MONLUCARE 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monlucare 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent la montelukast 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare bej.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monlucare 10 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi în vârstă
de 15 ani şi peste, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a beta-
agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s-a indicat Monlucare 10 mg pentru tratamentul
astmului bronşic, medicamentul poate asigura ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră.
Monlucare este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
Pentru administrare pe cale orală
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu cu un pahar cu apă).
Doza pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi manifestări
concomitente de rinită alergică sezonieră este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monlucare 10 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din
prima zi de tratament. Monlucare 10 mg poate fi administrat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să continue tratamentul cu Monlucare 10 mg, atât în perioada în care astmul bronşic este
controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare. Monlucare 10 mg nu trebuie utilizat concomitent cu
2
alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privitoare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Monlucare 10 mg în raport cu alte medicamente pentru astmul bronşic
Monlucare 10 mg poate fi adăugat la schema terapeutică, deja stabilită, a unui pacient.
Corticosteroizi administraţi inhalator
Tratamentul cu Monlucare 10 mg poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care
corticosteroizii administraţi inhalator şi beta-agoniştii cu acţiune de scurtă durată, administraţi “la
nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic. Monlucare 10 mg nu trebuie înlocuit
brusc cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme de prezentare disponibile
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă sunt
necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, inclusiv montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori tabloul clinic al vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune
tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei, dar nu
întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral.
Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leucotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-
Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar:
eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace
şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de
tratament trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică
indicaţia de evitare a administrări de acid acetilsalicilic şi a altor medicamente antiinflamatorii
nesteroidiene.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat împreună cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia și tratamentul cronic al astmului bronsic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednisonă, prednisolonă, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4,2C8 și 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie,
în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor de către această enzimă (de
exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, a 2C9 și 3A4. Într-un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă utilizând
montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea
sistemică de montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei uzuale de montelukast la
administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să fie conștient de potențialul pentru o creștere a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, interacțiunile clinice importante de medicamente cu inhibitori mai
puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea concomitentă de
montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere semnificativă a
expunerii sistemice de montelukast.
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din baza de date de la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între
administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu, defecte ale
membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii, doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). La om, nu se
cunoaşte dacă montelukastul este excretat în laptele matern.
Montelukast poate fi utilizat la femei care alăptează, doar dacă se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
4
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi, cu vârsta de 15 ani şi peste, cu
astm bronşic
comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi, cu vârsta de 15 ani şi peste, cu
astm bronşic şi rinită alergică sezonieră.
comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani, cu astm bronşic
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10)
şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo următoarele reacţii adverse
legate de administrarea medicamentului:
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experiența după punerea pe piață
Reacțiile adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață sunt prezentate, în funcție de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe și reacția adversă, în tabelul de mai jos. Categoriile de
frecvență au fost estimate ținând seama de datele relevante din studiile clinice:
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Reacția adversă Categoria de frecvență*
Infecţii şi infestări infecţie a căilor respiratorii
superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie Mai puțin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale, inclusiv
coşmaruri , insomnie,
somnambulism, iritabilitate,
anxietate, nelinişte, agitaţie
inclusiv comportament agresiv
sau ostilitate, depresie Mai puțin frecvente
tremor Rare
Halucinaţii,dezorientare,gânduri
şi comportament de suicid
(tentativă de sinucidere) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă, Mai puțin frecvente
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Pacienţi adulţi cu
vârsta de 15 ani şi
peste (două studii
clinice cu durata de
12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii cu vârsta
între 6 şi 14 ani (un
studiu clinic cu durata de
8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56
săptămâni;n=615)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Cefalee
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale
5
parestezii/hipoestezie, crize
convulsive
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis Mai puțin frecvente
Sindrom Churg-Strauss (CSS) a
fost raportat în timpul
tratamentului cu montelukast la
pacienții astmatici (vezi pct.
4.4) Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree ‡, greaţă ‡, vărsături ‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT, ASAT)Frecvente
hepatită (inclusiv leziune
colestatică, hepatocelulară şi
leziuni hepatice mixte).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii ‡ Frecvente
tendinţă la echimoze, urticarie,
prurit, Mai puțin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos
, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare Mai puțin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare pirexie ‡ Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău,edem Mai puțin frecvente
* Categorie frecvență: definite pentru fiecare Termen al reacției adverse de incidența raportată în
studiile clinice din baza de date: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și<1/10), mai puțin
frecvente (≥ 1/1000 <1/100), rare (≥ 1/10, 000 și <1/1000), foarte rare (<1/10, 000).
† Această reacție adversă, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienții care au utilizat montelukast, a
fost, de asemenea, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienții care au utilizat placebo în studiile
clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată mai frecvent la pacientii care au utilizat montelukast, a fost, de
asemenea, raportată mai frecvent la pacienții care au utilizat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22
săptămâni, în doze de până la 200 mg/ zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg/ zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
6
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru afecțiuni obstructive ale căilor
respiratorii. Antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03D C03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate de
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT). Receptorul de tip-1 CysLT (CysLT1) este prezent în căile
respiratorii la om (inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor respiratorii şi în celulele macrofage
de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule proinflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule
stem mieloide). CysLT
s au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În
astmul bronşic, efectele mediate de leucotriene includ bronhoconstricţie, secreţie de mucus,
permeabilitate vasculară şi chemotaxis pentru eozinofile. În rinita alergică, CysLT
s sunt eliberate de la
nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât în faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei
şi sunt asociate cu simptome de rinită alergică. S-a dovedit că provocarea intranazală cu CysLT
s creşte
rezistenţa căilor aeriene nazale şi a simptomelor de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT1.
În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg, inhibă bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea pe cale
orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată
stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratotii (evaluate în spută) şi din
sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (A.M.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 L/min comparativ cu 3,3 L/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1
pentru beclometazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 µg de două ori pe zi cu ajutorul
unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pe toată
durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun
(modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu
7
beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -
43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns
clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă
au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp
ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul de
simptome zilnice de rinită este media scorului de simptome nazale diurne (media dintre congestia
nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului de simptome nazale nocturne
(media scorurilor dintre congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de
noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost
îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriu principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
L/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 L/min) şi a redus utilizarea
de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii (scădere maximă a FEV
1 de 18,27% comparativ cu
26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu
27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze,
în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la
trei ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmate de 10 mg a
fost administrat indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la
două ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă
până la 63% de un prânz standard.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
8
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice, la starea de echilibru, ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile,
atât la adulţi, cât şi la copii.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţii plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea pe cale orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-
a regăsit în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor
serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale,
semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori
comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice).
În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la
expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea
de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată
o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea
sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a
osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori
expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele
animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5.000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15.000 mg/m
2 şi 30.000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25.000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
9
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH101
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Edetat disodic
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cp
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Ny/Al/PVC-Al.
Blistere (pe care nu sunt indicate zilele săptămânii): 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 250 de comprimate
filmate
Blistere (pe care sunt indicate zilele săptămânii): 7, 14, 28, 56, 98, 126 şi 154 de comprimate filmate
Flacoane din PEÎD (cu capac din PP şi desicant):
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 250 de comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
10
Stadastr.2-18
61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7969/2015/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire Autorizație - Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monlucare 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent la montelukast 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare bej.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monlucare 10 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi în vârstă
de 15 ani şi peste, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt
controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a beta-
agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s-a indicat Monlucare 10 mg pentru tratamentul
astmului bronşic, medicamentul poate asigura ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră.
Monlucare este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
Pentru administrare pe cale orală
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu cu un pahar cu apă).
Doza pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi manifestări
concomitente de rinită alergică sezonieră este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monlucare 10 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din
prima zi de tratament. Monlucare 10 mg poate fi administrat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să continue tratamentul cu Monlucare 10 mg, atât în perioada în care astmul bronşic este
controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare. Monlucare 10 mg nu trebuie utilizat concomitent cu
2
alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privitoare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Monlucare 10 mg în raport cu alte medicamente pentru astmul bronşic
Monlucare 10 mg poate fi adăugat la schema terapeutică, deja stabilită, a unui pacient.
Corticosteroizi administraţi inhalator
Tratamentul cu Monlucare 10 mg poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care
corticosteroizii administraţi inhalator şi beta-agoniştii cu acţiune de scurtă durată, administraţi “la
nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat al astmului bronşic. Monlucare 10 mg nu trebuie înlocuit
brusc cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme de prezentare disponibile
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă sunt
necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei,
pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, inclusiv montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori tabloul clinic al vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune
tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei, dar nu
întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral.
Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leucotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-
Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar:
eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace
şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de
tratament trebuie analizate.
La pacienţii cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică
indicaţia de evitare a administrări de acid acetilsalicilic şi a altor medicamente antiinflamatorii
nesteroidiene.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat împreună cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia și tratamentul cronic al astmului bronsic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednisonă, prednisolonă, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4,2C8 și 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie,
în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor de către această enzimă (de
exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, a 2C9 și 3A4. Într-un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă utilizând
montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea
sistemică de montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei uzuale de montelukast la
administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să fie conștient de potențialul pentru o creștere a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, interacțiunile clinice importante de medicamente cu inhibitori mai
puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea concomitentă de
montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere semnificativă a
expunerii sistemice de montelukast.
4.6 Fertilitatea,sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din baza de date de la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între
administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu, defecte ale
membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii, doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). La om, nu se
cunoaşte dacă montelukastul este excretat în laptele matern.
Montelukast poate fi utilizat la femei care alăptează, doar dacă se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
4
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi, cu vârsta de 15 ani şi peste, cu
astm bronşic
comprimatele filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi, cu vârsta de 15 ani şi peste, cu
astm bronşic şi rinită alergică sezonieră.
comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani, cu astm bronşic
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10)
şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo următoarele reacţii adverse
legate de administrarea medicamentului:
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experiența după punerea pe piață
Reacțiile adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață sunt prezentate, în funcție de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe și reacția adversă, în tabelul de mai jos. Categoriile de
frecvență au fost estimate ținând seama de datele relevante din studiile clinice:
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Reacția adversă Categoria de frecvență*
Infecţii şi infestări infecţie a căilor respiratorii
superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie Mai puțin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale, inclusiv
coşmaruri , insomnie,
somnambulism, iritabilitate,
anxietate, nelinişte, agitaţie
inclusiv comportament agresiv
sau ostilitate, depresie Mai puțin frecvente
tremor Rare
Halucinaţii,dezorientare,gânduri
şi comportament de suicid
(tentativă de sinucidere) Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă, Mai puțin frecvente
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Pacienţi adulţi cu
vârsta de 15 ani şi
peste (două studii
clinice cu durata de
12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii cu vârsta
între 6 şi 14 ani (un
studiu clinic cu durata de
8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56
săptămâni;n=615)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Cefalee
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale
5
parestezii/hipoestezie, crize
convulsive
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis Mai puțin frecvente
Sindrom Churg-Strauss (CSS) a
fost raportat în timpul
tratamentului cu montelukast la
pacienții astmatici (vezi pct.
4.4) Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree ‡, greaţă ‡, vărsături ‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT, ASAT)Frecvente
hepatită (inclusiv leziune
colestatică, hepatocelulară şi
leziuni hepatice mixte).
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii ‡ Frecvente
tendinţă la echimoze, urticarie,
prurit, Mai puțin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos
, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare Mai puțin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare pirexie ‡ Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău,edem Mai puțin frecvente
* Categorie frecvență: definite pentru fiecare Termen al reacției adverse de incidența raportată în
studiile clinice din baza de date: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și<1/10), mai puțin
frecvente (≥ 1/1000 <1/100), rare (≥ 1/10, 000 și <1/1000), foarte rare (<1/10, 000).
† Această reacție adversă, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienții care au utilizat montelukast, a
fost, de asemenea, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienții care au utilizat placebo în studiile
clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată mai frecvent la pacientii care au utilizat montelukast, a fost, de
asemenea, raportată mai frecvent la pacienții care au utilizat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22
săptămâni, în doze de până la 200 mg/ zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg/ zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
6
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru afecțiuni obstructive ale căilor
respiratorii. Antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03D C03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate de
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT). Receptorul de tip-1 CysLT (CysLT1) este prezent în căile
respiratorii la om (inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor respiratorii şi în celulele macrofage
de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule proinflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule
stem mieloide). CysLT
s au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În
astmul bronşic, efectele mediate de leucotriene includ bronhoconstricţie, secreţie de mucus,
permeabilitate vasculară şi chemotaxis pentru eozinofile. În rinita alergică, CysLT
s sunt eliberate de la
nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât în faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei
şi sunt asociate cu simptome de rinită alergică. S-a dovedit că provocarea intranazală cu CysLT
s creşte
rezistenţa căilor aeriene nazale şi a simptomelor de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT1.
În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg, inhibă bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea pe cale
orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată
stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratotii (evaluate în spută) şi din
sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (A.M.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 L/min comparativ cu 3,3 L/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1
pentru beclometazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 µg de două ori pe zi cu ajutorul
unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pe toată
durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun
(modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu
7
beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -
43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns
clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă
au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp
ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul de
simptome zilnice de rinită este media scorului de simptome nazale diurne (media dintre congestia
nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului de simptome nazale nocturne
(media scorurilor dintre congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de
noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost
îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriu principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
L/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 L/min) şi a redus utilizarea
de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii (scădere maximă a FEV
1 de 18,27% comparativ cu
26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu
27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze,
în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la
trei ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmate de 10 mg a
fost administrat indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la
două ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă
până la 63% de un prânz standard.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
8
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice, la starea de echilibru, ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile,
atât la adulţi, cât şi la copii.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţii plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea pe cale orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-
a regăsit în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor
serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale,
semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori
comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice).
În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la
expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea
de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată
o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea
sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a
osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori
expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele
animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5.000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15.000 mg/m
2 şi 30.000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25.000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
9
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH101
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Edetat disodic
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cp
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Ny/Al/PVC-Al.
Blistere (pe care nu sunt indicate zilele săptămânii): 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 250 de comprimate
filmate
Blistere (pe care sunt indicate zilele săptămânii): 7, 14, 28, 56, 98, 126 şi 154 de comprimate filmate
Flacoane din PEÎD (cu capac din PP şi desicant):
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 250 de comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
10
Stadastr.2-18
61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7969/2015/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire Autorizație - Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
