MONLUCARE 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monlucare 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent la montelukast 4 mg.
Excipient (ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat masticabil conţine aspartam (E951) 4,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate masticabile ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu „M4” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monlucare 4 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta
între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi
în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a beta-
agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, Monlucare 4 mg poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de
intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize astmatice grave, necesitând
administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a
corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Monlucare 4 mg este indicat, de asemenea, la pacienţii cu vârsta între 2 şi 5 ani, în
profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia
indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
Administrare pe cale orală
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii care au
probleme cu administrarea unui comprimat masticabil, o formulare cu granule este disponibilă (vezi
montelukast granule 4 mg RCP). Doza pentru copii cu vârsta între 2 şi 5 ani este de un comprimat
2
masticabil de 4 mg o dată pe zi, administrat seara. Comprimatul trebuie mestecat. În ceea ce priveşte
administrarea în raport cu alimentaţia, Monlucare 4 mg trebuie administrat cu o oră înainte de masă
sau la două ore după masă. Nu este necesară modificarea dozelor la această grupă de vârstă.
Monlucare 4 mg, comprimate masticabile nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 2 ani datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monlucare 4 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din
prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Monlucare 4 mg, atât în
perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Monlucare 4 mg ca o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de corticosteroizi inhalatori în astmul
bronşic persistent uşor:
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat.
Utilizarea montelukastului ca opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent uşor, trebuie luată în considerare doar la
pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize astmatice grave, necesitând administrarea orală
de corticosteroizi şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie
(vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât
o dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două
ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă pe
perioada de urmărire (de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului
bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont
de etapele de tratament ale astmului bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce
priveşte controlul astmului bronşic.
Monlucare 4 mg utilizat ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
La pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent, care necesită tratament cu corticosteroizi
inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul
în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau
diferit.
Tratamentul cu Monlucare 4 mg în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care Monlucare 4 mg este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii inhalatori,
tratamentul cu Monlucare 4 mg nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani.
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral în tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei
3
crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de
mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii
trebuie să ceară sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, inclusiv montelukast, pot prezenta în cazuri
rare eozinofilie sistemică, uneori caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o
afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de
obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat
oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leucotriene să se asocieze cu apariţia sindromului
Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care
apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii
cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor
de tratament trebuie analizate.
Monlucare 4 mg conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu
fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat împreună cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia și tratamentul cronic al astmului bronsic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednisonă, prednisolonă, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4,2C8 și 2C9 trebuie luate măsuri de precauţie,
în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor de către această enzimă (de
exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, a 2C9 și 3A4. Într-un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă utilizând
montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea
sistemică de montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei uzuale de montelukast la
administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să fie conștient de potențialul pentru o creștere a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, interacțiunile clinice importante de medicamente cu inhibitori mai
puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea concomitentă de
montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere semnificativă a
expunerii sistemice de montelukast.
4
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din baza de date de la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între
administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu, defecte ale
membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, în experienţa de după punerea pe piaţă.
Monlucare 4 mg poate fi utilizat în timpul sarcinii, doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). La om, nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.
Monlucare 4 mg poate fi utilizat la femei care alăptează, doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice cu astm bronșic persistent după cum urmează:
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi, cu vârsta de 15 ani şi peste
comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani
comprimate masticabile 4 mg la aproximativ 851 pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienții cu astm bronsic intermitent, după cum
urmează:
• granule și comprimate de 4 mg masticabile la 1038 copii si adolescenti cu vârsta cuprinsă între 6 luni
la 5 ani
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10)
şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii adverse
legate de administrarea medicamentului:
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Pacienţi adulţi cu
vârsta de 15 ani şi
peste (două studii
clinice cu durata de
12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii cu vârsta
între 6 şi 14 ani (un
studiu clinic cu durata de
8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56
săptămâni;n=615) Pacienţi copii cu vârsta
între 2 şi 5 ani (un studiu
clinic cu durata de 12
săptămâni; n=461) (un
studiu clinic cu durata de
48 săptămâni;n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Cefalee
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale Dureri abdominale
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Sete
5
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast, pentru o
perioadă de cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai
mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Experiența după punerea pe piață
Reacțiile adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață sunt prezentate, în funcție de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe și reacția adversă, în tabelul de mai jos. Categoriile de
frecvență au fost estimate ținând seama de datele relevante din studiile clinice:
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Reacția adversă Categoria de frecvență*
Infecţii şi infestări infecţie a căilor respiratorii
superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie Mai puțin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale, inclusiv
coşmaruri , insomnie,
somnambulism, iritabilitate,
anxietate, nelinişte, agitaţie
inclusiv comportament agresiv
sau ostilitate, depresie Mai puțin frecvente
tremor Rare
Halucinaţii, dezorientare,
gânduri şi comportament de
suicid (tentativă de sinucidere)Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, crize
convulsive Mai puțin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis Mai puțin frecvente
Sindrom Churg-Strauss (CSS) a
fost raportat în timpul
tratamentului cu montelukast la
pacienții astmatici (vezi pct.
4.4) Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree ‡, greaţă ‡, vărsături ‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT, ASAT)Frecvente
hepatită (inclusiv leziune
Foarte rare
6
colestatică, hepatocelulară şi
leziuni hepatice mixte).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii‡Frecvente
tendinţă la echimoze, urticarie,
prurit, Mai puțin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos
, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare Mai puțin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare pirexie‡Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edem Mai puțin frecvente
* Categorie frecvență: definite pentru fiecare Termen al reacției adverse de incidenta raportată în
studiile clinice din baza de date: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și<1/10), mai puțin
frecvente (≥ 1/1000 <1/100), rare (≥ 1/10, 000 și <1/1000), foarte rare (<1/10, 000).
† Această reacție adversă, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienții care au utilizat montelukast, a
fost, de asemenea, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienții care au utilizat placebo în studiile
clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată mai frecvent la pacientii care au utilizat montelukast, a fost, de
asemenea, raportată mai frecvent la pacienții care au utilizat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22
săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante
din punct de vedere clinic.
În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
7
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru afecțiuni obstructive ale căilor
respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03D C03
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate de
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile.
Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT)
prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra căilor respiratorii, inclusiv
bronhoconstricţie, secreţie de mucus, permeabilitate vasculară şi chemotaxis pentru eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1.
În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea pe cale
orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată
stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (evaluate în spută). La
pacienţi adulţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor
din sângele periferic, comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului
bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (A.M.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 L/min comparativ cu 3,3 L/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1
pentru beclometazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 µg de două ori pe zi cu ajutorul
unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru
toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai
bun (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu
beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -
43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns
clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă
au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp
ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de
sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Şaizeci la sută dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă
terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia
nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de
8
glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu
montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic, comparativ cu cei la care
s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg
administrat o dată pe zi a redus semnificativ (p≤0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări
astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥3 zile
consecutive cu simptomatologie diurnă, necesitând administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi
(oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a
fost de 31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
L/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR A.M. comparativ cu 17,8 L/min) şi a redus utilizarea
de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
prezentând astm bronşic persistent uşor, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea
a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului zilelor fără
simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul
limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de
12 luni, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de
vedere al parametrilor secundari evaluaţi:
FEV
1 a crescut de la 1,83 L la 2,09 L în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 L la 2,14 L
în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1,
utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi
0,02. Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV
1 a fost de 0,6%
în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre
modificările medii ale FEV
1, exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând
metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% cuprins între -3,6 şi -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de
agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită
neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2
în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%)
fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
9
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte
de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei ore
(T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmate de 10 mg a
fost administrat indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la
două ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă
până la 63% de un prânz standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore de la administrare. Valoarea medie a Cmax
este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a C
min este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li
se administrează comprimatul de 10 mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice, la starea de echilibru, ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile,
atât la adulţi, cât şi la copii.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţii plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a
montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi
10
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu
a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor
serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale,
semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori
comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice).
În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la
expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea
de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată
o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea
sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a
osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori
expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele
animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH101
Manitol (E 421)
Crospovidonă (tip B)
Oxid roşu de fer (E 172)
Hidroxipropilceluloză
Edetat disodic
Aromă de cireşe
Aspartam (E 951)
Talc
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
11
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Ny/Al/PVC-Al:
Blistere (pe care nu sunt indicate zilele săptămânii): 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 250 de comprimate
masticabile
Blistere (pe care nu sunt indicate zilele săptămânii): 7, 14, 28, 56, 98, 126 şi 154 de comprimate
masticabile
Flacoane din PEÎD (cu capac din PP şi desicant):
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 250 de comprimate masticabile
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastr.2-18
61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7967/2015/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire Autorizație - Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Monlucare 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent la montelukast 4 mg.
Excipient (ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat masticabil conţine aspartam (E951) 4,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate masticabile ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu „M4” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monlucare 4 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta
între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi
în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea "la nevoie" a beta-
agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, Monlucare 4 mg poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de
intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize astmatice grave, necesitând
administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a
corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Monlucare 4 mg este indicat, de asemenea, la pacienţii cu vârsta între 2 şi 5 ani, în
profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia
indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare:
Administrare pe cale orală
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii care au
probleme cu administrarea unui comprimat masticabil, o formulare cu granule este disponibilă (vezi
montelukast granule 4 mg RCP). Doza pentru copii cu vârsta între 2 şi 5 ani este de un comprimat
2
masticabil de 4 mg o dată pe zi, administrat seara. Comprimatul trebuie mestecat. În ceea ce priveşte
administrarea în raport cu alimentaţia, Monlucare 4 mg trebuie administrat cu o oră înainte de masă
sau la două ore după masă. Nu este necesară modificarea dozelor la această grupă de vârstă.
Monlucare 4 mg, comprimate masticabile nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 2 ani datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Monlucare 4 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din
prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Monlucare 4 mg, atât în
perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Monlucare 4 mg ca o opţiune terapeutică alternativă la doze mici de corticosteroizi inhalatori în astmul
bronşic persistent uşor:
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat.
Utilizarea montelukastului ca opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze mici de
corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent uşor, trebuie luată în considerare doar la
pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize astmatice grave, necesitând administrarea orală
de corticosteroizi şi care au demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie
(vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât
o dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două
ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă pe
perioada de urmărire (de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului
bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont
de etapele de tratament ale astmului bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce
priveşte controlul astmului bronşic.
Monlucare 4 mg utilizat ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
La pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent, care necesită tratament cu corticosteroizi
inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul
în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau
diferit.
Tratamentul cu Monlucare 4 mg în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care Monlucare 4 mg este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii inhalatori,
tratamentul cu Monlucare 4 mg nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct. 4.4).
Alte concentraţii/forme farmaceutice disponibile
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani.
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral în tratamentul crizelor
de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei
3
crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de
mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii
trebuie să ceară sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, inclusiv montelukast, pot prezenta în cazuri
rare eozinofilie sistemică, uneori caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o
afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de
obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat
oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leucotriene să se asocieze cu apariţia sindromului
Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care
apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii
cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor
de tratament trebuie analizate.
Monlucare 4 mg conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu
fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat împreună cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia și tratamentul cronic al astmului bronsic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednisonă, prednisolonă, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4,2C8 și 2C9 trebuie luate măsuri de precauţie,
în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 și 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor de către această enzimă (de
exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, și într-o măsură mai puțin
semnificativă, a 2C9 și 3A4. Într-un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă utilizând
montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 cât și 2C9) gemfibrozil a crescut expunerea
sistemică de montelukast de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei uzuale de montelukast la
administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să fie conștient de potențialul pentru o creștere a reacțiilor adverse.
Pe baza datelor obținute in vitro, interacțiunile clinice importante de medicamente cu inhibitori mai
puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea concomitentă de
montelukast cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere semnificativă a
expunerii sistemice de montelukast.
4
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate, disponibile din baza de date de la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între
administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu, defecte ale
membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, în experienţa de după punerea pe piaţă.
Monlucare 4 mg poate fi utilizat în timpul sarcinii, doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). La om, nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.
Monlucare 4 mg poate fi utilizat la femei care alăptează, doar dacă se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice cu astm bronșic persistent după cum urmează:
comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi, cu vârsta de 15 ani şi peste
comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
14 ani
comprimate masticabile 4 mg la aproximativ 851 pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienții cu astm bronsic intermitent, după cum
urmează:
• granule și comprimate de 4 mg masticabile la 1038 copii si adolescenti cu vârsta cuprinsă între 6 luni
la 5 ani
În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10)
şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii adverse
legate de administrarea medicamentului:
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
organe Pacienţi adulţi cu
vârsta de 15 ani şi
peste (două studii
clinice cu durata de
12 săptămâni;
n=795) Pacienţi copii cu vârsta
între 6 şi 14 ani (un
studiu clinic cu durata de
8 săptămâni; n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56
săptămâni;n=615) Pacienţi copii cu vârsta
între 2 şi 5 ani (un studiu
clinic cu durata de 12
săptămâni; n=461) (un
studiu clinic cu durata de
48 săptămâni;n=278)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Cefalee
Tulburări gastro-
intestinale Dureri abdominale Dureri abdominale
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Sete
5
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii, cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast, pentru o
perioadă de cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai
mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Experiența după punerea pe piață
Reacțiile adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață sunt prezentate, în funcție de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe și reacția adversă, în tabelul de mai jos. Categoriile de
frecvență au fost estimate ținând seama de datele relevante din studiile clinice:
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Reacția adversă Categoria de frecvență*
Infecţii şi infestări infecţie a căilor respiratorii
superioare † Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar reacţii de hipersensibilitate
incluzând anafilaxie Mai puțin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale, inclusiv
coşmaruri , insomnie,
somnambulism, iritabilitate,
anxietate, nelinişte, agitaţie
inclusiv comportament agresiv
sau ostilitate, depresie Mai puțin frecvente
tremor Rare
Halucinaţii, dezorientare,
gânduri şi comportament de
suicid (tentativă de sinucidere)Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, crize
convulsive Mai puțin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis Mai puțin frecvente
Sindrom Churg-Strauss (CSS) a
fost raportat în timpul
tratamentului cu montelukast la
pacienții astmatici (vezi pct.
4.4) Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree ‡, greaţă ‡, vărsături ‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale
transaminazelor (ALAT, ASAT)Frecvente
hepatită (inclusiv leziune
Foarte rare
6
colestatică, hepatocelulară şi
leziuni hepatice mixte).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii‡Frecvente
tendinţă la echimoze, urticarie,
prurit, Mai puțin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos
, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv artralgii, mialgii incluzând
crampe musculare Mai puțin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare pirexie‡Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare
generală de rău, edem Mai puțin frecvente
* Categorie frecvență: definite pentru fiecare Termen al reacției adverse de incidenta raportată în
studiile clinice din baza de date: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și<1/10), mai puțin
frecvente (≥ 1/1000 <1/100), rare (≥ 1/10, 000 și <1/1000), foarte rare (<1/10, 000).
† Această reacție adversă, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienții care au utilizat montelukast, a
fost, de asemenea, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienții care au utilizat placebo în studiile
clinice.
‡ Această reacție adversă, raportată mai frecvent la pacientii care au utilizat montelukast, a fost, de
asemenea, raportată mai frecvent la pacienții care au utilizat placebo în studiile clinice.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu / risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22
săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante
din punct de vedere clinic.
În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi şi copii. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale,
somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
7
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente sistemice pentru afecțiuni obstructive ale căilor
respiratorii, antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03D C03
Cisteinil-leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate de
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile.
Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT)
prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra căilor respiratorii, inclusiv
bronhoconstricţie, secreţie de mucus, permeabilitate vasculară şi chemotaxis pentru eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1.
În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă bronhoconstricţia
determinată de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea pe cale
orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast.
Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată
stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii a
scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu
montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (evaluate în spută). La
pacienţi adulţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor
din sângele periferic, comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului
bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (A.M.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 L/min comparativ cu 3,3 L/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1
pentru beclometazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de
beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%).
Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 µg de două ori pe zi cu ajutorul
unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru
toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai
bun (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu
beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -
43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns
clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă
au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp
ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de
sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Şaizeci la sută dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă
terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia
nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de
8
glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu
montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic, comparativ cu cei la care
s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg
administrat o dată pe zi a redus semnificativ (p≤0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări
astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥3 zile
consecutive cu simptomatologie diurnă, necesitând administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi
(oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a
fost de 31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14
ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie,
comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ cu 4,16%; 27,9
L/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR A.M. comparativ cu 17,8 L/min) şi a redus utilizarea
de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani,
prezentând astm bronşic persistent uşor, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea
a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior
fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului zilelor fără
simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni,
procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul
limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de
12 luni, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de
vedere al parametrilor secundari evaluaţi:
FEV
1 a crescut de la 1,83 L la 2,09 L în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 L la 2,14 L
în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1,
utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi
0,02. Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV
1 a fost de 0,6%
în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre
modificările medii ale FEV
1, exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând
metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% cuprins între -3,6 şi -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de
agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită
neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2
în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%)
fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate
(LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
9
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
FEV
1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte
de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire
semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea iniţială,
comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este atinsă la trei ore
(T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi C
max nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmate de 10 mg a
fost administrat indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C
max este atinsă la
două ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă
până la 63% de un prânz standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5
ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore de la administrare. Valoarea medie a Cmax
este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a C
min este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li
se administrează comprimatul de 10 mg.
Distribuţie
Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice, la starea de echilibru, ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile,
atât la adulţi, cât şi la copii.
Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţii plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a
montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Grupe speciale de pacienţi
10
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece
montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei
la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 şi de 60 de ori comparativ cu doza
recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu
a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor
serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale,
semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi
dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori
comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice).
În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la
expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea
de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată
o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea
sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a
osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori
expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la
şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele
animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m
2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină PH101
Manitol (E 421)
Crospovidonă (tip B)
Oxid roşu de fer (E 172)
Hidroxipropilceluloză
Edetat disodic
Aromă de cireşe
Aspartam (E 951)
Talc
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
11
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Ny/Al/PVC-Al:
Blistere (pe care nu sunt indicate zilele săptămânii): 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 250 de comprimate
masticabile
Blistere (pe care nu sunt indicate zilele săptămânii): 7, 14, 28, 56, 98, 126 şi 154 de comprimate
masticabile
Flacoane din PEÎD (cu capac din PP şi desicant):
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 250 de comprimate masticabile
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastr.2-18
61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7967/2015/01-23
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire Autorizație - Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
