DOXORUBICINA ACTAVIS 2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxorubicină Actavis 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg.
Fiecare flacon a 5 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 10 mg.
Fiecare flacon a 10 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 20 mg.
Fiecare flacon a 25 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 50 mg.
Fiecare flacon a 50 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 100 mg.
Fiecare flacon a 75 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 150 mg.
Fiecare flacon a 100 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,54 mg/ml de concentrat (0,154 mmol/l).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare roşie, cu pH 3 (2,8–3,2) şi osmolaritate 286 mOsm/Kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doxorubicină Actavis este indicat în tratamentul:
- carcinomului pulmonar microcelular (CPM)
- carcinomului mamar
- carcinomului ovarian recurent
- profilactic intravezical al recurenţelor carcinomului superficial de vezică urinară după rezecţie
transuretrală (RTU)
- sistemic al carcinomului de vezică urinară avansat local sau metastazat
- neoadjuvant şi adjuvant al osteosarcomului
- stadiilor avansate ale sarcoamelor ţesuturilor moi la adult
- sarcomului Ewing
- limfomului Hodgkin
- limfoamelor non-hodgkiniene cu grad înalt de malignitate
- de inducţie şi consolidare al leucemiei limfoblastice acute
- leucemiei mieloblastice acute
- stadiilor avansate ale mielomului multiplu
- formelor avansate sau recurente ale carcinomului endometrial
2
- tumorii Wilms (în stadiul II pentru formele cu grad înalt de malignitate şi în toate stadiile
avansate [III-IV])
- stadiilor avansate ale carcinomului tiroidian papilar/folicular
- carcinomului tiroidian anaplazic
- stadiilor avansate ale neuroblastomului.
Doxorubicina este frecvent utilizată în polichimioterapie, în asociere cu alte medicamente citotoxice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doxorubicină Actavis trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu
experienţă îndelungată în administrarea terapiilor citotoxice. De asemenea, pacienţii trebuie
monitorizaţi frecvent şi cu atenţie, pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Din cauza riscului de apariţie a cardiomiopatiei letale, trebuie evaluate riscurile şi beneficiile pentru
fiecare pacient înainte de fiecare administrare.
Doxorubicina se administrează numai intravenos sau intravezical.
Administrarea intravenoasă:
Doxorubicina poate fi administrată intravenos în bolus, într-un interval de câteva minute, sub formă de
perfuzie scurtă, cu durata de până la o oră, sau sub formă de perfuzie continuă cu durata de maxim 24
de ore (vezi de asemenea pct. 6.3). În monoterapie, doza poate fi divizată şi administrată în 2-3 zile
consecutive.
Soluţia este administrată prin intermediul unui tub de perfuzie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie injectabilă de dextroză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2-15 minute.
Această metodă reduce riscul dezvoltării tromboflebitei sau extravazării perivenoase, care poate fi
cauza apariţiei celulitei locale severe, a veziculelor şi necrozei tisulare. Injectarea intravenoasă directă
nu este recomandată, din cauza riscului de extravazare, care poate să apară chiar dacă există o
întoarcere corespunzătoare a sângelui prin aspirarea în seringă (vezi de asemenea pct. 6.6).
Doza de doxorubicină depinde de schema de tratament, starea generală şi tratamentul anterior al
pacientului. Doza de doxorubicină poate varia în funcţie de indicaţiile terapeutice (tumori solide sau
leucemie acută) şi utilizarea sa în schemele de tratament specifice (în monoterapie sau în asociere cu
alte medicamente citotoxice, sau ca parte a abordării multidisciplinare, care include chimioterapia,
intervenţiile chirurgicale, radioterapia şi tratamentul hormonal).
Monoterapie: Doza se calculează, de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m
2).
Ţinând cont de aceasta, când doxorubicina este administrată în monoterapie, este
recomandată o doză
de 60-75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.
Terapie combinată: Când clorhidratul de doxorubicină este administrat în asociere cu alte
medicamente antitumorale, cu toxicitate aditivă, cum sunt dozele mari de ciclofosfamidă administrată
intravenos sau alţi compuşi din clasa antraciclinelor, cum sunt daunorubicina, idarubicina şi/sau
epirubicina, doza de doxorubicină trebuie scăzută la 30-60 mg/m
2 la fiecare 3-4 săptămâni.
La pacienţii la care nu se poate administra întreaga doză (de exemplu, în cazul imunosupresiei, la
pacienţi vârstnici), o schemă alternativă de tratament este de 15-20 mg/m
2
suprafaţă corporală pe
săptămână.
Pentru a evita apariţia cardiomiopatiei, se recomandă să nu se depăşească o doză maximă cumulativă
de doxorubicină (inclusiv medicamente înrudite, cum este daunorubicina) de 450-550 mg/m2 suprafaţă
corporală . În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace concomitente, care efectuează şedinţe de
radioterapie mediastinală şi/sau cardiacă, tratament anterior cu agenţi alchilanţi sau tratament
concomitent cu medicamente potenţial cardiotoxice, şi în cazul pacienţilor cu risc crescut (cu
3
hipertensiune arterială de > 5 ani, cu afecţiuni anterioare coronariene, valvulare sau miocardice, vârsta
peste 70 ani), nu trebuie depăşită o doză maximă totală de 400 mg/m2 şi funcţia cardiacă trebuie
monitorizată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
În cazul unei disfuncţii hepatice, doza trebuie scăzută conform tabelului următor:
Bilirubinemie Doza recomandată
20-50 micromol/l ½ din doza normală
>50-85 micromol/l ¼ din doza normală
Doxorubicina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe (> 85 micromol/l) (vezi pct.
4.3).
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală cu RFG mai mică de 10 ml/min, trebuie administrată numai 75% din
doza calculată.
Copii şi adolescenţi
Ca urmare a riscului considerabil de cardiotoxicitate indusă de doxorubicină, în timpul copilăriei
trebuie utilizate anumite doze cumulative maxime, care depind de vârsta pacienţilor. La copii (cu
vârsta sub 12 ani), doza cumulativă maximă este considerată, de obicei, 300 mg/m
2, în timp ce la
adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani), doza cumulativă maximă este 450 mg/m2. La copiii cu vârsta sub
1 an, dozele cumulative maxime nu au fost încă stabilite, dar se consideră că tolerabilitatea este mai
mică.
Dozele administrate copiilor trebuie scăzute, deoarece aceştia prezintă un risc crescut de toxicitate
cardiacă, în special de tip tardiv. Mielotoxicitatea trebuie anticipată, cu un maxim la 10-14 zile de la
începerea tratamentului.
Pacienţi obezi
La pacienţii obezi se poate lua în considerare o doză iniţială redusă sau prelungirea intervalului între
doze (vezi pct. 4.4).
Administrarea intravezicală:
În tratamentul cancerului superficial al vezicii urinare şi pentru a preveni recidiva după rezecţie
transuretrală (RTU), doxorubicina poate fi administrată prin instilare intravezicală. Doza recomandată
pentru tratamentul intravezical al cancerului superficial al vezicii urinare este de 30-50 mg,
administrată în 25-50 ml soluţie salină izotonă per instilare. Concentraţia optimă este de aproximativ
1 mg/ml. Soluţia trebuie să rămână în vezica urinară timp de 1-2 ore. Pe parcursul acestei perioade,
pacientul trebuie să îşi schimbe poziţia corpului cu 90° la fiecare 15 minute. Pentru a evita diluarea
nedorită cu urină, pacientul trebuie instruit să nu bea nimic o perioadă de 12 de ore înainte de instilare
(această măsură ar trebui să reducă producţia de urină la aproximativ 50 ml/h). Instilarea poate fi
repetată, la un interval cuprins între o săptămână şi o lună, dependent de tipul tratamentului, terapeutic
sau profilactic.
Notă:
Dozele doxorubicinei S-lipozomale şi doxorubicinei (convenţională) conţinută în Doxorubicină
Actavis sunt diferite. Cele două formulări nu sunt interschimbabile.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione.
Contraindicaţii pentru administrarea intravenoasă:
- mielosupresie persistentă şi/sau stomatită severă induse de tratamentul citotoxic anterior şi/sau
radioterapie
- infecţii sistemice
4
- insuficienţă hepatică severă
- aritmii severe, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic în antecedente, boală cardiacă
inflamatorie acută
- tratament anterior cu antracicline, cu doze cumulative maxime
- tendinţă crescută de hemoragii
- alăptare
Contraindicaţii pentru administrarea intravezicală:
- tumori invazive, care au penetrat peretele vezicii urinare (stadiu mai avansat decât T
1)
- infecţii ale tractului urinar
- inflamaţii ale vezicii urinare
- probleme cu cateterizarea, de exemplu stenoză uretrală
- hematurie
- alăptare
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Doxorubicina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist cu experienţă în
terapia citotoxică.
Înainte de începerea tratamentului cu doxorubicină, trebuie să se remită simptomele acute de toxicitate
(cum sunt stomatita, neutropenia, trombocitopenia şi infecţiile generalizate) induse de tratamentul
citotoxic anterior.
Înaintea sau în timpul tratamentului cu Doxorubicină Actavis sunt recomandate următoarele
investigaţii (frecvenţa acestora va depinde de starea generală a pacientului, doză şi medicaţia
administrată concomitent):
- radiografii pulmonare şi toracice şi ECG
- monitorizare periodică a funcţiei cardiace (FEVS, de exemplu, ECG, ecocardiografie şi
ventriculografie radioizotopică)
- inspecţie zilnică a cavităţii orale şi faringelui pentru a decela modificările mucoasei
- examen hematologic: hematocrit, numărul trombocitelor, formula leucocitară, AST, ALT, LDH,
bilirubină, acid uric.
Controlul tratamentului
Înainte de începerea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei hepatice utilizând teste uzuale,
cum sunt AST, ALT, ALP, bilirubină, şi de asemenea funcţia renală.
Controlul funcţiei ventriculului stâng
Analiza fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS), utilizând ultrasunete sau scintigrafie cardiacă,
trebuie efectuată pentru a îmbunătăţi starea inimii pacientului. Acest control trebuie efectuat înainte de
începerea tratamentului şi după fiecare doză cumulativă de aproximativ 100 mg/m
2 .
Funcţia cardiacă
Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte
imediate (de exemplu, acute) sau tardive (de exemplu, întârziate).
Cardiotoxicitatea imediată (acută): Cardiotoxicitatea imediată a doxorubicinei se manifestă în
principal prin tahicardie sinusală şi/sau modificări electrocardiografice, cum sunt modificările ST-T
nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie
ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste simptome indică, în
general, toxicitate acută tranzitorie. Reducerea amplitudinii şi lărgirea complexului QRS dincolo de
limitele normale pot indica cardiomiopatie indusă de clorhidratul de doxorubicină.
De regulă, la pacienţii cu o valoare iniţială normală a FEVS (= 50%), reducerea cu 10% a valorii
absolute sau reducerea sub pragul de 50% indică disfuncţii cardiace şi, în asemenea situaţii,
tratamentul cu clorhidrat de doxorubicină trebuie atent evaluat.
5
Cardiotoxicitatea tardivă (întârziată): Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul
tratamentului cu doxorubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost
raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului.
Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS)
şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar,
edeme periferice, cardio- şi hepatomegalie, oligurie, ascită, pleurezie şi ritm de galop. Au fost
raportate şi reacţii subacute, cum sunt pericardită/miocardită. ICC care periclitează viaţa este cea mai
severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care
limitează doza cumulativă a medicamentului.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi
monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe.
Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind
administrarea doxorubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru
evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este ventriculografia radioizotopică (MUGA)
sau ecocardiografia (ECO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită de un examen
MUGA sau ECO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Vor trebui
efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECO, în special când se ating doze
mari, cumulative de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot
parcursul monitorizării.
Probabilitatea apariţiei ICC, estimată la 1-2% pentru o doză cumulativă de 300 mg/m
2, creşte lent până
la doza cumulativă de 450-550 mg/m2. După această valoare, riscul ICC creşte rapid şi, de aceea, se
recomandă să nu se depăşească doza cumulativă de 550 mg/m2.
Dacă pacientul prezintă alţi factori de risc de cardiotoxicitate (istoric de afecţiune cardiovasculară,
tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione, radioterapie anterioară sau concomitentă în
zona mediastinală/pericardică şi utilizarea concomitentă de medicamente care inhibă contractilitatea
cardiacă, inclusiv ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil), cardiotoxicitatea la doxorubicină poate apărea la
doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie atent monitorizată.
Este posibil ca toxicitatea la doxorubicină şi la alte antracicline sau la antracendione să fie aditivă.
Funcţia hepatică
Doxorubicina este eliminată în principal prin intermediul sistemului hepato-biliar. Bilirubinemia totală
trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu doxorubicină.
Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinei pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere
a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, este contraindicată administrarea de doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Tulburări gastro-intestinale
Se recomandă profilaxie antiemetică.
Doxorubicina nu trebuie utilizată în prezenţa inflamaţiei, ulceraţiilor sau diareii.
Toxicitatea hematologică
Doxorubicina poate produce mielosupresie (vezi pct. 4.8). Dacă este prezentă mielosupresia severă,
doxorubicina nu trebuie utilizată; prin urmare, este necesară o reducere a dozei sau o întârziere în
administrare. Trebuie luate măsuri pentru a fi tratate rapid şi eficient infecţiile grave şi/sau episoadele
hemoragice. Infecţiile preexistente trebuie tratate înainte de iniţierea tratamentului cu doxorubicină.
Parametrii hematologici trebuie evaluaţi înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu
doxorubicină, inclusiv pe baza leucogramei. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice
asociată doxorubicinei şi fenomenul de toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui
medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În
general, aceste manifestări ating un maximum între zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile
leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Dacă valorile hematologice nu se încadrează
între limitele normale, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau creşterea intervalului dintre
administrări. Mai pot apărea trombocitopenie şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe
sunt febra, infecţiile, sepsisul/septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară sau decesul.
6
Leucemia secundară
La pacienţii trataţi cu antracicline s-a raportat apariţia leucemiei secundare, cu sau fără o fază
preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente se
administrează în asociere cu agenţi antineoplazici care alterează ADN-ul, când pacienţii au fost pre-
trataţi cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost crescute.
Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1-3 ani.
Sindrom de liză tumorală
Doxorubicina poate induce hiperuricemie, ca urmare a catabolizării excesive a purinelor ce însoţeşte
liza rapidă a celulelor neoplazice indusă de medicament (sindrom de liză tumorală) (vezi pct. 4.8).
Valorile concentraţiei plasmatice a acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei trebuie
evaluate după primul ciclu de tratament. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia hiperuricemiei cu
alopurinol pot reduce riscul complicaţiilor sindromului de liză tumorală.
Carcinogeneză, mutageneză şi afectarea fertilităţii:
Doxorubicina a fost genotoxică şi mutagenă in vitro şi in vivo şi poate cauza infertilitate (vezi pct. 4.6
şi 5.3).
Administrarea intravezicală
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca simptome de cistită chimică (cum sunt
disuria, poliuria, nicturia, strangurie, hematuria, necroza peretelui vezical).
O atenţie deosebită trebuie acordată problemelor legate de cateterizare (de exemplu obstrucţia uretrală
ca urmare a invaziei tumorilor intravezicale).
Administrarea intravezicală este contraindicată în cazul tumorilor invazive ale vezicii urinare (stadiu
mai avansat decât T1). Calea de administrare intravezicală nu trebuie utilizată la pacienţii cu tumori
invazive ale vezicii urinare care au penetrat peretele acesteia, infecţii ale tractului urinar, afecţiuni
inflamatorii ale vezicii urinare.
Radioterapie
Trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor care au efectuat anterior, efectuează concomitent sau
urmează să efectueze şedinţe de radioterapie. Aceşti pacienţi prezintă un risc particular de apariţie a
reacţiilor adverse locale în câmpul de iradiere (fenomenul de „recall”), dacă este utilizată
Doxorubicină Actavis. Hepatotoxicitate severă, uneori letală, a fost raportată pentru această asociere.
Radioterapia anterioară asupra mediastinului creşte cardiotoxicitatea doxorubicinei. În special în acest
caz, nu trebuie depăşită o doză cumulativă de 400 mg/m
2.
Terapii antineoplazice
Doxorubicina poate intensifica fenomenele de toxicitate induse de alte terapii antineoplazice. Au fost
raportate exacerbarea cistitei hemoragice induse de ciclofosfamidă şi a hepatotoxicităţii induse de 6-
mercaptopurină.
Similar altor agenţi citotoxici, tromboflebita şi tromboembolia, inclusiv embolia pulmonară (uneori
letală) au fost raportate în asociere cu administrarea de doxorubicină (vezi pct. 4.8).
Vaccinuri
Vaccinurile nu sunt recomandate (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu clorhidrat de doxorubicină
pacienţii trebuie să evite contactul cu persoane vaccinate recent împotriva poliomielitei.
Altele
Clearance-ul sistemic al doxorubicinei este redus la pacienţii obezi (şi anume, cu greutatea > 130%
faţă de greutatea corporală ideală; vezi pct. 4.2).
Pacientul trebuie informat că urina poate deveni roşie, în special prima urină după administrare, însă
acesta nu este un motiv de îngrijorare.
O înţepătură sau senzaţie de arsură la locul de administrare poate reprezenta un grad mic de
extravazare. În cazul în care este suspectată sau se produce extravazarea, injectarea trebuie întreruptă
7
şi reluată într-un alt vas de sânge. Răcirea zonei respective timp de 24 de ore poate reduce
disconfortul. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie mai multe săptămâni. Pot fi necesare măsuri
chirurgicale (vezi pct. 4.8).
Doxorubicină Actavis conţine sodiu 3,54 mg (< 1 mmol) per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut
în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Toxicitatea cardiacă a doxorubicinei este intensificată de utilizarea anterioară sau concomitentă a altor
antracicline, sau a altor medicamente cu potenţial cardiotoxic (de exemplu 5-fluorouracil,
ciclofosfamidă sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afectează funcţia cardiacă (cum sunt
medicamentele blocante ale canalelor de calciu). Când doxorubicina este administrată împreună cu
medicamentele de mai sus, funcţia cardiacă trebuie urmărită cu atenţie.
Utilizarea de trastuzumab în combinaţie cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un
risc crescut de cardiotoxicitate.
Cu excepţia studiilor clinice bine controlate, în cadrul cărora funcţia cardiacă este monitorizată,
asocierea de trastuzumab şi antracicline nu trebuie utilizată. Când antraciclinele sunt utilizate după
finalizarea terapiei cu trastuzumab, poate exista un risc crescut de cardiotoxicitate.
Dacă este posibil, trebuie să existe un interval de timp suficient de lung (până la 22 de săptămâni) între
finalul tratamentului cu trastuzumab şi iniţierea tratamentului cu antracicline. Monitorizarea atentă a
funcţiei cardiace este imperativă.
Tratamentul (anterior) cu medicamente care afectează funcţia măduvei hematopoietice (de exemplu
medicamente citostatice, sulfonamide, cloramfenicol, fenitoină, derivaţi de amidopirină, medicamente
antiretrovirale) poate determina tulburări hematopoietice severe. Dacă este necesar, doza de
doxorubicină trebuie modificată. Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi crescute dacă sunt
asociate şi alte citostatice (de exemplu citarabina, cisplatina, ciclofosfamida).
Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută de alte tratamente hepatotoxice (de exemplu 6-
mercaptopurină).
Doxorubicina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 (CYP450) şi este substrat pentru
transportorul de glicoproteină P. Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP450 şi/sau
glicoproteină P poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale doxorubicinei şi, prin urmare, la
toxicitate crescută. Invers, administrarea concomitentă de inductori ai CYP450, cum sunt rifampicina
şi barbituricele, pot scădea concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei şi reduc eficacitatea.
Ciclosporina, un inhibitor al CYP3A4 şi glicoproteinei P, creşte ASC a doxorubicinei şi
doxorubicinolului cu 55%, şi respectiv cu 350%. În cazul acestei asocieri, se recomandă o scădere a
dozei de doxorubicină cu 40%. S-a dovedit de asemenea că cimetidina reduce clearance-ul plasmatic şi
creşte ASC a doxorubicinei.
Paclitaxelul administrat cu puţin timp înainte de doxorubicină poate scădea clearance-ul şi creşte
concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei. Unele date sugerează că acest efect este mai puţin
pronunţat în cazul în care doxorubicina este administrată înain
te de paclitaxel.
Absorbţia anticonvulsivantelor (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat) este redusă când sunt
administrate în combinaţie cu doxorubicină.
Concentraţii plasmatice crescute ale doxorubicinei au fost raportate după administrarea concomitentă
de doxorubicină şi ritonavir.
Efectele toxice ale tratamentului cu doxorubicină pot fi crescute prin asocierea altor citostatice (de
exemplu citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Din cauza tratamentului combinat cu citarabină poate
să apară necroza intestinului gros, cu hemoragie abundentă şi infecţie severă.
8
Clozapina poate să crească riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.
Poate să apară nefrotoxicitate marcată a amfotericinei B pe durata tratamentului cu doxorubicină.
Deoarece doxorubicina este rapid metabolizată şi eliminată în principal prin sistemul biliar,
administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute a fi hepatotoxice (de exemplu
mercaptopurină, metotrexat, streptozocină) poate crește toxicitatea doxorubicinei, ca rezultat al
scăderii clearance-ului hepatic al medicamentului. Dozarea doxorubicinei trebuie modificată dacă
tratamentul concomitent cu medicamentele hepatotoxice este obligatoriu.
Doxorubicina este un medicament puternic radiosensibilizant, determinând reapariţia sau intensificarea
reacţiilor cauzate de radioterapiei (fenomenul de „recall”), reacţii care pot pune viaţa în pericol. Orice
procedură radioterapeutică anterioară, asociată sau ulterioară poate creşte cardiotoxicitatea sau
hepatotoxicitatea doxorubicinei. Acest lucru este, de asemenea, valabil în cazul tratamentelor
concomitente cu medicamente cardiotoxice sau hepatotoxice.
Doxorubicina poate produce exacerbări ale cistitei hemoragice cauzate de tratamentul anterior cu
ciclofosfamidă.
Terapia cu doxorubicină poate determina creşterea concentraţiei serice de acid uric; prin urmare, poate
fi necesară ajustarea dozelor de medicamente care scad acidul uric.
Doxorubicina poate scădea biodisponibilitatea orală a digoxinei.
Pe parcursul tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie să fie vaccinaţi şi, de asemenea,
trebuie să evite contactul cu persoane vaccinate recent împotriva poliomielitei.
Doxorubicina se leagă de heparină şi de 5-fluorouracil. Prin urmare, este posibilă precipitarea şi
pierderea acţiunii farmacologice a ambelor substanţe. Vezi pct. 6.2 pentru mai multe detalii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Doxorubicina s-a dovedit genotoxică şi mutagenă în testele in vitro şi in vivo (vezi pct. 5.3).
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Bărbaţii şi femeile sexual activi trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe parcursul
tratamentului cu doxorubicină, precum şi timp de maxim 6 luni după întreruperea tratamentului cu
doxorubicină.
Sarcina
Doxorubicina nu trebuie utilizată pe parcursul sarcinii. În general, citostaticele pot fi administrate în
timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi dacă beneficiile pentru mamă sunt mai mari decât
riscurile posibile la făt. În studiile la animale, doxorubicina a demonstrat efecte teratogene embrionare
şi fetale (vezi pct. 5.3).
Alăptare
A fost raportată excreţia doxorubicinei în laptele matern. Nu poate fi exclusă posibilitatea unui risc
pentru sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului cu doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
La femei, doxorubicina poate produce infertilitate în perioada de administrare. Doxorubicina poate
produce amenoree (vezi pct. 4.8). Ovulaţia şi menstruaţia pot reapărea la terminarea tratamentului, dar
se poate produce şi instalarea prematură a menopauzei.
Doxorubicina este mutagenă şi poate induce leziuni cromozomiale la nivelul spermatozoizilor umani.
Oligospermia şi azoospermia pot fi permanente; totuşi, în unele situaţii, s-a raportat revenirea la
9
valorile normale a numărului de spermatozoizi. Aceste fenomen poate avea loc la câţiva ani de la
terminarea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece greaţa şi vărsăturile survin frecvent, trebuie descurajată conducerea vehiculelor şi utilizarea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul cu doxorubicină produce adesea reacţii adverse, iar unele dintre aceste reacţii sunt
suficient de grave pentru a impune monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul de reacţii
adverse sunt influenţate de viteza de administrare şi de doză. Supresia medulară este o reacţie adversă
acută, care limitează doza administrată, dar este, de obicei, tranzitorie. Consecinţele clinice ale
toxicităţii hematologice/hematopoietice a doxorubicinei pot fi febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc
septic, hemoragii, hipoxie tisulară sau deces. Greaţă şi vărsături, precum şi alopecie, sunt observate la
aproape toţi pacienţii.
Administrarea intravezicală poate determina următoarele reacţii adverse: hematurie, iritaţia vezicii
urinare şi a uretrei, strangurie şi polakiurie. Aceste reacţii sunt, de obicei, de severitate moderată şi de
scurtă durată.
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca uneori cistită hemoragică; acest lucru poate
determina o scădere a capacităţii vezicii urinare.
Extravazarea poate determina celulită severă, apariţia de vezicule, tromboflebită, limfangită şi necroză
locală a ţesuturilor, care ar putea necesita măsuri chirurgicale (incluzând grefe de piele).
Estimarea frecvenţelor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscu
tă
Infecţii şi
infestări sepsis/septice
mie
Neoplasm
e benigne
şi maligne leucemie
limfoblastică
acută,
leucemie
mieloblastică
acută leucemie
secundară
dacă
medicamentul
este
administrat în
asociere cu
citostatice care
modifică
ADN-ul (vezi
pct. 4.4),
sindrom de
liză tumorală
Tulburări
hematolo
gice şi
limfatic
e
mielosupresie,
incluzând
leucopenie,
neutropenie,
trombocitopenie
, anemie*
)
Tulburări
ale
sistemului
imunitar reacţii
anafilactice
10
Tulburări
endocrine
bufeuri
Tulburări
oculare conjunctivită hiperlacrim
aţie
Tulburări
cardiace toxicitate
cardiacă**)
cardiomiopatie
congestivă
(dilatativă)
care poate
pune viaţa în
pericol (după
doza
cumulativă de
550 mg/m
2);
tahicardie
sinusală,
tahicardie
ventriculară,
tahiaritmie,
extrasistole
supraventricul
are şi
ventriculare,
bradicardie,
aritmie;
scădere
asimtopmatică
a fracţiei de
ejecţie a
ventriculului
stâng
modificări
nespecifice
ale ECG
(modificări
ale
segmentului
ST, interval
QT lung, cu
amplitudine
redusă);
cazuri izolate
de aritmii
care pot pune
viaţa în
pericol,
insuficienţă
ventriculară
stângă acută,
pericardită,
sindrom
pericardită-
miocardită
letal; bloc
atrio-
ventricular,
bloc de
ramură
Tulburări
vasculare hemoragie flebită trombemboli
sm
Tulburări
gastrointe
stinale tulburări
gastrointestinale
***
), diaree,
greaţă şi
vărsături,
mucozită,
stomatită,
esofagită anorexie hemoragie
gastrointestinală
, poate să apară
ulceraţia
mucoaselor
bucală,
faringiană,
esofagiană şi a
tractului
gastrointestinal;
la asocierea cu
terapiile cu
citarabină, au
fost raportate
ulceraţia şi
necroza
colonului, în
special a cecului
(vezi pct. 4.5) hiperpigment
area
mucoasei
bucale
Tulburări
respirator
ii,
toracice şi
mediastin
ale Bronho-
spasm,
pneumonie
de iradiere
Afecţiuni
cutanate
şi ale
ţesutului alopecie
(dependentă de
doză şi
reversibilă în reacţii locale
de
hipersensibiliz
are în câmpul urticarie,
exantem,
hiperpigmenta
re a pielii şi eritem acral;
erupţie
buloasă;
eritrodisestezkeratoză
actinică
11
subcutana
t majoritatea
cazurilor);
eritem;
fotosensibilizare de iradiere
(fenomenul de
„recall”);
prurit unghiilor,
onicoliză;
extravazare
(poate
determina
celulită severă,
apariţia de
vezicule,
tromboflebită,
limfangită şi
necroză
tisulară locală)ie palmo-
plantară
Tulburări
musculosc
heletice şi
ale
ţesutului
conjuncti
v artralgie
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare colorarea
roşiatică a urinii disurie;
cistită chimică
ca urmare a
administrării
intravezicale
(cu probleme
disurice, cum
sunt iritaţia
vezicală,
iritaţia
uretrală,
disurie,
strangurie,
polakiurie,
hematurie,
spasme
vezicale,
cistită
hemoragică) insuficienţă
renală acută
(cazuri
izolate);
hiperuricemi
e şi
nefropatie cu
acid uric
datorată lizei
tumorale
masive
Tulburări
ale
aparatulu
i genital şi
sânului amenoree;
oligospermie
;
azoospermie
Tulburări
generale
şi la
nivelul
locului de
administr
are febră deshidratare frisoane,
ameţeli;
reacţii la locul
de
administrare
(reacţii locale
eritematoase
la nivelul
venei, dureri,
flebită,
fleboscleroză) maleză/
stare de
slăbiciune
Tulburări
hepato-
biliare Hepatotoxi-
citate
(uneori
progresând
spre
ciroză),
creştere
tranzitorie a
12
valorilor
enzimelor
hepatice
Intervenţi
i medicale
şi
chirurgic
ale afecţiuni ca
urmare a
radioterapie
i (ale pielii,
plămânilor,
esofagului,
mucoasei
gastrointesti
nale, inimii)
care sunt
deja
vindecate
pot reapărea
după
administrar
ea de
doxorubicin
ă
*) Mielosupresia este una din reacţiile adverse care limitează doza administrată şi poate fi gravă.
Aceasta se manifestă în principal prin scăderea numărului de leucocite. Leucopenia a fost observată la
aproape 75% din pacienţii cu o rezervă normală a măduvei hematopoietice, care au fost trataţi cu
60 mg/m
2
la fiecare 21 de zile. Deşi mai puţin frecvent, au fost de asemenea raportate trombocitopenie,
neutropenie şi anemie. Suprainfecţiile (foarte frecvente) şi hemoragia au fost, de asemenea, observate
în corelaţie cu supresia măduvei hematopoietice. De obicei, mielosupresia înregistrează un maxim la
10 până la 14 zile după administrarea de doxorubicină şi se remite, în cele mai multe cazuri, între ziua
21 şi 28. Dacă apare, trombocitopenia sau anemia survin în aceeaşi perioadă, dar sunt, de obicei, mai
puţin severe (vezi pct. 4.4).
**
)Doxorubicina este cardiotoxică. Riscul ca reacţiile adverse cardiotoxice să devină manifeste este
crescut pe parcursul şi după radioterapia mediastinală, după tratament anterior cu medicamente
potenţial cardiotoxice (de exemplu antracicline, ciclofosfamidă), la pacienţii vârstnici (peste 60 de ani)
şi la pacienţii cu hipertensiune arterială manifestă (vezi pct. 4.4).
Efectul cardiotoxic al doxorubicinei se poate manifesta în două moduri:
Tipul acut
Reacţiile adverse acute apar mai ales în primele 24 până la 48 de ore de la începerea tratamentului, nu
sunt dependente de doză şi se caracterizează prin următoarele simptome: aritmii temporare (frecvent),
în special tahicardie sinusală (frecvent), extrasistole ventriculare şi supraventriculare. Acestea sunt
(foarte rar) caracterizate prin modificări ECG nespecifice (modificări ale segmentului ST, amplitudine
redusă, precum şi interval QT lung).
Aceste modificări sunt în general reversibile şi apariţia acestora nu repezintă o contraindicaţie pentru
utilizarea repetată a doxorubicinei. Cu toate acestea, pot să apară aritmii care pot pune viaţa în pericol
pe parcursul sau la câteva ore după utilizarea de doxorubicină; în cazuri izolate, au fost raportate
insuficienţă ventriculară stângă acută, pericardită sau sindromul miocardită-pericardită, care este letal.
Tipul tardiv
Reacţiile adverse tardive sunt manifestări specifice toxicităţii de organ, dependente de doza
cumulativă, toxicitate care este, în general, ireversibilă şi care, adesea, poate pune viaţa în pericol.
Acestea se manifestă frecvent sub formă de cardiomiopatie congestivă (dilatativă), cu semne de
insuficienţă ventriculară stângă care apar în câteva luni de la întreruperea tratamentului. Cu toate
acestea, cardiotoxicitatea se poate manifesta pentru prima dată după câţiva ani de la încheierea
tratamentului; incidenţa acesteia creşte cu doza totală cumulativă (vezi pct. 4.4).
***
) Potenţialul emetogen al doxorubicinei este mare; greaţa şi vărsăturile relativ severe apar la
aproximativ 80% dintre pacienţi în prima zi de tratament, dar şi mai târziu (vezi pct. 4.4).
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut cu doxorubicină poate cauza mielosupresie (în special leucopenie şi
trombocitopenie), în general la 10-14 zile după supradozaj, efecte toxice gastrointestinale (în special
mucozită) şi tulburări acute cardiace, care pot să apară în 24 de ore. Tratamentul include antibiotice
administrate intravenos, transfuzia de granulocite şi trombocite, şi tratamentul simptomelor
gastrointestinale şi efectelor cardice. Trebuie avută în vedere mutarea pacientului într-o cameră sterilă
şi administrarea factorilor de creştere hematopoietică.
Doze unice de 250 mg şi 500 mg de doxorubicină s-au dovedit letale.
Supradozajul cronic, cu o doză cumulativă peste 550 mg/m
2, creşte riscul de cardiomiopatie şi poate
cauza insuficienţă cardiacă, care trebuie tratată conform ghidurilor în vigoare. Insuficienţa cardiacă
tardivă poate să apară timp de până la 6 luni după supradozaj.
În cazurile de intoxicaţie cu doxorubicină, hemodializa este, probabil, inutilă, deoarece doxorubicina
are un volum de distribuţie larg şi doar 5% din doza administrată este eliminată pe care renală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citotoxice (antracicline şi substanţe înrudite)
Cod ATC: L01DB01.
Doxorubicina este un antibiotic de tip antraciclinic. Nu se cunoaşte cu exactitate mecanismul acţiunii
doxorubicinei. Se presupune că Doxorubicină Actavis îşi manifestă efectul antineoplazic printr-un
mecanism de acţiune citotoxic, în special prin intercalarea între catenele ADN, prin inhibarea enzimei
topoizomerază II şi prin formarea de specii reactive de oxigen (SRO). Toate acestea au un efect
distructiv asupra sintezei de ADN: intercalarea moleculei de doxorubicină determină inhibarea
polimerazelor ARN şi ADN prin perturbarea recunoaşterii bazei şi specificităţii secvenţei. Inhibarea
topoizomerazei II produce ruperea uneia sau ambelor catene ale helixului ADN. Scindarea ADN
provine, de asemenea, din reacţiile chimice cu forme de oxigen puternic reactive, cum este radicalul
hidroxil OH
•. Consecinţele sunt mutageneza şi aberaţiile cromozomiale.
Specificitatea toxicităţii doxorubicinei pare să fie legată în principal de activitatea proliferativă a
ţesutului normal. Astfel, principalele ţesuturi sănătoase afectate sunt măduva osoasă, tractul gastro-
intestinal şi gonadele.
O cauză importantă a eşecului tratamentului cu doxorubicină şi alte antracicline este dezvoltarea
rezistenţei. În încercarea de a depăşi rezistenţa celulară la doxorubicină, trebuie avută în vedere
utilizarea antagoniştilor de calciu, cum este verapamilul, deoarece ţinta primară este membrana
celulară. Verapamilul inhibă canalul lent de transport al calciului şi poate să crească absorbţia celulară
a doxorubicinei. Asocierea de doxorubicină şi verapamil poate produce efecte cardiotoxice severe.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
14
Distribuţie
După injectarea intravenoasă, doxorubicina este rapid eliminată din sânge şi distribuită în majoritatea
ţesuturilor, inclusiv plâmâni, ficat, inimă, splină, noduli limfatici, măduva osoasă şi rinichi. Volumul
de distribuţie este de aproximativ 25 l/kg. Gradul de legare de proteine în plasmă este de 60-70%.
Doxorubicina nu traversează bariera hemato-encefalică, cu toate că valorile mari în LCR pot fi atinse
în prezenţa metastazelor cerebrale sau în diseminări cerebrale leucemice. Doxorubicina este distribuită
rapid în lichidul ascitic, unde atinge concentraţii mai mari decât în plasmă. Doxorubicina este excretată
în laptele matern.
Eliminare
Eliminarea doxorubicinei din sânge este trifazică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 12 minute
(distribuţie), 3,3 ore şi aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este rapid metabolizată în ficat.
Principalul metabolit farmacologic activ este doxorubicinolul. Alţi metaboliţi sunt deoxirubicin de tip
aglicon, glucuronid şi sulfat.
Aproximativ 40-50 % din doză este excretată prin bilă timp de 7 zile, dintre care aproximativ jumătate
este excretată sub formă neschimbată şi restul ca metaboliţi. Numai 5-15 % din doza administrată este
eliminată prin urină.
Grupe speciale de pacienţi
Deoarece eliminarea doxorubicinei se realizează în special la nivel hepatic, afectarea funcţiei hepatice
determină o excreţie redusă şi, în consecinţă, la retenţie crescută şi acumulare în plasmă şi ţesuturi.
Cu toate că excreţia renală reprezintă o cale minoră de eliminare, formele severe de insuficienţă renală
pot afecta eliminarea totală.
Într-un studiu la pacienţi obezi (> 130% faţă de greutatea corporal ideală), s-a observat clearance redus
al doxorubicinei şi timp de înjumătăţire plasmatică crescut, comparativ cu un grup de control cu
greutate corporală normală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale, prezentate în literatura de specialitate, evidenţiază că doxorubicina afectează
fertilitatea, este embrio- şi fetotoxică şi teratogenă. Alte date dovedesc faptul că doxorubicina este
mutagenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric 0,1M (pentru ajustrarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină, deoarece se poate forma un precipitat, şi nu trebuie
amestecată cu 5-fluorouracil, deoarece poate să apară degradarea. Contactul prelungit cu orice soluţie
cu pH alcalin trebuie evitat, deoarece poate cauza hidroliza medicamentului.
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 2 ani
15
Flacoane deschise: S-a demostrat stabilitatea chimică şi fizică pentru 28 de zile, la 2-8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului când
metoda de deschidere exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat,
responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul de păstrare şi condiţiile până la utilizare revine
utilizatorului.
Soluţiile perfuzabile preparate: S-a demonstrat stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei după diluare,
dacă este protejată de lumină, până la:
- 7 zile la 2-8°C și 2 zile la 25°C în soluție de clorură de sodiu 0,9% (flacon din PE) la
concentrația de 1,25 mg/ml
- 24 de ore la 2-8°C și 25°C, în soluţie injectabilă de glucoză 5%, (pungă din PP), la concentraţia
de 1,25 mg/ml,
- 2 zile la 2-8°C și 7 zile la 25°C în soluție de clorură de sodiu 0,9% (flacon din PE), la
concentrația de 0,5 mg/ml
- 24 de ore la 2-8°C și 7 zile la 25°C în soluție de glucoză 5% (pungă din PP), la concentrația de
0,5 mg/ml
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi
nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii
aseptice controlate şi validate.
Perioada de valabilitate a flaconului deschis şi a soluţiei diluate perfuzabile nu sunt aditive.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8°C).
Păstrați flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (de tip I), prevăzut cu dop de cauciuc bromobutilic (de tip I), sertizat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă. Flaconul poate fi ambalat cu sau fără folie
protectoare din plastic.
Mărimi de ambalaj
1 × flacon a 5 ml
10 × flacon a 5 ml
1 × flacon a 10 ml
10 × flacon a 10 ml
1 × flacon a 25 ml
1 × flacon a 50 ml
1 × flacon a 75 ml
1 × flacon a 100 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Doxorubicina este un medicament puternic citotoxic, care trebuie prescris, preparat şi administrat de
profesioniştii în domeniul sănătăţii care au fost instruiţi pentru utilizarea în siguranţă a preparatului.
Pentru recomandări privind dozele şi modul de administrare, vezi pct. 4.2. Următoarele instrucţiuni
trebuie urmărite când se manipulează, prepară şi se elimină doxorubicina.
Preparare
16
1. Produsele citotoxice trebuie preparate pentru administrare numai de către personalul care a
fost instruit pentru administrarea în siguranţă a unor astfel de produse. Înainte de a începe,
luaţi în considerare ghidurile locale în vigoare pentru citotoxice.
2. Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament.
3. Personalul care manevrează această substanţă trebuie să poarte echipament de protecţie:
ochelari, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti.
4. Toate obiectele folosite pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile,
trebuie plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc crescut, pentru a fi incinerate la
temperatură ridicată (700°C).
5. Toate materialele folosite la curăţare trebuie tratate cum s-a menţionat mai sus.
6. Spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.
Contaminare
1. În cazul contactului cu pielea sau cu membranele mucoase, spălaţi bine zona afectată cu săpun
şi apă, sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. În orice caz, nu iritaţi pielea folosind la spălare o
perie. Poate fi utilizată o cremă emolientă pentru a trata usturimea pielii.
2. În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(or) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu apă din
abundenţă timp de cel puţin 15 minute, sau cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%). Solicitaţi consult de specialitate la un medic oftalmolog.
3. În eventualitatea scurgerii, trataţi cu soluţie de hipoclorit de sodiu 1% sau tampon fosfat
(pH>8), până când soluţia este decolorată. Utilizaţi o cârpă/ burete în zona respectivă. Clătiţi
de două ori cu apă. Puneţi toate materialele folosite într-o pungă de plastic şi sigilaţi pentru
incinerare.
Eliminare
Pentru o singură utilizare.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Urmăriţi ghidurile în vigoare pentru manipularea medicamentelor citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8930/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doxorubicină Actavis 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg.
Fiecare flacon a 5 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 10 mg.
Fiecare flacon a 10 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 20 mg.
Fiecare flacon a 25 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 50 mg.
Fiecare flacon a 50 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 100 mg.
Fiecare flacon a 75 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 150 mg.
Fiecare flacon a 100 ml conţine clorhidrat de doxorubicină 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,54 mg/ml de concentrat (0,154 mmol/l).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, de culoare roşie, cu pH 3 (2,8–3,2) şi osmolaritate 286 mOsm/Kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doxorubicină Actavis este indicat în tratamentul:
- carcinomului pulmonar microcelular (CPM)
- carcinomului mamar
- carcinomului ovarian recurent
- profilactic intravezical al recurenţelor carcinomului superficial de vezică urinară după rezecţie
transuretrală (RTU)
- sistemic al carcinomului de vezică urinară avansat local sau metastazat
- neoadjuvant şi adjuvant al osteosarcomului
- stadiilor avansate ale sarcoamelor ţesuturilor moi la adult
- sarcomului Ewing
- limfomului Hodgkin
- limfoamelor non-hodgkiniene cu grad înalt de malignitate
- de inducţie şi consolidare al leucemiei limfoblastice acute
- leucemiei mieloblastice acute
- stadiilor avansate ale mielomului multiplu
- formelor avansate sau recurente ale carcinomului endometrial
2
- tumorii Wilms (în stadiul II pentru formele cu grad înalt de malignitate şi în toate stadiile
avansate [III-IV])
- stadiilor avansate ale carcinomului tiroidian papilar/folicular
- carcinomului tiroidian anaplazic
- stadiilor avansate ale neuroblastomului.
Doxorubicina este frecvent utilizată în polichimioterapie, în asociere cu alte medicamente citotoxice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doxorubicină Actavis trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu
experienţă îndelungată în administrarea terapiilor citotoxice. De asemenea, pacienţii trebuie
monitorizaţi frecvent şi cu atenţie, pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4).
Din cauza riscului de apariţie a cardiomiopatiei letale, trebuie evaluate riscurile şi beneficiile pentru
fiecare pacient înainte de fiecare administrare.
Doxorubicina se administrează numai intravenos sau intravezical.
Administrarea intravenoasă:
Doxorubicina poate fi administrată intravenos în bolus, într-un interval de câteva minute, sub formă de
perfuzie scurtă, cu durata de până la o oră, sau sub formă de perfuzie continuă cu durata de maxim 24
de ore (vezi de asemenea pct. 6.3). În monoterapie, doza poate fi divizată şi administrată în 2-3 zile
consecutive.
Soluţia este administrată prin intermediul unui tub de perfuzie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie injectabilă de dextroză 50 mg/ml (5%), în decurs de 2-15 minute.
Această metodă reduce riscul dezvoltării tromboflebitei sau extravazării perivenoase, care poate fi
cauza apariţiei celulitei locale severe, a veziculelor şi necrozei tisulare. Injectarea intravenoasă directă
nu este recomandată, din cauza riscului de extravazare, care poate să apară chiar dacă există o
întoarcere corespunzătoare a sângelui prin aspirarea în seringă (vezi de asemenea pct. 6.6).
Doza de doxorubicină depinde de schema de tratament, starea generală şi tratamentul anterior al
pacientului. Doza de doxorubicină poate varia în funcţie de indicaţiile terapeutice (tumori solide sau
leucemie acută) şi utilizarea sa în schemele de tratament specifice (în monoterapie sau în asociere cu
alte medicamente citotoxice, sau ca parte a abordării multidisciplinare, care include chimioterapia,
intervenţiile chirurgicale, radioterapia şi tratamentul hormonal).
Monoterapie: Doza se calculează, de obicei, în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m
2).
Ţinând cont de aceasta, când doxorubicina este administrată în monoterapie, este
recomandată o doză
de 60-75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.
Terapie combinată: Când clorhidratul de doxorubicină este administrat în asociere cu alte
medicamente antitumorale, cu toxicitate aditivă, cum sunt dozele mari de ciclofosfamidă administrată
intravenos sau alţi compuşi din clasa antraciclinelor, cum sunt daunorubicina, idarubicina şi/sau
epirubicina, doza de doxorubicină trebuie scăzută la 30-60 mg/m
2 la fiecare 3-4 săptămâni.
La pacienţii la care nu se poate administra întreaga doză (de exemplu, în cazul imunosupresiei, la
pacienţi vârstnici), o schemă alternativă de tratament este de 15-20 mg/m
2
suprafaţă corporală pe
săptămână.
Pentru a evita apariţia cardiomiopatiei, se recomandă să nu se depăşească o doză maximă cumulativă
de doxorubicină (inclusiv medicamente înrudite, cum este daunorubicina) de 450-550 mg/m2 suprafaţă
corporală . În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace concomitente, care efectuează şedinţe de
radioterapie mediastinală şi/sau cardiacă, tratament anterior cu agenţi alchilanţi sau tratament
concomitent cu medicamente potenţial cardiotoxice, şi în cazul pacienţilor cu risc crescut (cu
3
hipertensiune arterială de > 5 ani, cu afecţiuni anterioare coronariene, valvulare sau miocardice, vârsta
peste 70 ani), nu trebuie depăşită o doză maximă totală de 400 mg/m2 şi funcţia cardiacă trebuie
monitorizată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
În cazul unei disfuncţii hepatice, doza trebuie scăzută conform tabelului următor:
Bilirubinemie Doza recomandată
20-50 micromol/l ½ din doza normală
>50-85 micromol/l ¼ din doza normală
Doxorubicina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe (> 85 micromol/l) (vezi pct.
4.3).
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală cu RFG mai mică de 10 ml/min, trebuie administrată numai 75% din
doza calculată.
Copii şi adolescenţi
Ca urmare a riscului considerabil de cardiotoxicitate indusă de doxorubicină, în timpul copilăriei
trebuie utilizate anumite doze cumulative maxime, care depind de vârsta pacienţilor. La copii (cu
vârsta sub 12 ani), doza cumulativă maximă este considerată, de obicei, 300 mg/m
2, în timp ce la
adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani), doza cumulativă maximă este 450 mg/m2. La copiii cu vârsta sub
1 an, dozele cumulative maxime nu au fost încă stabilite, dar se consideră că tolerabilitatea este mai
mică.
Dozele administrate copiilor trebuie scăzute, deoarece aceştia prezintă un risc crescut de toxicitate
cardiacă, în special de tip tardiv. Mielotoxicitatea trebuie anticipată, cu un maxim la 10-14 zile de la
începerea tratamentului.
Pacienţi obezi
La pacienţii obezi se poate lua în considerare o doză iniţială redusă sau prelungirea intervalului între
doze (vezi pct. 4.4).
Administrarea intravezicală:
În tratamentul cancerului superficial al vezicii urinare şi pentru a preveni recidiva după rezecţie
transuretrală (RTU), doxorubicina poate fi administrată prin instilare intravezicală. Doza recomandată
pentru tratamentul intravezical al cancerului superficial al vezicii urinare este de 30-50 mg,
administrată în 25-50 ml soluţie salină izotonă per instilare. Concentraţia optimă este de aproximativ
1 mg/ml. Soluţia trebuie să rămână în vezica urinară timp de 1-2 ore. Pe parcursul acestei perioade,
pacientul trebuie să îşi schimbe poziţia corpului cu 90° la fiecare 15 minute. Pentru a evita diluarea
nedorită cu urină, pacientul trebuie instruit să nu bea nimic o perioadă de 12 de ore înainte de instilare
(această măsură ar trebui să reducă producţia de urină la aproximativ 50 ml/h). Instilarea poate fi
repetată, la un interval cuprins între o săptămână şi o lună, dependent de tipul tratamentului, terapeutic
sau profilactic.
Notă:
Dozele doxorubicinei S-lipozomale şi doxorubicinei (convenţională) conţinută în Doxorubicină
Actavis sunt diferite. Cele două formulări nu sunt interschimbabile.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione.
Contraindicaţii pentru administrarea intravenoasă:
- mielosupresie persistentă şi/sau stomatită severă induse de tratamentul citotoxic anterior şi/sau
radioterapie
- infecţii sistemice
4
- insuficienţă hepatică severă
- aritmii severe, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic în antecedente, boală cardiacă
inflamatorie acută
- tratament anterior cu antracicline, cu doze cumulative maxime
- tendinţă crescută de hemoragii
- alăptare
Contraindicaţii pentru administrarea intravezicală:
- tumori invazive, care au penetrat peretele vezicii urinare (stadiu mai avansat decât T
1)
- infecţii ale tractului urinar
- inflamaţii ale vezicii urinare
- probleme cu cateterizarea, de exemplu stenoză uretrală
- hematurie
- alăptare
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Doxorubicina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist cu experienţă în
terapia citotoxică.
Înainte de începerea tratamentului cu doxorubicină, trebuie să se remită simptomele acute de toxicitate
(cum sunt stomatita, neutropenia, trombocitopenia şi infecţiile generalizate) induse de tratamentul
citotoxic anterior.
Înaintea sau în timpul tratamentului cu Doxorubicină Actavis sunt recomandate următoarele
investigaţii (frecvenţa acestora va depinde de starea generală a pacientului, doză şi medicaţia
administrată concomitent):
- radiografii pulmonare şi toracice şi ECG
- monitorizare periodică a funcţiei cardiace (FEVS, de exemplu, ECG, ecocardiografie şi
ventriculografie radioizotopică)
- inspecţie zilnică a cavităţii orale şi faringelui pentru a decela modificările mucoasei
- examen hematologic: hematocrit, numărul trombocitelor, formula leucocitară, AST, ALT, LDH,
bilirubină, acid uric.
Controlul tratamentului
Înainte de începerea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei hepatice utilizând teste uzuale,
cum sunt AST, ALT, ALP, bilirubină, şi de asemenea funcţia renală.
Controlul funcţiei ventriculului stâng
Analiza fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS), utilizând ultrasunete sau scintigrafie cardiacă,
trebuie efectuată pentru a îmbunătăţi starea inimii pacientului. Acest control trebuie efectuat înainte de
începerea tratamentului şi după fiecare doză cumulativă de aproximativ 100 mg/m
2 .
Funcţia cardiacă
Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte
imediate (de exemplu, acute) sau tardive (de exemplu, întârziate).
Cardiotoxicitatea imediată (acută): Cardiotoxicitatea imediată a doxorubicinei se manifestă în
principal prin tahicardie sinusală şi/sau modificări electrocardiografice, cum sunt modificările ST-T
nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie
ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste simptome indică, în
general, toxicitate acută tranzitorie. Reducerea amplitudinii şi lărgirea complexului QRS dincolo de
limitele normale pot indica cardiomiopatie indusă de clorhidratul de doxorubicină.
De regulă, la pacienţii cu o valoare iniţială normală a FEVS (= 50%), reducerea cu 10% a valorii
absolute sau reducerea sub pragul de 50% indică disfuncţii cardiace şi, în asemenea situaţii,
tratamentul cu clorhidrat de doxorubicină trebuie atent evaluat.
5
Cardiotoxicitatea tardivă (întârziată): Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul
tratamentului cu doxorubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost
raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului.
Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS)
şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispnee, edem pulmonar,
edeme periferice, cardio- şi hepatomegalie, oligurie, ascită, pleurezie şi ritm de galop. Au fost
raportate şi reacţii subacute, cum sunt pericardită/miocardită. ICC care periclitează viaţa este cea mai
severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care
limitează doza cumulativă a medicamentului.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi
monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe.
Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind
administrarea doxorubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru
evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este ventriculografia radioizotopică (MUGA)
sau ecocardiografia (ECO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită de un examen
MUGA sau ECO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Vor trebui
efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECO, în special când se ating doze
mari, cumulative de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot
parcursul monitorizării.
Probabilitatea apariţiei ICC, estimată la 1-2% pentru o doză cumulativă de 300 mg/m
2, creşte lent până
la doza cumulativă de 450-550 mg/m2. După această valoare, riscul ICC creşte rapid şi, de aceea, se
recomandă să nu se depăşească doza cumulativă de 550 mg/m2.
Dacă pacientul prezintă alţi factori de risc de cardiotoxicitate (istoric de afecţiune cardiovasculară,
tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione, radioterapie anterioară sau concomitentă în
zona mediastinală/pericardică şi utilizarea concomitentă de medicamente care inhibă contractilitatea
cardiacă, inclusiv ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil), cardiotoxicitatea la doxorubicină poate apărea la
doze cumulative mai mici, iar funcţia cardiacă trebuie atent monitorizată.
Este posibil ca toxicitatea la doxorubicină şi la alte antracicline sau la antracendione să fie aditivă.
Funcţia hepatică
Doxorubicina este eliminată în principal prin intermediul sistemului hepato-biliar. Bilirubinemia totală
trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu doxorubicină.
Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinei pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere
a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, este contraindicată administrarea de doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Tulburări gastro-intestinale
Se recomandă profilaxie antiemetică.
Doxorubicina nu trebuie utilizată în prezenţa inflamaţiei, ulceraţiilor sau diareii.
Toxicitatea hematologică
Doxorubicina poate produce mielosupresie (vezi pct. 4.8). Dacă este prezentă mielosupresia severă,
doxorubicina nu trebuie utilizată; prin urmare, este necesară o reducere a dozei sau o întârziere în
administrare. Trebuie luate măsuri pentru a fi tratate rapid şi eficient infecţiile grave şi/sau episoadele
hemoragice. Infecţiile preexistente trebuie tratate înainte de iniţierea tratamentului cu doxorubicină.
Parametrii hematologici trebuie evaluaţi înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu
doxorubicină, inclusiv pe baza leucogramei. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice
asociată doxorubicinei şi fenomenul de toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui
medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În
general, aceste manifestări ating un maximum între zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile
leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Dacă valorile hematologice nu se încadrează
între limitele normale, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau creşterea intervalului dintre
administrări. Mai pot apărea trombocitopenie şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe
sunt febra, infecţiile, sepsisul/septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară sau decesul.
6
Leucemia secundară
La pacienţii trataţi cu antracicline s-a raportat apariţia leucemiei secundare, cu sau fără o fază
preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente se
administrează în asociere cu agenţi antineoplazici care alterează ADN-ul, când pacienţii au fost pre-
trataţi cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost crescute.
Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1-3 ani.
Sindrom de liză tumorală
Doxorubicina poate induce hiperuricemie, ca urmare a catabolizării excesive a purinelor ce însoţeşte
liza rapidă a celulelor neoplazice indusă de medicament (sindrom de liză tumorală) (vezi pct. 4.8).
Valorile concentraţiei plasmatice a acidului uric, potasiului, fosfatului de calciu şi creatininei trebuie
evaluate după primul ciclu de tratament. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia hiperuricemiei cu
alopurinol pot reduce riscul complicaţiilor sindromului de liză tumorală.
Carcinogeneză, mutageneză şi afectarea fertilităţii:
Doxorubicina a fost genotoxică şi mutagenă in vitro şi in vivo şi poate cauza infertilitate (vezi pct. 4.6
şi 5.3).
Administrarea intravezicală
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca simptome de cistită chimică (cum sunt
disuria, poliuria, nicturia, strangurie, hematuria, necroza peretelui vezical).
O atenţie deosebită trebuie acordată problemelor legate de cateterizare (de exemplu obstrucţia uretrală
ca urmare a invaziei tumorilor intravezicale).
Administrarea intravezicală este contraindicată în cazul tumorilor invazive ale vezicii urinare (stadiu
mai avansat decât T1). Calea de administrare intravezicală nu trebuie utilizată la pacienţii cu tumori
invazive ale vezicii urinare care au penetrat peretele acesteia, infecţii ale tractului urinar, afecţiuni
inflamatorii ale vezicii urinare.
Radioterapie
Trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor care au efectuat anterior, efectuează concomitent sau
urmează să efectueze şedinţe de radioterapie. Aceşti pacienţi prezintă un risc particular de apariţie a
reacţiilor adverse locale în câmpul de iradiere (fenomenul de „recall”), dacă este utilizată
Doxorubicină Actavis. Hepatotoxicitate severă, uneori letală, a fost raportată pentru această asociere.
Radioterapia anterioară asupra mediastinului creşte cardiotoxicitatea doxorubicinei. În special în acest
caz, nu trebuie depăşită o doză cumulativă de 400 mg/m
2.
Terapii antineoplazice
Doxorubicina poate intensifica fenomenele de toxicitate induse de alte terapii antineoplazice. Au fost
raportate exacerbarea cistitei hemoragice induse de ciclofosfamidă şi a hepatotoxicităţii induse de 6-
mercaptopurină.
Similar altor agenţi citotoxici, tromboflebita şi tromboembolia, inclusiv embolia pulmonară (uneori
letală) au fost raportate în asociere cu administrarea de doxorubicină (vezi pct. 4.8).
Vaccinuri
Vaccinurile nu sunt recomandate (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu clorhidrat de doxorubicină
pacienţii trebuie să evite contactul cu persoane vaccinate recent împotriva poliomielitei.
Altele
Clearance-ul sistemic al doxorubicinei este redus la pacienţii obezi (şi anume, cu greutatea > 130%
faţă de greutatea corporală ideală; vezi pct. 4.2).
Pacientul trebuie informat că urina poate deveni roşie, în special prima urină după administrare, însă
acesta nu este un motiv de îngrijorare.
O înţepătură sau senzaţie de arsură la locul de administrare poate reprezenta un grad mic de
extravazare. În cazul în care este suspectată sau se produce extravazarea, injectarea trebuie întreruptă
7
şi reluată într-un alt vas de sânge. Răcirea zonei respective timp de 24 de ore poate reduce
disconfortul. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie mai multe săptămâni. Pot fi necesare măsuri
chirurgicale (vezi pct. 4.8).
Doxorubicină Actavis conţine sodiu 3,54 mg (< 1 mmol) per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut
în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Toxicitatea cardiacă a doxorubicinei este intensificată de utilizarea anterioară sau concomitentă a altor
antracicline, sau a altor medicamente cu potenţial cardiotoxic (de exemplu 5-fluorouracil,
ciclofosfamidă sau paclitaxel) sau a medicamentelor care afectează funcţia cardiacă (cum sunt
medicamentele blocante ale canalelor de calciu). Când doxorubicina este administrată împreună cu
medicamentele de mai sus, funcţia cardiacă trebuie urmărită cu atenţie.
Utilizarea de trastuzumab în combinaţie cu antracicline (cum este doxorubicina) este asociată cu un
risc crescut de cardiotoxicitate.
Cu excepţia studiilor clinice bine controlate, în cadrul cărora funcţia cardiacă este monitorizată,
asocierea de trastuzumab şi antracicline nu trebuie utilizată. Când antraciclinele sunt utilizate după
finalizarea terapiei cu trastuzumab, poate exista un risc crescut de cardiotoxicitate.
Dacă este posibil, trebuie să existe un interval de timp suficient de lung (până la 22 de săptămâni) între
finalul tratamentului cu trastuzumab şi iniţierea tratamentului cu antracicline. Monitorizarea atentă a
funcţiei cardiace este imperativă.
Tratamentul (anterior) cu medicamente care afectează funcţia măduvei hematopoietice (de exemplu
medicamente citostatice, sulfonamide, cloramfenicol, fenitoină, derivaţi de amidopirină, medicamente
antiretrovirale) poate determina tulburări hematopoietice severe. Dacă este necesar, doza de
doxorubicină trebuie modificată. Efectele toxice ale terapiei cu doxorubicină pot fi crescute dacă sunt
asociate şi alte citostatice (de exemplu citarabina, cisplatina, ciclofosfamida).
Hepatotoxicitatea doxorubicinei poate fi crescută de alte tratamente hepatotoxice (de exemplu 6-
mercaptopurină).
Doxorubicina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 (CYP450) şi este substrat pentru
transportorul de glicoproteină P. Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP450 şi/sau
glicoproteină P poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale doxorubicinei şi, prin urmare, la
toxicitate crescută. Invers, administrarea concomitentă de inductori ai CYP450, cum sunt rifampicina
şi barbituricele, pot scădea concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei şi reduc eficacitatea.
Ciclosporina, un inhibitor al CYP3A4 şi glicoproteinei P, creşte ASC a doxorubicinei şi
doxorubicinolului cu 55%, şi respectiv cu 350%. În cazul acestei asocieri, se recomandă o scădere a
dozei de doxorubicină cu 40%. S-a dovedit de asemenea că cimetidina reduce clearance-ul plasmatic şi
creşte ASC a doxorubicinei.
Paclitaxelul administrat cu puţin timp înainte de doxorubicină poate scădea clearance-ul şi creşte
concentraţiile plasmatice ale doxorubicinei. Unele date sugerează că acest efect este mai puţin
pronunţat în cazul în care doxorubicina este administrată înain
te de paclitaxel.
Absorbţia anticonvulsivantelor (de exemplu carbamazepină, fenitoină, valproat) este redusă când sunt
administrate în combinaţie cu doxorubicină.
Concentraţii plasmatice crescute ale doxorubicinei au fost raportate după administrarea concomitentă
de doxorubicină şi ritonavir.
Efectele toxice ale tratamentului cu doxorubicină pot fi crescute prin asocierea altor citostatice (de
exemplu citarabină, cisplatină, ciclofosfamidă). Din cauza tratamentului combinat cu citarabină poate
să apară necroza intestinului gros, cu hemoragie abundentă şi infecţie severă.
8
Clozapina poate să crească riscul şi severitatea toxicităţii hematologice a doxorubicinei.
Poate să apară nefrotoxicitate marcată a amfotericinei B pe durata tratamentului cu doxorubicină.
Deoarece doxorubicina este rapid metabolizată şi eliminată în principal prin sistemul biliar,
administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute a fi hepatotoxice (de exemplu
mercaptopurină, metotrexat, streptozocină) poate crește toxicitatea doxorubicinei, ca rezultat al
scăderii clearance-ului hepatic al medicamentului. Dozarea doxorubicinei trebuie modificată dacă
tratamentul concomitent cu medicamentele hepatotoxice este obligatoriu.
Doxorubicina este un medicament puternic radiosensibilizant, determinând reapariţia sau intensificarea
reacţiilor cauzate de radioterapiei (fenomenul de „recall”), reacţii care pot pune viaţa în pericol. Orice
procedură radioterapeutică anterioară, asociată sau ulterioară poate creşte cardiotoxicitatea sau
hepatotoxicitatea doxorubicinei. Acest lucru este, de asemenea, valabil în cazul tratamentelor
concomitente cu medicamente cardiotoxice sau hepatotoxice.
Doxorubicina poate produce exacerbări ale cistitei hemoragice cauzate de tratamentul anterior cu
ciclofosfamidă.
Terapia cu doxorubicină poate determina creşterea concentraţiei serice de acid uric; prin urmare, poate
fi necesară ajustarea dozelor de medicamente care scad acidul uric.
Doxorubicina poate scădea biodisponibilitatea orală a digoxinei.
Pe parcursul tratamentului cu doxorubicină, pacienţii nu trebuie să fie vaccinaţi şi, de asemenea,
trebuie să evite contactul cu persoane vaccinate recent împotriva poliomielitei.
Doxorubicina se leagă de heparină şi de 5-fluorouracil. Prin urmare, este posibilă precipitarea şi
pierderea acţiunii farmacologice a ambelor substanţe. Vezi pct. 6.2 pentru mai multe detalii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Doxorubicina s-a dovedit genotoxică şi mutagenă în testele in vitro şi in vivo (vezi pct. 5.3).
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Bărbaţii şi femeile sexual activi trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe parcursul
tratamentului cu doxorubicină, precum şi timp de maxim 6 luni după întreruperea tratamentului cu
doxorubicină.
Sarcina
Doxorubicina nu trebuie utilizată pe parcursul sarcinii. În general, citostaticele pot fi administrate în
timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi dacă beneficiile pentru mamă sunt mai mari decât
riscurile posibile la făt. În studiile la animale, doxorubicina a demonstrat efecte teratogene embrionare
şi fetale (vezi pct. 5.3).
Alăptare
A fost raportată excreţia doxorubicinei în laptele matern. Nu poate fi exclusă posibilitatea unui risc
pentru sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului cu doxorubicină (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
La femei, doxorubicina poate produce infertilitate în perioada de administrare. Doxorubicina poate
produce amenoree (vezi pct. 4.8). Ovulaţia şi menstruaţia pot reapărea la terminarea tratamentului, dar
se poate produce şi instalarea prematură a menopauzei.
Doxorubicina este mutagenă şi poate induce leziuni cromozomiale la nivelul spermatozoizilor umani.
Oligospermia şi azoospermia pot fi permanente; totuşi, în unele situaţii, s-a raportat revenirea la
9
valorile normale a numărului de spermatozoizi. Aceste fenomen poate avea loc la câţiva ani de la
terminarea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece greaţa şi vărsăturile survin frecvent, trebuie descurajată conducerea vehiculelor şi utilizarea
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul cu doxorubicină produce adesea reacţii adverse, iar unele dintre aceste reacţii sunt
suficient de grave pentru a impune monitorizarea atentă a pacientului. Frecvenţa şi tipul de reacţii
adverse sunt influenţate de viteza de administrare şi de doză. Supresia medulară este o reacţie adversă
acută, care limitează doza administrată, dar este, de obicei, tranzitorie. Consecinţele clinice ale
toxicităţii hematologice/hematopoietice a doxorubicinei pot fi febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc
septic, hemoragii, hipoxie tisulară sau deces. Greaţă şi vărsături, precum şi alopecie, sunt observate la
aproape toţi pacienţii.
Administrarea intravezicală poate determina următoarele reacţii adverse: hematurie, iritaţia vezicii
urinare şi a uretrei, strangurie şi polakiurie. Aceste reacţii sunt, de obicei, de severitate moderată şi de
scurtă durată.
Administrarea intravezicală a doxorubicinei poate provoca uneori cistită hemoragică; acest lucru poate
determina o scădere a capacităţii vezicii urinare.
Extravazarea poate determina celulită severă, apariţia de vezicule, tromboflebită, limfangită şi necroză
locală a ţesuturilor, care ar putea necesita măsuri chirurgicale (incluzând grefe de piele).
Estimarea frecvenţelor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscu
tă
Infecţii şi
infestări sepsis/septice
mie
Neoplasm
e benigne
şi maligne leucemie
limfoblastică
acută,
leucemie
mieloblastică
acută leucemie
secundară
dacă
medicamentul
este
administrat în
asociere cu
citostatice care
modifică
ADN-ul (vezi
pct. 4.4),
sindrom de
liză tumorală
Tulburări
hematolo
gice şi
limfatic
e
mielosupresie,
incluzând
leucopenie,
neutropenie,
trombocitopenie
, anemie*
)
Tulburări
ale
sistemului
imunitar reacţii
anafilactice
10
Tulburări
endocrine
bufeuri
Tulburări
oculare conjunctivită hiperlacrim
aţie
Tulburări
cardiace toxicitate
cardiacă**)
cardiomiopatie
congestivă
(dilatativă)
care poate
pune viaţa în
pericol (după
doza
cumulativă de
550 mg/m
2);
tahicardie
sinusală,
tahicardie
ventriculară,
tahiaritmie,
extrasistole
supraventricul
are şi
ventriculare,
bradicardie,
aritmie;
scădere
asimtopmatică
a fracţiei de
ejecţie a
ventriculului
stâng
modificări
nespecifice
ale ECG
(modificări
ale
segmentului
ST, interval
QT lung, cu
amplitudine
redusă);
cazuri izolate
de aritmii
care pot pune
viaţa în
pericol,
insuficienţă
ventriculară
stângă acută,
pericardită,
sindrom
pericardită-
miocardită
letal; bloc
atrio-
ventricular,
bloc de
ramură
Tulburări
vasculare hemoragie flebită trombemboli
sm
Tulburări
gastrointe
stinale tulburări
gastrointestinale
***
), diaree,
greaţă şi
vărsături,
mucozită,
stomatită,
esofagită anorexie hemoragie
gastrointestinală
, poate să apară
ulceraţia
mucoaselor
bucală,
faringiană,
esofagiană şi a
tractului
gastrointestinal;
la asocierea cu
terapiile cu
citarabină, au
fost raportate
ulceraţia şi
necroza
colonului, în
special a cecului
(vezi pct. 4.5) hiperpigment
area
mucoasei
bucale
Tulburări
respirator
ii,
toracice şi
mediastin
ale Bronho-
spasm,
pneumonie
de iradiere
Afecţiuni
cutanate
şi ale
ţesutului alopecie
(dependentă de
doză şi
reversibilă în reacţii locale
de
hipersensibiliz
are în câmpul urticarie,
exantem,
hiperpigmenta
re a pielii şi eritem acral;
erupţie
buloasă;
eritrodisestezkeratoză
actinică
11
subcutana
t majoritatea
cazurilor);
eritem;
fotosensibilizare de iradiere
(fenomenul de
„recall”);
prurit unghiilor,
onicoliză;
extravazare
(poate
determina
celulită severă,
apariţia de
vezicule,
tromboflebită,
limfangită şi
necroză
tisulară locală)ie palmo-
plantară
Tulburări
musculosc
heletice şi
ale
ţesutului
conjuncti
v artralgie
Tulburări
renale şi
ale căilor
urinare colorarea
roşiatică a urinii disurie;
cistită chimică
ca urmare a
administrării
intravezicale
(cu probleme
disurice, cum
sunt iritaţia
vezicală,
iritaţia
uretrală,
disurie,
strangurie,
polakiurie,
hematurie,
spasme
vezicale,
cistită
hemoragică) insuficienţă
renală acută
(cazuri
izolate);
hiperuricemi
e şi
nefropatie cu
acid uric
datorată lizei
tumorale
masive
Tulburări
ale
aparatulu
i genital şi
sânului amenoree;
oligospermie
;
azoospermie
Tulburări
generale
şi la
nivelul
locului de
administr
are febră deshidratare frisoane,
ameţeli;
reacţii la locul
de
administrare
(reacţii locale
eritematoase
la nivelul
venei, dureri,
flebită,
fleboscleroză) maleză/
stare de
slăbiciune
Tulburări
hepato-
biliare Hepatotoxi-
citate
(uneori
progresând
spre
ciroză),
creştere
tranzitorie a
12
valorilor
enzimelor
hepatice
Intervenţi
i medicale
şi
chirurgic
ale afecţiuni ca
urmare a
radioterapie
i (ale pielii,
plămânilor,
esofagului,
mucoasei
gastrointesti
nale, inimii)
care sunt
deja
vindecate
pot reapărea
după
administrar
ea de
doxorubicin
ă
*) Mielosupresia este una din reacţiile adverse care limitează doza administrată şi poate fi gravă.
Aceasta se manifestă în principal prin scăderea numărului de leucocite. Leucopenia a fost observată la
aproape 75% din pacienţii cu o rezervă normală a măduvei hematopoietice, care au fost trataţi cu
60 mg/m
2
la fiecare 21 de zile. Deşi mai puţin frecvent, au fost de asemenea raportate trombocitopenie,
neutropenie şi anemie. Suprainfecţiile (foarte frecvente) şi hemoragia au fost, de asemenea, observate
în corelaţie cu supresia măduvei hematopoietice. De obicei, mielosupresia înregistrează un maxim la
10 până la 14 zile după administrarea de doxorubicină şi se remite, în cele mai multe cazuri, între ziua
21 şi 28. Dacă apare, trombocitopenia sau anemia survin în aceeaşi perioadă, dar sunt, de obicei, mai
puţin severe (vezi pct. 4.4).
**
)Doxorubicina este cardiotoxică. Riscul ca reacţiile adverse cardiotoxice să devină manifeste este
crescut pe parcursul şi după radioterapia mediastinală, după tratament anterior cu medicamente
potenţial cardiotoxice (de exemplu antracicline, ciclofosfamidă), la pacienţii vârstnici (peste 60 de ani)
şi la pacienţii cu hipertensiune arterială manifestă (vezi pct. 4.4).
Efectul cardiotoxic al doxorubicinei se poate manifesta în două moduri:
Tipul acut
Reacţiile adverse acute apar mai ales în primele 24 până la 48 de ore de la începerea tratamentului, nu
sunt dependente de doză şi se caracterizează prin următoarele simptome: aritmii temporare (frecvent),
în special tahicardie sinusală (frecvent), extrasistole ventriculare şi supraventriculare. Acestea sunt
(foarte rar) caracterizate prin modificări ECG nespecifice (modificări ale segmentului ST, amplitudine
redusă, precum şi interval QT lung).
Aceste modificări sunt în general reversibile şi apariţia acestora nu repezintă o contraindicaţie pentru
utilizarea repetată a doxorubicinei. Cu toate acestea, pot să apară aritmii care pot pune viaţa în pericol
pe parcursul sau la câteva ore după utilizarea de doxorubicină; în cazuri izolate, au fost raportate
insuficienţă ventriculară stângă acută, pericardită sau sindromul miocardită-pericardită, care este letal.
Tipul tardiv
Reacţiile adverse tardive sunt manifestări specifice toxicităţii de organ, dependente de doza
cumulativă, toxicitate care este, în general, ireversibilă şi care, adesea, poate pune viaţa în pericol.
Acestea se manifestă frecvent sub formă de cardiomiopatie congestivă (dilatativă), cu semne de
insuficienţă ventriculară stângă care apar în câteva luni de la întreruperea tratamentului. Cu toate
acestea, cardiotoxicitatea se poate manifesta pentru prima dată după câţiva ani de la încheierea
tratamentului; incidenţa acesteia creşte cu doza totală cumulativă (vezi pct. 4.4).
***
) Potenţialul emetogen al doxorubicinei este mare; greaţa şi vărsăturile relativ severe apar la
aproximativ 80% dintre pacienţi în prima zi de tratament, dar şi mai târziu (vezi pct. 4.4).
13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut cu doxorubicină poate cauza mielosupresie (în special leucopenie şi
trombocitopenie), în general la 10-14 zile după supradozaj, efecte toxice gastrointestinale (în special
mucozită) şi tulburări acute cardiace, care pot să apară în 24 de ore. Tratamentul include antibiotice
administrate intravenos, transfuzia de granulocite şi trombocite, şi tratamentul simptomelor
gastrointestinale şi efectelor cardice. Trebuie avută în vedere mutarea pacientului într-o cameră sterilă
şi administrarea factorilor de creştere hematopoietică.
Doze unice de 250 mg şi 500 mg de doxorubicină s-au dovedit letale.
Supradozajul cronic, cu o doză cumulativă peste 550 mg/m
2, creşte riscul de cardiomiopatie şi poate
cauza insuficienţă cardiacă, care trebuie tratată conform ghidurilor în vigoare. Insuficienţa cardiacă
tardivă poate să apară timp de până la 6 luni după supradozaj.
În cazurile de intoxicaţie cu doxorubicină, hemodializa este, probabil, inutilă, deoarece doxorubicina
are un volum de distribuţie larg şi doar 5% din doza administrată este eliminată pe care renală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citotoxice (antracicline şi substanţe înrudite)
Cod ATC: L01DB01.
Doxorubicina este un antibiotic de tip antraciclinic. Nu se cunoaşte cu exactitate mecanismul acţiunii
doxorubicinei. Se presupune că Doxorubicină Actavis îşi manifestă efectul antineoplazic printr-un
mecanism de acţiune citotoxic, în special prin intercalarea între catenele ADN, prin inhibarea enzimei
topoizomerază II şi prin formarea de specii reactive de oxigen (SRO). Toate acestea au un efect
distructiv asupra sintezei de ADN: intercalarea moleculei de doxorubicină determină inhibarea
polimerazelor ARN şi ADN prin perturbarea recunoaşterii bazei şi specificităţii secvenţei. Inhibarea
topoizomerazei II produce ruperea uneia sau ambelor catene ale helixului ADN. Scindarea ADN
provine, de asemenea, din reacţiile chimice cu forme de oxigen puternic reactive, cum este radicalul
hidroxil OH
•. Consecinţele sunt mutageneza şi aberaţiile cromozomiale.
Specificitatea toxicităţii doxorubicinei pare să fie legată în principal de activitatea proliferativă a
ţesutului normal. Astfel, principalele ţesuturi sănătoase afectate sunt măduva osoasă, tractul gastro-
intestinal şi gonadele.
O cauză importantă a eşecului tratamentului cu doxorubicină şi alte antracicline este dezvoltarea
rezistenţei. În încercarea de a depăşi rezistenţa celulară la doxorubicină, trebuie avută în vedere
utilizarea antagoniştilor de calciu, cum este verapamilul, deoarece ţinta primară este membrana
celulară. Verapamilul inhibă canalul lent de transport al calciului şi poate să crească absorbţia celulară
a doxorubicinei. Asocierea de doxorubicină şi verapamil poate produce efecte cardiotoxice severe.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
14
Distribuţie
După injectarea intravenoasă, doxorubicina este rapid eliminată din sânge şi distribuită în majoritatea
ţesuturilor, inclusiv plâmâni, ficat, inimă, splină, noduli limfatici, măduva osoasă şi rinichi. Volumul
de distribuţie este de aproximativ 25 l/kg. Gradul de legare de proteine în plasmă este de 60-70%.
Doxorubicina nu traversează bariera hemato-encefalică, cu toate că valorile mari în LCR pot fi atinse
în prezenţa metastazelor cerebrale sau în diseminări cerebrale leucemice. Doxorubicina este distribuită
rapid în lichidul ascitic, unde atinge concentraţii mai mari decât în plasmă. Doxorubicina este excretată
în laptele matern.
Eliminare
Eliminarea doxorubicinei din sânge este trifazică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 12 minute
(distribuţie), 3,3 ore şi aproximativ 30 de ore. Doxorubicina este rapid metabolizată în ficat.
Principalul metabolit farmacologic activ este doxorubicinolul. Alţi metaboliţi sunt deoxirubicin de tip
aglicon, glucuronid şi sulfat.
Aproximativ 40-50 % din doză este excretată prin bilă timp de 7 zile, dintre care aproximativ jumătate
este excretată sub formă neschimbată şi restul ca metaboliţi. Numai 5-15 % din doza administrată este
eliminată prin urină.
Grupe speciale de pacienţi
Deoarece eliminarea doxorubicinei se realizează în special la nivel hepatic, afectarea funcţiei hepatice
determină o excreţie redusă şi, în consecinţă, la retenţie crescută şi acumulare în plasmă şi ţesuturi.
Cu toate că excreţia renală reprezintă o cale minoră de eliminare, formele severe de insuficienţă renală
pot afecta eliminarea totală.
Într-un studiu la pacienţi obezi (> 130% faţă de greutatea corporal ideală), s-a observat clearance redus
al doxorubicinei şi timp de înjumătăţire plasmatică crescut, comparativ cu un grup de control cu
greutate corporală normală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale, prezentate în literatura de specialitate, evidenţiază că doxorubicina afectează
fertilitatea, este embrio- şi fetotoxică şi teratogenă. Alte date dovedesc faptul că doxorubicina este
mutagenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric 0,1M (pentru ajustrarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Doxorubicina nu trebuie amestecată cu heparină, deoarece se poate forma un precipitat, şi nu trebuie
amestecată cu 5-fluorouracil, deoarece poate să apară degradarea. Contactul prelungit cu orice soluţie
cu pH alcalin trebuie evitat, deoarece poate cauza hidroliza medicamentului.
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 2 ani
15
Flacoane deschise: S-a demostrat stabilitatea chimică şi fizică pentru 28 de zile, la 2-8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului când
metoda de deschidere exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat,
responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul de păstrare şi condiţiile până la utilizare revine
utilizatorului.
Soluţiile perfuzabile preparate: S-a demonstrat stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei după diluare,
dacă este protejată de lumină, până la:
- 7 zile la 2-8°C și 2 zile la 25°C în soluție de clorură de sodiu 0,9% (flacon din PE) la
concentrația de 1,25 mg/ml
- 24 de ore la 2-8°C și 25°C, în soluţie injectabilă de glucoză 5%, (pungă din PP), la concentraţia
de 1,25 mg/ml,
- 2 zile la 2-8°C și 7 zile la 25°C în soluție de clorură de sodiu 0,9% (flacon din PE), la
concentrația de 0,5 mg/ml
- 24 de ore la 2-8°C și 7 zile la 25°C în soluție de glucoză 5% (pungă din PP), la concentrația de
0,5 mg/ml
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi
nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii
aseptice controlate şi validate.
Perioada de valabilitate a flaconului deschis şi a soluţiei diluate perfuzabile nu sunt aditive.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8°C).
Păstrați flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (de tip I), prevăzut cu dop de cauciuc bromobutilic (de tip I), sertizat cu
capsă din aluminiu prevăzută cu disc din polipropilenă. Flaconul poate fi ambalat cu sau fără folie
protectoare din plastic.
Mărimi de ambalaj
1 × flacon a 5 ml
10 × flacon a 5 ml
1 × flacon a 10 ml
10 × flacon a 10 ml
1 × flacon a 25 ml
1 × flacon a 50 ml
1 × flacon a 75 ml
1 × flacon a 100 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Doxorubicina este un medicament puternic citotoxic, care trebuie prescris, preparat şi administrat de
profesioniştii în domeniul sănătăţii care au fost instruiţi pentru utilizarea în siguranţă a preparatului.
Pentru recomandări privind dozele şi modul de administrare, vezi pct. 4.2. Următoarele instrucţiuni
trebuie urmărite când se manipulează, prepară şi se elimină doxorubicina.
Preparare
16
1. Produsele citotoxice trebuie preparate pentru administrare numai de către personalul care a
fost instruit pentru administrarea în siguranţă a unor astfel de produse. Înainte de a începe,
luaţi în considerare ghidurile locale în vigoare pentru citotoxice.
2. Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament.
3. Personalul care manevrează această substanţă trebuie să poarte echipament de protecţie:
ochelari, halate, mănuşi de unică folosinţă şi măşti.
4. Toate obiectele folosite pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile,
trebuie plasate în recipiente de reciclare a materialelor cu risc crescut, pentru a fi incinerate la
temperatură ridicată (700°C).
5. Toate materialele folosite la curăţare trebuie tratate cum s-a menţionat mai sus.
6. Spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după scoaterea mănuşilor.
Contaminare
1. În cazul contactului cu pielea sau cu membranele mucoase, spălaţi bine zona afectată cu săpun
şi apă, sau cu soluţie de bicarbonat de sodiu. În orice caz, nu iritaţi pielea folosind la spălare o
perie. Poate fi utilizată o cremă emolientă pentru a trata usturimea pielii.
2. În caz de contact cu ochii, ţineţi pleoapele ochiului(or) afectat(ţi) deschise şi spălaţi cu apă din
abundenţă timp de cel puţin 15 minute, sau cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%). Solicitaţi consult de specialitate la un medic oftalmolog.
3. În eventualitatea scurgerii, trataţi cu soluţie de hipoclorit de sodiu 1% sau tampon fosfat
(pH>8), până când soluţia este decolorată. Utilizaţi o cârpă/ burete în zona respectivă. Clătiţi
de două ori cu apă. Puneţi toate materialele folosite într-o pungă de plastic şi sigilaţi pentru
incinerare.
Eliminare
Pentru o singură utilizare.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Urmăriţi ghidurile în vigoare pentru manipularea medicamentelor citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8930/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
