
Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.
În cazul unui supradozaj accidental, o doză de folinat de calciu egală cu sau mai mare decât doza
nocivă de metotrexat, trebuie administrată intravenos sau intramuscular în decursul unei ore
continuându-se apoi până ce concentraţia serică de metotrexat ajunge sub valoarea de 10
-7 mol/l.
În cazul unei supradoze masive, poate fi necesară hidratare şi alcalinizarea urinii pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a demonstrat că nici
hemodializa, nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea metotrexatului. S-a raportat că se
poate realiza un clearance eficace al metotrexatului prin hemodializa acută, intermitentă, utilizându-se
dializorul cu flux înalt.
La pacienţii cu artrită reumatoidă, artrită poliarticulară juvenilă idiopatică, artrită psoriazică sau
psoriazis, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptomele
gastrointestinale, inflamaţia mucoasei bucale, căderea părului şi creşterea valorilor enzimelor
hepatice), vezi pct.4.5. Înainte de a utiliza medicamente cu acid folic, este recomandată monitorizarea
concentraţiei vitaminei B
12 , deoarece acidul folic poate masca existenţa unei deficienţe de vitamină
B
12 , în special la adulţii cu vârsta peste 50 ani.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antimetaboliţi analogi ai acidului folic
Codul ATC: L01BA01
15
Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, care aparţine clasei de medicamente citotoxice
cunoscute sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei
dihidrofolat-reductază, inhibând astfel sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea
metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice se datorează unui
efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei
extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste
efecte.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Când se
administrează doze reduse (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, deşi dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-
individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore.
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
similare. Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari în ficat, rinichi şi splină sub formă de
poliglutamaţi, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze
mici, metotrexatul trece în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300mg/kg), s-au constatat
în fluide concentraţii de 4 şi 7 μg/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de înjumătăţire poate fi
prelungit de până la 4 ori faţă de cel normal. La pacienţii care prezintă cel un“al treilea spaţiu” de
distribuţie (revărsat pleural, ascită), timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi de până la 4 ori mai
mare.
Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul
principal este 7-hidroximetotrexat.
Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din
7- hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate cronică
Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au relevat efecte toxice
cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.
Potenţial mutagen şi carcinogen
În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial
tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vitro cât şi
in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,
şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate pe maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt
similare cu cele de la om.
16
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Vezi pct. 6.6.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25
0C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Metotrexat Ebewe soluţie injectabilă este disponibil în seringi preumplute, din sticlă incoloră (tip I în
conformitate cu Ph. Eur) cu o capacitate de 1,25 ml, 2,25 ml sau 3,00 ml, cu un capac tip elastomer şi
un piston din elastomer.
Fiecare cutie conţine 1, 4 sau 5 seringi preumplute a 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml, 2,0 ml soluţie injectabilă,
ace de unică folosinţă pentru injectare şi tampoane cu alcool.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă celor pentru alte citostatice, în
conformitate cu cerinţele locale. Personalul medical aflat în cursul sarcinii nu trebuie să manipuleze
şi/sau să administreze Metotrexat Ebewe.
Pentru unică utilizare. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale
pentru produsele citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, A-4866 Unterach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4372/2012/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
