TINTAROS 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tintaros 5 mg comprimate filmate
Tintaros 10 mg comprimate filmate
Tintaros 20 mg comprimate filmate
Tintaros 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ros uvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) .
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 45,72 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 91,44 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 182,88 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calci că).
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 234,445 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6 mm , de culoare galben deschis, marcate cu „5”
pe o faţă şi cu „15” pe cealaltă faţă.
Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, cu diametrul de 7 mm ,de culoare galben deschis, marcate cu
„10” pe o faţă şi cu „15” pe cealaltă faţă.
Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, cu diametrul de 9 mm ,de culoare galben deschis, marcate cu
„20” pe o faţă şi cu „15” pe cealaltă faţă.
Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, cu diametrul de 10 mm ,de culoare galben deschis, marcate cu
„40” pe o faţă şi cu „15” pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Tintaros este indicat a dulţilor, adolescenţi lor şi copii lor cu vârsta de 10 ani sau peste, cu
hipercolesterolemi e primară (tipul IIa, inclusiv hipercolesterolemie familială hete rozigotă) sau cu
dislipidemie mixtă (tipul IIb) , ca adjuvant la dietă, atunci când răspunsul la dietă şi la alte tratamente non-
farmacologice (de exemplu exerciţiu fizic, scădere ponderală) este in adecvat.
Tintaros este indicat în tratamentul h ipercolesterolemiei familiale homozigot e, ca adjuvant la dietă şi la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL -aferez ă) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Tintaros este indicat în p revenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii la care se estimează că
prezintă un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru
corecţia altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de iniţie rea tratamentului , pacientul trebuie instruit să urmeze o dietă standard de reducere a
colesterolului , care trebuie să continue pe toată durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în
funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile terapeutice în vigoare.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg sau 10 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, atât la pacienţii
care nu au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţ ii care sunt trecuţi la un tratament cu
un alt inhibitor al HMG CoA -reductazei. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare
concentraţia individuală a colesterolului şi riscul cardiovascular, cât şi riscul potenţial de reacţii adverse
(vezi mai jos). Ajustarea dozei poate fi făcută după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având
în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul folosirii dozei de 40 mg, comparativ cu
dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza maximă de 40 mg trebuie luată în
considerare numai după o altă perioadă de 4 săptămâni de tratament şi numai în cazul pacienţilor cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular mare (în special acei pacienţi cu hipercolesterolemie
familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o
monitorizare de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea dozei de 40 mg se recomandă monitorizare specializată.
Tintaros poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
C opii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie realizată doar sub supravegherea unui specialist
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 10- 17 ani (băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi peste acest stadiu, şi fete
la cel puţin un an post -menarhă)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie heterozigotă familială, doza iniţială uzuală este de 5 mg pe
zi . Dozele uzuale sunt de 5- 20 mg în priză unică zilnică. Titrarea dozelor trebuie făcută în conc ordanţă cu
răspunsul individual şi tolerabilitatea pacienţilor copii şi adolescenţi, conform recomandărilor de tratament
la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatin ă; această dietă trebuie să continue pe
durata tratamentului cu rosuvastatină. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 20 mg nu au fost
studiate la această categorie de populaţie.
3
Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta mai mică de 10 ani
Experienţa la c opii cu vârsta mai mică de 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta între 8 şi
10 ani) cu hipercolesterolemie homozigotă familială. Prin urmare, Tintaros nu se recomadă pentru
utilizare la copii cu vârsta mai mică de 10 ani .
Utilizarea la vârstnici
În cazul pacienţilor cu vârsta peste 70 ani se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este
necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza de
iniţiere recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei < 60 ml/min)
este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.
Utilizarea Tintaros în orice doză este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3
şi 5.2).
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child -Pugh mai
mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu
scor Child -Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o evaluare a funcţiei
renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă privind subiecţii cu scor Child- Pugh mai mare de 9. Tintaros
este contraindicat în cazul pacienţilor cu boală hepatică acută (vezi pct. 4.3).
Rasa
A fost observată creşterea expunerii sistemice la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.4 şi 5.2). În cazul pacienţilor
cu origini asiatice se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti
pacienţi.
Polimorfisme genetice
Anumite tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii
la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de
polimorfi sme, se recomandă o doză zilnică mai mica de rosuvastatin ă.
Dozajul la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie (vezi
pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul î n care rosuvastatina este administrat
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza
interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează
ce incl ud combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de
câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă
este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatina. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie
beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatina (vezi pct. 4.5).
4
Mod de administrare
Tintaros poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Tintaros este contraindicat :
− la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipi enţii enumeraţi la pct.
6.1
− la pacienţii cu boală hepatică activă , inclusiv valori serice crescute inexplicabile, persistente ale
transaminazelor şi orice valoare serică crescută a transaminazelor mai mare de 3 x limita superioară a
normalului (LSN),
− la pa cienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min),
− la pacienţii cu miopatie,
− la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu ciclosporină,
− în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârst a fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predipozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Astfel de factori includ:
− insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei < 60 ml/min),
− hipotiroidism,
− antecedente heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
− antecedente de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor al HMG -CoA
reductazei sau a unui fibrat,
− abuz de alcool,
− situaţii în care poate apăre a o cre ştere a concentraţiilor plasmatice,
− pacienţi asiatici,
− utilizarea concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
Proteinuria, decelată cu ajutorul bandeletei de testare a urinei ( dipstick) şi care are, în principal, etiologie
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special 40 mg şi în
majoritatea cazurilor a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s -a demonstrat a fi predictivă pe ntru
boala renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale
grave în cazul utilizării după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei
renale trebuie luată în considerare pe par cursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40
mg.
Efectele asupra musculaturii scheletice
Efectele asupra musculaturii scheletice de exemplu mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, au fost
raportate în cazul pacienţilor trataţi c u rosuvastatină pentru toate dozele şi, în special, pentru doze > 20
mg. Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză în cazul folosirii ezetimib în asociere cu inhibitori
ai HMG -CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (v ezi pct. 4.5) şi în cazul
ut ilizării asocierii acestora se impune prudenţă.
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării
rosuvastatinei după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
5
Determinarea creatin-kinazei
Creatin -kinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile
cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile CK
sunt semnificati v mai mari la iniţierea tratamentului (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare în
următoarele 5 -7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN, tratamentul nu
trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Tintar os, similar altor inhibitori ai HMG -C oA reductazei, trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
− insuficienţă renală,
− hipotiroidism,
− antecedente heredo -colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
− antecedente de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor al HMG -CoA
reductazei sau a unui fibrat,
− abuz de alcool etilic,
− vârsta > 70 ani,
− situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiil or plasmatice (vezi pct.4.2, 4.5 şi 5.2),
− utilizarea concomitentă de fibraţi.
În cazul unor astfel de pacienţi riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu posibilele beneficii şi se
recomandă monitorizarea clinică. Dacă concentraţiile CK sunt cre scute semnificativ la iniţierea
tratamentului (> 5 x LSN) tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare, senzaţiile de slăbiciune sau crampele
musculare inexplicabile, în special dacă sunt asociate cu stare de rău sau cu febră. La aceşti pacienţi
trebuie măsurate concentraţiile CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt în mod
semnificativ crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină dis confort
zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile CK revin la
normal, atunci trebuie luată în considerare re -iniţierea tratamentului cu Tintaros sau cu un alt inhibitor al
HMG- CoA reductazei în cea mai mică doză posibilă , cu monitorizarea atentă a pacientului. Monitorizarea
de rutină a concentraţiilor CK la pacienţii asimptomatici nu este necesară. Au fost raportate cazuri foarte
rare de miopatie necroti zantă mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv
rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi
concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În cadrul studiilor clinice nu au existat dovezi privind creşterea efectelor asupra musculaturii scheletice la
un număr redus de pacienţi care au primit tratament cu Tintaros şi terapie concomitentă. Cu toate acestea,
a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii care au primit alţi inhibitori ai
HMG- CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid
nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazei şi antibiotice macrolidice. Gemfibrozil creşte riscul de
miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG -CoA reductazei. Prin urmare,
administrarea concomitentă a rosuvastatinei şi gemfibrozil ului nu este recomandată. Beneficiul unor
modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea combinată a rosuvastatinei cu fibraţi sau
niacină, trebuie luată în considerare cu prudenţă având în vedere posibilele riscuri ale unei astfel de
combinaţii. Doza de 40 mg rosuvastatină este contraindicată în cazul folosirii concomitente aunui fibrat
(vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Tintaros nu trebuie folosit la niciun pacient cu o afecţiune acută , severă sugestivă pentru miopatie sau cu
predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis,
hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi
electrolitice severe sau convulsii necontrolate).
6
Efectele hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Tintaros trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de afecţiuni hepatice. Se recomandă efectuare
de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de, şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. Tintaros
trebuie întrerupt sau doz a trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare
decât limita superioară a normalului. Rata de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau în
principal în creşterea transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă, es te mai mare pentru doza de 40
mg.
În cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie secundară , datorată hipotiroidismului sau sindromului nefrotic,
cauza subiacentă trebuie tratată înainte de iniţierea terapiei cu Tintaros.
Rasa
Studiile farmacocinetice arată o creştere a expunerii la subiecţii asiatici comparativ cu caucazienii (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s -a observat o creş tere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea de rosuvastatină la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concen traţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de
protează. Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu inhibitori de protează decât dacă doza de
rosuvastat ină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie
de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonar ă interstiţială
Pentru unele statine s -au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse
neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se
suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc cresc ut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscul ui cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut de hiperglicemie (valori ale glicemiei în condiţii de repus
alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/ m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la plac ebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l în
condiţii de repaus alimentar.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii coporale, IMC (indice de masă corporală) şi caractersticilor
secundare ale m aturizării sexuale după stadiul Tanner la pacienţii pediatrici cu vârsta între 10 şi 17 ani în
tratament cu rosuvastatin ă este limitată la o perioadă de 1 an. După 52 de săptămâni cu tratament de
7
studiu, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi
pct. 5.1). Experienţa din studiile clinice la copii şi adolescenţi este limitată şi efectele pe termen lung ale
rosuvastatinei (> 1 an) la pubertate sunt necunoscute.
Într -un studiu clinic la copii şi adole scenţi în tratament cu rosuvastatin ă timp de 52 de săptămâni,
creşterile CK > 10 x LSN şi simptomele m usculare după exerciţii fizice sau activitate fizică intensă au fost
observate mai frecvent comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare
in cluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi
Tabelul 1, şi pct. 4.2 , 4.4 şi 4.5).
Ciclosporina : În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul
1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi
pct. 4.3).Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Antag oniştii vitaminei K : Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii care primesc tratament concomitent cu antagonişti
ai vitaminei K (de exemplu warfarină sau alte anti coagulante cumarinice) poate determina creşterea
Raportului Internaţional Normalizat (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea treptată a dozelor de
rosuvastatină poate avea ca rezultat scăderea INR. În astfel de situaţii, este de preferat urmărirea adecvată
a valorilor INR.
Gemfibrozil şi alte hipolipemiante : Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil a determinat
o creştere de 2 ori a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Având la bază datele din studiile de
interacţiune spe cifice, nu se aşteaptă o interacţiune relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu
fenofibratul ; cu toate acestea, poate apăre a o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul,
alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (> sau egal cu 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de
miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitorii HMG -CoA reductazei, probabil
deoarece aceştia pot determina miopatie atunci când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este
contraindicată în situaţiile administrării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, la
aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.
Ezetimib : Utilizarea concomitentă de rosuvastatin ă10 mg şi ezetimib 10 mgrosuvastatin a şi ezetimib a
determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu
hipercolesterolemie (Tabelul 1) . Totuşi, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ce priveşte
reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ez etimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii de protează : Deşi nu se cunoaşte exact mecanismul de interacţiune, utilizarea concomitentă a
inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1).
De exemplu î n cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină şi cu
un medicament combinat cu doi inhibitori de protează ( 300 mg atazanavirr/100 mg ritonavir) la voluntari
sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori a
ASC
(0 -24) şi Cmax la starea de echilibru.
8
Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în
considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe baza creşterii preconizate a
expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5, Tabelul 1).
Antiacide : Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ
50%. Acest efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea
rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicină : Ut ilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi eritromicinei a determinat o scădere de 20% a
ASC
(0 -t) şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină.
Contra ceptive orale/t ratamentul de substituţie hormonală (TSH) : Utilizarea concomitentă a
rosuvastatinei cu contraceptive orale a determinat o creştere a ASC pentru etinil estradiol şi norgestrel de
26%, respectiv 34%. Aceste concentraţii plasmatice crescute tre buie luate în considerare atunci când se
decid dozele contraceptivelor orale. Nu există date farmacocinetice disponibile la femeile care iau
concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea,
administra rea concomitentă a fost folosită extensiv la femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine
tolerată.
Alte medicamente: Pe baza datelor din studiile de interacţiune specifice, nu se aşteaptă interacţiuni cu
digoxina relevante din punct de vedere clinic.
Izo enzimele citocromului P450 : Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat că rosuvastatina nu este
nici un inhibitor şi nici un inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să
rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante din
punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP 2C9 şi CYP 3A4) sau
ketoconazol (un inhibitor al CYP 2A6 şi CYP 3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul
în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut
de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie să fie ajustate. Începeţi cu o doză
de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este
aproximativ dublă sau mai mare. Doz a zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, luată fără
alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de ros uvastatină cu gemfibrozil
(o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o
creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema posologică a interacţiunilor
medicamentoase
Schema posologică a
rosuvastatinei
Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei *
Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe
zi la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni
10 mg o dată pe zi, 10 zile
de 7.1 ori ↑
9
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema posologică a interacţiunilor
medicamentoase
Schema posologică a
rosuvastatinei
Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei *
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică
de 3.1 ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile
de 2.1 ori ↑
Gemf ibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică
de 1.9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 10 zile 10 mg, doză unică
de 1.6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe , 7 zile
de 1.5 ori ↑
Tipranavir 5 00 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică
de 1.4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil
de 1.4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică
de 1.4 ori ↑
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe zi, 14 zile
de 1.2 ori ↑
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică
↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile
↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5
zile 10 mg, doză unică
↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile
↔
Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică
↔
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică
↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică
↔
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică
28% ↓
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică
47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valo rile obţinute în cazul adminisrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele
exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu
administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin "↑", nicio schimbare este indicată prin "↔ ", descreşterea este indicată prin " ↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel
mai semnificativ
Copii şi adolescenţi: Au fost efectuat e studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune
la copii şi adolescenţi nu este cunoscut
.
10
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Tintaros este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate în perioa da fertilă trebuie să utilizeze m etode contraceptive adecvate în timpul
tratamentului.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibiţiei HMG -CoA r eductazei depăşeşte avantajele tratamentului pe
perioada sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă devine gravidă în perioada în care urmează tratament cu
rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele şobolanilor. Nu există date cu privire la excreţia în laptele uman (vezi
pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să
afecteze această capacitate. Atunci când su nt conduse vehicule sau sunt folosite utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că în timpul tratamentului pot apărea ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cazul utilizării rosuvastatinei au fost, în general, uşoare şi tranzitorii . În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din studiu
datorită reacţiilor adverse.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Pe baza studiilor clinice şi a îndelungii experienţe de după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi pe organe, aparate şi sisteme.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate conform următoarei convenţii :
F recvente (≥1/100 şi <1/10);
M ai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
R are (≥1/10000 şi <1/1000);
F oarte rare(< 1/10000) ;
C u frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):
Tabelul 2. Reacţii adve rse, bazate pe date provenite din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe
piaţă
Organe, aparate
şi sisteme
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate,
inclusiv
angioedem
11
Tulburări
endocrine
Diabetes
mellitus1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee,
ameţeli
Polineuropatie,
pierderea
memoriei
Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului
(inclusiv
insomine şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse, dispnee
Tulburări
gastrointestinale
Constipaţie,
greaţă,
dureri
abdominale
Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
concentraţiilor
plasmatice de
transaminaze
hepatice
Icter, hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit, erupţii,
urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgie Miopatie
(inclusiv
miozită),
rabdomioliză
Artralgie Miopatia
necrozată
mediată imun
Afecţiuni ale
tendoanelor,
complicate
câteodata cu
ruptură
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital
şi ale sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie Edem
1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30
kg/m2, concentraţie ridicată a trigliceridelor plasmatice, antecedente de hipertensiune)
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse medicamentoase tinde să fie
dependentă de doză.
12
Efecte renale: Proteinuria , decelată cu ajutorul bandeletei de testare a urinei ( dipstick) şi cu etiologie, în
principal , tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare,
de la absenţa acestora sau urme fine la ++ sau mai mult, au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un
moment dat în timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg.
O uşoară modificare, de la absenţă sau urme fine la + , a fost observată în cazul dozei de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau dispare spontan dacă terapia este continuată. Revizuirea
datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a identificat o asociere
cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi date le clinice arată că incidenţa ei este
redusă.
Efecte asupra musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice de exemplu mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu sau
fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tr anzitorii. Dacă valorile CK sunt crescute (> 5 x
LSN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, a fost observată o creştere a
transaminazelor în relaţie cu doza la un număr mic de paci enţi cărora li se administrează rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Pentru unele statine au fost raportate următoarele evenimente adverse:
• disfuncţii sexuale;
• cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţi ală, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
•
Frecvenţa raportărilor de rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând,
în principal , în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) e ste mai mar e în cazul dozelor de
40 mg.
Copii şi adolescenţi : Într -un studiu clinic la copii şi adolescenţi în tratament cu rosuvastatin ă timp de 52
de săptămâni, creşterile CK > 10 x LSN şi simptomele m usculare după exerciţii fizice sau activitate fizică
intensă au fost observate mai frecvent comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct.
4.4). Profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi comparativ cu cel de la
adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Funcţia hepatică şi valorile CK trebuie
monitorizate. Este puţin pr obabil ca hemodializa să aibă vreun beneficiu.
13
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agent de modificare a lipidemiei; inhibitori ai HMG -CoA reductazei
C odul ATC : C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatin a este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima care transformă 3-
hidroxi -3 -metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune
al rosuvastatinei este la nivel hepatic, organul ţintă pe ntru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta scăzând numărul total al particulelor de
VLDL şi LDL.
E fecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL -colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele crescute şi creşte HDL -
colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL -C, VLDL -C, VLDL -TG şi creşte ApoA -I (vezi Tabelul
2). Rosuvastatina reduce, de asemenea, rapoartele LDL-C / HDL -C, C total / HDL -C şi nonHDL -C /
HDL -C şi ApoB / ApoA -I.
Tabelul 3. Răspunsul la doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (de tip IIa şi IIb)
(modificare procentuală medie faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-
C
C-
total
HDL-
C
TG non-
HDL -
C
ApoB ApoA
-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea t ratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi este menţinut
după aceea.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau făr ă hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi, în special, la populaţii cum ar fi cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Din datele studiilor de fază III, s -a arătat că rosuvastatina este eficace în tratament ul majorităţii pacienţilor
cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL -C de aproximativ 4,8 mmoli/l) până la
valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80%
din pacienţii tra taţi cu 10 mg ating valorile ţintă ale EAS pentru LDL -C (< 3 mmoli/l).
14
Într-un studiu de mari dimensiuni, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost
trat aţi cu Crestor 20 – 40 mg, cu creşterea rapidă a dozei . Toate dozele au arătat un efect benefic asupra
parametrilor lipidelor şi atingerea valorilor ţintă ale tratamentului. După titrarea la o doză zilnică de 40 mg
(12 săptămâni de tratament), LDL a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au ajuns la valorile ţintă din
ghidurile E AS pentru LDL -C (< 3 mmoli/l).
Într -un studiu deschis, cu creşterea rapidă a dozei, 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială
homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la rosuvastatină 20 – 40 mg. În cadrul populaţiei globale,
scăderea medie a LDL -C a fost de 22%.
În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat a avea o eficacitate aditivă în
ce priveşte scăderea trigliceridelor atunci când este folosită în asociere cu fenofibratul şi de creştere a
concentraţi ilor HDL-C atunci când este folosită în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într -un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat placebo (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta
cuprins ă între 45 şi 70 ani şi cu un risc redus de boală cardiacă coronariană (definit ca risc Framingham <
10% pe o perioadă de 10 ani), cu o valoare medie a LDL -C de 4,0 mmoli/l (154,5 mg/dl), dar cu
ateroscleroză subclinică (detectată prin Grosimea Intimă Medie Carotidiană / CIMT) au fost randomizaţi
să primească 40 mg rosuvasta tină o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a redus
semnificativ rata de progresie a procesului aterosclerotic detectat prin CIMT pentru cele 12 localizări de la
nivelul arteri carotide , în comparaţie cu placebo, cu - 0,0145 mm/an [95% interval de încredere - 0,0196, -
0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valoarea iniţială a fost de - 0,0014 mm/an (-0,12%/an
(ne semnificativ )) pentru rosuvastatină, în comparaţie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12% /an
( p<0,0001) ) pentru placebo. Încă nu a fost demonstrată o corelaţie directă între reducerea CIMT şi
reducerea riscului de producere a evenimentelor cardiovasculare. Populaţia studiată în METEOR are risc
redus de boală cardiacă coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru rosuvastatină 40 m g. Doza de
40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă, cu risc cardiovascular crescut
(vezi pct. 4.2).
În studiul clinic JUPITER , 6,6% dintre pacienţi trataţi cu rosuvastatin ă şi 6,2% dintre cei trataţi cu placebo
au întrerupt medicaţia de studiu ca urmare a unei reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse care
au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% cu rosuvastatină , 0,2% cu placebo), dureri
abdominale (0,03% cu rosuvastatină , 0,02% cu placebo), şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% cu
rosuvastatin ă, 0,03% cu placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse la o proporţie mai mare sau egală cu
placebo au fost infecţiile tract ului urinar (8,7% cu rosuvastatin ă, 8,6% cu placebo), nazofaringită (7,6% cu
ro suvastatin ă, 7,2% cu placebo), dureri de spate (7,6% cu rosuvastatină , 6,9% cu placebo) şi mialgie
(7,6% cu rosuvastatină , 6,6% cu placebo).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, controlat placebo, cu durată de 12 săptăm âni (n=176,
97 băieţi şi 79 fete), urmat de o etapă de titrare a dozei de rosuvastatină, cu design deschis şi durată de 40
de săptămâni (n=173, 96 băieţi şi 77 fete), pacienţi cu vârsta între 10 şi 17 ani (stadiile Tanner II -IV şi fete
la cel puţin un an post -menarhă) , cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, au primit rosuvastaină 5,
10 sau 20 mg sau placebo , zilnic , timp de 12 săptămâni, iar apoi toţi au primit rosuvastatină, zilnic, timp
de 40 de săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% di ntre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10
şi 13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% se aflau în stadiul Tanner II, III, IV şi respectiv V.
LDL -C a fost redus cu 38%, 44,6% şi 50% cu rosuvastatină 5mg, 10 mg şi respectiv 20 mg, comparativ cu
0,7% cu placebo.
15
La sfârşitul etapei de titrare a dozei de rosuvastatină, cu design deschis şi durată de 40 de săptămâni , în
care au fost administrate maximum 20 mg o dată pe zi, 70 dintre cei 173 (40,5%) de pacienţi au obţinut
nivelul ţintă al LDL-C , stabilit la mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 de săptămâni de administrare a medicaţiei de studiu, nu a fost observat niciun efect asupra
creşterii, greutăţii corporale, IMC sau asupra maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Experienţa din studiile
clinice la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele pe termen lung ale rosuvastatinei (> 1 an) asupra
pubertăţii sunt necunoscut e. Acest studiu (n=176) nu este adecvat pentru compararea reacţ iilor adverse
rare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e; Concentraţii le plasmatice maxime ale rosuvastatinei sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţi e: Rosuvastatina este captată extensiv de către ficat, care este locul principal al sintezei
colesterolului şi al clearance -ului LDL -C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134
l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Biotransformare: Rosuvastatina este m etabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile privind
metaboli zarea, efectuate in vitro şi în care au fost folosite hepatocite umane , arată că rosuvastatina este un
substrat slab pentru metaboli zarea bazat ă pe citocromul P450. CYP2C9 a fost pri ncipala izoenzimă
implicată, împreună cu 2C19, 3A4 şi 2D6 într -un grad mai scăzut. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
N -demetil şi lactonă. Metabolitul N -demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina,
în timp ce forma lactonă es te considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de mai mult de
90% din inhibare a HMG-CoA reductazei.
Eliminare : Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată în formă nemodificată în materiile
fecale (constând în substanţa activ ă absorbită şi neabsorbită), iar partea care rămâne este excretată în
urină. Aproximativ 5% este excretată în urină în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic ă
este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire nu creşte în cazul dozelor mai m ari. Clearance-ul
plasmatic în medie geometrică este de aproximativ 50 litri/oră (coeficientul de variaţie 21,7%). Similar
altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul
membranar OATP -C. Acest transportor este important în procesul de eliminare hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate : Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale
parametrilor farmacocinetici în urma administrării zilnice de doze repetate.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârst ă şi sex : Nu a existat un efect relevant din punct de vedere clinic al vârste i sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozig otă a fost similară cu cea la voluntarii adulţi (vezi „Copii şi
adolescenţi” de mai jos).
Ras ă: Studiile farmacocinetice au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max
la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vie tnamezi şi coreeni) comparativ cu caucazienii. Indo-
asiaticii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max. O analiză
farmacocinetic ă a populaţiei nu a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte farmacocinetica între
grupurile caucaziene şi cele de culoare .
16
Insuficienţă renală : În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi cu stadii diferite de insuficienţă renală,
boala renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice a
ros uvastatinei sau a metabolitului N -demetil. Subiecţii cu insuficienţă severă (ClCr < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului
N -demetil comparativ cu voluntarii sănătoşi. Con centraţiile plasmatice la starea de echilibru ale
rosuvastatinei , la subiecţii care fac hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu
voluntarii sănătoşi.
Insuficienţ ă hepatică : În cadrul unui studiu efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică
nu au existat dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child- Pugh mai mic
sau egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child- Pugh de 8 şi 9 au demonstrat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori comparativ cu subiecţii cu scoruri Child- Pugh mai mici. Nu există
experienţă privind subiecţii cu scoruri Child- Pugh mai mari de 9.
Copii şi adolescenţi : Parametrii farmacocinetici la pacienţii copii şi adolescenţi, cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă , cu vârsta de la 10 la 17 ani , nu au fost pe deplin caracterizaţi. Un studiu
farmacocinetic de mici dimensiuni cu rosuvastatin ă (administrat ă s ub formă de comprimate) la 18 pacienţi
copii şi adolescenţi a demonstrat că expunerea la pacienţii copii şi adolescenţi pare comparabilă cu
expunerea la pacienţii adulţi. Î n completare, rezultatele indică faptul că nu se aşteaptă o deviaţie însemnată
faţă de proporţia dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au eviden ţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost efectuate teste
specifice privind efectele asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar
au fost observate la animale , la nivele de expunere similare nivelelor expunerii clinice, au fost
următoarele: În studii clinice de toxicitate la doze repetate, modificări histopatologice ale ficatului , posibil
datorate acţiunii farmacologice a rosuvastati nei, au fost observate la şoareci , şobolani, şi cu o mai mică
extindere , cu efecte la nivelul colecistului la câini, însă nu la maimuţe. În plus, toxicitatea testiculară a fost
observată la maimuţe şi câini , la doze mai mari. T oxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă
la şobolani, prin reducerea dimensiunilor, greutăţii şi supravieţuirii puilor, efecte observate la doze
maternotoxice , care au determinat expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul de ex punere
terapeutic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Film Opa dry II galben 31K38097, constând din:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxi d de titan (E 171)
Triacetin ă
G alben de chinolină (E 104).
17
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul , original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Blister din PA/Al/ PVC/Al cu 7, 14, 28, 30, 56, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂT ORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76 -78, Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4011/2011/01- 06
4012/2011/01- 06
4013/2011/01- 06
4014/2011/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 201 4
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tintaros 5 mg comprimate filmate
Tintaros 10 mg comprimate filmate
Tintaros 20 mg comprimate filmate
Tintaros 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine ros uvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) .
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 45,72 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 91,44 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 182,88 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calci că).
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 234,445 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6 mm , de culoare galben deschis, marcate cu „5”
pe o faţă şi cu „15” pe cealaltă faţă.
Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, cu diametrul de 7 mm ,de culoare galben deschis, marcate cu
„10” pe o faţă şi cu „15” pe cealaltă faţă.
Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, cu diametrul de 9 mm ,de culoare galben deschis, marcate cu
„20” pe o faţă şi cu „15” pe cealaltă faţă.
Comprimatele sunt rotunde, biconvexe, cu diametrul de 10 mm ,de culoare galben deschis, marcate cu
„40” pe o faţă şi cu „15” pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Tintaros este indicat a dulţilor, adolescenţi lor şi copii lor cu vârsta de 10 ani sau peste, cu
hipercolesterolemi e primară (tipul IIa, inclusiv hipercolesterolemie familială hete rozigotă) sau cu
dislipidemie mixtă (tipul IIb) , ca adjuvant la dietă, atunci când răspunsul la dietă şi la alte tratamente non-
farmacologice (de exemplu exerciţiu fizic, scădere ponderală) este in adecvat.
Tintaros este indicat în tratamentul h ipercolesterolemiei familiale homozigot e, ca adjuvant la dietă şi la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL -aferez ă) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt
adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Tintaros este indicat în p revenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii la care se estimează că
prezintă un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru
corecţia altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de iniţie rea tratamentului , pacientul trebuie instruit să urmeze o dietă standard de reducere a
colesterolului , care trebuie să continue pe toată durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în
funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile terapeutice în vigoare.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg sau 10 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, atât la pacienţii
care nu au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţ ii care sunt trecuţi la un tratament cu
un alt inhibitor al HMG CoA -reductazei. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare
concentraţia individuală a colesterolului şi riscul cardiovascular, cât şi riscul potenţial de reacţii adverse
(vezi mai jos). Ajustarea dozei poate fi făcută după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având
în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul folosirii dozei de 40 mg, comparativ cu
dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza maximă de 40 mg trebuie luată în
considerare numai după o altă perioadă de 4 săptămâni de tratament şi numai în cazul pacienţilor cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular mare (în special acei pacienţi cu hipercolesterolemie
familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o
monitorizare de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea dozei de 40 mg se recomandă monitorizare specializată.
Tintaros poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
C opii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie realizată doar sub supravegherea unui specialist
Copii şi adolescenţi cu vârsta între 10- 17 ani (băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi peste acest stadiu, şi fete
la cel puţin un an post -menarhă)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie heterozigotă familială, doza iniţială uzuală este de 5 mg pe
zi . Dozele uzuale sunt de 5- 20 mg în priză unică zilnică. Titrarea dozelor trebuie făcută în conc ordanţă cu
răspunsul individual şi tolerabilitatea pacienţilor copii şi adolescenţi, conform recomandărilor de tratament
la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatin ă; această dietă trebuie să continue pe
durata tratamentului cu rosuvastatină. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 20 mg nu au fost
studiate la această categorie de populaţie.
3
Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta mai mică de 10 ani
Experienţa la c opii cu vârsta mai mică de 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta între 8 şi
10 ani) cu hipercolesterolemie homozigotă familială. Prin urmare, Tintaros nu se recomadă pentru
utilizare la copii cu vârsta mai mică de 10 ani .
Utilizarea la vârstnici
În cazul pacienţilor cu vârsta peste 70 ani se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este
necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza de
iniţiere recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei < 60 ml/min)
este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.
Utilizarea Tintaros în orice doză este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3
şi 5.2).
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child -Pugh mai
mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu
scor Child -Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o evaluare a funcţiei
renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă privind subiecţii cu scor Child- Pugh mai mare de 9. Tintaros
este contraindicat în cazul pacienţilor cu boală hepatică acută (vezi pct. 4.3).
Rasa
A fost observată creşterea expunerii sistemice la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.4 şi 5.2). În cazul pacienţilor
cu origini asiatice se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti
pacienţi.
Polimorfisme genetice
Anumite tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii
la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de
polimorfi sme, se recomandă o doză zilnică mai mica de rosuvastatin ă.
Dozajul la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie (vezi
pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul î n care rosuvastatina este administrat
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza
interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează
ce incl ud combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de
câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă
este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatina. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie
beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatina (vezi pct. 4.5).
4
Mod de administrare
Tintaros poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Tintaros este contraindicat :
− la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipi enţii enumeraţi la pct.
6.1
− la pacienţii cu boală hepatică activă , inclusiv valori serice crescute inexplicabile, persistente ale
transaminazelor şi orice valoare serică crescută a transaminazelor mai mare de 3 x limita superioară a
normalului (LSN),
− la pa cienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min),
− la pacienţii cu miopatie,
− la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu ciclosporină,
− în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârst a fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predipozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Astfel de factori includ:
− insuficienţă renală moderată (clearance- ul creatininei < 60 ml/min),
− hipotiroidism,
− antecedente heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
− antecedente de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor al HMG -CoA
reductazei sau a unui fibrat,
− abuz de alcool,
− situaţii în care poate apăre a o cre ştere a concentraţiilor plasmatice,
− pacienţi asiatici,
− utilizarea concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
Proteinuria, decelată cu ajutorul bandeletei de testare a urinei ( dipstick) şi care are, în principal, etiologie
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special 40 mg şi în
majoritatea cazurilor a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s -a demonstrat a fi predictivă pe ntru
boala renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale
grave în cazul utilizării după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei
renale trebuie luată în considerare pe par cursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40
mg.
Efectele asupra musculaturii scheletice
Efectele asupra musculaturii scheletice de exemplu mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, au fost
raportate în cazul pacienţilor trataţi c u rosuvastatină pentru toate dozele şi, în special, pentru doze > 20
mg. Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză în cazul folosirii ezetimib în asociere cu inhibitori
ai HMG -CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (v ezi pct. 4.5) şi în cazul
ut ilizării asocierii acestora se impune prudenţă.
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării
rosuvastatinei după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
5
Determinarea creatin-kinazei
Creatin -kinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile
cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile CK
sunt semnificati v mai mari la iniţierea tratamentului (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare în
următoarele 5 -7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN, tratamentul nu
trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Tintar os, similar altor inhibitori ai HMG -C oA reductazei, trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
− insuficienţă renală,
− hipotiroidism,
− antecedente heredo -colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
− antecedente de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor al HMG -CoA
reductazei sau a unui fibrat,
− abuz de alcool etilic,
− vârsta > 70 ani,
− situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiil or plasmatice (vezi pct.4.2, 4.5 şi 5.2),
− utilizarea concomitentă de fibraţi.
În cazul unor astfel de pacienţi riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu posibilele beneficii şi se
recomandă monitorizarea clinică. Dacă concentraţiile CK sunt cre scute semnificativ la iniţierea
tratamentului (> 5 x LSN) tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare, senzaţiile de slăbiciune sau crampele
musculare inexplicabile, în special dacă sunt asociate cu stare de rău sau cu febră. La aceşti pacienţi
trebuie măsurate concentraţiile CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt în mod
semnificativ crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină dis confort
zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile CK revin la
normal, atunci trebuie luată în considerare re -iniţierea tratamentului cu Tintaros sau cu un alt inhibitor al
HMG- CoA reductazei în cea mai mică doză posibilă , cu monitorizarea atentă a pacientului. Monitorizarea
de rutină a concentraţiilor CK la pacienţii asimptomatici nu este necesară. Au fost raportate cazuri foarte
rare de miopatie necroti zantă mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv
rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi
concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În cadrul studiilor clinice nu au existat dovezi privind creşterea efectelor asupra musculaturii scheletice la
un număr redus de pacienţi care au primit tratament cu Tintaros şi terapie concomitentă. Cu toate acestea,
a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii care au primit alţi inhibitori ai
HMG- CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid
nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazei şi antibiotice macrolidice. Gemfibrozil creşte riscul de
miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG -CoA reductazei. Prin urmare,
administrarea concomitentă a rosuvastatinei şi gemfibrozil ului nu este recomandată. Beneficiul unor
modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea combinată a rosuvastatinei cu fibraţi sau
niacină, trebuie luată în considerare cu prudenţă având în vedere posibilele riscuri ale unei astfel de
combinaţii. Doza de 40 mg rosuvastatină este contraindicată în cazul folosirii concomitente aunui fibrat
(vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Tintaros nu trebuie folosit la niciun pacient cu o afecţiune acută , severă sugestivă pentru miopatie sau cu
predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis,
hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi
electrolitice severe sau convulsii necontrolate).
6
Efectele hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Tintaros trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii care
consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de afecţiuni hepatice. Se recomandă efectuare
de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de, şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. Tintaros
trebuie întrerupt sau doz a trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare
decât limita superioară a normalului. Rata de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau în
principal în creşterea transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă, es te mai mare pentru doza de 40
mg.
În cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie secundară , datorată hipotiroidismului sau sindromului nefrotic,
cauza subiacentă trebuie tratată înainte de iniţierea terapiei cu Tintaros.
Rasa
Studiile farmacocinetice arată o creştere a expunerii la subiecţii asiatici comparativ cu caucazienii (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitorii de protează
La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu
ritonavir s -a observat o creş tere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât
beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea de rosuvastatină la pacienţii infectaţi cu HIV care
primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concen traţii plasmatice de rosuvastatină
crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de
protează. Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu inhibitori de protează decât dacă doza de
rosuvastat ină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie
de glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boală pulmonar ă interstiţială
Pentru unele statine s -au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse
neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se
suspectează apariţia bolii interstiţiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc cresc ut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscul ui cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut de hiperglicemie (valori ale glicemiei în condiţii de repus
alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/ m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la
rosuvastatină şi de 2,3% la plac ebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l în
condiţii de repaus alimentar.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii coporale, IMC (indice de masă corporală) şi caractersticilor
secundare ale m aturizării sexuale după stadiul Tanner la pacienţii pediatrici cu vârsta între 10 şi 17 ani în
tratament cu rosuvastatin ă este limitată la o perioadă de 1 an. După 52 de săptămâni cu tratament de
7
studiu, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi
pct. 5.1). Experienţa din studiile clinice la copii şi adolescenţi este limitată şi efectele pe termen lung ale
rosuvastatinei (> 1 an) la pubertate sunt necunoscute.
Într -un studiu clinic la copii şi adole scenţi în tratament cu rosuvastatin ă timp de 52 de săptămâni,
creşterile CK > 10 x LSN şi simptomele m usculare după exerciţii fizice sau activitate fizică intensă au fost
observate mai frecvent comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare
in cluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare
poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi
Tabelul 1, şi pct. 4.2 , 4.4 şi 4.5).
Ciclosporina : În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul
1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi
pct. 4.3).Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Antag oniştii vitaminei K : Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii care primesc tratament concomitent cu antagonişti
ai vitaminei K (de exemplu warfarină sau alte anti coagulante cumarinice) poate determina creşterea
Raportului Internaţional Normalizat (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea treptată a dozelor de
rosuvastatină poate avea ca rezultat scăderea INR. În astfel de situaţii, este de preferat urmărirea adecvată
a valorilor INR.
Gemfibrozil şi alte hipolipemiante : Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil a determinat
o creştere de 2 ori a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Având la bază datele din studiile de
interacţiune spe cifice, nu se aşteaptă o interacţiune relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu
fenofibratul ; cu toate acestea, poate apăre a o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul,
alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (> sau egal cu 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de
miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitorii HMG -CoA reductazei, probabil
deoarece aceştia pot determina miopatie atunci când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este
contraindicată în situaţiile administrării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, la
aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.
Ezetimib : Utilizarea concomitentă de rosuvastatin ă10 mg şi ezetimib 10 mgrosuvastatin a şi ezetimib a
determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu
hipercolesterolemie (Tabelul 1) . Totuşi, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ce priveşte
reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ez etimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii de protează : Deşi nu se cunoaşte exact mecanismul de interacţiune, utilizarea concomitentă a
inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1).
De exemplu î n cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină şi cu
un medicament combinat cu doi inhibitori de protează ( 300 mg atazanavirr/100 mg ritonavir) la voluntari
sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori a
ASC
(0 -24) şi Cmax la starea de echilibru.
8
Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în
considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe baza creşterii preconizate a
expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5, Tabelul 1).
Antiacide : Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ
50%. Acest efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea
rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicină : Ut ilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi eritromicinei a determinat o scădere de 20% a
ASC
(0 -t) şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină.
Contra ceptive orale/t ratamentul de substituţie hormonală (TSH) : Utilizarea concomitentă a
rosuvastatinei cu contraceptive orale a determinat o creştere a ASC pentru etinil estradiol şi norgestrel de
26%, respectiv 34%. Aceste concentraţii plasmatice crescute tre buie luate în considerare atunci când se
decid dozele contraceptivelor orale. Nu există date farmacocinetice disponibile la femeile care iau
concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea,
administra rea concomitentă a fost folosită extensiv la femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine
tolerată.
Alte medicamente: Pe baza datelor din studiile de interacţiune specifice, nu se aşteaptă interacţiuni cu
digoxina relevante din punct de vedere clinic.
Izo enzimele citocromului P450 : Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat că rosuvastatina nu este
nici un inhibitor şi nici un inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să
rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante din
punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP 2C9 şi CYP 3A4) sau
ketoconazol (un inhibitor al CYP 2A6 şi CYP 3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul
în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut
de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie să fie ajustate. Începeţi cu o doză
de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este
aproximativ dublă sau mai mare. Doz a zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie ajustată astfel încât
expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, luată fără
alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de ros uvastatină cu gemfibrozil
(o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o
creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema posologică a interacţiunilor
medicamentoase
Schema posologică a
rosuvastatinei
Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei *
Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe
zi la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni
10 mg o dată pe zi, 10 zile
de 7.1 ori ↑
9
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină
(ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema posologică a interacţiunilor
medicamentoase
Schema posologică a
rosuvastatinei
Modificare a ASC-ului
rosuvastatinei *
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică
de 3.1 ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile
de 2.1 ori ↑
Gemf ibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică
de 1.9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 10 zile 10 mg, doză unică
de 1.6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe , 7 zile
de 1.5 ori ↑
Tipranavir 5 00 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică
de 1.4 ori ↑
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil
de 1.4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică
de 1.4 ori ↑
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe zi, 14 zile
de 1.2 ori ↑
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică
↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile
↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5
zile 10 mg, doză unică
↔
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile
↔
Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică
↔
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică
↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică
↔
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică
28% ↓
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică
47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valo rile obţinute în cazul adminisrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele
exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu
administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin "↑", nicio schimbare este indicată prin "↔ ", descreşterea este indicată prin " ↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel
mai semnificativ
Copii şi adolescenţi: Au fost efectuat e studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune
la copii şi adolescenţi nu este cunoscut
.
10
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Tintaros este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate în perioa da fertilă trebuie să utilizeze m etode contraceptive adecvate în timpul
tratamentului.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibiţiei HMG -CoA r eductazei depăşeşte avantajele tratamentului pe
perioada sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă devine gravidă în perioada în care urmează tratament cu
rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele şobolanilor. Nu există date cu privire la excreţia în laptele uman (vezi
pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să
afecteze această capacitate. Atunci când su nt conduse vehicule sau sunt folosite utilaje, trebuie luat în
considerare faptul că în timpul tratamentului pot apărea ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cazul utilizării rosuvastatinei au fost, în general, uşoare şi tranzitorii . În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din studiu
datorită reacţiilor adverse.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Pe baza studiilor clinice şi a îndelungii experienţe de după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi pe organe, aparate şi sisteme.
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate conform următoarei convenţii :
F recvente (≥1/100 şi <1/10);
M ai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
R are (≥1/10000 şi <1/1000);
F oarte rare(< 1/10000) ;
C u frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):
Tabelul 2. Reacţii adve rse, bazate pe date provenite din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe
piaţă
Organe, aparate
şi sisteme
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitate,
inclusiv
angioedem
11
Tulburări
endocrine
Diabetes
mellitus1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee,
ameţeli
Polineuropatie,
pierderea
memoriei
Neuropatie
periferică
Tulburări ale
somnului
(inclusiv
insomine şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tuse, dispnee
Tulburări
gastrointestinale
Constipaţie,
greaţă,
dureri
abdominale
Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
concentraţiilor
plasmatice de
transaminaze
hepatice
Icter, hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit, erupţii,
urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
musculo -
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgie Miopatie
(inclusiv
miozită),
rabdomioliză
Artralgie Miopatia
necrozată
mediată imun
Afecţiuni ale
tendoanelor,
complicate
câteodata cu
ruptură
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital
şi ale sânului
Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie Edem
1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30
kg/m2, concentraţie ridicată a trigliceridelor plasmatice, antecedente de hipertensiune)
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse medicamentoase tinde să fie
dependentă de doză.
12
Efecte renale: Proteinuria , decelată cu ajutorul bandeletei de testare a urinei ( dipstick) şi cu etiologie, în
principal , tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare,
de la absenţa acestora sau urme fine la ++ sau mai mult, au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un
moment dat în timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg.
O uşoară modificare, de la absenţă sau urme fine la + , a fost observată în cazul dozei de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau dispare spontan dacă terapia este continuată. Revizuirea
datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a identificat o asociere
cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi date le clinice arată că incidenţa ei este
redusă.
Efecte asupra musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice de exemplu mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu sau
fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tr anzitorii. Dacă valorile CK sunt crescute (> 5 x
LSN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, a fost observată o creştere a
transaminazelor în relaţie cu doza la un număr mic de paci enţi cărora li se administrează rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Pentru unele statine au fost raportate următoarele evenimente adverse:
• disfuncţii sexuale;
• cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţi ală, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
•
Frecvenţa raportărilor de rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând,
în principal , în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) e ste mai mar e în cazul dozelor de
40 mg.
Copii şi adolescenţi : Într -un studiu clinic la copii şi adolescenţi în tratament cu rosuvastatin ă timp de 52
de săptămâni, creşterile CK > 10 x LSN şi simptomele m usculare după exerciţii fizice sau activitate fizică
intensă au fost observate mai frecvent comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct.
4.4). Profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi comparativ cu cel de la
adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Funcţia hepatică şi valorile CK trebuie
monitorizate. Este puţin pr obabil ca hemodializa să aibă vreun beneficiu.
13
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agent de modificare a lipidemiei; inhibitori ai HMG -CoA reductazei
C odul ATC : C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatin a este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG -CoA reductazei, enzima care transformă 3-
hidroxi -3 -metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune
al rosuvastatinei este la nivel hepatic, organul ţintă pe ntru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta scăzând numărul total al particulelor de
VLDL şi LDL.
E fecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL -colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele crescute şi creşte HDL -
colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL -C, VLDL -C, VLDL -TG şi creşte ApoA -I (vezi Tabelul
2). Rosuvastatina reduce, de asemenea, rapoartele LDL-C / HDL -C, C total / HDL -C şi nonHDL -C /
HDL -C şi ApoB / ApoA -I.
Tabelul 3. Răspunsul la doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (de tip IIa şi IIb)
(modificare procentuală medie faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-
C
C-
total
HDL-
C
TG non-
HDL -
C
ApoB ApoA
-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea t ratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi este menţinut
după aceea.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau făr ă hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi, în special, la populaţii cum ar fi cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Din datele studiilor de fază III, s -a arătat că rosuvastatina este eficace în tratament ul majorităţii pacienţilor
cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL -C de aproximativ 4,8 mmoli/l) până la
valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80%
din pacienţii tra taţi cu 10 mg ating valorile ţintă ale EAS pentru LDL -C (< 3 mmoli/l).
14
Într-un studiu de mari dimensiuni, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost
trat aţi cu Crestor 20 – 40 mg, cu creşterea rapidă a dozei . Toate dozele au arătat un efect benefic asupra
parametrilor lipidelor şi atingerea valorilor ţintă ale tratamentului. După titrarea la o doză zilnică de 40 mg
(12 săptămâni de tratament), LDL a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au ajuns la valorile ţintă din
ghidurile E AS pentru LDL -C (< 3 mmoli/l).
Într -un studiu deschis, cu creşterea rapidă a dozei, 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială
homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la rosuvastatină 20 – 40 mg. În cadrul populaţiei globale,
scăderea medie a LDL -C a fost de 22%.
În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat a avea o eficacitate aditivă în
ce priveşte scăderea trigliceridelor atunci când este folosită în asociere cu fenofibratul şi de creştere a
concentraţi ilor HDL-C atunci când este folosită în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într -un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat placebo (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta
cuprins ă între 45 şi 70 ani şi cu un risc redus de boală cardiacă coronariană (definit ca risc Framingham <
10% pe o perioadă de 10 ani), cu o valoare medie a LDL -C de 4,0 mmoli/l (154,5 mg/dl), dar cu
ateroscleroză subclinică (detectată prin Grosimea Intimă Medie Carotidiană / CIMT) au fost randomizaţi
să primească 40 mg rosuvasta tină o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a redus
semnificativ rata de progresie a procesului aterosclerotic detectat prin CIMT pentru cele 12 localizări de la
nivelul arteri carotide , în comparaţie cu placebo, cu - 0,0145 mm/an [95% interval de încredere - 0,0196, -
0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valoarea iniţială a fost de - 0,0014 mm/an (-0,12%/an
(ne semnificativ )) pentru rosuvastatină, în comparaţie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12% /an
( p<0,0001) ) pentru placebo. Încă nu a fost demonstrată o corelaţie directă între reducerea CIMT şi
reducerea riscului de producere a evenimentelor cardiovasculare. Populaţia studiată în METEOR are risc
redus de boală cardiacă coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru rosuvastatină 40 m g. Doza de
40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă, cu risc cardiovascular crescut
(vezi pct. 4.2).
În studiul clinic JUPITER , 6,6% dintre pacienţi trataţi cu rosuvastatin ă şi 6,2% dintre cei trataţi cu placebo
au întrerupt medicaţia de studiu ca urmare a unei reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse care
au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% cu rosuvastatină , 0,2% cu placebo), dureri
abdominale (0,03% cu rosuvastatină , 0,02% cu placebo), şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% cu
rosuvastatin ă, 0,03% cu placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse la o proporţie mai mare sau egală cu
placebo au fost infecţiile tract ului urinar (8,7% cu rosuvastatin ă, 8,6% cu placebo), nazofaringită (7,6% cu
ro suvastatin ă, 7,2% cu placebo), dureri de spate (7,6% cu rosuvastatină , 6,9% cu placebo) şi mialgie
(7,6% cu rosuvastatină , 6,6% cu placebo).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, controlat placebo, cu durată de 12 săptăm âni (n=176,
97 băieţi şi 79 fete), urmat de o etapă de titrare a dozei de rosuvastatină, cu design deschis şi durată de 40
de săptămâni (n=173, 96 băieţi şi 77 fete), pacienţi cu vârsta între 10 şi 17 ani (stadiile Tanner II -IV şi fete
la cel puţin un an post -menarhă) , cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, au primit rosuvastaină 5,
10 sau 20 mg sau placebo , zilnic , timp de 12 săptămâni, iar apoi toţi au primit rosuvastatină, zilnic, timp
de 40 de săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% di ntre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10
şi 13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% se aflau în stadiul Tanner II, III, IV şi respectiv V.
LDL -C a fost redus cu 38%, 44,6% şi 50% cu rosuvastatină 5mg, 10 mg şi respectiv 20 mg, comparativ cu
0,7% cu placebo.
15
La sfârşitul etapei de titrare a dozei de rosuvastatină, cu design deschis şi durată de 40 de săptămâni , în
care au fost administrate maximum 20 mg o dată pe zi, 70 dintre cei 173 (40,5%) de pacienţi au obţinut
nivelul ţintă al LDL-C , stabilit la mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 de săptămâni de administrare a medicaţiei de studiu, nu a fost observat niciun efect asupra
creşterii, greutăţii corporale, IMC sau asupra maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Experienţa din studiile
clinice la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele pe termen lung ale rosuvastatinei (> 1 an) asupra
pubertăţii sunt necunoscut e. Acest studiu (n=176) nu este adecvat pentru compararea reacţ iilor adverse
rare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e; Concentraţii le plasmatice maxime ale rosuvastatinei sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţi e: Rosuvastatina este captată extensiv de către ficat, care este locul principal al sintezei
colesterolului şi al clearance -ului LDL -C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134
l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Biotransformare: Rosuvastatina este m etabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile privind
metaboli zarea, efectuate in vitro şi în care au fost folosite hepatocite umane , arată că rosuvastatina este un
substrat slab pentru metaboli zarea bazat ă pe citocromul P450. CYP2C9 a fost pri ncipala izoenzimă
implicată, împreună cu 2C19, 3A4 şi 2D6 într -un grad mai scăzut. Principalii metaboliţi identificaţi sunt
N -demetil şi lactonă. Metabolitul N -demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina,
în timp ce forma lactonă es te considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de mai mult de
90% din inhibare a HMG-CoA reductazei.
Eliminare : Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată în formă nemodificată în materiile
fecale (constând în substanţa activ ă absorbită şi neabsorbită), iar partea care rămâne este excretată în
urină. Aproximativ 5% este excretată în urină în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic ă
este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire nu creşte în cazul dozelor mai m ari. Clearance-ul
plasmatic în medie geometrică este de aproximativ 50 litri/oră (coeficientul de variaţie 21,7%). Similar
altor inhibitori ai HMG -CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul
membranar OATP -C. Acest transportor este important în procesul de eliminare hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate : Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale
parametrilor farmacocinetici în urma administrării zilnice de doze repetate.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârst ă şi sex : Nu a existat un efect relevant din punct de vedere clinic al vârste i sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozig otă a fost similară cu cea la voluntarii adulţi (vezi „Copii şi
adolescenţi” de mai jos).
Ras ă: Studiile farmacocinetice au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max
la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vie tnamezi şi coreeni) comparativ cu caucazienii. Indo-
asiaticii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max. O analiză
farmacocinetic ă a populaţiei nu a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte farmacocinetica între
grupurile caucaziene şi cele de culoare .
16
Insuficienţă renală : În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi cu stadii diferite de insuficienţă renală,
boala renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice a
ros uvastatinei sau a metabolitului N -demetil. Subiecţii cu insuficienţă severă (ClCr < 30 ml/min) au
prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului
N -demetil comparativ cu voluntarii sănătoşi. Con centraţiile plasmatice la starea de echilibru ale
rosuvastatinei , la subiecţii care fac hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu
voluntarii sănătoşi.
Insuficienţ ă hepatică : În cadrul unui studiu efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică
nu au existat dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child- Pugh mai mic
sau egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child- Pugh de 8 şi 9 au demonstrat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori comparativ cu subiecţii cu scoruri Child- Pugh mai mici. Nu există
experienţă privind subiecţii cu scoruri Child- Pugh mai mari de 9.
Copii şi adolescenţi : Parametrii farmacocinetici la pacienţii copii şi adolescenţi, cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă , cu vârsta de la 10 la 17 ani , nu au fost pe deplin caracterizaţi. Un studiu
farmacocinetic de mici dimensiuni cu rosuvastatin ă (administrat ă s ub formă de comprimate) la 18 pacienţi
copii şi adolescenţi a demonstrat că expunerea la pacienţii copii şi adolescenţi pare comparabilă cu
expunerea la pacienţii adulţi. Î n completare, rezultatele indică faptul că nu se aşteaptă o deviaţie însemnată
faţă de proporţia dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au eviden ţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost efectuate teste
specifice privind efectele asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar
au fost observate la animale , la nivele de expunere similare nivelelor expunerii clinice, au fost
următoarele: În studii clinice de toxicitate la doze repetate, modificări histopatologice ale ficatului , posibil
datorate acţiunii farmacologice a rosuvastati nei, au fost observate la şoareci , şobolani, şi cu o mai mică
extindere , cu efecte la nivelul colecistului la câini, însă nu la maimuţe. În plus, toxicitatea testiculară a fost
observată la maimuţe şi câini , la doze mai mari. T oxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă
la şobolani, prin reducerea dimensiunilor, greutăţii şi supravieţuirii puilor, efecte observate la doze
maternotoxice , care au determinat expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul de ex punere
terapeutic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Stearat de magneziu
Film Opa dry II galben 31K38097, constând din:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxi d de titan (E 171)
Triacetin ă
G alben de chinolină (E 104).
17
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul , original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura ş i conţinutul ambalajului
Blister din PA/Al/ PVC/Al cu 7, 14, 28, 30, 56, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂT ORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76 -78, Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4011/2011/01- 06
4012/2011/01- 06
4013/2011/01- 06
4014/2011/01- 06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 201 4
