LEVETIRACETAM TORRENT 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimate filmate
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimate filmate
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate
Levetiracetam Torrent 1000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 500 mg.
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 750 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine galben amurg lac de aluminiu (E 110) 0,09 mg .
Levetiracetam Torrent 1000 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimate filmate
Comprimat filmat oval, de culoare albastră, cu dimensiuni de 12,9 x 6,1 mm, marcat cu ‘250’ şi ‘MG’
de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu ‘1014’ pe cealaltă faţă. Comprimatul poate
fi divizat în doze egale.
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimate filmate
Comprimat filmat oval, de culoare galbenă, cu dimensiuni de 16,2 x 7,3 mm, marcat cu ‘500’ şi ‘MG’
de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu ‘1015’ pe cealaltă faţă. Comprimatul poate
fi divizat în doze egale.
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate
Comprimat filmat oval, de culoare portocalie, cu dimensiuni de 18,8 x 8,8 mm, marcat cu ‘750’ şi
‘MG’ de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu ‘1016’ pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
Levetiracetam Torrent 1000 mg comprimate filmate
Comprimat filmat oval, de culoare albă, cu dimensiuni de 20,1 x 9,8 mm, marcat cu ‘1000’ şi ‘MG’ de
o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu ‘1017’ pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Torrent
este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau
fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani cu epilepsie
nou diagnosticată.
Levetiracetam Torrent
este indicat ca terapie adăugată
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu Epilepsie
Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni,
până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la
1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două
ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
În conformitate cu practica clinică, dacă tratamentul cu levetiracetam trebuie întrerupt, se recomandă
întreruperea sa treptată (de exemplu, la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg:
diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu
vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să
depăşească 10 mg/kg de două ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni);
diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (65 de ani şi peste)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Pacienţi cu insuficienţă
renală”).
Insuficienţă renală
3
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl),după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
crr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi, Clcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------- x 1,73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1,73 m
2) Doze şi frecvenţă de administrare
Funcţie renală normală
Insuficienţă renală uşoară
Insuficienţă renală moderată
Insuficienţă renală severă
Pacienţi cu boală renală în
stadiu terminal care
efectuează şedinţe de
dializă
(1) > 80
50-79
30-49
< 30
- 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
500 până la 1000 mg de două ori pe zi
250 până la 750 mg de două ori pe zi
250 până la 500 mg de două ori pe zi
500 până la 1000 mg o dată pe zi (2) (1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 mg până la 500
mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl
cr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------------------------
creatinină plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex
feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi
1,73m
2) Doze şi frecvenţa de administrare
(1)
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 23 luni,copii şi
adolescenţi cu greutatea sub 50 kg
4
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21 mg/kg de două
ori pe zi 10 până la 30 mg/kg de două ori
pe zi
Insuficienţă
renală uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg de două
ori pe zi 10 până la 20 mg/kg de două ori
pe zi
Insuficienţă
renală moderată 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg de
două ori pe zi 5 până la 15 mg/kg de două ori pe
zi
Insuficienţă
renală severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg de
două ori pe zi 5 până la 10 mg/kg de două ori pe
zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuează
şedinţe de dializă -- 7 până la 14 mg/kg o dată
pe zi (2) (4) 10 până la 20 mg/kg o dată pe zi (3) (5)
(1) În cazul în care este necesară administrarea de doze sub 250 mg şi pentru doze a căror valoare nu
este multiplu de 250 mg precum şi atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai
multe comprimate şi la pacienţii care nu pot înghiţi comprimate, trebuie utilizat levetiracetam sub
formă de soluţie orală
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105
ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la
0,07 ml/kg).
(5) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10
ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul
creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, de greutate şi de doză.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Soluţia orală
de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. În plus,
comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru tratamentul iniţial la copii cu greutate mai mică de 25
kg, pentru pacienţii care nu pot înghiți comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor mai
mici de 250 mg. În toate cazurile menționate mai sus, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de
soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Torrent în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16
ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Terapie adăugată la copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi
adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu
vârsta sub 6 ani.
5
Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de 250
mg, pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată nu poate fi
atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu
greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori
pe zi. Dozele recomandate la copii și adolescenți cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor
pentru adulţi.
Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Administrarea Levetiracetam Torrent la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea
dozei (vezi pct. 4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra
procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
Levetiracetam 750 mg comprimate filmate
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate conţine excipientul galben amurg (E 110) care
poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
6
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
Ca şi la adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor cărora li s-a administrat levetiracetam în doze de
până la 60 mg/kg şi zi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la
17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a
influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate
concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice
inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale
dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica
contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi
progesteronul) nu au fost modificaţi. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a
influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi
privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului
trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de
malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai
multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale,
comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale
au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se recomandă administrarea Levetiracetam Torrent în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta
fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această
7
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). Gravidei tratate cu levetiracetam trebuie să i se
asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o
agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul reacțiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce
provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de
3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi
adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa după punerea pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi
de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa lor
este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA ASO Categoria de frecvenţă
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări Rinofaringită Infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
leucopenie Pancitopenie,
neutropenie,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
8
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv
angioedem și
anafilaxie)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatriemie
Tulburări
psihice Depresie,
ostilitate/
agresivitate,
anxietate,
insomnie,
nervozitate/
iritabilitate Tentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal, halucinaţii,
furie, stare
confuzională, atac
de panică, labilitate
emoţională/modifică
ri ale dispoziţiei,
agitaţie Suicid reuşit,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului
nervos Somnolenţă,
cefalee Convulsii,
tulburări de
echilibru,
ameţeli,
letargie,
tremorAmnezie, afectare a
memoriei, tulburări
de
coordonare/ataxie,
parestezii, tulburări
de atenţieCoreoatetoză,
diskinezie,
hiperkinezie
Tulburări
oculare Diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri
abdominale,
diaree,
dispepsie,
vărsături,
greaţă Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Rezultate anormale
ale testelor
funcţionale hepatice Insuficienţă
hepatică,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii Alopecie, eczemă,
prurit Necroliză
epidermică toxică,
sindrom Stevens-
Johnson, eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară, mialgie
Tulburări Astenie/
9
generale şi la
nivelul locului
de administrare fatigabilitate
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Leziuni
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetamul este administrat în
asociere cu topiramat
.
În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
Supresia măduvei hematogene a fost identificată în câteva cazuri de pancitopenie.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Un număr total de 645 pacienţi
cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi
studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii
controlate cu placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date, se adaugă experienţa utilizării
levetiracetam după punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârsta mai mică de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-
autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta mai
mică de 12 luni cu epilepsie.
Profilul reacțiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi
indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile
clinice controlate cu placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam observat
la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii
şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile
adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă
au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale
dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%),
comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta
cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare
(frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul
general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale.
S-a demonstrat că levetiracetamul nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce
priveşte modificarea faţă de valorile iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory
Screen Composite” în populaţie, per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi
emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa
cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL
– Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a
administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o
agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările
comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializă. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-
pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo
sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin
inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se
corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la
şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare
generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat
o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns
fotoparoxistic), fapt ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
11
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de o lună:
La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la
12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament
de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60
mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin un an.
La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest
studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub
formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu, pentru
sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi, care a fost
crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi,
pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două
prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament
(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale,
comparativ cu valorile iniţiale), evaluat în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare
EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel
puţin 24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au
fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de
vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintr
e pacienţi nu au mai prezentat
convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel
puţin 1 an.
35 de sugari cu vârsta mai mică de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice
placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârsta mai mică de 6 luni.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu
braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care
au participat 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent
diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale
neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până
la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: 7,8- 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au
12
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la
un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu–orb,controlat cu placebo, cu o durată
de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată
idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost
incluşi în studiu cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice
cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia cu episoade de absenţă juvenilă, epilepsia cu
episoade de absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu,
levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi în doze de 60 mg/kg
şi zi la copii; dozele au fost administrate în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pa
cienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra-şi interindividuală mică. Nu există nicio modificare a clearance-ului după
administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm
circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel observat la pacienţii cu
epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi.
13
Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml după administrarea unei doze de
1000 mg o dată pe zi, respectiv de 43 µg/ml după administrarea unei doze de 1000 mg de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza
grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.
Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea,
interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adulţi este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, calea de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de
0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând
faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi
că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din
cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.
Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2), se recomandă
ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam, în funcţie de clearance-ul creatininei.
14
La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe
de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4
ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct 4.2)
Copii şi adolescenţi
Copii (4 - 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea orală de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (4 - 12 ani),
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 0,5 până la 1
oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei
plasmatice maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1
ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s-a obţinut
la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5ml/min şi kg) decât
la adulţi (0, 96 ml/min şi kg)
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în
vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament
antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la
şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la
om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum
sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la
generaţia F1.
15
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au
administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la
administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o
creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra
mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă
reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori
doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg
şi zi pentru fetus.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat
doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate
maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetale, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii
cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi
pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la
om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani la care s-a administrat
levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a
fost ≥1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1
până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6
– 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimate filmate
Nucleu
Amidon de porumb
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K-30)
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 (6cPs)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Indigotină lac de aluminiu (E132)
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimate filmate
Nucleu
Amidon de porumb
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K-30)
Talc
Stearat de magneziu
16
Film
Hipromeloză 2910 (6cPs)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate
Nucleu
Amidon de porumb
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K-30)
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 (6cPs)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Galben amurg, lac de aluminiu (E110)
Levetiracetam Torrent 1000 mg comprimate filmate
Nucleu
Amidon de porumb
Amidonoglicolat de sodiu (Tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K-30)
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 (6cPs)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimatele filmate
Comprimatele filmate de Levetiracetam Torrent 250 mg sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Al,
introduse în cutii conţinând 28, 30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimatele filmate
Comprimatele filmate de Levetiracetam Torrent 500 mg sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Al,
introduse în cutii conţinând 28, 30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
17
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimatele filmate
Comprimatele filmate de Levetiracetam Torrent 750 mg sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Al,
introduse în cutii conţinând 28, 30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimatele filmate
Comprimatele filmate de Levetiracetam Torrent 1000 mg sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Al,
introduse în cutii conţinând 28, 30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Strada Ştirbei, Vodă, Nr. 36, Etajul 2
Biroul A, Sector 1, București,
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9270/2016/01-06
9271/2016/01-06
9272/2016/01-06
9273/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimate filmate
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimate filmate
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate
Levetiracetam Torrent 1000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 250 mg.
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 500 mg.
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 750 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine galben amurg lac de aluminiu (E 110) 0,09 mg .
Levetiracetam Torrent 1000 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine levetiracetam 1000 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimate filmate
Comprimat filmat oval, de culoare albastră, cu dimensiuni de 12,9 x 6,1 mm, marcat cu ‘250’ şi ‘MG’
de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu ‘1014’ pe cealaltă faţă. Comprimatul poate
fi divizat în doze egale.
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimate filmate
Comprimat filmat oval, de culoare galbenă, cu dimensiuni de 16,2 x 7,3 mm, marcat cu ‘500’ şi ‘MG’
de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu ‘1015’ pe cealaltă faţă. Comprimatul poate
fi divizat în doze egale.
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate
Comprimat filmat oval, de culoare portocalie, cu dimensiuni de 18,8 x 8,8 mm, marcat cu ‘750’ şi
‘MG’ de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu ‘1016’ pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
Levetiracetam Torrent 1000 mg comprimate filmate
Comprimat filmat oval, de culoare albă, cu dimensiuni de 20,1 x 9,8 mm, marcat cu ‘1000’ şi ‘MG’ de
o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi cu ‘1017’ pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Levetiracetam Torrent
este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau
fără generalizare secundară, la pacienţii adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 16 ani cu epilepsie
nou diagnosticată.
Levetiracetam Torrent
este indicat ca terapie adăugată
în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.
în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu Epilepsie
Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Monoterapie la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 250 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută
după două săptămâni la o doză terapeutică iniţială de 500 mg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul
clinic, doza poate fi ulterior mărită cu câte 250 mg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni,
până la o doză maximă de 1500 mg de două ori pe zi.
Terapie adăugată la adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12 - 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste
Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul
din prima zi. În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la
1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 500 mg de două
ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.
Întreruperea tratamentului
În conformitate cu practica clinică, dacă tratamentul cu levetiracetam trebuie întrerupt, se recomandă
întreruperea sa treptată (de exemplu, la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg:
diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu
vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să
depăşească 10 mg/kg de două ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta sub 6 luni);
diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de două săptămâni).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (65 de ani şi peste)
La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi ”Pacienţi cu insuficienţă
renală”).
Insuficienţă renală
3
Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.
Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.
Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Cl
cr)
exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste,
pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl),după următoarea formulă:
[140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg)
Cl
crr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina plasmatică (mg/dl)
Apoi, Clcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:
Cl
cr (ml/min)
Cl
cr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------- x 1,73
SC subiect (m2)
Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate de 50 kg sau peste, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi 1,73 m
2) Doze şi frecvenţă de administrare
Funcţie renală normală
Insuficienţă renală uşoară
Insuficienţă renală moderată
Insuficienţă renală severă
Pacienţi cu boală renală în
stadiu terminal care
efectuează şedinţe de
dializă
(1) > 80
50-79
30-49
< 30
- 500 până la 1500 mg de două ori pe zi
500 până la 1000 mg de două ori pe zi
250 până la 750 mg de două ori pe zi
250 până la 500 mg de două ori pe zi
500 până la 1000 mg o dată pe zi (2) (1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După şedinţa de dializă, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de 250 mg până la 500
mg.
La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale,
deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe
rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.
Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Cl
cr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din
determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):
înălţime (cm) x ks
Cl
cr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------------------------
creatinină plasmatică (mg/dl)
ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex
feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.
Ajustarea dozei la sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală
Grup Clearance-ul
creatininei
(ml/min şi
1,73m
2) Doze şi frecvenţa de administrare
(1)
Sugari cu vârsta cuprinsă
între 1 lună şi 6 luni Sugari şi copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 23 luni,copii şi
adolescenţi cu greutatea sub 50 kg
4
Funcţie renală
normală > 80 7 până la 21 mg/kg de două
ori pe zi 10 până la 30 mg/kg de două ori
pe zi
Insuficienţă
renală uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg de două
ori pe zi 10 până la 20 mg/kg de două ori
pe zi
Insuficienţă
renală moderată 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg de
două ori pe zi 5 până la 15 mg/kg de două ori pe
zi
Insuficienţă
renală severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg de
două ori pe zi 5 până la 10 mg/kg de două ori pe
zi
Pacienţi cu boală
renală în stadiu
terminal care
efectuează
şedinţe de dializă -- 7 până la 14 mg/kg o dată
pe zi (2) (4) 10 până la 20 mg/kg o dată pe zi (3) (5)
(1) În cazul în care este necesară administrarea de doze sub 250 mg şi pentru doze a căror valoare nu
este multiplu de 250 mg precum şi atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai
multe comprimate şi la pacienţii care nu pot înghiţi comprimate, trebuie utilizat levetiracetam sub
formă de soluţie orală
(2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105
ml/kg).
(3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15
ml/kg).
(4) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la
0,07 ml/kg).
(5) După şedinţa de dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10
ml/kg).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.
De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere, atunci când clearance-ul
creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m
2.
Copii şi adolescenţi
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată
în funcţie de vârstă, de greutate şi de doză.
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Soluţia orală
de levetiracetam este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. În plus,
comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru tratamentul iniţial la copii cu greutate mai mică de 25
kg, pentru pacienţii care nu pot înghiți comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor mai
mici de 250 mg. În toate cazurile menționate mai sus, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de
soluţie orală.
Monoterapie
Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Torrent în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16
ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Terapie adăugată la copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi
adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate mai mică de 50 kg
Levetiracetam soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari şi copii cu
vârsta sub 6 ani.
5
Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizată o soluție orală pentru doze mai mici de 250
mg, pentru doze a căror valoare nu este multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată nu poate fi
atinsă luând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu
greutatea de 25 de kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori
pe zi. Dozele recomandate la copii și adolescenți cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor
pentru adulţi.
Terapie adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni
Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.
Mod de administrare
Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi
pot fi administrate cu sau fără alimente. Doza zilnică este administrată în două prize egale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Administrarea Levetiracetam Torrent la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea
dozei (vezi pct. 4.2).
Suicid
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de
suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a
studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice,
s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.
Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau
ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.
Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului
în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Copii şi adolescenţi
Comprimatul filmat nu este adecvat pentru utilizare la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.
Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.
Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra
procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.
Levetiracetam 750 mg comprimate filmate
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate conţine excipientul galben amurg (E 110) care
poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antiepileptice
Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că
levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice
6
(fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că
aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.
Ca şi la adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor cărora li s-a administrat levetiracetam în doze de
până la 60 mg/kg şi zi nu există dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 până la
17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adăugat cu levetiracetam administrat oral nu a
influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate
concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice
inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale
dozelor.
Probenecid
Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă
clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia
plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.
Metotrexat
S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul
metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la
valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie
monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.
Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice
Administrarea unei doze zilnice de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica
contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi
progesteronul) nu au fost modificaţi. Administrarea unei doze zilnice de 2000 mg levetiracetam nu a
influenţat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat.
Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat
farmacocinetica levetiracetamului.
Laxative
Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul
osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea, macrogolul
nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului.
Alimente şi alcool etilic
Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar
viteza absorbţiei a fost uşor redusă.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele post-autorizare din mai multe registre prospective referitoare la sarcină au furnizat dovezi
privind rezultatele la peste 1000 de femei expuse la monoterapie cu levetiracetam în cursul primului
trimestru de sarcină. Privite global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de
malformaţii congenitale majore, deşi un risc teratogen nu poate fi complet exclus. Tratamentul cu mai
multe medicamente antiepileptice se asociază cu un risc mai mare de malformaţii congenitale,
comparativ cu monoterapia şi, de aceea, trebuie luată în considerare monoterapia. Studiile la animale
au arătat existenţa unei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se recomandă administrarea Levetiracetam Torrent în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta
fertilă care nu folosesc contraceptive, decât dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A
fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această
7
scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din
concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). Gravidei tratate cu levetiracetam trebuie să i se
asigure o urmărire clinică adecvată. Întreruperea tratamentului antiepileptic poate determina o
agravare a bolii, periculoasă atât pentru mamă cât şi pentru făt.
Alăptarea
Levetiracetamul este excretat în laptele matern uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul
tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării,
raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date
clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în
special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul
sistemului nervos central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie
avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi
ameţeli. Profilul reacțiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce
provin din studii clinice controlate cu placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de
3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de
extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi
adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din
experienţa după punerea pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi
de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa lor
este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA ASO Categoria de frecvenţă
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Infecţii şi
infestări Rinofaringită Infecţii
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
leucopenie Pancitopenie,
neutropenie,
agranulocitoză
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţie adversă
indusă de
medicament,
asociată cu
8
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS)
Hipersensibilitate
(inclusiv
angioedem și
anafilaxie)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Scădere ponderală,
creştere ponderală hiponatriemie
Tulburări
psihice Depresie,
ostilitate/
agresivitate,
anxietate,
insomnie,
nervozitate/
iritabilitate Tentativă de suicid,
ideaţie suicidară,
tulburări psihotice,
comportament
anormal, halucinaţii,
furie, stare
confuzională, atac
de panică, labilitate
emoţională/modifică
ri ale dispoziţiei,
agitaţie Suicid reuşit,
tulburări de
personalitate,
tulburări ale
gândirii
Tulburări ale
sistemului
nervos Somnolenţă,
cefalee Convulsii,
tulburări de
echilibru,
ameţeli,
letargie,
tremorAmnezie, afectare a
memoriei, tulburări
de
coordonare/ataxie,
parestezii, tulburări
de atenţieCoreoatetoză,
diskinezie,
hiperkinezie
Tulburări
oculare Diplopie, vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse
Tulburări
gastro-
intestinale Dureri
abdominale,
diaree,
dispepsie,
vărsături,
greaţă Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Rezultate anormale
ale testelor
funcţionale hepatice Insuficienţă
hepatică,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii Alopecie, eczemă,
prurit Necroliză
epidermică toxică,
sindrom Stevens-
Johnson, eritem
polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară, mialgie
Tulburări Astenie/
9
generale şi la
nivelul locului
de administrare fatigabilitate
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Leziuni
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetamul este administrat în
asociere cu topiramat
.
În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.
Supresia măduvei hematogene a fost identificată în câteva cazuri de pancitopenie.
Copii şi adolescenţi
Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu
levetiracetam în studii controlate cu placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti
pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo. Un număr total de 645 pacienţi
cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo şi
studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii
controlate cu placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date, se adaugă experienţa utilizării
levetiracetam după punerea pe piaţă.
În plus, 101 sugari cu vârsta mai mică de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-
autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta mai
mică de 12 luni cu epilepsie.
Profilul reacțiilor adverse al levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi
indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile
clinice controlate cu placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam observat
la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii
şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile
adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă
au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale
dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%),
comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta
cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare
(frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul
general de siguranţă.
Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea
siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu
levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale.
S-a demonstrat că levetiracetamul nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce
priveşte modificarea faţă de valorile iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory
Screen Composite” în populaţie, per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi
emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa
cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL
– Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach). Cu toate acestea, subiecţii la care s-a
administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o
agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările
comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul supradozajului cu levetiracetam, s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate,
reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.
Abordarea terapeutică în caz de supradozaj
În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau
inducere de vărsături. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu
levetiracetam tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializă. Prin dializă se îndepărtează
60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.
Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-
pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo
sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia
normală.
Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca
2+, prin
inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip –N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele
intraneuronale.
În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină
indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs
specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza
neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se
corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la
şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul
veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare
generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat
o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns
fotoparoxistic), fapt ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al
levetiracetamului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
11
Terapia adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu
epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de o lună:
La pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate cu
placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două
prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor,
s-a observat o scădere, cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială, a frecvenţei săptămânale a crizelor
convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii
cărora li s-au administrat doze de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg şi la
12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a cuprins 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament
de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60
mg/kg şi zi, administrată în două prize zilnice.
Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei
săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre
pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat
crize timp de cel puţin un an.
La sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-
orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest
studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50mg/kg sub
formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu, pentru
sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi, care a fost
crescută până la 40 mg/kg şi zi, şi o doză de 25 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi,
pentru sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două
prize.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament
(procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale,
comparativ cu valorile iniţiale), evaluat în regim orb de un examinator central, utilizând o înregistrare
EEG video cu o durată de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel
puţin 24 de ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au
fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de
vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintr
e pacienţi nu au mai prezentat
convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel
puţin 1 an.
35 de sugari cu vârsta mai mică de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice
placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârsta mai mică de 6 luni.
Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie
nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani
Eficacitatea levetiracetamului administrat în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu
braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care
au participat 576 pacienţi cu vârsta de 16 ani sau mai mare, având epilepsie nou sau recent
diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale
neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie
carbamazepină EC 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până
la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.
La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină
EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele
două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ 95%: 7,8- 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au
12
mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre
pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).
Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la
un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam (36 pacienţi
adulţi din 69).
Terapia adăugată în crizele mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi
adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu–orb,controlat cu placebo, cu o durată
de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată
idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost
incluşi în studiu cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.
În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize mioclonice calculate săptămânal la 58,3%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice
cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.
Terapia adăugată în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată
idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani
Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată
de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie
generalizată idiopatică, având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite
sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia cu episoade de absenţă juvenilă, epilepsia cu
episoade de absenţă a copilului, epilepsia cu crize tonico-clonice la trezire). În acest studiu,
levetiracetamul a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi în doze de 60 mg/kg
şi zi la copii; dozele au fost administrate în două prize.
S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG calculate săptămânal la 72,2%
dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pa
cienţii cărora li s-a administrat placebo.
Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-
clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize tonico-clonice cel puţin un an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu
variabilitate intra-şi interindividuală mică. Nu există nicio modificare a clearance-ului după
administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm
circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel observat la pacienţii cu
epilepsie.
Datorită faptului că rata absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată
din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată în mg/kg. De aceea nu este necesară
monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.
S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea
de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi
1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).
Adulţi şi adolescenţi
Absorbţie
Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrarea
orală este apropiată de 100%.
Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se
obţine după 2 zile de administrare, de două ori pe zi.
13
Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml după administrarea unei doze de
1000 mg o dată pe zi, respectiv de 43 µg/ml după administrarea unei doze de 1000 mg de 2 ori pe zi.
Cantitatea absorbită nu depinde de doză şi nu este modificată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Nu există date privind distribuţia tisulară la om.
Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice
(<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare
apropiată de volumul total al apei în organism.
Metabolizare
Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din
doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea
metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează la nivelul citocromului hepatic P
450. Hidroliza
grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine.
Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin
hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului
pirolidonic (0,9% din doză). Alţi componenţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.
Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.
In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea izoenzimelor
citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei
(UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro
glucuronoconjugarea acidului valproic.
În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,
SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele
in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi
warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea,
interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adulţi este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de
doză, calea de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru levetiracetam este de
0,96 ml/min şi kg.
Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ
93% se excretă în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.
Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ
66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.
Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând
faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi
că metabolitul primar este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.
Vârstnici
La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din
cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi 4.2 „Doze şi mod de administrare”).
Insuficienţă renală
Eliminarea levetiracetamului şi a metabolitului său principal este corelată cu clearance-ul creatininei.
Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2), se recomandă
ajustarea dozei zilnice de întreţinere de levetiracetam, în funcţie de clearance-ul creatininei.
14
La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de
aproximativ 25 de ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe
de dializă.
Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4
ore.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, nu s-au observat modificări semnificative ale
clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-
ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50%, ca urmare a insuficienţei renale concomitente
(vezi pct 4.2)
Copii şi adolescenţi
Copii (4 - 12 ani)
După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de
înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul ajustat în funcţie de greutate
a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.
După administrarea orală de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (4 - 12 ani),
levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine la 0,5 până la 1
oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei
plasmatice maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent de 1,1
ml/min şi kg.
Sugari şi copii (1 lună - 4 ani)
După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună - 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală
100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) s-a obţinut
la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire
plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance mai rapid (1,5ml/min şi kg) decât
la adulţi (0, 96 ml/min şi kg)
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16
ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu
creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o
influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în
vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.
În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-
ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament
antiepileptic inductor enzimatic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor efectuate la
şobolan şi, în proporţie mai mică, la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la
om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum
sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor serice
ale enzimelor hepatice.
Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi
femelele de şobolan în cazul administrării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică
maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), atât la părinţi cât şi la
generaţia F1.
15
Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală (DEF) la şobolani la care s-au
administrat doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la
administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o
creştere limitată a modificărilor/anomaliilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra
mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă
reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori
doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg
şi zi pentru fetus.
Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri la care s-au administrat
doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate
maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetale, asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii
cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi
pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la
om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală).
Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani la care s-a administrat
levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a
fost ≥1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1
până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă
corporală).
Studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6
– 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m
2 de suprafaţă corporală), au
demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de
dezvoltare sau maturizare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimate filmate
Nucleu
Amidon de porumb
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K-30)
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 (6cPs)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Indigotină lac de aluminiu (E132)
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimate filmate
Nucleu
Amidon de porumb
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K-30)
Talc
Stearat de magneziu
16
Film
Hipromeloză 2910 (6cPs)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Levetiracetam Torrent 750 mg comprimate filmate
Nucleu
Amidon de porumb
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K-30)
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 (6cPs)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Galben amurg, lac de aluminiu (E110)
Levetiracetam Torrent 1000 mg comprimate filmate
Nucleu
Amidon de porumb
Amidonoglicolat de sodiu (Tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K-30)
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 (6cPs)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Levetiracetam Torrent 250 mg comprimatele filmate
Comprimatele filmate de Levetiracetam Torrent 250 mg sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Al,
introduse în cutii conţinând 28, 30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimatele filmate
Comprimatele filmate de Levetiracetam Torrent 500 mg sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Al,
introduse în cutii conţinând 28, 30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
17
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimatele filmate
Comprimatele filmate de Levetiracetam Torrent 750 mg sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Al,
introduse în cutii conţinând 28, 30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
Levetiracetam Torrent 500 mg comprimatele filmate
Comprimatele filmate de Levetiracetam Torrent 1000 mg sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Al,
introduse în cutii conţinând 28, 30, 50, 60, 100 şi 200 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Strada Ştirbei, Vodă, Nr. 36, Etajul 2
Biroul A, Sector 1, București,
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9270/2016/01-06
9271/2016/01-06
9272/2016/01-06
9273/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016
