XYZAL
Substanta activa: LEVOCETIRIZINUMClasa ATC: R06AE09Forma farmaceutica: PIC. ORALE, SOL.
Prescriptie: P-6L
Tip ambalaj: Cutie x 1 flacon din sticla bruna x 15 ml pic. orale, sol., prevazut cu picurator
Producator: U.C.B. PHARMA SA - ITALIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
XYZAL 5 mg/ml picături orale soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml picături orale soluţie (echivalentul a 20 picături) conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: 0,3375 mg metil parahidroxibenzoat/ml
0,0375 mg propil parahidroxibenzoat/ml
Pentru lista tututor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături orale soluţie
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diclorhidratul de levocetirizină este indicat în tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv
rinita alergică persistentă) şi al urticariei la adulţi şi copii cu vârsta peste 2 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (20 picături).
Vârstnici:
Datele nu sugerează că este necesară reducerea dozei la subiecţii vârstnici, cu condiţia ca funcţia
renală să fie normală.
Pacienti adulţi şi vârstnici cu insuficienţă renală
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea
clearance-ului creatininei (CL
cr) în ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) se poate calcula pornind
de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
Ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală:
Funcţia renală Clearance-ul creatininei Dozare şi frecvenţă
i pentrufeme x
dl mg serică creatinina xkg xgreutate ani vârsta
85 . 0
) / ( 72) ( ) ( 140
2
(ml/min)
Normală
80 5 mg (20 picături) o data pe zi
Uşoară 50 – 79 5 mg (20 picături) o data pe zi
Moderată 30 – 49 5 mg (20 picături) o data la 2 zile
Severă < 30 5 mg (20 picături) o data la 3 zile
Boală renală în stadii finale -
Pacienţi sub dializă < 10- Contraindicat
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus : „Pacienţi cu insuficienţă
renală“).
Copii şi adolescenţi
Levocetirizina nu trebuie să fie administrată la copii cu vârsta sub 2 ani.
Copii cu vârsta de 2 până la 6 ani: Doza zilnică recomandată este de 2,5 mg şi trebuie administrată în 2
prize de 1,25 mg (5 picături de două ori pe zi).
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani: Doza zilnică recomandată este de 5 mg (20 picături).
Adolescenţi în vârstă de 12 ani şi peste: Doza zilnică recomandată este de 5 mg (20 picături).
Pacienţi pediatrici cu insuficienţă renală
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi greutatea corporală.
Mod de administrare
Levocetirizina trebuie administrată oral şi se poate lua cu sau fără alimente.
Picăturile trebuie turnate într-o linguriţă sau diluate în apă, şi apoi administrate oral.
Dacă se foloseşte diluarea, trebuie ţinut seama de faptul că, în special pentru administrarea la copii,
volumul de apă la care se adaugă picăturile, trebuie adaptat în funcţie de cantitatea de apă pe care
pacientul este capabil să o înghită. Soluţia diluată trebuie administrată imediat.
Când se numără picăturile, sticla trebuie orientată vertical (cu vârful în jos).
În cazul lipsei de flux a picăturilor, dacă nu a fost obţinut numărul dorit de picături, întoarceţi sticla în
poziţie normală, apoi din nou cu vârful în jos şi continuaţi numărătoarea.
Durata de administrare
Rinita alergică intermitentă (simptome persistente mai puţin de 4 zile pe săptămână sau pe o perioadă
mai scurtă de 4 săptămâni pe an) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale;
tratamentul poate fi întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În cazul
rinitei alergice persistente (simptome persistente mai mult de 4 zile pe săptămână și pe o perioadă mai
lungă de 4 săptămâni pe an), pacientului i se poate propune tratamentul continuu în cursul perioadei de
expunere la alergeni. Există experienţă clinică în utilizarea levocetirizinei pentru perioade de tratament
de cel puţin 6 luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică în utilizarea
cetirizinei (racemat) se extinde până la un an
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la hidroxizină, la orice derivaţi de piperazină sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă, având clearance-ul creatininei sub 10 ml/min.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool etilic (vezi pct. 4.5).
Trebuie manifestată precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru retenție urinară (de ex.
leziuni ale măduvei spinării, hiperplazia prostatei), deoarece levocetirizina poate crește riscul de
retenție urinară.
Metilparahidroxibenzoatul şi propilparahidroxibenzoatul pot cauza reacţii alergice chiar întârziate).Nu
contine lactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizina (inclusiv studii cu
inductori de CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există
interacţiuni adverse relevante clinic (cu antipirina, azitromicina, cimetidina, diazepam, , eritromicina,
glipizida, ketoconazol şi pseudoefedrina). Într-un studiu cu doze multiple efectuat cu teofilină (400 mg
o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a clearance-ului cetirizinei (16%) în timp ce
metabolizarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de cetirizină. Într-un studiu
cu doze multiple efectuat cu ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi cetirizină (10 mg pe zi), gradul de
expunere la cetirizină a crescut cu aproximativ 40%, în timp ce distribuţia ritonavir a fost uşor
modificată (-11%), în urma administrării concomitente de cetirizină.
Mărimea absorbţiei levocetirizinei nu este influenţată de alimente, deşi rata absorbţiei este scăzută.
Administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau a altor medicamente ce
deprimă sistemul nervos central (SNC) poate cauza reduceri suplimentare ale stării de alertă şi
afectarea performanţei, deşi s-a arătat că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul alcoolului
etilic (niveluri sanguine de 0,5 g/l).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sunt disponibile date limitate (date colectate prospectiv în mai puţin de 300 de cazuri de rezultate ale
sarcinii) şi acestea nu indică nicio toxicitate malformativă, nici toxicitate feto/neonatală a
levocetirizinei cu o relaţie cauzală clară. Studiile la animal nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe
sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Se
recomandă prescrierea cu precauţie a medicamentului la gravide.
Alăptarea
Deşi nu există date referitoare la excreţia levocetirizinei în laptele uman, este de aşteptat să fie
excretată în acesta, întrucât cetirizina este excretată în laptele uman. Se recomandă prescrierea cu
precauţie a medicamentului la femeile care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea, nici nu există date la animale privind efectul
levocetirizinei asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au evidenţiat că levocetirizina la dozele recomandate afectează
vigilenţa, reactivitatea sau abilitatea de a conduce. Cu toate acestea, unii pacienţi pot prezenta
somnolenţă, oboseală sau astenie sub tratament cu levocetirizină. De aceea pacienţii care intenţionează
să conducă vehicule, să desfaşoare activităţi cu risc potenţial sau să folosească utilaje, nu trebuie să
depăşească doza recomandată şi trebuie să ia în considerare răspunsul la medicament.
4.8 Reacţii adverse
4
Studii clinice
Adulţi şi copii peste 12 ani:
În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat 5 mg levocetirizină au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în
comparaţie cu 11,3% la pacienţii din grupul placebo 91,6 % din aceste reacţii adverse au fost uşoare
până la moderate.
În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită evenimentelor adverse a fost de 1%
(9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg si 1,8% (14/771) în grupul placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 de subiecti expuşi la medicament la doza
recomandată de 5 mg pe zi. Din acest punct de vedere, a fost raportată următoarea incidenţă a
reacţiilor adverse cu o frecvenţă de 1% sau mai mare (frecvent: ≥1/100, < 1/10) la levocetirizina 5 mg
sau placebo:
Termeni preferaţi
(WHOART) Placebo
(n =771) Levocetirizina 5 mg
(n = 935)
Cefalee 25 (3,2 %) 24 (2,6 %)
Somnolenţă 11 (1,4 %) 49 (5,2 %)
Uscăciunea gurii 12 (1,6%) 24 (2,6%)
Oboseală 9 (1,2 %) 23 (2,5 %)
În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente : ≥1/1000, <1/100)
ca astenia şi dureri abdominale.
Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mult
mai mare (8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo
(3,1%).
Copii şi adolescenţi
În două studii controlate placebo, la pacienţi pediatrici cu vârste între 6-11 luni şi între 1 an şi sub 6
ani, 159 subjecţi au fost expuşi la levocetirizină la doza de 1,25mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni şi
de respectiv 1,25mg de două ori pe zi. Reacţiile adverse la medicament au fost raportate cu o frecvenţă
de 1% sau mai mare în timpul tratamentului cu levocetirizină sau placebo.
Aparate, sisteme şi organe şi Termeni
preferaţi Placebo (n=83) Levocetirizină (n=159)
Tulburări gastrointestinale
Diaree 0 3 (1.9%)
Vărsături 1(1.2%) 1(0.6%)
Constipaţie 0 2 (1.3%)
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă 2 (2.4%) 3 (1.9%)
Tulburări psihice
Tulburări ale somnului 0 2 (1.3%)
În cadrul studiilor placebo controlate, dublu-orb, efectuate la copii cu vârsta între 6-12 ani, 243 copii
au fost expuşi la levocetirizină 5mg în fiecare zi, pentru perioade diferite ce variau între sub 1
săptămână până la 13 săptămâni. Reacţiile adverse la medicament au fost raportate cu o frecvenţă de
1% sau mai mare în timpul tratamentului cu levocetirizină sau placebo.
Termeni preferaţi
Placebo
(n =240) Levocetirizină 5 mg
(n = 243)
Cefalee 5 (2,1 %) 2 (0,8 %)
Somnolenţă 1 (0,4 %) 7 (2,9 %)
5
Experienţă post-autorizare
În plus faţă de reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi enumerate anterior, din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii adverse. Sunt insuficiente
date pentru a susţine o estimare a incidenţei lor în populaţia de tratat. :
Tulburări ale sistemului imunitar : hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creşterea apetitului
Tulburări psihice: agresivitate, agitaţie, halucinaţii, depresie, insomnie, ideaţie suicidară
Tulburări ale sistemului nervos: convulsii, parestezii, ameţeli, sincopă, tremor, disgeuzie
Tulburări acustice şi vestibulare: vertij
Tulburări oculare: tulburări vizuale, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale : dispnee
Tulburări gastro-intestinale : greaţă, vărsături
Tulburări hepatobiliare: hepatită
Tulburări renale şi urinare: disurie, retenţie urinară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat : edem angioneurotic, erupţie cutanată provocată de
medicament, prurit, erupţie cutanată tranzitorieurticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: edem
Investigaţii diagnostice : creşterea greutăţii corporale, valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
a) Simptome
Simptomele supradozajului pot include somnolenţă la adulţi şi agitaţie şi nelinişte, urmate de
somnolenţă, la copii.
b) Tratamentul supradozajului
Nu există nici un antidot specific al levocetirizinei.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere. Lavajul gastric poate fi luat
în considerare la scurt timp după ingestia medicamentului. Levocetirizina nu este îndepărtată eficient
prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice de uz sistemic, derivat de piperazină,
codul ATC: R06AE09.
Mecanism de acţiune
6
Levocetirizina, enantiomer (R) al cetirizinei, este un antagonist puternic şi selectiv asupra receptorilor
H
1 periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H
1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decat cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H
1 are un timp de înjumătăţire plasmatică de 115 38 min.
Dupăadministrarea unei doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4
ore şi de 57% după 24 de ore.
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în cadrul unor studii clinice controlate,
randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, cu desloratadină 5 mg şi
placebo asupra induraţiei şi înroşirii induse de histamină, tratamentul cu levocetirizină a determinat o
reducere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în primele 12 ore şi a durat 24 de
ore, (p <0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor
de provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi
dermice.
Modelele animale in vivo şi ex vivo nu au demonstrat vreun efect semnificativ asupra activităţii
colinergice şi serotoninergice. Cu toate acestea, în studiile clinice, uscăciunea gurii a fost mai
frecventă cu levocetirizină decât cu placebo. Studiile de legare a receptorilor efectuate în vitro nu au
demonstrat o afinitate măsurabilă pentru alţi receptori cu excepţia H1. Studiile autoradiografice cu
levocetirizină marcată radioactiv la şobolan au demonstrat o penetrare cerebrală neglijabilă.
Experimentele ex vivo realizate la şoarece au arătat că levocetirizina administrată sistemic nu ocupă în
mod semnificativ receptorii cerebrali H1.
Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat prezenţa a 3
efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg, în primele 6 ore ale reacţiei induse de polen
comparativ cu placebo la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberarii VCAM-1, modularea permeabilităţii
vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea şi siguranţa administrării levocetirizinei au fost demonstrate la pacienţii adulţiprin câteva
studii clinice dublu-orb, placebo-controlate, efectuate la pacienţi care sufereau de rinită alergică
sezonieră sau rinită alergică persistentă. S-a demonstrat că levocetirizina îmbunătăţeşte semnificativ
simptomele de rinită alergică, inclusiv obstrucţia nazală în unele studii.
Într-un studiu clinic desfăşurat pe durata a 6 luni, la 551 pacienţi adulţi (incluzând 278 pacienţi trataţi
cu levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămâna pentru cel
puţin 4 săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de
5 mg levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai eficace decât placebo în ameliorarea
scorului total al simptomatologiei rinitei alergice pe întreaga durată studiului, fără nici un fel de
tahifilaxie. Pe durata întregului studiu, levocetirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii
pacientului.
7
La copii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită prin mai multe studii terapeutice de scurtă
durată sau pe termen lung:
- un studiu clinic în care 29 de copii cu vârste între 2 şi 6 ani, cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni
- un studiu clinic în care 114 copii cu vârste între 1 şi 5 ani, cu rinită alergică sau urticarie idiopatică
cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic în care 45 copii cu vârste între 6 şi 11 luni, cu rinită alergică sau urticarie idiopatică
cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic pe termen lung (18 luni) la 255 subiecţi atopici cu vârste între 12 – 24 luni la
includere, trataţi cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt efectuate la copii cu
vârste între 1 şi 5 ani.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 pacienţi suferind de urticarie idiopatică
cronică,85 pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de şase
săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a condus la o reducere semnificativă a severităţii pruritului în
prima săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a
condus la o îmbunătăţire mai semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate
faţă de placebo, conform evaluăriiprin intermediul Indexului dermatologic al calităţiivieţii.
Urticaria idiopatică cronică a fost studiată ca model pentru afecţiunile cu urticarie. Deoarece eliberarea
de histamină este un factor de cauzalitate în afecţiunile cuurticarie, este de aşteptat ca levocetirizina să
fie eficace în tratamentul simptomatical unor afecţiuni cu urticarie, pe lângă urticaria idiopatică
cronică.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:
Acţiunea asupra reacţiei cutanate induse de histamină nu este în concordanţă cu concentraţia
plasmatică.
EKG nu a arătat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT la doze de 6 ori mai mari
decât de doza recomandată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt lineari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate
interindividuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu
enantiomer sau ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea
chirală.
Absorbţie
După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. La adulţi
concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă
după 2 zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea
unei doze unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o data pe zi. Gradul absorbţiei este independent
de doză şi nu este modificat de ingestia de alimente, dar concentraţia plasmatică maximă este redusă şi
obţinerea ei întârziată.
Distribuţie
La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera
hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat
şi rinichi, iar cele mai mici la nivelul SNC.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.
Metabolizare
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici
8
se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dealchilarea şi
conjugarea cu taurina. Calea dealchilării este mediată de către CYP3A4, în timp ce oxidarea aromatică
implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect asupra activităţii
izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii plasmatice în jurul
concentraţiilor maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 1,9 ore. Clearance-ul total aparent mediu la
adulţi este de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este
cea urinară, reprezentând 85,4% din doza administrată. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9% din doză.
Levocetirizina este excretată atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Vârstnici:
La vârstnici sunt disponibile datele farmacocinetice limitate. În urma administrării orale repetate în
priză unică zilnică dr 30 mg levocetirizină timp de 6 zile la 9 subiecţi vârstnici (cu vârsta între 65-74
de ani), clearance-ul corporal totalul a fost cu aproximativ 33% mai redus în comparaţie cu cel de la
adulţii mai tineri. Eliminarea cetirizinei racemice s-a demonstrat a fi dependentă mai degrabă de
funcţia renală, decât de vârstă. Această constatare ar trebui să fie aplicabilă şi levocetirizinei, deoarece
levocetirizina şi cetirizina sunt ambele excretate predominant în urină. De aceea, la pacienţii vârstnici
doza de levocetirizină ar trebui să fie ajustată în concordanţă cu funcţia renală.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la
pacienţii cu insuficienţă renală severă şi moderată, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele de
levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric,
clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80% comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea de
levocetirizină îndepartată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durata de 4 ore, a fost
sub 10%.
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica levocetirizinei la subiecţii cu insuficienţă hepatică nu a fost testată. Pacienţii
cu boli hepatice cronice (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară), cărora li s-au administrat 10 sau
20 mg cetirizină racemică în doză unică au avut o creştere de 50%, a timpului de înjumătăţire
plasmatică, împreună cu o diminuare cu 40% a clearance-ului în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Datele provenite dintr-un studiu farmacocinetic la copii şi adolescenţi cu administrarea orală a unei
doze unice de 5 mg levocetirizină la 14 copii cu vârste cuprinse între 6 şi 11 ani, cu greutate corporală
variind între 20 şi 40 kg, a demonstrat că valorile Cmax şi ASC sunt de aproximativ 2 ori mai mari
decât cele raportate la subiecţi adulţi sănătoşi într-o comparaţierealizată printr-un studiu încrucişat.
Valoarea medie Cmax a fost de 450 ng / mL, fiind atinsă după un timp mediu de 1,2 ore, normalizată
în funcţie de greutate, clearance-ul corporal total a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică cu 24% mai redus la această populaţie pediatrică decât la adulţi. Nu au fost efectuate studii
farmacocinetice dedicate la pacienţii pediatrici cu vârste mai mici de 6 ani. S-a efectuat o analiză
farmacocineticăretrospectivă populaţională la 324 subiecţi (181 copii cu vârste între 1 şi 5 ani, 18 copii
cu vârste între 6 şi 11 ani, şi 124 adulţi cu vârste între 18 şi 55 de ani) care au primit doze unice sau
multiple de levocetirizină variind între 1,25 mg şi 30 mg. Datele generate de această analiză au arătat
că se anticipează ca administrarea de 1,25 mg o dată pe zi la copii cu vârste între 6 luni şi 5 ani să
determine concentraţii plasmatice similare cu cele la adulţii care au primit 5 mg o dată pe zi.
Sex
Rezultate farmacocinetice pentru 77 pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate din perspectiva
efectului potenţial al sexului. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost ceva mai scurt la femei (7,08 ±
1,72 ore) decât la bărbaţi (8,62 ± 1,84 ore); cu toate acestea, clearance-ul oral ajustat în funcţie de
greutatea corporalăla femei (0,67 ± 0,16 ml / min / kg) pare să fie comparabil cu cel de la bărbaţi (0,59
9
± 0,12 ml / min / kg). Aceleaşi doze zilnice şi intervale de administrare sunt aplicabile la bărbaţii şi la
femeile cu funcţie renală normală.
Rasă
Nu a fost studiat efectul rasei asupra levocetirizinei. Deoarece levocetirizina este excretată în principal
pe cale renală şi nu există diferenţe rasiale importante în clearance-ul creatininei, nu este de aşteptat să
existe diferenţe între rase în ceea ce priveşte caracteristicile farmacocinetice ale levocetirizinei. Nu au
fost observate diferenţe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acetat de sodiu,
Acid acetic,
Propilenglicol,
Glicerol 85%,
Parahidroxibenzoat de metil (E218)
Parahidroxibenzoat de propil (E216),
Zaharină sodică,
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani înainte de prima deschidere.
3 luni după prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Picături orale, soluţie: a se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună (CONFORM APP)a 10 ml picături orale soluţie, prevăzut cu
picurător(CONFORM APP), închis cu capac de polipropilenă, cu sistem de siguranţă pentru copii
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 15 ml picături orale soluţie, prevăzut cu picurător, închis cu capac
de polipropilenă, cu sistem de siguranţă pentru copii
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 20 ml picături orale soluţie, prevăzut cu picurător, închis cu capac
de polipropilenă, cu sistem de siguranţă pentru copii
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10
UCB Pharma GmbH
Alfred-Nobel-Strasse. 10,
40789 Monheim,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7322/2006/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 13 decembrie 2006
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
XYZAL 5 mg/ml picături orale soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml picături orale soluţie (echivalentul a 20 picături) conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: 0,3375 mg metil parahidroxibenzoat/ml
0,0375 mg propil parahidroxibenzoat/ml
Pentru lista tututor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături orale soluţie
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diclorhidratul de levocetirizină este indicat în tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv
rinita alergică persistentă) şi al urticariei la adulţi şi copii cu vârsta peste 2 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (20 picături).
Vârstnici:
Datele nu sugerează că este necesară reducerea dozei la subiecţii vârstnici, cu condiţia ca funcţia
renală să fie normală.
Pacienti adulţi şi vârstnici cu insuficienţă renală
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea
clearance-ului creatininei (CL
cr) în ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) se poate calcula pornind
de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
Ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală:
Funcţia renală Clearance-ul creatininei Dozare şi frecvenţă
i pentrufeme x
dl mg serică creatinina xkg xgreutate ani vârsta
85 . 0
) / ( 72) ( ) ( 140
2
(ml/min)
Normală
80 5 mg (20 picături) o data pe zi
Uşoară 50 – 79 5 mg (20 picături) o data pe zi
Moderată 30 – 49 5 mg (20 picături) o data la 2 zile
Severă < 30 5 mg (20 picături) o data la 3 zile
Boală renală în stadii finale -
Pacienţi sub dializă < 10- Contraindicat
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus : „Pacienţi cu insuficienţă
renală“).
Copii şi adolescenţi
Levocetirizina nu trebuie să fie administrată la copii cu vârsta sub 2 ani.
Copii cu vârsta de 2 până la 6 ani: Doza zilnică recomandată este de 2,5 mg şi trebuie administrată în 2
prize de 1,25 mg (5 picături de două ori pe zi).
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani: Doza zilnică recomandată este de 5 mg (20 picături).
Adolescenţi în vârstă de 12 ani şi peste: Doza zilnică recomandată este de 5 mg (20 picături).
Pacienţi pediatrici cu insuficienţă renală
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi greutatea corporală.
Mod de administrare
Levocetirizina trebuie administrată oral şi se poate lua cu sau fără alimente.
Picăturile trebuie turnate într-o linguriţă sau diluate în apă, şi apoi administrate oral.
Dacă se foloseşte diluarea, trebuie ţinut seama de faptul că, în special pentru administrarea la copii,
volumul de apă la care se adaugă picăturile, trebuie adaptat în funcţie de cantitatea de apă pe care
pacientul este capabil să o înghită. Soluţia diluată trebuie administrată imediat.
Când se numără picăturile, sticla trebuie orientată vertical (cu vârful în jos).
În cazul lipsei de flux a picăturilor, dacă nu a fost obţinut numărul dorit de picături, întoarceţi sticla în
poziţie normală, apoi din nou cu vârful în jos şi continuaţi numărătoarea.
Durata de administrare
Rinita alergică intermitentă (simptome persistente mai puţin de 4 zile pe săptămână sau pe o perioadă
mai scurtă de 4 săptămâni pe an) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale;
tratamentul poate fi întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În cazul
rinitei alergice persistente (simptome persistente mai mult de 4 zile pe săptămână și pe o perioadă mai
lungă de 4 săptămâni pe an), pacientului i se poate propune tratamentul continuu în cursul perioadei de
expunere la alergeni. Există experienţă clinică în utilizarea levocetirizinei pentru perioade de tratament
de cel puţin 6 luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică în utilizarea
cetirizinei (racemat) se extinde până la un an
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la hidroxizină, la orice derivaţi de piperazină sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă, având clearance-ul creatininei sub 10 ml/min.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool etilic (vezi pct. 4.5).
Trebuie manifestată precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru retenție urinară (de ex.
leziuni ale măduvei spinării, hiperplazia prostatei), deoarece levocetirizina poate crește riscul de
retenție urinară.
Metilparahidroxibenzoatul şi propilparahidroxibenzoatul pot cauza reacţii alergice chiar întârziate).Nu
contine lactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizina (inclusiv studii cu
inductori de CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există
interacţiuni adverse relevante clinic (cu antipirina, azitromicina, cimetidina, diazepam, , eritromicina,
glipizida, ketoconazol şi pseudoefedrina). Într-un studiu cu doze multiple efectuat cu teofilină (400 mg
o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a clearance-ului cetirizinei (16%) în timp ce
metabolizarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de cetirizină. Într-un studiu
cu doze multiple efectuat cu ritonavir (600 mg de două ori pe zi) şi cetirizină (10 mg pe zi), gradul de
expunere la cetirizină a crescut cu aproximativ 40%, în timp ce distribuţia ritonavir a fost uşor
modificată (-11%), în urma administrării concomitente de cetirizină.
Mărimea absorbţiei levocetirizinei nu este influenţată de alimente, deşi rata absorbţiei este scăzută.
Administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool etilic sau a altor medicamente ce
deprimă sistemul nervos central (SNC) poate cauza reduceri suplimentare ale stării de alertă şi
afectarea performanţei, deşi s-a arătat că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul alcoolului
etilic (niveluri sanguine de 0,5 g/l).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sunt disponibile date limitate (date colectate prospectiv în mai puţin de 300 de cazuri de rezultate ale
sarcinii) şi acestea nu indică nicio toxicitate malformativă, nici toxicitate feto/neonatală a
levocetirizinei cu o relaţie cauzală clară. Studiile la animal nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe
sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Se
recomandă prescrierea cu precauţie a medicamentului la gravide.
Alăptarea
Deşi nu există date referitoare la excreţia levocetirizinei în laptele uman, este de aşteptat să fie
excretată în acesta, întrucât cetirizina este excretată în laptele uman. Se recomandă prescrierea cu
precauţie a medicamentului la femeile care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea, nici nu există date la animale privind efectul
levocetirizinei asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au evidenţiat că levocetirizina la dozele recomandate afectează
vigilenţa, reactivitatea sau abilitatea de a conduce. Cu toate acestea, unii pacienţi pot prezenta
somnolenţă, oboseală sau astenie sub tratament cu levocetirizină. De aceea pacienţii care intenţionează
să conducă vehicule, să desfaşoare activităţi cu risc potenţial sau să folosească utilaje, nu trebuie să
depăşească doza recomandată şi trebuie să ia în considerare răspunsul la medicament.
4.8 Reacţii adverse
4
Studii clinice
Adulţi şi copii peste 12 ani:
În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat 5 mg levocetirizină au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în
comparaţie cu 11,3% la pacienţii din grupul placebo 91,6 % din aceste reacţii adverse au fost uşoare
până la moderate.
În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită evenimentelor adverse a fost de 1%
(9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg si 1,8% (14/771) în grupul placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 de subiecti expuşi la medicament la doza
recomandată de 5 mg pe zi. Din acest punct de vedere, a fost raportată următoarea incidenţă a
reacţiilor adverse cu o frecvenţă de 1% sau mai mare (frecvent: ≥1/100, < 1/10) la levocetirizina 5 mg
sau placebo:
Termeni preferaţi
(WHOART) Placebo
(n =771) Levocetirizina 5 mg
(n = 935)
Cefalee 25 (3,2 %) 24 (2,6 %)
Somnolenţă 11 (1,4 %) 49 (5,2 %)
Uscăciunea gurii 12 (1,6%) 24 (2,6%)
Oboseală 9 (1,2 %) 23 (2,5 %)
În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente : ≥1/1000, <1/100)
ca astenia şi dureri abdominale.
Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mult
mai mare (8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo
(3,1%).
Copii şi adolescenţi
În două studii controlate placebo, la pacienţi pediatrici cu vârste între 6-11 luni şi între 1 an şi sub 6
ani, 159 subjecţi au fost expuşi la levocetirizină la doza de 1,25mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni şi
de respectiv 1,25mg de două ori pe zi. Reacţiile adverse la medicament au fost raportate cu o frecvenţă
de 1% sau mai mare în timpul tratamentului cu levocetirizină sau placebo.
Aparate, sisteme şi organe şi Termeni
preferaţi Placebo (n=83) Levocetirizină (n=159)
Tulburări gastrointestinale
Diaree 0 3 (1.9%)
Vărsături 1(1.2%) 1(0.6%)
Constipaţie 0 2 (1.3%)
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă 2 (2.4%) 3 (1.9%)
Tulburări psihice
Tulburări ale somnului 0 2 (1.3%)
În cadrul studiilor placebo controlate, dublu-orb, efectuate la copii cu vârsta între 6-12 ani, 243 copii
au fost expuşi la levocetirizină 5mg în fiecare zi, pentru perioade diferite ce variau între sub 1
săptămână până la 13 săptămâni. Reacţiile adverse la medicament au fost raportate cu o frecvenţă de
1% sau mai mare în timpul tratamentului cu levocetirizină sau placebo.
Termeni preferaţi
Placebo
(n =240) Levocetirizină 5 mg
(n = 243)
Cefalee 5 (2,1 %) 2 (0,8 %)
Somnolenţă 1 (0,4 %) 7 (2,9 %)
5
Experienţă post-autorizare
În plus faţă de reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi enumerate anterior, din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii adverse. Sunt insuficiente
date pentru a susţine o estimare a incidenţei lor în populaţia de tratat. :
Tulburări ale sistemului imunitar : hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creşterea apetitului
Tulburări psihice: agresivitate, agitaţie, halucinaţii, depresie, insomnie, ideaţie suicidară
Tulburări ale sistemului nervos: convulsii, parestezii, ameţeli, sincopă, tremor, disgeuzie
Tulburări acustice şi vestibulare: vertij
Tulburări oculare: tulburări vizuale, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale : dispnee
Tulburări gastro-intestinale : greaţă, vărsături
Tulburări hepatobiliare: hepatită
Tulburări renale şi urinare: disurie, retenţie urinară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat : edem angioneurotic, erupţie cutanată provocată de
medicament, prurit, erupţie cutanată tranzitorieurticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: edem
Investigaţii diagnostice : creşterea greutăţii corporale, valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
a) Simptome
Simptomele supradozajului pot include somnolenţă la adulţi şi agitaţie şi nelinişte, urmate de
somnolenţă, la copii.
b) Tratamentul supradozajului
Nu există nici un antidot specific al levocetirizinei.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere. Lavajul gastric poate fi luat
în considerare la scurt timp după ingestia medicamentului. Levocetirizina nu este îndepărtată eficient
prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice de uz sistemic, derivat de piperazină,
codul ATC: R06AE09.
Mecanism de acţiune
6
Levocetirizina, enantiomer (R) al cetirizinei, este un antagonist puternic şi selectiv asupra receptorilor
H
1 periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H
1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decat cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H
1 are un timp de înjumătăţire plasmatică de 115 38 min.
Dupăadministrarea unei doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4
ore şi de 57% după 24 de ore.
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în cadrul unor studii clinice controlate,
randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, cu desloratadină 5 mg şi
placebo asupra induraţiei şi înroşirii induse de histamină, tratamentul cu levocetirizină a determinat o
reducere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în primele 12 ore şi a durat 24 de
ore, (p <0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor
de provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi
dermice.
Modelele animale in vivo şi ex vivo nu au demonstrat vreun efect semnificativ asupra activităţii
colinergice şi serotoninergice. Cu toate acestea, în studiile clinice, uscăciunea gurii a fost mai
frecventă cu levocetirizină decât cu placebo. Studiile de legare a receptorilor efectuate în vitro nu au
demonstrat o afinitate măsurabilă pentru alţi receptori cu excepţia H1. Studiile autoradiografice cu
levocetirizină marcată radioactiv la şobolan au demonstrat o penetrare cerebrală neglijabilă.
Experimentele ex vivo realizate la şoarece au arătat că levocetirizina administrată sistemic nu ocupă în
mod semnificativ receptorii cerebrali H1.
Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat prezenţa a 3
efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg, în primele 6 ore ale reacţiei induse de polen
comparativ cu placebo la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberarii VCAM-1, modularea permeabilităţii
vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea şi siguranţa administrării levocetirizinei au fost demonstrate la pacienţii adulţiprin câteva
studii clinice dublu-orb, placebo-controlate, efectuate la pacienţi care sufereau de rinită alergică
sezonieră sau rinită alergică persistentă. S-a demonstrat că levocetirizina îmbunătăţeşte semnificativ
simptomele de rinită alergică, inclusiv obstrucţia nazală în unele studii.
Într-un studiu clinic desfăşurat pe durata a 6 luni, la 551 pacienţi adulţi (incluzând 278 pacienţi trataţi
cu levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămâna pentru cel
puţin 4 săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de
5 mg levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai eficace decât placebo în ameliorarea
scorului total al simptomatologiei rinitei alergice pe întreaga durată studiului, fără nici un fel de
tahifilaxie. Pe durata întregului studiu, levocetirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii
pacientului.
7
La copii cu vârsta sub 6 ani, siguranţa clinică a fost stabilită prin mai multe studii terapeutice de scurtă
durată sau pe termen lung:
- un studiu clinic în care 29 de copii cu vârste între 2 şi 6 ani, cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni
- un studiu clinic în care 114 copii cu vârste între 1 şi 5 ani, cu rinită alergică sau urticarie idiopatică
cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic în care 45 copii cu vârste între 6 şi 11 luni, cu rinită alergică sau urticarie idiopatică
cronică au fost trataţi cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni
- un studiu clinic pe termen lung (18 luni) la 255 subiecţi atopici cu vârste între 12 – 24 luni la
includere, trataţi cu levocetirizină.
Profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt efectuate la copii cu
vârste între 1 şi 5 ani.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 pacienţi suferind de urticarie idiopatică
cronică,85 pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de şase
săptămâni. Tratamentul cu levocetirizină a condus la o reducere semnificativă a severităţii pruritului în
prima săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a
condus la o îmbunătăţire mai semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate
faţă de placebo, conform evaluăriiprin intermediul Indexului dermatologic al calităţiivieţii.
Urticaria idiopatică cronică a fost studiată ca model pentru afecţiunile cu urticarie. Deoarece eliberarea
de histamină este un factor de cauzalitate în afecţiunile cuurticarie, este de aşteptat ca levocetirizina să
fie eficace în tratamentul simptomatical unor afecţiuni cu urticarie, pe lângă urticaria idiopatică
cronică.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:
Acţiunea asupra reacţiei cutanate induse de histamină nu este în concordanţă cu concentraţia
plasmatică.
EKG nu a arătat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT la doze de 6 ori mai mari
decât de doza recomandată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt lineari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate
interindividuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu
enantiomer sau ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea
chirală.
Absorbţie
După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. La adulţi
concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă
după 2 zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea
unei doze unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o data pe zi. Gradul absorbţiei este independent
de doză şi nu este modificat de ingestia de alimente, dar concentraţia plasmatică maximă este redusă şi
obţinerea ei întârziată.
Distribuţie
La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera
hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat
şi rinichi, iar cele mai mici la nivelul SNC.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.
Metabolizare
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici
8
se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dealchilarea şi
conjugarea cu taurina. Calea dealchilării este mediată de către CYP3A4, în timp ce oxidarea aromatică
implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect asupra activităţii
izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii plasmatice în jurul
concentraţiilor maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 1,9 ore. Clearance-ul total aparent mediu la
adulţi este de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este
cea urinară, reprezentând 85,4% din doza administrată. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9% din doză.
Levocetirizina este excretată atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.
Vârstnici:
La vârstnici sunt disponibile datele farmacocinetice limitate. În urma administrării orale repetate în
priză unică zilnică dr 30 mg levocetirizină timp de 6 zile la 9 subiecţi vârstnici (cu vârsta între 65-74
de ani), clearance-ul corporal totalul a fost cu aproximativ 33% mai redus în comparaţie cu cel de la
adulţii mai tineri. Eliminarea cetirizinei racemice s-a demonstrat a fi dependentă mai degrabă de
funcţia renală, decât de vârstă. Această constatare ar trebui să fie aplicabilă şi levocetirizinei, deoarece
levocetirizina şi cetirizina sunt ambele excretate predominant în urină. De aceea, la pacienţii vârstnici
doza de levocetirizină ar trebui să fie ajustată în concordanţă cu funcţia renală.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la
pacienţii cu insuficienţă renală severă şi moderată, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele de
levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu boală renală în stadiu final anuric,
clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80% comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea de
levocetirizină îndepartată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durata de 4 ore, a fost
sub 10%.
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica levocetirizinei la subiecţii cu insuficienţă hepatică nu a fost testată. Pacienţii
cu boli hepatice cronice (ciroză hepatocelulară, colestatică şi biliară), cărora li s-au administrat 10 sau
20 mg cetirizină racemică în doză unică au avut o creştere de 50%, a timpului de înjumătăţire
plasmatică, împreună cu o diminuare cu 40% a clearance-ului în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Datele provenite dintr-un studiu farmacocinetic la copii şi adolescenţi cu administrarea orală a unei
doze unice de 5 mg levocetirizină la 14 copii cu vârste cuprinse între 6 şi 11 ani, cu greutate corporală
variind între 20 şi 40 kg, a demonstrat că valorile Cmax şi ASC sunt de aproximativ 2 ori mai mari
decât cele raportate la subiecţi adulţi sănătoşi într-o comparaţierealizată printr-un studiu încrucişat.
Valoarea medie Cmax a fost de 450 ng / mL, fiind atinsă după un timp mediu de 1,2 ore, normalizată
în funcţie de greutate, clearance-ul corporal total a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică cu 24% mai redus la această populaţie pediatrică decât la adulţi. Nu au fost efectuate studii
farmacocinetice dedicate la pacienţii pediatrici cu vârste mai mici de 6 ani. S-a efectuat o analiză
farmacocineticăretrospectivă populaţională la 324 subiecţi (181 copii cu vârste între 1 şi 5 ani, 18 copii
cu vârste între 6 şi 11 ani, şi 124 adulţi cu vârste între 18 şi 55 de ani) care au primit doze unice sau
multiple de levocetirizină variind între 1,25 mg şi 30 mg. Datele generate de această analiză au arătat
că se anticipează ca administrarea de 1,25 mg o dată pe zi la copii cu vârste între 6 luni şi 5 ani să
determine concentraţii plasmatice similare cu cele la adulţii care au primit 5 mg o dată pe zi.
Sex
Rezultate farmacocinetice pentru 77 pacienţi (40 bărbaţi, 37 femei) au fost evaluate din perspectiva
efectului potenţial al sexului. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost ceva mai scurt la femei (7,08 ±
1,72 ore) decât la bărbaţi (8,62 ± 1,84 ore); cu toate acestea, clearance-ul oral ajustat în funcţie de
greutatea corporalăla femei (0,67 ± 0,16 ml / min / kg) pare să fie comparabil cu cel de la bărbaţi (0,59
9
± 0,12 ml / min / kg). Aceleaşi doze zilnice şi intervale de administrare sunt aplicabile la bărbaţii şi la
femeile cu funcţie renală normală.
Rasă
Nu a fost studiat efectul rasei asupra levocetirizinei. Deoarece levocetirizina este excretată în principal
pe cale renală şi nu există diferenţe rasiale importante în clearance-ul creatininei, nu este de aşteptat să
existe diferenţe între rase în ceea ce priveşte caracteristicile farmacocinetice ale levocetirizinei. Nu au
fost observate diferenţe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acetat de sodiu,
Acid acetic,
Propilenglicol,
Glicerol 85%,
Parahidroxibenzoat de metil (E218)
Parahidroxibenzoat de propil (E216),
Zaharină sodică,
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani înainte de prima deschidere.
3 luni după prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Picături orale, soluţie: a se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună (CONFORM APP)a 10 ml picături orale soluţie, prevăzut cu
picurător(CONFORM APP), închis cu capac de polipropilenă, cu sistem de siguranţă pentru copii
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 15 ml picături orale soluţie, prevăzut cu picurător, închis cu capac
de polipropilenă, cu sistem de siguranţă pentru copii
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 20 ml picături orale soluţie, prevăzut cu picurător, închis cu capac
de polipropilenă, cu sistem de siguranţă pentru copii
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10
UCB Pharma GmbH
Alfred-Nobel-Strasse. 10,
40789 Monheim,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7322/2006/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 13 decembrie 2006
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
