LEVETIRACETAM AUROBINDO 1000 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Aurobindo 250 mg comprimate filmate
Levetiracetam Aurobindo 500 mg comprimate filmate
Levetiracetam Aurobindo 1000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimate filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Fiecare comprimate filmat conţine levetiracetam 500 mg.
Fiecare comprimate filmat conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Levetiracetam Aurobindo 250 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albastră, gravate cu o linie mediană adâncă, care
separă “E” şi “10”, pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă. Dimensiunile sunt 14,7 mm X 6,9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Levetiracetam Aurobindo 500 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, gravate cu o linie mediană adâncă, care
separă “E” şi “11” pe una dintre feţe şi netede pe cealalta faţă. Dimensiunile sunt 18,3 mm X 8,0 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Levetiracetam Aurobindo 1000 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de forma ovală modificată, biconvexe, de culoare albă, gravate cu o linie mediană
adâncă, care separă “E” ş “13” pe una dintre feţe si netede pe cealalta faţă. Dimensiunile sunt 22,5 mm
X 10,7 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Aurobindo este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu
sau fără generalizare secundară, la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată,
începând cu vârsta de 16 ani.
Levetiracetam Aurobindo este indicat ca terapie adăugată
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
2
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni,
până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adăugată la adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500
mg, de două ori pe zi. Doza poate fi modificată în sensul creşterii sau scăderii cu câte 500 mg de două
ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
În concordanţă cu practica clinică curentă, în cazul în care trebuie întrerupt tratamentul cu
levetiracetam, se recomandă întreruperea lui gradată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate de
50 kg sau peste: scăderi cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni;
la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutatea sub 50 kg: scăderea dozei nu va depăşi
10 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni): scăderea
dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Insuficienţă renală”).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:
[140-vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
cr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi Cl
cr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min/1.73 m2) = ---------------------------- x 1.73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:
3
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min/1.73 m
2 ) Doze şi frecvenţă de administrare
Funcţie renală normală
Insuficienţă renală ușoară
Insuficienţă renală moderată
Insuficienţă renală severă
Pacienţi cu boală renală în stadiu
terminal care efectuează şedinţe
de dializă
(1) > 80
50-79
30-49
< 30
- 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
500 până la 1000 mg de două ori pe zi
250 până la 750 mg de două ori pe zi
250 până la 500 mg de două ori pe zi
500 până la 1000 mg o dată pe zi
(2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl
cr exprimat în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formula Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------------
creatinină plasmatică (mg/dl)
ks= 0.45 la sugari până la 1 an; ks= 0.55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex
feminin; ks= 0.7 pentru adolescenţii de sex masculin
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min/1,73m
2) Doze şi frecvenţă de administrare
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni Sugari cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 11 luni, copii mici
(12-23 luni), copii şi
adolescenţi cu greutatea sub
50 kg
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21 mg/kg (0,07
până la 0,21 ml/kg) de două
ori pe zi 10 până la 30 mg/kg (0,10
până la 0,30 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficienţă renală
uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) de două
ori pe zi 10 până la 20 mg/kg (0,10
până la 0,20 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficienţă renală
moderată 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg
(0,035 până la 0,105 ml/kg)
de două ori pe zi 5 până la 15 mg/kg (0,05
până la 0,15 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficienţă renală
severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg (0,035
până la 0,07 ml/kg) de două
ori pe zi5 până la 10 mg/kg (0,05
până la 0,10 ml/kg) de două
ori pe zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuaeză şedinţe
de dializă -- 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) o dată
pe zi
(2) (3) 10 până la 20 mg/kg (0,10
până
la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)
(5
(1) Levetiracetam sub formă de soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg şi în cazul
pacienţilor ce nu pot înghiţii comprimatele filmate.
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg
4
(0,105 ml/kg). (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07
ml/kg).
(5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul
creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, greutate şi doză.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele
filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg,
pentru pacienţii ce nu pot înghiţii comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg.
În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetam în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au
fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani)
şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg
Levetiracetam sub formă de soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi
copii cu vârsta sub 6 ani.
Pentru copii cu vârsta de 6 ani sau peste, levetiracetam sub formă de soluţie orală trebuie utilizat
pentru doze sub 250 mg, doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza
recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate și pentru pacienții care nu pot înghiţi
comprimatele.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil cu greutate de 25 kg
trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi.
Doza recomandată la copii şi adolescenţi cu greutatea de 50 de kg sau peste este aceeași ca la adulți.
Tratament adăugat la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Disfuncţie renală
5
Administrarea Levetiracetam Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea
dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de
alegerea dozei (vezi pct. 4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari cu vârsta sub 6 luni.
Datele disponibile la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra
procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţa cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au
utilizat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie
a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului, administrate concomitent. Totuşi,
datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice
cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
Probenecid
Probenecidul (500 mg de patru ori pe zi), o substanţă care blochează secreţia tubulară renală, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
A fost raportată o scădere a clerance-ului metotrexatului în momentul administrării concomitente de
levetiracetam şi metotrexat, având ca rezultat o concentraţie plasmatică crescută/prelungită de
metotrexat, până la valori potenţial toxice. Concentraţiile plasmatice ale levetiracetamului şi
metotrexatului trebuie atent monitorizate la pacienţii cărora li se administrează concomitent aceste
două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au
6
fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi
warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte de şi la o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcoolul etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi
privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului
trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de
malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai
multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale,
comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia.Studiile la animale
au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se recomandă administrarea Levetiracetam Aurobindo în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta
fertilă care nu folosesc metode contraceptive adecvate, decât dacă este absolut necesar.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La femeia gravidă, tratată cu levetiracetam, trebuie
să se asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o
agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetamul are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos-central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
şi să nu folosească utilaje, până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
7
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli.
Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin
din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care au inclus un total de
3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă
(pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de
frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi frecvenţei acestora,
definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare
(≤ 1/10000).
Clasificarea
MedDRA ASO
Categoria de frecvenţă
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări
rinofaringită infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice
trombocitopenie
leucopenie
pancitopenie,
neutropenie,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice (DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv
angioedem și
anafilaxie)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatremie
Tulburări
psihice
Depresie,
ostilitate/agresivitate,anxietate,
insomnie,
nervozitate/iritabilitate tentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal,
halucinaţii,
furie, stare
confuzională, atac
de
panică, labilitate
emoţională/modific
ări
ale dispoziţiei,
agitaţie suicid reuşit,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului
somnolenţă,
cefalee convulsii, tulburări
de echilibru, amnezie, afectarea
memoriei, tulburări coreoatetoză,
diskinezie,
8
nervos ameţeli, letargie,
tremor de
coordonare/ataxie,
parestezii tulburări
de
atenţiehiperkinezie
Tulburări
oculare
diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare
vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse
Tulburări
gastrointestinale
dureri abdominale,
diaree, dispepsie,
vărsături, greaţă pancreatită
Tulburări
hepato-biliare
rezultate anormale
ale
testelor funcţionale
hepatice insuficienţă
hepatică, hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
tranzitorii Alopecie, eczemă,
prurit necroliză
epidermică toxică,
sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
slăbiciune
musculară,
mialgie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
astenie/fatigabilitate
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
leziuni
Descrierea anumitor reacţii adverse
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetamul este administrat în
asociere cu topiramat.
În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii
deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate
9
placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam
după punerea pe piaţă.
În plus, 101 copii cu vârsta sub 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post autorizare. Nu au
fost identificate probleme de siguranţă pentru levetiracetam la copii cu vârsta sub 12 luni diagnosticaţi
cu epilepsie.
Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi
indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile
clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu
excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi
adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost
următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvente, 3,4%), modificări ale dispoziţiei
(frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvente, 1,7%), agresivitate (frecvente, 8,2%),
comportament anormal (frecvente, 5,6%) şi letargie (frecvente, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta
cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare
(frecvente, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul
general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-
a demonstrat că levetiracetam nu a fost diferit faţă de placebo (non-inferioritate) în ceea ce priveşte
modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen
Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi
emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa
cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL
– Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a
administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o
agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările
comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
scădere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducerea de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: antiepilepticce, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-
pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului nu este încă cunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo
sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin
inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus, are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se
corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la
şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale de laborator, levetiracetamul a indus o protecţie privind apariţia crizelor parţiale
şi primar generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.
La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic
al levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
epileptici adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
cărora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi la 12,6%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament
de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60
mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice.Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a
înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La
continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel
puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.
La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest
studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg
soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză
de 20 mg/kg şi zi, care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi
şase luni şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.
11
Criteriul principal de eficacitate a fost numărul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de
pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale, comparativ cu
valorile iniţiale), evaluată de un examinator central în regim orb, utilizând o înregistrare EEG video
timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de
înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii
trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca
răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea
tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6
luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.
35 de sugari cu vârsta sub 1 an, cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice controlate
placebo, dintre care numai 13 au avut vârsta sub 6 luni.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe
paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), la care au
participat 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate,
fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină
EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121
săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic asociat a putut fi întrerupt la un
număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie
generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienţilor au fost incluşi în studiu cu diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice
cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsie de tip absenţă juvenilă, epilepsie de tip absenţă a
copilului, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetamul a fos utilizat în
doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi pentru copii, administrat în
două prize zilnice.
12
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este o substanţă foarte solubilă şi permeabilă. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări
repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian.
Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel la pacienţii cu epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi între concentraţia
plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică
cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza
grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.
Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonei (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P
450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducere a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
13
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducere enzimatică semnificativă in vivo. De aceea,
interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de
0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este de 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg,
indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară
ulterioară şi că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie
tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din
cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.
Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă
ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam, în funcţie de clearance-ul creatininei.
La subiecţii cu boală renală în stadiu final, cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de
dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4
ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Copii (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu 30% mai mare decât la adulţii epileptici.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani)
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 0,5 până la1
oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a C
max şi a ASC. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1
ml/min şi kg.
Sugari şi copii mici (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s-a obţinut
la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât
la adulţi (0,96 ml/min şi kg).
14
Într-o analiză farmacocinetică în populaţie, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în
vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice în populaţie, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat în asociere cu un medicament
antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul studiilor efectuate la şobolan şi
în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu
posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creştere
a greutăţii ficatului, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la
generaţia F1.
Au fost efectuate două studii cu privire la
dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani cu doze de 400,
1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600
mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor
/modificărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi
nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a
fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri cu doze de 200, 600, 800,
1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o
scădere a greutăţii fetale, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii
cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi
pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la
om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltare peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani cu levetiracetam
administrat în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost
≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până
la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studii efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 –
17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate efecte adverse asupra niciunuia dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
15
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K-30
Talc
Stearat de magneziu
Film
250 mg: hipromeloză 3cp, hipromeloză 6cp, dioxid de titan (E 171), macrogol 4000, indigo carmin
lac de aluminiu (E 132).
500 mg: hipromeloză 3cp, hipromeloză 6cp, dioxid de titan (E 171), macrogol 4000, oxid galben
de fer (E 172).
1000 mg: hipromeloză 5cp , dioxid de titan (E 171), macrogol 400.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Levetiracetam Aurobindo comprimate filmate sunt ambalate în cutii cu blistere din PVC -PE-
PVDC /Al şi în cutii cu flacon din polietilenă de înaltă densitate, închis cu capac alb din
polipropilenă, prevăzut cu striaţii, tampon şi cu linie de inducţie pentru etanşare.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 şi 500 comprimate filmate
Cutii cu flacon cu 30, 100, 200 şi 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9140/2016/1-11
9141/2016/1-11
9142/2016/1-11
16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Aurobindo 250 mg comprimate filmate
Levetiracetam Aurobindo 500 mg comprimate filmate
Levetiracetam Aurobindo 1000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimate filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Fiecare comprimate filmat conţine levetiracetam 500 mg.
Fiecare comprimate filmat conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Levetiracetam Aurobindo 250 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albastră, gravate cu o linie mediană adâncă, care
separă “E” şi “10”, pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă. Dimensiunile sunt 14,7 mm X 6,9 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Levetiracetam Aurobindo 500 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, gravate cu o linie mediană adâncă, care
separă “E” şi “11” pe una dintre feţe şi netede pe cealalta faţă. Dimensiunile sunt 18,3 mm X 8,0 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Levetiracetam Aurobindo 1000 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de forma ovală modificată, biconvexe, de culoare albă, gravate cu o linie mediană
adâncă, care separă “E” ş “13” pe una dintre feţe si netede pe cealalta faţă. Dimensiunile sunt 22,5 mm
X 10,7 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Aurobindo este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu
sau fără generalizare secundară, la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată,
începând cu vârsta de 16 ani.
Levetiracetam Aurobindo este indicat ca terapie adăugată
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
2
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu epilepsie mioclonică juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni,
până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adăugată la adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500
mg, de două ori pe zi. Doza poate fi modificată în sensul creşterii sau scăderii cu câte 500 mg de două
ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
În concordanţă cu practica clinică curentă, în cazul în care trebuie întrerupt tratamentul cu
levetiracetam, se recomandă întreruperea lui gradată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate de
50 kg sau peste: scăderi cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni;
la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutatea sub 50 kg: scăderea dozei nu va depăşi
10 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni): scăderea
dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Insuficienţă renală”).
Insuficienţă renală
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:
[140-vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
cr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi Cl
cr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min/1.73 m2) = ---------------------------- x 1.73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală:
3
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min/1.73 m
2 ) Doze şi frecvenţă de administrare
Funcţie renală normală
Insuficienţă renală ușoară
Insuficienţă renală moderată
Insuficienţă renală severă
Pacienţi cu boală renală în stadiu
terminal care efectuează şedinţe
de dializă
(1) > 80
50-79
30-49
< 30
- 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
500 până la 1000 mg de două ori pe zi
250 până la 750 mg de două ori pe zi
250 până la 500 mg de două ori pe zi
500 până la 1000 mg o dată pe zi
(2)
(1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl
cr exprimat în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formula Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------------
creatinină plasmatică (mg/dl)
ks= 0.45 la sugari până la 1 an; ks= 0.55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex
feminin; ks= 0.7 pentru adolescenţii de sex masculin
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min/1,73m
2) Doze şi frecvenţă de administrare
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni Sugari cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 11 luni, copii mici
(12-23 luni), copii şi
adolescenţi cu greutatea sub
50 kg
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21 mg/kg (0,07
până la 0,21 ml/kg) de două
ori pe zi 10 până la 30 mg/kg (0,10
până la 0,30 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficienţă renală
uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) de două
ori pe zi 10 până la 20 mg/kg (0,10
până la 0,20 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficienţă renală
moderată 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg
(0,035 până la 0,105 ml/kg)
de două ori pe zi 5 până la 15 mg/kg (0,05
până la 0,15 ml/kg) de două
ori pe zi
Insuficienţă renală
severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg (0,035
până la 0,07 ml/kg) de două
ori pe zi5 până la 10 mg/kg (0,05
până la 0,10 ml/kg) de două
ori pe zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuaeză şedinţe
de dializă -- 7 până la 14 mg/kg (0,07
până la 0,14 ml/kg) o dată
pe zi
(2) (3) 10 până la 20 mg/kg (0,10
până
la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)
(5
(1) Levetiracetam sub formă de soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg şi în cazul
pacienţilor ce nu pot înghiţii comprimatele filmate.
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg
4
(0,105 ml/kg). (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07
ml/kg).
(5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul
creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, greutate şi doză.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari. În plus, comprimatele
filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg,
pentru pacienţii ce nu pot înghiţii comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg.
În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea levetiracetam în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au
fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani)
şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg
Levetiracetam sub formă de soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi
copii cu vârsta sub 6 ani.
Pentru copii cu vârsta de 6 ani sau peste, levetiracetam sub formă de soluţie orală trebuie utilizat
pentru doze sub 250 mg, doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza
recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe comprimate și pentru pacienții care nu pot înghiţi
comprimatele.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil cu greutate de 25 kg
trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi.
Doza recomandată la copii şi adolescenţi cu greutatea de 50 de kg sau peste este aceeași ca la adulți.
Tratament adăugat la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Disfuncţie renală
5
Administrarea Levetiracetam Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea
dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de
alegerea dozei (vezi pct. 4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Comprimatul filmat nu este adecvat utilizării la sugari cu vârsta sub 6 luni.
Datele disponibile la copii, nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra
procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
În concordanţa cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au
utilizat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie
a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului, administrate concomitent. Totuşi,
datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice
cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
Probenecid
Probenecidul (500 mg de patru ori pe zi), o substanţă care blochează secreţia tubulară renală, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
A fost raportată o scădere a clerance-ului metotrexatului în momentul administrării concomitente de
levetiracetam şi metotrexat, având ca rezultat o concentraţie plasmatică crescută/prelungită de
metotrexat, până la valori potenţial toxice. Concentraţiile plasmatice ale levetiracetamului şi
metotrexatului trebuie atent monitorizate la pacienţii cărora li se administrează concomitent aceste
două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale
(etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au
6
fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi
warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte de şi la o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcoolul etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi
privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului
trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de
malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai
multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale,
comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia.Studiile la animale
au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se recomandă administrarea Levetiracetam Aurobindo în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta
fertilă care nu folosesc metode contraceptive adecvate, decât dacă este absolut necesar.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Aceasta
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La femeia gravidă, tratată cu levetiracetam, trebuie
să se asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o
agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetamul are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos-central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
şi să nu folosească utilaje, până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
7
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli.
Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin
din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care au inclus un total de
3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă
(pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de
frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii şi frecvenţei acestora,
definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare
(≤ 1/10000).
Clasificarea
MedDRA ASO
Categoria de frecvenţă
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări
rinofaringită infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice
trombocitopenie
leucopenie
pancitopenie,
neutropenie,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice (DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv
angioedem și
anafilaxie)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatremie
Tulburări
psihice
Depresie,
ostilitate/agresivitate,anxietate,
insomnie,
nervozitate/iritabilitate tentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal,
halucinaţii,
furie, stare
confuzională, atac
de
panică, labilitate
emoţională/modific
ări
ale dispoziţiei,
agitaţie suicid reuşit,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului
somnolenţă,
cefalee convulsii, tulburări
de echilibru, amnezie, afectarea
memoriei, tulburări coreoatetoză,
diskinezie,
8
nervos ameţeli, letargie,
tremor de
coordonare/ataxie,
parestezii tulburări
de
atenţiehiperkinezie
Tulburări
oculare
diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare
vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse
Tulburări
gastrointestinale
dureri abdominale,
diaree, dispepsie,
vărsături, greaţă pancreatită
Tulburări
hepato-biliare
rezultate anormale
ale
testelor funcţionale
hepatice insuficienţă
hepatică, hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
erupţii cutanate
tranzitorii Alopecie, eczemă,
prurit necroliză
epidermică toxică,
sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
slăbiciune
musculară,
mialgie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
astenie/fatigabilitate
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
leziuni
Descrierea anumitor reacţii adverse
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetamul este administrat în
asociere cu topiramat.
În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu
vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii
deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate
9
placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam
după punerea pe piaţă.
În plus, 101 copii cu vârsta sub 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post autorizare. Nu au
fost identificate probleme de siguranţă pentru levetiracetam la copii cu vârsta sub 12 luni diagnosticaţi
cu epilepsie.
Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi
indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile
clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu
excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi
adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse
raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost
următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvente, 3,4%), modificări ale dispoziţiei
(frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvente, 1,7%), agresivitate (frecvente, 8,2%),
comportament anormal (frecvente, 5,6%) şi letargie (frecvente, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta
cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare
(frecvente, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul
general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-
a demonstrat că levetiracetam nu a fost diferit faţă de placebo (non-inferioritate) în ceea ce priveşte
modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen
Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi
emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa
cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL
– Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a
administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o
agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările
comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
scădere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducerea de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: antiepilepticce, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-
pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului nu este încă cunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo
sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin
inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus, are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se
corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la
şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale de laborator, levetiracetamul a indus o protecţie privind apariţia crizelor parţiale
şi primar generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv.
La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare
epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic
al levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi
epileptici adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
cărora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi la 12,6%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament
de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60
mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice.Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre
pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a
înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La
continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel
puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.
La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest
studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg
soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză
de 20 mg/kg şi zi, care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi
şase luni şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.
11
Criteriul principal de eficacitate a fost numărul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de
pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale, comparativ cu
valorile iniţiale), evaluată de un examinator central în regim orb, utilizând o înregistrare EEG video
timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de
înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii
trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca
răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea
tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6
luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an.
35 de sugari cu vârsta sub 1 an, cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice controlate
placebo, dintre care numai 13 au avut vârsta sub 6 luni.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe
paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), la care au
participat 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.
Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate,
fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină
EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121
săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic asociat a putut fi întrerupt la un
număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat cu placebo, cu o
durată de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie
generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea
pacienţilor au fost incluşi în studiu cu diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice
cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsie de tip absenţă juvenilă, epilepsie de tip absenţă a
copilului, epilepsie cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetamul a fos utilizat în
doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi pentru copii, administrat în
două prize zilnice.
12
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este o substanţă foarte solubilă şi permeabilă. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări
repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian.
Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel la pacienţii cu epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi între concentraţia
plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică
cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după
administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza
grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.
Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonei (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P
450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducere a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
13
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducere enzimatică semnificativă in vivo. De aceea,
interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de
0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este de 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg,
indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară
ulterioară şi că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie
tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din
cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.
Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă
ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam, în funcţie de clearance-ul creatininei.
La subiecţii cu boală renală în stadiu final, cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de
dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4
ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Copii (4 – 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copiii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu 30% mai mare decât la adulţii epileptici.
După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani)
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 0,5 până la1
oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a C
max şi a ASC. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1
ml/min şi kg.
Sugari şi copii mici (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s-a obţinut
la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât
la adulţi (0,96 ml/min şi kg).
14
Într-o analiză farmacocinetică în populaţie, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în
vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice în populaţie, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat în asociere cu un medicament
antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul studiilor efectuate la şobolan şi
în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu
posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creştere
a greutăţii ficatului, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la
generaţia F1.
Au fost efectuate două studii cu privire la
dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani cu doze de 400,
1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600
mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor
/modificărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi
nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a
fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri cu doze de 200, 600, 800,
1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o
scădere a greutăţii fetale, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii
cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi
pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la
om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltare peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani cu levetiracetam
administrat în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost
≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până
la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studii efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 –
17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate efecte adverse asupra niciunuia dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
15
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K-30
Talc
Stearat de magneziu
Film
250 mg: hipromeloză 3cp, hipromeloză 6cp, dioxid de titan (E 171), macrogol 4000, indigo carmin
lac de aluminiu (E 132).
500 mg: hipromeloză 3cp, hipromeloză 6cp, dioxid de titan (E 171), macrogol 4000, oxid galben
de fer (E 172).
1000 mg: hipromeloză 5cp , dioxid de titan (E 171), macrogol 400.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Levetiracetam Aurobindo comprimate filmate sunt ambalate în cutii cu blistere din PVC -PE-
PVDC /Al şi în cutii cu flacon din polietilenă de înaltă densitate, închis cu capac alb din
polipropilenă, prevăzut cu striaţii, tampon şi cu linie de inducţie pentru etanşare.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu blistere cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 şi 500 comprimate filmate
Cutii cu flacon cu 30, 100, 200 şi 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9140/2016/1-11
9141/2016/1-11
9142/2016/1-11
16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
