CO-PERINEVA 8 mg/2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,68 mg şi
indapamidă 2,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
comprimat 8 mg/2,5 mg
lactoză 134,96 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe. Linia
mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului, pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate este indicat ca terapie de substituţie pentru hipertensiunea arterială
esenţială, la pacienţii a căror tensiune arterială este deja controlată terapeutic prin administrarea asocierii
dintre perindopril şi indapamidă, utilizate individual, la doze echivalente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală este de un comprimat Co-Perineva 8 mg/2,5 mg, administrat o dată pe zi, preferabil
dimineaţa, înainte de micul dejun.
Persoane vârstnice (vezi pct. 4.4)
La vârstnici, valoarea concentraţiei plasmatice de creatinină trebuie evaluată în funcţie de vârstă, greutate
şi sex. La vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi dacă funcţia
renală este normală.
Pacienţii cu insuficienţa renală (vezi pct. 4.4)
2
La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min),
tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea
dozei.
Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi
creatininemiei.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Co-Perineva 8 mg/2,5 la copii şi adolescenţi nu este recomandată, deoarece eficacitatea şi
tolerabilitatea perindoprilului la această grupă de vârstă, administrat în monoterapie sau în asociere cu alte
medicamente, nu a fost stabilită.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii legate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor ECA;
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ECA;
- Angiodem ereditar sau idiopatic;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 );
- Administrarea concomitentă a Co-Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2)
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Contraindicaţii legate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la alte sulfonamide;
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);
- Encefalopatie hepatică;
- Insuficienţă hepatică severă;
- Hipokaliemie;
- Ca regulă generală, nu este recomandată asocierea acestui medicament cu medicamente non-
antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5);
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
Contraindicaţii legate de Co-Perineva
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)
Din cauza experienţei clinice insuficiente, Co-Perineva comprimate nu trebuie utilizat la:
- pacienţii care efectuează şedinţe de dializă
- pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Legate de perindopril şi indapamidă
3
Litiu
Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandat (vezi pct 4.5).
Legate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fară alţi factori de risc, neutropenia apare rareori.
Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, pacienţii
trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la cei care prezintă o asociere a acestor
factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au
dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă
perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite,
iar pacienţii trebuie sfatuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de infecţie (de exemplu, durere faringiană,
creştere a temperaturii corpului).
Hipersensibilitate/ Angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, incluzând perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul
tratamentului. în aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie
ţinut sub observaţie medicală înainte de externare, până la dispariţia completă a simptomelor.
În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar tratament, însă
antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când edemul implică limba, glota sau
laringele, evoluând spre obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituită rapid terapia adecvată, ce poate
include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 0,3-0,5 ml (1:1000) şi/sau măsuri de eliberare
a căilor respiratorii.
Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii aparţinând rasei negre,
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor al ECA pot prezenta risc
crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat durere abdominală (cu sau fară greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior
angioedem la nivel facial, iar concentraţiile plasmatice ale C-l esterazei s-au situat în limitele valorilor
normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată
abdominală, investigaţii cu ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după
întreruperea inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitori
ECA care prezintă durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii trataţit cu inhibitori ai ECA care urmează procedura de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespe) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care au
pus viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste
reacţii anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA cu cel puţin 24 ore
înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei
4
Rareori, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de
dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide, care pot să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au
fost evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de
afereză.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de
exemplu, AN 69®) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unui
medicament antihipertensiv din altă clasă.
Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu
De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice ce economisesc
potasiul sau cu săruri de potasiu (vezi pct. 4.5)
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timp
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul
cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Legate de indapamidă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia
hepatică. In acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat.
Fotosensibilitate
în timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de
fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se
recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se
recomandă protejarea zonelor cutanate expuse la razele solare sau la radiaţiile UVA artificiale.
Precauţii
Comune pentru perindopril şi indapamidă
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi, fară leziuni renale preexistente diagnosticate şi la care testele funcţiei
renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării
tratamentului fie cu o doză mai mică, fie prin administrarea unei singure componente active a
medicamentului.
La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament,
ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni.
Insufîcienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă
renală preexistentă, incluzând stenoza arterei renale.
De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau de
stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Există un risc de hipotensiune arterială cu debut brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic
5
preexistent (în special, la pacienţii cu stenoză a arterei renale). In consecinţă, trebuie căutate semne şi
simptome sugestive pentru depleţia electrolitică şi scăderea volumului circulant, care pot să apară după
un episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie monitorizată regulat
electrolitemia.
La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină
izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu contraindică continuarea tratamentului. După normalizarea
tensiunii arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat fie cu o doză mai mică
fie prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Kaliemie
Cominaţia de perindopril şi indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive care conţin diuretic, trebuie
monitorizată regulat potasemia.
Excipienţi
Co-Perineva nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
Legate de perindopril
Tuse
în timpul administrării de inhibitori ECA a fost raportată apariţia tusei uscate, persistente, care se remite
la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, trebuie luată în considerare şi etiologia
iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor al ECA este indispensabil, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu a fost stabilită eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în monoterapie sau în
combinaţie, la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală (în cazuri de insuficienţă cardiacă, dezechilibru
hidro-electrolitic etc.)
La pacienţii cu tensiune arterială iniţială mică, stenoză a arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă
precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită s-a observat o stimulare pronunţată a sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, în mod special în cursul unei depleţii hidroelectrolitice marcate (diete cu
restricţii stricte de sodiu, terapie prelungită cu diuretice),.
Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special
după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii
arteriale şi/sau creştere a valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale.
Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în
cursul tratamentului. în aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de perindopril,
urmată de creşterea gradată a dozelor.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
6
Vârstnici
înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru evitarea
debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.
Pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată
Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în cazul
pacienţilor cu boală ischemicâ cardiacă sau cu tulburări cerebrovasculare; în aceste cazuri, iniţierea
tratamentului se va face cu doză mică.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi
utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care
tratamentul chirugical nu este posibil.
Tratamentul cu Co-Perineva 8 mg/2,5 mg nu este recomandat pacienţilor cu stenoză arterială renală
diagnosticată sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mai mică decât cea
conţinută de Co-Perineva 8 mg /2,5 mg.
Alţi pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (cu
tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală
atentă şi cu doze mici şi, ca urmare, administrarea Co-Perineva 8 mg/2,5 mg nu este recomandată pentru
iniţierea tratamentului. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană (boală ischemică cardiacă)
nu trebuie întrerupt tratamentul cu beta-blocante; inhibitorul ECA trebuie asociat la terapia cu beta-
blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Valorile glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu
antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în
scăderea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu cei aparţinând altor rase,
posibil din cauza prevalenţei mai crescute a concentraţiilor plasmatice mici ale reninei la pacienţii
hipertensivi aparţinând rasei negre.
Intervenţii chirurgicale/Anestezie
Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei, în special dacă anestezicul
administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea
administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale.
Stenoză de valvă aortică sau de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de
ejecţie al ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Utilizarea de inhibitori ECA a fost asociată rareori cu apariţia unui sindrom care are ca primă
manifestare icterul colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces.
Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter
sau prezintă creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu
inhibitor al ECA şi trebuie să se administreze un tratament adecvat (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemie
7
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a potasemiei.
Pacienţii cu risc de dezvoltare a hiperkaliemiei includ pe cei cu insuficienţă renală, deteriorare a funcţiei
renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare
cardiacă acută, acidoză metabolică şi cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu
(de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi
de sare care conţin potasiu precum şi pacienţii trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea
potasemiei (de exemplu, heparina). Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc
potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu funcţie renală
deteriorată, poate duce la creşteri semnificative ale potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii
grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor prezentate mai sus este absolut
necesară, se recomandă precauţie şi monitorizarea frecventă a valorilor potasemiei (vezi pct. 4.5).
Legate de indapamidă
Echilibrul hidro-electrolitic
Valoarea natremiei
Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale
regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea
valorilor concentraţiei plasmatice a sodiului poate fi asimptomatică, de aceea, este esenţială
monitorizarea regulată, care trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică
(vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Valoarea potasemiei
Depleţia de potasiu până la hipokaliemie reprezintă un risc major al tratamentului cu diuretice tiazidice şi
medicamente tiazidice înrudite. La unele grupe de pacienţi cu risc mare, cum sunt vârstnicii şi/sau
persoanele cu malnutriţie indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă, pacienţii
cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie
prevenită apariţia hipokaliemiei (<3,4 mmol/1).
La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de aritmii
Pacienţii cu interval QT prelungit indiferent de etiologie (congenitală sau iatrogenă) prezintă, de
asemenea, risc de aritmie,. Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia
unor aritmii severe, mai ales torsada vârfurilor, care poate avea potenţial letal.
n toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a
potasemiei trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia
hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic.
Calcemie
Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, şi pot determina creşterea uşoară şi
tranzitorie a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism
nediagnosticat. în aceste cazuri, înaintea evaluării funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acid uric
La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.
Funcţia renală şi diureticele
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor
afectată (creatininemia mai mică de aproximativ 25 mg/1, adică <220 (µmol/1, la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, utilizând
formula Cockroft, după cum urmează:
8
Clcr = (140 - vârsta) x greutate corporală/0,814 x valoarea creatininemiei (în care vârsta este exprimată în
ani, greutatea în kilograme, iar creatininemia este exprimată în Hmol/1).
Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La pacientele vârstnice, valoarea calculată
folosind formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.
Hipovolemia secundară pierderii de lichide şi sodiu indusă de diuretic la iniţierea tratamentului, duce la
scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu funcţie
renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienţă
renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate determina
reacţii fals pozitive la testele antidoping.
Excipienţi
Co-Perineva nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de perindopril şi indapamidă
Asocieri nerecomandate
Litiu
în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi ale toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ECA, poate
creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de
perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă de inhibitor al
ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei (vezi pct. 4.4).
Asocieri ce necesită precauţii speciale:
- Baclofen: creşte efectul antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi funcţia
renală şi, dacă este necesar, trebuie ajustată doza de medicament antihipertensiv.
- Antiinflamatoarele nesteriodiene (inclusiv doze mari de acid acetilsalicilic): în cazul utilizării
concomitente de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteriodiene (cum sunt acid acetilsalicilic
la doze antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea
efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la
creşterea riscului deteriorării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi
creşterea potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală anterioară. Asocierea trebuie
administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie
luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior,
periodic.
Asocieri care necesită atenţie:
- Antidepresive (triciclice) de tip imipraminic, neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv şi
a riscului de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
- Corticosteroizi, tetracosactid: reducere a efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce
retenţie de sare şi apă).
- Alte antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive concomitent cu combinaţia
perindopril/indapamidă poate determina creşterea adiţională a efectului hipotensiv.
Legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
9
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Asocieri nerecomandate
Diureticele care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asociere), potasiu (săruri)
- Inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusă de diuretic. Diureticele ce economisesc
potasiul, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare ce conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale valorilor potasemiei
(cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este indicată, deoarece este diagnosticată
hipokaliemia, diureticele trebuie utilizate cu precauţie şi este necesară monitorizarea frecventă a
potasemiei şi a ECG.
Asocieri care necesită precauţii speciale:
- Antidiabetice (insulina, antidiabetice orale de tip sulfonamidic): mai ales în cazul asocierii cu
captopril şi enalapril. Utilizarea inhibitorilor ECA poate creşte efectul hipoglicemiant la pacienţii
cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide antidiabetice. Instalarea episoadelor
hipoglicemice este foarte rară (ca urmare a ameliorării toleranţei toleranţei la glucoză, cu
reducerea necesarului de insulină).
Asocieri care necesită precauţii:
- Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau
procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de
leucopenie.
- Anestezice: inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
- Diuretice (tiazidice sau de ansă): la iniţierea tratamentului cu perindopril, un tratament anterior cu
doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.
- Aur: la pacienţii trataţi cu preparate de aur administrate injectabil (aurotiomalat de sodiu)
concomitent cu un inhibitor al ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide
(simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Legate de indapamidă
Asocieri care necesită precauţii speciale:
- Medicamente care induc torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada
vârfurilor, cum sunt: antiaritmicele de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice
(clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide
(amisulpridă, sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte
neuroleptice (pimozidă), alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină
administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină,
vincamină administrată intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină.
Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei, precum şi monitorizarea
intervalului QT, dacă este necesar.
- Hipokaliemie iatrogenă famfotericină B administrată intravenos, glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi sistemici, tetracosactid, laxative stimulante): creştere a riscului de
hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată, când este necesar. La
pacienţii trataţi cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate
laxative non-stimulante.
- Glicozide cardiace: hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se
recomandă monitorizarea valorilor concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi ECG, şi dacă este
necesar, tratamentul va fi reconsiderat.
10
Asocieri care necesită precauţii:
- Metformină: insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de ansă)
determină un risc crescut de apariţie a acidozei lactice induse de metformină. Nu se recomandă
utilizarea de metformină atunci când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/1 (135 (imol/1) la
bărbaţi şi 12 mg/1 (110 (imol/1) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: în prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut
de insuficienţă renală acută, în special în cazul utilizării unor doze mari de substanţe de contrast
iodate. Inainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.
- Săruri de calciu: risc de hipercalcemie, determinat de scăderea eliminării urinare de calciu.
- Ciclosporina: creatininemia poate creşte fară modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei,
chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co-
Perineva nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Perineva este contraindicată în
timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.
Co-Perineva este contraindicată în timpul alăptării. în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă,
trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-Perineva.
Sarcina
Efecte legate de perindopril
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la
un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Efecte legate de indapamidă:
Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic al
mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-placentară şi reducere a
creşterii fetale. In cazul expunerii înaintea naşterii, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi
trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptarea
Co-Perineva este contraindicat în timpul alăptării.
Efecte legate de perindopril
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
11
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Efecte legate de indapamidă
Indapamida este eliminată în laptele matern uman. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care
au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei. Poate
apărea hipersensibilitate la medicamnetele de tip sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efecte legate de perindopril, indapamidă şi Co-Perineva
Niciuna dintre cele două substanţe active şi nici combinaţia lor nu influenţează capacitatea de a conduce
vehicule şi folosirea utilajelor dar, la unii pacienţi, pot apărea reacţii individuale legate de reducerea
tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament concomitent cu alte
medicamente antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi determină diminuarea pierderii de potasiu
indusă de indapamidă.
La 6% dintre pacienţii trataţi cu Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate a apărut hipokaliemie
(concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/1).
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se clasifică
în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (>l/10)
Frecvente (>l/100 şi
Mai puţin frecvente (>1/1 000 şi
Rare(>l/10 000şi
Foarte rare(
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente)
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rare:
- Trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplasticâ, anemie hemolitică
- Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitor ECA în anumite
circumstanţe (la pacienţii cu transplant renal sau care efectuează şedinţe de hemodializă).
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente:
- Tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente:
- Parestezii, cefalee, astenie, ameţeli, vertij.
Foarte rare:
- Confuzie
Cu frecvenţă necunoscută
- Sincopă.
Tulburări oculare:
Frecvente:
12
- Tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente:
- Tinitus.
Tulburări vasculare:
Frecvente:
- Hipotensiune arterială posturală sau nedeterminată de postură (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace:
Foarte rare:
- Aritmii, incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută
- Torsada vârfurilor.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente:
- La utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a fost raportată apariţia tusei
uscate. Aceasta este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Etiologia iatrogenă
trebuie luată în considerare la apariţia acestui simptom.
- Dispnee.
Mai puţin frecvente:
- Bronhospasm.
Foarte rare:
- Pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente:
- constipaţie, xerostomie, greaţă, dureri epigastrice, anorexie, vărsături, durere abdominală,
disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare:
- Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare:
- Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută:
- În caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente:
- Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
- Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
- Reacţii de hipersensibilitate, în principal cutanate, la subiecţi cu predispoziţie la reacţii alergice
şi manifestări astmatice.
- Purpură.
- Posibil, agravare a lupusului eritematos acut preexistent.
Foarte rare:
- Eritem polimorf, necroliză toxică epidermică, sindrom Steven Johnson.
13
- Cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente:
- crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente:
- Insuficienţă renală.
Foarte rare:
- Insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente:
- Impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente:
- Astenie.
Mai puţin frecvente:
- Hipersudoraţie.
Investigaţi diagnostice:
Cu frecvenţă necunoscută
- Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
- Creştere a uricemiei şi glicemiei în timpul tratamentului.
- creşterea nivelului enzimelor hepatice
- Creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Creşterea este
mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale şi în caz de hipertensiune arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare:
– Hipercalcemie.
Cu frecvenţă necunoscută:
– Scădere a potasemiei cu hipokaliemie severă la unele grupe de risc (vezi pct. 4.4)..
– Hiperkaliemie (de obicei tranzitorie)..
– Hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială posturală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
14
Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă,
vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mintală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din
cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului hidro-electrolitic (hiponatremie şi hipokaliemie).
Tratament
Prima măsură terapeutică necesară este eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, apoi refacerea echilibrului hidro-electrolitic într-un centru
specializat, până la revenirea la normal.
Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în clinostatism, cu capul poziţionat
mai jos decât restul corpului. Dacă este necesar, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină
izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢIFARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, combinaţii, perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.
Co-Perineva este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale combinaţiei
derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a
ambelor substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune farmacologică
Legat de Co-Perineva
Co-Perineva produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.
Legat de perindopril
Mecanism de acțiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care
converteşte angiotensina I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus,
enzima stimulează secreţia de aldosteron la nivelul cortexului glandei suprarenale şi stimulează
degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.
Efectele sunt:
- reducerea secreţiei de aldosteron,
- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,
- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din
musculatură şi rinichi, fară retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie reflexă, în cursul
tratamentului de lungă durată.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii care au concentraţii plasmatice
mici sau normale de renină.
Efecte farmacodinamice
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:
- efect vasodilatator venos, determinat probabil de modificările metabolismului
prostaglandinelor, rezultând reducerea presarcinii;
- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.
Eficacitate și siguranță clinică
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
15
- o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;
- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
- o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;
- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.
Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.
Legat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudită farmacologic cu diureticele
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu de la nivelul segmentului cortical unde are loc diluţia.
Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de
potasiu şi magneziu, în acest mod crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Legate de Co-Perineva
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Co-Perineva exercită un efect antihipertensiv dependent de
doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul
antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fară
tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. în studiile clinice, administrarea
concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv cu caracter sinergic, în
relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, a evaluat ecocardiografic efectul
administrării combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS)
comparativ cu administrarea de enalapril în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi
(IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de
tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg sau în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o
dată pe zi, timp de un an. Doza a fost adaptată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8
mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în
tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% dintre cei la care s-a
administrat enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii
randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [II 95% (-11,5-5,0), p<
0,0001].
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele
aprobate pentru medicamentul studiat.
Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită
randomizat a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi -2,3
mmHg [IÎ 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de
tratament cu perindopril/indapamidă.
Legate de perindopril
Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Acţiunea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul 4 - 6 ore după
administrare şi este menţinută timp de 24 de ore.
Gradul de inhibare al ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 de ore.
16
La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de
tratament şi persistă fară apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează
modificările histomorfologice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.
Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.
Asocierea unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în
monoterapie a diureticului.
Eficacitate și sigurnață clinică
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea
funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo
Legate de indapamidă
Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul apare la
doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea
rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce frecvenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este
17
eficace, doza nu trebuie crescută. în plus, s-a demonstrat faptul că, pe termen scurt, mediu şi lung, la
pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
- nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat
hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Legate de Co-Perineva
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice,
în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.
Legate de perindopril
Absorbție
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă
este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este
de 1 oră.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de
concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Perindopril este un pro-medicament. 27% din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de
metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi,
inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
în insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul
creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului în cursul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min. Cinetica
perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei netransformate
este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, prin urmare nu este necesară
ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Linearitate/non-linearitate
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Legate de indapamidă
Absorbție
Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.
Distribuție
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
18
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70
% din doză) şi materii fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Co-Perineva prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările
renale nu par a fi potenţate la şobolan. Cu toate acestea, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la
câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan (comparativ cu perindoprilul în
monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carcinogenic sau teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (PVC-PE-PVdC/Al) care conţin 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
19
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEIDE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA POLSKA Sp. z.o.o.
Ul. Równolegla 5, 02-235 Warszaw,
Polonia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEIDE PUNERE PE PIAŢĂ
8499/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REINOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2012
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,68 mg şi
indapamidă 2,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
comprimat 8 mg/2,5 mg
lactoză 134,96 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe. Linia
mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului, pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate este indicat ca terapie de substituţie pentru hipertensiunea arterială
esenţială, la pacienţii a căror tensiune arterială este deja controlată terapeutic prin administrarea asocierii
dintre perindopril şi indapamidă, utilizate individual, la doze echivalente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală este de un comprimat Co-Perineva 8 mg/2,5 mg, administrat o dată pe zi, preferabil
dimineaţa, înainte de micul dejun.
Persoane vârstnice (vezi pct. 4.4)
La vârstnici, valoarea concentraţiei plasmatice de creatinină trebuie evaluată în funcţie de vârstă, greutate
şi sex. La vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi dacă funcţia
renală este normală.
Pacienţii cu insuficienţa renală (vezi pct. 4.4)
2
La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min),
tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea
dozei.
Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi
creatininemiei.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2)
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Co-Perineva 8 mg/2,5 la copii şi adolescenţi nu este recomandată, deoarece eficacitatea şi
tolerabilitatea perindoprilului la această grupă de vârstă, administrat în monoterapie sau în asociere cu alte
medicamente, nu a fost stabilită.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţii legate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor ECA;
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ECA;
- Angiodem ereditar sau idiopatic;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 );
- Administrarea concomitentă a Co-Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2)
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Contraindicaţii legate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la alte sulfonamide;
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);
- Encefalopatie hepatică;
- Insuficienţă hepatică severă;
- Hipokaliemie;
- Ca regulă generală, nu este recomandată asocierea acestui medicament cu medicamente non-
antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5);
- Alăptare (vezi pct. 4.6).
Contraindicaţii legate de Co-Perineva
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)
Din cauza experienţei clinice insuficiente, Co-Perineva comprimate nu trebuie utilizat la:
- pacienţii care efectuează şedinţe de dializă
- pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Legate de perindopril şi indapamidă
3
Litiu
Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei,
recomandat (vezi pct 4.5).
Legate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fară alţi factori de risc, neutropenia apare rareori.
Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, pacienţii
trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la cei care prezintă o asociere a acestor
factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au
dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă
perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite,
iar pacienţii trebuie sfatuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de infecţie (de exemplu, durere faringiană,
creştere a temperaturii corpului).
Hipersensibilitate/ Angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, incluzând perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei,
extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul
tratamentului. în aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie
ţinut sub observaţie medicală înainte de externare, până la dispariţia completă a simptomelor.
În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar tratament, însă
antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când edemul implică limba, glota sau
laringele, evoluând spre obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituită rapid terapia adecvată, ce poate
include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 0,3-0,5 ml (1:1000) şi/sau măsuri de eliberare
a căilor respiratorii.
Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii aparţinând rasei negre,
comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor al ECA pot prezenta risc
crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat durere abdominală (cu sau fară greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior
angioedem la nivel facial, iar concentraţiile plasmatice ale C-l esterazei s-au situat în limitele valorilor
normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată
abdominală, investigaţii cu ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după
întreruperea inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitori
ECA care prezintă durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
La pacienţii trataţit cu inhibitori ai ECA care urmează procedura de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespe) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care au
pus viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste
reacţii anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA cu cel puţin 24 ore
înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei
4
Rareori, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de
dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide, care pot să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au
fost evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de
afereză.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de
exemplu, AN 69®) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unui
medicament antihipertensiv din altă clasă.
Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu
De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice ce economisesc
potasiul sau cu săruri de potasiu (vezi pct. 4.5)
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timp
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul
cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Legate de indapamidă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia
hepatică. In acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat.
Fotosensibilitate
în timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de
fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se
recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se
recomandă protejarea zonelor cutanate expuse la razele solare sau la radiaţiile UVA artificiale.
Precauţii
Comune pentru perindopril şi indapamidă
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi, fară leziuni renale preexistente diagnosticate şi la care testele funcţiei
renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării
tratamentului fie cu o doză mai mică, fie prin administrarea unei singure componente active a
medicamentului.
La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament,
ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni.
Insufîcienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă
renală preexistentă, incluzând stenoza arterei renale.
De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau de
stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Există un risc de hipotensiune arterială cu debut brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic
5
preexistent (în special, la pacienţii cu stenoză a arterei renale). In consecinţă, trebuie căutate semne şi
simptome sugestive pentru depleţia electrolitică şi scăderea volumului circulant, care pot să apară după
un episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie monitorizată regulat
electrolitemia.
La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină
izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu contraindică continuarea tratamentului. După normalizarea
tensiunii arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat fie cu o doză mai mică
fie prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Kaliemie
Cominaţia de perindopril şi indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet
zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive care conţin diuretic, trebuie
monitorizată regulat potasemia.
Excipienţi
Co-Perineva nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
Legate de perindopril
Tuse
în timpul administrării de inhibitori ECA a fost raportată apariţia tusei uscate, persistente, care se remite
la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, trebuie luată în considerare şi etiologia
iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor al ECA este indispensabil, poate fi luată în considerare
continuarea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu a fost stabilită eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în monoterapie sau în
combinaţie, la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală (în cazuri de insuficienţă cardiacă, dezechilibru
hidro-electrolitic etc.)
La pacienţii cu tensiune arterială iniţială mică, stenoză a arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă
precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită s-a observat o stimulare pronunţată a sistemului
renină-angiotensină-aldosteron, în mod special în cursul unei depleţii hidroelectrolitice marcate (diete cu
restricţii stricte de sodiu, terapie prelungită cu diuretice),.
Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special
după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii
arteriale şi/sau creştere a valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale.
Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în
cursul tratamentului. în aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de perindopril,
urmată de creşterea gradată a dozelor.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
6
Vârstnici
înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru evitarea
debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.
Pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată
Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în cazul
pacienţilor cu boală ischemicâ cardiacă sau cu tulburări cerebrovasculare; în aceste cazuri, iniţierea
tratamentului se va face cu doză mică.
Hipertensiune renovasculară
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi
utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care
tratamentul chirugical nu este posibil.
Tratamentul cu Co-Perineva 8 mg/2,5 mg nu este recomandat pacienţilor cu stenoză arterială renală
diagnosticată sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mai mică decât cea
conţinută de Co-Perineva 8 mg /2,5 mg.
Alţi pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (cu
tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală
atentă şi cu doze mici şi, ca urmare, administrarea Co-Perineva 8 mg/2,5 mg nu este recomandată pentru
iniţierea tratamentului. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană (boală ischemică cardiacă)
nu trebuie întrerupt tratamentul cu beta-blocante; inhibitorul ECA trebuie asociat la terapia cu beta-
blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Valorile glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu
antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în
scăderea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu cei aparţinând altor rase,
posibil din cauza prevalenţei mai crescute a concentraţiilor plasmatice mici ale reninei la pacienţii
hipertensivi aparţinând rasei negre.
Intervenţii chirurgicale/Anestezie
Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei, în special dacă anestezicul
administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea
administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale.
Stenoză de valvă aortică sau de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul tractului de
ejecţie al ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Utilizarea de inhibitori ECA a fost asociată rareori cu apariţia unui sindrom care are ca primă
manifestare icterul colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces.
Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter
sau prezintă creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu
inhibitor al ECA şi trebuie să se administreze un tratament adecvat (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemie
7
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a potasemiei.
Pacienţii cu risc de dezvoltare a hiperkaliemiei includ pe cei cu insuficienţă renală, deteriorare a funcţiei
renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare
cardiacă acută, acidoză metabolică şi cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu
(de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi
de sare care conţin potasiu precum şi pacienţii trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea
potasemiei (de exemplu, heparina). Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc
potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu funcţie renală
deteriorată, poate duce la creşteri semnificative ale potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii
grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor prezentate mai sus este absolut
necesară, se recomandă precauţie şi monitorizarea frecventă a valorilor potasemiei (vezi pct. 4.5).
Legate de indapamidă
Echilibrul hidro-electrolitic
Valoarea natremiei
Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale
regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea
valorilor concentraţiei plasmatice a sodiului poate fi asimptomatică, de aceea, este esenţială
monitorizarea regulată, care trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică
(vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Valoarea potasemiei
Depleţia de potasiu până la hipokaliemie reprezintă un risc major al tratamentului cu diuretice tiazidice şi
medicamente tiazidice înrudite. La unele grupe de pacienţi cu risc mare, cum sunt vârstnicii şi/sau
persoanele cu malnutriţie indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă, pacienţii
cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie
prevenită apariţia hipokaliemiei (<3,4 mmol/1).
La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de aritmii
Pacienţii cu interval QT prelungit indiferent de etiologie (congenitală sau iatrogenă) prezintă, de
asemenea, risc de aritmie,. Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia
unor aritmii severe, mai ales torsada vârfurilor, care poate avea potenţial letal.
n toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a
potasemiei trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia
hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic.
Calcemie
Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, şi pot determina creşterea uşoară şi
tranzitorie a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism
nediagnosticat. în aceste cazuri, înaintea evaluării funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acid uric
La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.
Funcţia renală şi diureticele
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor
afectată (creatininemia mai mică de aproximativ 25 mg/1, adică <220 (µmol/1, la adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, utilizând
formula Cockroft, după cum urmează:
8
Clcr = (140 - vârsta) x greutate corporală/0,814 x valoarea creatininemiei (în care vârsta este exprimată în
ani, greutatea în kilograme, iar creatininemia este exprimată în Hmol/1).
Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La pacientele vârstnice, valoarea calculată
folosind formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.
Hipovolemia secundară pierderii de lichide şi sodiu indusă de diuretic la iniţierea tratamentului, duce la
scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu funcţie
renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienţă
renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate determina
reacţii fals pozitive la testele antidoping.
Excipienţi
Co-Perineva nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de perindopril şi indapamidă
Asocieri nerecomandate
Litiu
în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi ale toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ECA, poate
creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de
perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă de inhibitor al
ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei (vezi pct. 4.4).
Asocieri ce necesită precauţii speciale:
- Baclofen: creşte efectul antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi funcţia
renală şi, dacă este necesar, trebuie ajustată doza de medicament antihipertensiv.
- Antiinflamatoarele nesteriodiene (inclusiv doze mari de acid acetilsalicilic): în cazul utilizării
concomitente de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteriodiene (cum sunt acid acetilsalicilic
la doze antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea
efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la
creşterea riscului deteriorării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi
creşterea potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală anterioară. Asocierea trebuie
administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie
luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior,
periodic.
Asocieri care necesită atenţie:
- Antidepresive (triciclice) de tip imipraminic, neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv şi
a riscului de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
- Corticosteroizi, tetracosactid: reducere a efectului antihipertensiv (corticosteroizii pot induce
retenţie de sare şi apă).
- Alte antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive concomitent cu combinaţia
perindopril/indapamidă poate determina creşterea adiţională a efectului hipotensiv.
Legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
9
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Asocieri nerecomandate
Diureticele care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asociere), potasiu (săruri)
- Inhibitorii ECA pot atenua pierderea de potasiu indusă de diuretic. Diureticele ce economisesc
potasiul, de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau
substituenţii de sare ce conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale valorilor potasemiei
(cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este indicată, deoarece este diagnosticată
hipokaliemia, diureticele trebuie utilizate cu precauţie şi este necesară monitorizarea frecventă a
potasemiei şi a ECG.
Asocieri care necesită precauţii speciale:
- Antidiabetice (insulina, antidiabetice orale de tip sulfonamidic): mai ales în cazul asocierii cu
captopril şi enalapril. Utilizarea inhibitorilor ECA poate creşte efectul hipoglicemiant la pacienţii
cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide antidiabetice. Instalarea episoadelor
hipoglicemice este foarte rară (ca urmare a ameliorării toleranţei toleranţei la glucoză, cu
reducerea necesarului de insulină).
Asocieri care necesită precauţii:
- Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau
procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de
leucopenie.
- Anestezice: inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
- Diuretice (tiazidice sau de ansă): la iniţierea tratamentului cu perindopril, un tratament anterior cu
doze mari de diuretice poate determina hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială.
- Aur: la pacienţii trataţi cu preparate de aur administrate injectabil (aurotiomalat de sodiu)
concomitent cu un inhibitor al ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide
(simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
Legate de indapamidă
Asocieri care necesită precauţii speciale:
- Medicamente care induc torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada
vârfurilor, cum sunt: antiaritmicele de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice
(clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide
(amisulpridă, sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte
neuroleptice (pimozidă), alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină
administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină,
vincamină administrată intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină.
Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei, precum şi monitorizarea
intervalului QT, dacă este necesar.
- Hipokaliemie iatrogenă famfotericină B administrată intravenos, glucocorticoizi şi
mineralocorticoizi sistemici, tetracosactid, laxative stimulante): creştere a riscului de
hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată, când este necesar. La
pacienţii trataţi cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate
laxative non-stimulante.
- Glicozide cardiace: hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se
recomandă monitorizarea valorilor concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi ECG, şi dacă este
necesar, tratamentul va fi reconsiderat.
10
Asocieri care necesită precauţii:
- Metformină: insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de ansă)
determină un risc crescut de apariţie a acidozei lactice induse de metformină. Nu se recomandă
utilizarea de metformină atunci când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/1 (135 (imol/1) la
bărbaţi şi 12 mg/1 (110 (imol/1) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: în prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut
de insuficienţă renală acută, în special în cazul utilizării unor doze mari de substanţe de contrast
iodate. Inainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.
- Săruri de calciu: risc de hipercalcemie, determinat de scăderea eliminării urinare de calciu.
- Ciclosporina: creatininemia poate creşte fară modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei,
chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co-
Perineva nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Perineva este contraindicată în
timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.
Co-Perineva este contraindicată în timpul alăptării. în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă,
trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-Perineva.
Sarcina
Efecte legate de perindopril
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la
un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. în
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Efecte legate de indapamidă:
Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic al
mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-placentară şi reducere a
creşterii fetale. In cazul expunerii înaintea naşterii, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi
trombocitopenie la nou-născuţi.
Alăptarea
Co-Perineva este contraindicat în timpul alăptării.
Efecte legate de perindopril
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
11
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.
Efecte legate de indapamidă
Indapamida este eliminată în laptele matern uman. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care
au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei. Poate
apărea hipersensibilitate la medicamnetele de tip sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efecte legate de perindopril, indapamidă şi Co-Perineva
Niciuna dintre cele două substanţe active şi nici combinaţia lor nu influenţează capacitatea de a conduce
vehicule şi folosirea utilajelor dar, la unii pacienţi, pot apărea reacţii individuale legate de reducerea
tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament concomitent cu alte
medicamente antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi determină diminuarea pierderii de potasiu
indusă de indapamidă.
La 6% dintre pacienţii trataţi cu Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate a apărut hipokaliemie
(concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/1).
Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se clasifică
în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (>l/10)
Frecvente (>l/100 şi
Mai puţin frecvente (>1/1 000 şi
Rare(>l/10 000şi
Foarte rare(
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente)
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rare:
- Trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplasticâ, anemie hemolitică
- Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitor ECA în anumite
circumstanţe (la pacienţii cu transplant renal sau care efectuează şedinţe de hemodializă).
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente:
- Tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente:
- Parestezii, cefalee, astenie, ameţeli, vertij.
Foarte rare:
- Confuzie
Cu frecvenţă necunoscută
- Sincopă.
Tulburări oculare:
Frecvente:
12
- Tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente:
- Tinitus.
Tulburări vasculare:
Frecvente:
- Hipotensiune arterială posturală sau nedeterminată de postură (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace:
Foarte rare:
- Aritmii, incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută
- Torsada vârfurilor.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente:
- La utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a fost raportată apariţia tusei
uscate. Aceasta este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Etiologia iatrogenă
trebuie luată în considerare la apariţia acestui simptom.
- Dispnee.
Mai puţin frecvente:
- Bronhospasm.
Foarte rare:
- Pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente:
- constipaţie, xerostomie, greaţă, dureri epigastrice, anorexie, vărsături, durere abdominală,
disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare:
- Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare:
- Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută:
- În caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente:
- Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
- Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
- Reacţii de hipersensibilitate, în principal cutanate, la subiecţi cu predispoziţie la reacţii alergice
şi manifestări astmatice.
- Purpură.
- Posibil, agravare a lupusului eritematos acut preexistent.
Foarte rare:
- Eritem polimorf, necroliză toxică epidermică, sindrom Steven Johnson.
13
- Cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente:
- crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente:
- Insuficienţă renală.
Foarte rare:
- Insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente:
- Impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente:
- Astenie.
Mai puţin frecvente:
- Hipersudoraţie.
Investigaţi diagnostice:
Cu frecvenţă necunoscută
- Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
- Creştere a uricemiei şi glicemiei în timpul tratamentului.
- creşterea nivelului enzimelor hepatice
- Creştere uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Creşterea este
mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale şi în caz de hipertensiune arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Rare:
– Hipercalcemie.
Cu frecvenţă necunoscută:
– Scădere a potasemiei cu hipokaliemie severă la unele grupe de risc (vezi pct. 4.4)..
– Hiperkaliemie (de obicei tranzitorie)..
– Hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială posturală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
14
Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă,
vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mintală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din
cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului hidro-electrolitic (hiponatremie şi hipokaliemie).
Tratament
Prima măsură terapeutică necesară este eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric
şi/sau administrare de cărbune activat, apoi refacerea echilibrului hidro-electrolitic într-un centru
specializat, până la revenirea la normal.
Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în clinostatism, cu capul poziţionat
mai jos decât restul corpului. Dacă este necesar, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină
izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢIFARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, combinaţii, perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.
Co-Perineva este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale combinaţiei
derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a
ambelor substanţe active din combinaţie.
Mecanism de acţiune farmacologică
Legat de Co-Perineva
Co-Perineva produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.
Legat de perindopril
Mecanism de acțiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care
converteşte angiotensina I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus,
enzima stimulează secreţia de aldosteron la nivelul cortexului glandei suprarenale şi stimulează
degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.
Efectele sunt:
- reducerea secreţiei de aldosteron,
- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,
- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din
musculatură şi rinichi, fară retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie reflexă, în cursul
tratamentului de lungă durată.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii care au concentraţii plasmatice
mici sau normale de renină.
Efecte farmacodinamice
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:
- efect vasodilatator venos, determinat probabil de modificările metabolismului
prostaglandinelor, rezultând reducerea presarcinii;
- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.
Eficacitate și siguranță clinică
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
15
- o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;
- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;
- o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;
- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.
Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.
Legat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudită farmacologic cu diureticele
tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu de la nivelul segmentului cortical unde are loc diluţia.
Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de
potasiu şi magneziu, în acest mod crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Legate de Co-Perineva
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Co-Perineva exercită un efect antihipertensiv dependent de
doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul
antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fară
tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. în studiile clinice, administrarea
concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv cu caracter sinergic, în
relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, a evaluat ecocardiografic efectul
administrării combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS)
comparativ cu administrarea de enalapril în monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi
(IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de
tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg sau în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o
dată pe zi, timp de un an. Doza a fost adaptată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8
mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în
tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% dintre cei la care s-a
administrat enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii
randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [II 95% (-11,5-5,0), p<
0,0001].
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele
aprobate pentru medicamentul studiat.
Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită
randomizat a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi -2,3
mmHg [IÎ 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de
tratament cu perindopril/indapamidă.
Legate de perindopril
Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).
Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Acţiunea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul 4 - 6 ore după
administrare şi este menţinută timp de 24 de ore.
Gradul de inhibare al ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 de ore.
16
La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de
tratament şi persistă fară apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează
modificările histomorfologice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.
Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.
Asocierea unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în
monoterapie a diureticului.
Eficacitate și sigurnață clinică
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea
funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo
Legate de indapamidă
Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul apare la
doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea
rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv
atinge un platou, în timp ce frecvenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este
17
eficace, doza nu trebuie crescută. în plus, s-a demonstrat faptul că, pe termen scurt, mediu şi lung, la
pacienţii hipertensivi, indapamida:
- nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;
- nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat
hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Legate de Co-Perineva
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice,
în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.
Legate de perindopril
Absorbție
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă
este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este
de 1 oră.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de
concentraţia plasmatică.
Metabolizare
Perindopril este un pro-medicament. 27% din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de
metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi,
inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea,
perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
în insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul
creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului în cursul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min. Cinetica
perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei netransformate
este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, prin urmare nu este necesară
ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Linearitate/non-linearitate
S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Legate de indapamidă
Absorbție
Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.
Distribuție
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
18
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).
Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70
% din doză) şi materii fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Co-Perineva prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările
renale nu par a fi potenţate la şobolan. Cu toate acestea, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la
câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan (comparativ cu perindoprilul în
monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de
siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui
potenţial genotoxic, carcinogenic sau teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (PVC-PE-PVdC/Al) care conţin 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
19
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEIDE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA POLSKA Sp. z.o.o.
Ul. Równolegla 5, 02-235 Warszaw,
Polonia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEIDE PUNERE PE PIAŢĂ
8499/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REINOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2012
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
