PRENESSA 8 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PRENESSA 8 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,68 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 137,33 mg / comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimat rotund, uşor biconvex, de culoare albă, cu margini teşite, prevăzut cu o linie mediană pe o
faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Boală coronariană stabilă
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă ca perindoprilul să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de masă.
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul la
tratament al tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială:
Perindopril poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din
alte clase terapeutice.
Doza iniţială recomandată este de 4 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa.
La pacienţii cu sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special cei cu hipertensiune
renovasculară, depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă)
pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi
doza iniţială recomandată este de 2 mg, iar iniţierea tratamentului se face sub supraveghere medicală.
După o lună de tratament, doza zilnică poate fi crescută la 8 mg, o dată pe zi.
2
După iniţierea tratamentului cu perindopril poate apare hipotensiune arterială simptomatică, în
special la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea se recomandă precauţie,
deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie hidrică şi/sau de sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea
tratamentului cu peridopril (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg perindopril. Trebuie monitorizate funcţia renală şi
concentraţiile potasiului seric. Următoarea doză de perindopril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul
tensiunii arteriale. Dacă este necesar, terapia cu diuretic poate fi reluată.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută progresiv la
4 mg după o lună, apoi, dacă este necesar, la 8 mg, depinzând de funcţia renală (vezi tabelul de mai
jos).
Boală coronariană stabilă
Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg o dată pe zi, timp de două săptămâni,
apoi doza este crescută la 8 mg o dată pe zi, depinzând de funcţia renală şi de tolerabilitatea la doza
de 4 mg.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu 2 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, apoi se creşte la 4 mg o
dată pe zi pe parcursul următoarei săptămâni, înainte de a creşte doza la 8 mg o dată pe zi, depinzând
de funcţia renală (vezi Tabelul 1 "Dozajul recomandat în insuficienţa renală"). Doza poate fi crescută
doar dacă doza anterioară (mai scăzută) a fost bine tolerată de către pacient.
Ajustarea dozelor în insuficienţa renală
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie facut în funcţie de clearance-ul creatininei (Clcr)
(vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Dozajul recomandat în insuficienţa renală.
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Clcr>60 4 mg/zi
30 < Clcr < 60 2 mg/zi
15
Pacienţi hemodializaţi, Clcr < 15* 2 mg în ziua de dializă
*Clearance-ul sub dializă al perindoprilatului este de 70 ml/min. Pentru pacienţii hemodializaţi, doza
de perindopril trebuie administrată după dializă.
Ajustarea dozelor în insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Prin urmare, nu se recomandă administrarea perindoprilului la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţii medicamentului sau la alţi inhibitori
ai ECA;
• Antecedente de edem angioneurotic asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA;
• Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), înainte de continuarea tratamentului trebuie evaluat atent raportul beneficii/riscuri.
3
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică
apare rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi este mult mai probabil să apară la
pacienţii cu depleţie hidrică, de exemplu determinată de terapia diuretică, regim hiposodat, dializă,
diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune severă dependentă de renină (vezi pct.4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fară insuficienţă renală asociată, a fost
observată hipotensiunea arterială simptomatică. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu
grade mai severe de insuficienţă cardiacă, care se reflectă prin administrarea unor doze crescute de
diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea terapiei şi ajustarea
dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Aceleaşi consideraţii trebuie avute în vedere la
pacienţii cu ischemie miocardică sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii
arteriale poate precipita un infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă. Apariţia unui episod tranzitor de hipotensiune
arterială nu contraindică continuarea tratamentului, care poate fi administrat în mod obişnuit fară
probleme, odată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au tensiune arterială normală sau scăzută,
poate apare o scădere suplimentară a tensiunii arteriale la administrarea perindoprilului. Acest efect
este anticipat şi de obicei nu constituie motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare
hipotensiune arterială simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului
cu perindopril.
Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză
mitrală sau obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng (determinată de stenoză aortică sau
cardiomiopatie hipertrofică).
Insuficienţă renală
În cazul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct.4.2) şi apoi de răspunsul pacientului la
tratament. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea de rutină a valorilor potasiului seric şi a
creatininei (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea
terapiei cu un inhibitor al ECA poate determina agravarea insuficienţei renale. În acest caz, a fost
raportată apariţia insuficienţei renale acute, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic,
care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a ureei şi creatininei plasmatice, de
obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu
insuficienţă renală. În cazul coexistenţei hipertensiunii renovasculare, există un risc crescut de apariţie
a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu
doze scăzute şi atent ajustate, sub supraveghere medicală atentă. In primele săptămâni de tratament cu
perindopril, deoarece tratamentul diuretic reprezintă un factor favorizant, acesta trebuie întrerupt şi
funcţia renală trebuie monitorizată.
La unii pacienţi hipertensivi, aparent fară afecţiuni renale vasculare preexistente, s-a observat o
creştere de obicei uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special când perindoprilul se
administrează concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului
diuretic şi/sau a tratamentului cu perindopril.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux mare şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, s-au
raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de
membrană de dializă sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.
4
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8), a fost raportată apariţia
edemului angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui. Acesta poate apare oricând în timpul tratmentului. În aceste cazuri tratamentul cu
perindopril trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat atent până la dispariţia completă a
simptomelor. În cazurile în care edemul este limitat la nivelul feţei şi buzelor, în general nu sunt
necesare măsuri terapeutice, deşi antihistaminele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringeal poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau
laringele, care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituit imediat tratamentul de urgenţă.
Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii.
Pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală atentă până la remiterea completă şi susţinută a
simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina o frecvenţă crescută de apariţie a
edemului angioneurotic la pacienţii de culoare, faţă de pacienţii de altă rasă.
La pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fară legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA,
poate creşte riscul de apariţie al edemului angioneurotic în cazul terapiei cu inhibitor al ECA (vezi
pct.4.3).
La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, edemul angioneurotic intestinal a fost rar raportat. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, acesta nu a
fost precedat de angioedem facial, iar nivelul esterazei C-1 a fost normal. Angioedemul a fost
diagnosticat prin tomografie computerizată sau ecografie, sau prin intervenţie chirurgicală, iar
simptomatologia s-a remis prin întreruperea administrării inhibitorilor ECA. Edemul angioneurotic
intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA şi care
prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
cu dextran sulfat au manifestat rareori reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii
au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în cursul desensibilizării
Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu la venin de
Hymenopterd) au manifestat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi reacţiile au fost evitate prin
întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea neadecvată a
tratamentului.
Insuficienţă hepatică
Rar tratamentul cu un inhibitor al ECA a fost asociat cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter
colestatic şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom
nu este cunoscut. La pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA şi la care apare icter sau creştere
marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întreruptă administrarea inhibitorului ECA şi
trebuie iniţiat tratament medical adecvat (vezi pct.4.8).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţi în tratament cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală sau în lipsa factorilor favorizanţi,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de
colagen, cei aflaţi în tratament imunodepresiv, în tratament cu alopurinol sau procainamidă sau în
cazul asocierii acestor factori, în special dacă există o afectare preexistentă a funcţiei renale. Unii
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratament
antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi, este necesară monitorizarea
5
periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze orice simptom de
infecţie (de exemplu, dureri faringiene, febră). Anemia hemolitică a fost raportată foarte rar la
pacienţii cu deficit congenital de G-6-PD.
Rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mare de apariţie a edemului angioneurotic la pacienţii de
culoare, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Similar altor inhibitori ai ECA, la pacienţii de culoare
faţă de cei de altă rasă, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale, posibil
datorită unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.
Tusea
Tusea a fost raportată în timpul tratmentului cu inhibitori ai ECA. În mod caracteristic tusea nu este
productivă, este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie generală
La pacienţii care necesită intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar
eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, poate
fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului seric. Pacienţii cu risc de hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă
renală, agravarea insuficienţei renale, vârstă (>70 ani), diabet zaharat; cei cu afecţiuni clinice
intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi cei care
utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau cei care
utilizează alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu heparina). Utilizarea
suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitori de sare care conţin
potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a
concentraţiei plasmatice de potasiu. Hiperkaliemia poate determina aritmii cardiace severe, uneori
letale. Dacă administrarea concomitentă este necesară, aceste medicamente trebuie utilizate cu
precauţie şi se recomandă monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
atent
monitorizată în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată asocierea litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, asocierea perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare care conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Lactoză
Prenessa conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
6
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
Pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi în special cei cu depleţie hidrică şi/sau de sare, pot avea o
scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea terapiei cu inhibitor al ECA. Posibilitatea apariţiei
efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, crescând aportul de lichide şi sare
înaintea iniţierii tratamentului cu doze scăzute şi progresive de perindopril.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
Deşi valoarea potasiului seric rămâne de obicei în limite normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril
poate apare hiperkaliemia. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactonă,
triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot
determina o creştere semnificativă a potasiului seric. Prin urmare, asocierea perindoprilului cu aceste
medicamente menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă administrarea concomitentă
este permisă în cazul unei hipokaliemii cunoscute, acestea trebuie administrate cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a potasiului seric.
Litiu
A fost raportată o creştere reversibilă a concentraţiei serice de litiu şi a toxicităţii sale în cazul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă de diuretice
tiazidice poate creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind riscul de intoxicaţie cu litiu deja existent
prin administrarea de inhibitori ai ECA. Administrarea de perindopril concomitent cu litiul nu este
recomandată, dar dacă este necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a valorilor serice ale
litiului (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi
Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu anti-inflamatoare nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare terapeutice, inhibitori COX-2 şi AINS non-
selective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori
ai ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă
insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renală
preexistentă. După iniţierea terapiei concomitente, pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în
considerare monitorizarea periodică a funcţiei renale.
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului.
Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi sau cu alte vasodilatatoare poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Medicamente antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate creşte efectul hipoglicemiant cu
riscul apariţiei hipoglicemiei. Acest efect este mult mai probabil să apară în prima săptămână de
tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate fi utilizat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca trombolitic),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).
7
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Aur
La pacienţii trataţi concomitent cu derivaţi injectabili de aur (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ECA,
inclusiv perindopril, au fost raportate rareori reacţii de tip nitritoid (cu simptome ce includ eritem
facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, prin urmare o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea comprimatelor Prenessa în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea comprimatelor Prenessa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prenessa nu are efect direct asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar, la unii
pacienţi pot apărea reacţii individuale, legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la iniţierea
tratamentului sau în cazul asocierii cu alt medicament antihipertensiv. În acest caz, poate fi afectată
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse, clasificate în
funcţie de frecvenţa de apariţie astfel:
Foarte frecvente (>1/10);
Frecvente (≥1/100 şi <1/10);
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000 şi <1/1000);
Foarterare(<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a severităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice:
8
Au fost raportate foarte rar cazuri de scădere a hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi cazuri de agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţi cu deficit congenital
de glucozo-6-fosfat dehidrogenază au fost raportate cazuri foarte rare de anemie hemolitică (vezi pct.
4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului şi dispoziţiei.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij şi parestezii.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare:
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace:
Foarte rare: aritmie, angină pectorală, infarct miocardic şi accident vascular cerebral, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc mare (vezi pct. 4.4).
Tulburări vasculare:
Frecvente: hipotensiune arterială şi efectele determinate de aceasta
Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: tuse, dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree şi constipaţie.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct.4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit.
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii,
glotei şi/sau laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: eritem polimorf.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
9
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: diaforeză.
Investigaţii diagnostice:
Pot apare creşteri ale ureei şi creatininei serice şi hiperkaliemiei reversibile la întreruperea tratamentului,
în special la pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă severă şi hipertensiune renovasculară.
Rar, au fost raportate creşteri ale activităţii enzimelor hepatice şi ale bilirubinei serice.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Evenimente adverse grave au apărut la numai câţiva pacienţi, la 16 (0,3%) din 6122 de
pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La
pacienţii din grupul cu perindopril, hipotensiunea arterială a fost observată la 6 pacienţi, edemul
angioneurotic la 3 pacienţi şi stopul cardiac la un pacient. Mai mulţi pacienţi au întrerupt tratamentul
datorită tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei la perindopril, comparativ cu placebo (6,0%
comparativ cu 2,1%, n=366 comparativ cu n=129).
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul la om este limitată. Semnele şi simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări electrolitice,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj: administrarea intravenoasă a unei perfuzii de soluţie
salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu
membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, se poate administra angiotensină II
în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul şi perindoprilatul pot fi îndepărtate din
circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pace-makerul este recomandat în bradicardia
rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, concentraţiile serice ale
electroliţilor şi creatininei.
5. PROPRIETAŢIFARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, cod ATC: C09AA04.
Perindopril este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de
conversie a angiotensinei - ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care catalizează
conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi degradarea
bradikininei cu proprietăţi vasodilatatoare în heptapeptide inactive. Inhibarea ECA determină o
reducere a concentraţiilor plasmatice de angiotensină II, care conduc la creşterea activităţii reninei
plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va determina o creştere a activităţii
sistemelor kalikreină-kinină circulatorii şi tisulare (astfel activând sistemul prostaglandinic). Este
posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi
este parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea). Perindoprilatul,
metabolitul activ, este responsabil de efectele farmacologice ale perindoprilului; ceilalţi metaboliţi nu
inhibă activitatea ECA in vitro.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele (uşoară, moderată şi
severă). Reduce tensiunea arterială sistolică şi diastolică atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică şi astfel scade tensiunea arterială. Ca o consecinţă,
10
creşte fluxul sanguin periferic, fară modificarea frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în general fară modificarea ratei de filtrare glomerulară (RFG).
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi persistă
cel puţin 24 de ore; efectul terapeutic remanent reprezintă aproximativ 87 până la 100% din efectul
maxim.
Reducerea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril,
normalizarea tensiunii arteriale se obţine în decurs de o lună. Eficacitatea antihipertensivă se menţine
fară apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină, ca efect de rebound, creşterea tensiunii arteriale.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată cu perindopril şi diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv
antihipertensiv. Această asociere reduce riscul de hipokaliemie care apare ca reacţie adversă a terapiei
cu diuretic.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat cu o durată de 4 ani.
Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece pacienţi (12218), cu vârsta peste 18 ani, la care
s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii din studiu au prezentat boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% din pacienţi au avut anterior infarct miocardic şi/sau cu revascularizare. Majoritatea
pacienţilor au fost trataţi pe lângă medicaţia de studiu cu terapie obişnuită, incluzând inhibitori ai
agregării plachetare, medicamente hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg o dată
pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului final principal de 1,9% (o reducere a
riscului relativ [RRR] de 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6]-p12,0; 31,6]-p<0,001) a criteriului final principal comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, perindoprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal. Concentraţia
plasmatică maximă se atinge într-o oră; biodisponibilitatea este, în medie, 65-70%.
Aproximativ 20% din cantitatea totală de perindopril absorbită este transformată în perindoprilat,
metabolitul activ. Prin metabolizarea perindoprilului mai rezultă încă 5 metaboliţi inactivi. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al perindoprilului este de 1 oră. Concentraţia plasmatică maximă a
perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia perindoprilului în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea. Prin
urmare, perindoprilul trebuie administrată în doză unică, înainte de micul dejun. Volumul de
distribuţie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele
plasmatice este scăzută (sub 30% din perindoprilat se leagă de ECA), dar este dependentă de
concentraţie.
Perindoprilatul se elimină prin urină; timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii circulante nelegate
de proteine este de aproximativ 3 până la 5 ore. Prin disocierea perindoprilatului legat de ECA timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare „efectiv" ajunge la 25 de ore. După administrarea de doze
repetate, concentraţia la starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile. Nu s-a observat acumularea
perindoprilului în organism după administrarea de doze repetate.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
În insuficienţa renală se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea afectării renale
(reflectată de clearance-ul creatininei).
Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin dializă; clearance-ul este de 70 ml/min.
Proprietăţile farmacocinetice ale perindoprilului sunt modificate în ciroza hepatică: clearance-ul
hepatic al perindoprilului este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de metabolit activ,
perindoprilat, rămâne nemodificată şi, prin urmare, ajustarea dozelor nu este necesară.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate orală cronică efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că organul ţintă al
toxicităţii este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
În studiile in vivo şi in vitro nu s-a observat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe)
nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen ale perindoprilului. Cu toate acestea, se cunoaşte
faptul că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în ultimul stadiu de
dezvoltare fetală. La rozătoare şi iepuri au fost raportate deces fetal şi anomalii congenitale (leziuni
renale), precum şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.
În studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu a fost observat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢIFARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E 572).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (PVC-PE-PVDC/Al) cu 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka Polska Sp. z o.o. UI. Rownolegla 5, 02-235 Warszaw, Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEIDE PUNERE PE PIAŢĂ
4173/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PRENESSA 8 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,68 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 137,33 mg / comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimat rotund, uşor biconvex, de culoare albă, cu margini teşite, prevăzut cu o linie mediană pe o
faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Boală coronariană stabilă
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă ca perindoprilul să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de masă.
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul la
tratament al tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială:
Perindopril poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din
alte clase terapeutice.
Doza iniţială recomandată este de 4 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa.
La pacienţii cu sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special cei cu hipertensiune
renovasculară, depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă)
pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi
doza iniţială recomandată este de 2 mg, iar iniţierea tratamentului se face sub supraveghere medicală.
După o lună de tratament, doza zilnică poate fi crescută la 8 mg, o dată pe zi.
2
După iniţierea tratamentului cu perindopril poate apare hipotensiune arterială simptomatică, în
special la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea se recomandă precauţie,
deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie hidrică şi/sau de sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea
tratamentului cu peridopril (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg perindopril. Trebuie monitorizate funcţia renală şi
concentraţiile potasiului seric. Următoarea doză de perindopril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul
tensiunii arteriale. Dacă este necesar, terapia cu diuretic poate fi reluată.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută progresiv la
4 mg după o lună, apoi, dacă este necesar, la 8 mg, depinzând de funcţia renală (vezi tabelul de mai
jos).
Boală coronariană stabilă
Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg o dată pe zi, timp de două săptămâni,
apoi doza este crescută la 8 mg o dată pe zi, depinzând de funcţia renală şi de tolerabilitatea la doza
de 4 mg.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu 2 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, apoi se creşte la 4 mg o
dată pe zi pe parcursul următoarei săptămâni, înainte de a creşte doza la 8 mg o dată pe zi, depinzând
de funcţia renală (vezi Tabelul 1 "Dozajul recomandat în insuficienţa renală"). Doza poate fi crescută
doar dacă doza anterioară (mai scăzută) a fost bine tolerată de către pacient.
Ajustarea dozelor în insuficienţa renală
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie facut în funcţie de clearance-ul creatininei (Clcr)
(vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Dozajul recomandat în insuficienţa renală.
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Clcr>60 4 mg/zi
30 < Clcr < 60 2 mg/zi
15
Pacienţi hemodializaţi, Clcr < 15* 2 mg în ziua de dializă
*Clearance-ul sub dializă al perindoprilatului este de 70 ml/min. Pentru pacienţii hemodializaţi, doza
de perindopril trebuie administrată după dializă.
Ajustarea dozelor în insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Prin urmare, nu se recomandă administrarea perindoprilului la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţii medicamentului sau la alţi inhibitori
ai ECA;
• Antecedente de edem angioneurotic asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA;
• Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic;
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), înainte de continuarea tratamentului trebuie evaluat atent raportul beneficii/riscuri.
3
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică
apare rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi este mult mai probabil să apară la
pacienţii cu depleţie hidrică, de exemplu determinată de terapia diuretică, regim hiposodat, dializă,
diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune severă dependentă de renină (vezi pct.4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fară insuficienţă renală asociată, a fost
observată hipotensiunea arterială simptomatică. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu
grade mai severe de insuficienţă cardiacă, care se reflectă prin administrarea unor doze crescute de
diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea terapiei şi ajustarea
dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Aceleaşi consideraţii trebuie avute în vedere la
pacienţii cu ischemie miocardică sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii
arteriale poate precipita un infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă. Apariţia unui episod tranzitor de hipotensiune
arterială nu contraindică continuarea tratamentului, care poate fi administrat în mod obişnuit fară
probleme, odată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au tensiune arterială normală sau scăzută,
poate apare o scădere suplimentară a tensiunii arteriale la administrarea perindoprilului. Acest efect
este anticipat şi de obicei nu constituie motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare
hipotensiune arterială simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului
cu perindopril.
Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză
mitrală sau obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng (determinată de stenoză aortică sau
cardiomiopatie hipertrofică).
Insuficienţă renală
În cazul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct.4.2) şi apoi de răspunsul pacientului la
tratament. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea de rutină a valorilor potasiului seric şi a
creatininei (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea
terapiei cu un inhibitor al ECA poate determina agravarea insuficienţei renale. În acest caz, a fost
raportată apariţia insuficienţei renale acute, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic,
care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a ureei şi creatininei plasmatice, de
obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu
insuficienţă renală. În cazul coexistenţei hipertensiunii renovasculare, există un risc crescut de apariţie
a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu
doze scăzute şi atent ajustate, sub supraveghere medicală atentă. In primele săptămâni de tratament cu
perindopril, deoarece tratamentul diuretic reprezintă un factor favorizant, acesta trebuie întrerupt şi
funcţia renală trebuie monitorizată.
La unii pacienţi hipertensivi, aparent fară afecţiuni renale vasculare preexistente, s-a observat o
creştere de obicei uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special când perindoprilul se
administrează concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului
diuretic şi/sau a tratamentului cu perindopril.
Pacienţi hemodializaţi
La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux mare şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, s-au
raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de
membrană de dializă sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.
4
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8), a fost raportată apariţia
edemului angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui. Acesta poate apare oricând în timpul tratmentului. În aceste cazuri tratamentul cu
perindopril trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat atent până la dispariţia completă a
simptomelor. În cazurile în care edemul este limitat la nivelul feţei şi buzelor, în general nu sunt
necesare măsuri terapeutice, deşi antihistaminele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringeal poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau
laringele, care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituit imediat tratamentul de urgenţă.
Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii.
Pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală atentă până la remiterea completă şi susţinută a
simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina o frecvenţă crescută de apariţie a
edemului angioneurotic la pacienţii de culoare, faţă de pacienţii de altă rasă.
La pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fară legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA,
poate creşte riscul de apariţie al edemului angioneurotic în cazul terapiei cu inhibitor al ECA (vezi
pct.4.3).
La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, edemul angioneurotic intestinal a fost rar raportat. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, acesta nu a
fost precedat de angioedem facial, iar nivelul esterazei C-1 a fost normal. Angioedemul a fost
diagnosticat prin tomografie computerizată sau ecografie, sau prin intervenţie chirurgicală, iar
simptomatologia s-a remis prin întreruperea administrării inhibitorilor ECA. Edemul angioneurotic
intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA şi care
prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
cu dextran sulfat au manifestat rareori reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii
au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în cursul desensibilizării
Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu la venin de
Hymenopterd) au manifestat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi reacţiile au fost evitate prin
întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea neadecvată a
tratamentului.
Insuficienţă hepatică
Rar tratamentul cu un inhibitor al ECA a fost asociat cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter
colestatic şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom
nu este cunoscut. La pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA şi la care apare icter sau creştere
marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întreruptă administrarea inhibitorului ECA şi
trebuie iniţiat tratament medical adecvat (vezi pct.4.8).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţi în tratament cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală sau în lipsa factorilor favorizanţi,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de
colagen, cei aflaţi în tratament imunodepresiv, în tratament cu alopurinol sau procainamidă sau în
cazul asocierii acestor factori, în special dacă există o afectare preexistentă a funcţiei renale. Unii
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratament
antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi, este necesară monitorizarea
5
periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze orice simptom de
infecţie (de exemplu, dureri faringiene, febră). Anemia hemolitică a fost raportată foarte rar la
pacienţii cu deficit congenital de G-6-PD.
Rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mare de apariţie a edemului angioneurotic la pacienţii de
culoare, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Similar altor inhibitori ai ECA, la pacienţii de culoare
faţă de cei de altă rasă, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale, posibil
datorită unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.
Tusea
Tusea a fost raportată în timpul tratmentului cu inhibitori ai ECA. În mod caracteristic tusea nu este
productivă, este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie generală
La pacienţii care necesită intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar
eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, poate
fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului seric. Pacienţii cu risc de hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă
renală, agravarea insuficienţei renale, vârstă (>70 ani), diabet zaharat; cei cu afecţiuni clinice
intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi cei care
utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau cei care
utilizează alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu heparina). Utilizarea
suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitori de sare care conţin
potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a
concentraţiei plasmatice de potasiu. Hiperkaliemia poate determina aritmii cardiace severe, uneori
letale. Dacă administrarea concomitentă este necesară, aceste medicamente trebuie utilizate cu
precauţie şi se recomandă monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
atent
monitorizată în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată asocierea litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, asocierea perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare care conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Lactoză
Prenessa conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
6
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
Pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi în special cei cu depleţie hidrică şi/sau de sare, pot avea o
scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea terapiei cu inhibitor al ECA. Posibilitatea apariţiei
efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, crescând aportul de lichide şi sare
înaintea iniţierii tratamentului cu doze scăzute şi progresive de perindopril.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
Deşi valoarea potasiului seric rămâne de obicei în limite normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril
poate apare hiperkaliemia. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactonă,
triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot
determina o creştere semnificativă a potasiului seric. Prin urmare, asocierea perindoprilului cu aceste
medicamente menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă administrarea concomitentă
este permisă în cazul unei hipokaliemii cunoscute, acestea trebuie administrate cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a potasiului seric.
Litiu
A fost raportată o creştere reversibilă a concentraţiei serice de litiu şi a toxicităţii sale în cazul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă de diuretice
tiazidice poate creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind riscul de intoxicaţie cu litiu deja existent
prin administrarea de inhibitori ai ECA. Administrarea de perindopril concomitent cu litiul nu este
recomandată, dar dacă este necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a valorilor serice ale
litiului (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi
Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu anti-inflamatoare nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare terapeutice, inhibitori COX-2 şi AINS non-
selective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori
ai ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă
insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renală
preexistentă. După iniţierea terapiei concomitente, pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în
considerare monitorizarea periodică a funcţiei renale.
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului.
Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi sau cu alte vasodilatatoare poate reduce
suplimentar tensiunea arterială.
Medicamente antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate creşte efectul hipoglicemiant cu
riscul apariţiei hipoglicemiei. Acest efect este mult mai probabil să apară în prima săptămână de
tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate fi utilizat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca trombolitic),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).
7
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Aur
La pacienţii trataţi concomitent cu derivaţi injectabili de aur (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ECA,
inclusiv perindopril, au fost raportate rareori reacţii de tip nitritoid (cu simptome ce includ eritem
facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, prin urmare o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea comprimatelor Prenessa în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea comprimatelor Prenessa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prenessa nu are efect direct asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar, la unii
pacienţi pot apărea reacţii individuale, legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la iniţierea
tratamentului sau în cazul asocierii cu alt medicament antihipertensiv. În acest caz, poate fi afectată
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse, clasificate în
funcţie de frecvenţa de apariţie astfel:
Foarte frecvente (>1/10);
Frecvente (≥1/100 şi <1/10);
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000 şi <1/1000);
Foarterare(<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a severităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice:
8
Au fost raportate foarte rar cazuri de scădere a hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi cazuri de agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţi cu deficit congenital
de glucozo-6-fosfat dehidrogenază au fost raportate cazuri foarte rare de anemie hemolitică (vezi pct.
4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului şi dispoziţiei.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij şi parestezii.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare:
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace:
Foarte rare: aritmie, angină pectorală, infarct miocardic şi accident vascular cerebral, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc mare (vezi pct. 4.4).
Tulburări vasculare:
Frecvente: hipotensiune arterială şi efectele determinate de aceasta
Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4)
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: tuse, dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree şi constipaţie.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct.4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit.
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii,
glotei şi/sau laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: eritem polimorf.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
9
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: diaforeză.
Investigaţii diagnostice:
Pot apare creşteri ale ureei şi creatininei serice şi hiperkaliemiei reversibile la întreruperea tratamentului,
în special la pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă severă şi hipertensiune renovasculară.
Rar, au fost raportate creşteri ale activităţii enzimelor hepatice şi ale bilirubinei serice.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Evenimente adverse grave au apărut la numai câţiva pacienţi, la 16 (0,3%) din 6122 de
pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La
pacienţii din grupul cu perindopril, hipotensiunea arterială a fost observată la 6 pacienţi, edemul
angioneurotic la 3 pacienţi şi stopul cardiac la un pacient. Mai mulţi pacienţi au întrerupt tratamentul
datorită tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei la perindopril, comparativ cu placebo (6,0%
comparativ cu 2,1%, n=366 comparativ cu n=129).
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul la om este limitată. Semnele şi simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări electrolitice,
insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj: administrarea intravenoasă a unei perfuzii de soluţie
salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu
membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, se poate administra angiotensină II
în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul şi perindoprilatul pot fi îndepărtate din
circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pace-makerul este recomandat în bradicardia
rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, concentraţiile serice ale
electroliţilor şi creatininei.
5. PROPRIETAŢIFARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, cod ATC: C09AA04.
Perindopril este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de
conversie a angiotensinei - ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care catalizează
conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi degradarea
bradikininei cu proprietăţi vasodilatatoare în heptapeptide inactive. Inhibarea ECA determină o
reducere a concentraţiilor plasmatice de angiotensină II, care conduc la creşterea activităţii reninei
plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va determina o creştere a activităţii
sistemelor kalikreină-kinină circulatorii şi tisulare (astfel activând sistemul prostaglandinic). Este
posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi
este parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea). Perindoprilatul,
metabolitul activ, este responsabil de efectele farmacologice ale perindoprilului; ceilalţi metaboliţi nu
inhibă activitatea ECA in vitro.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele (uşoară, moderată şi
severă). Reduce tensiunea arterială sistolică şi diastolică atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică şi astfel scade tensiunea arterială. Ca o consecinţă,
10
creşte fluxul sanguin periferic, fară modificarea frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în general fară modificarea ratei de filtrare glomerulară (RFG).
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi persistă
cel puţin 24 de ore; efectul terapeutic remanent reprezintă aproximativ 87 până la 100% din efectul
maxim.
Reducerea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril,
normalizarea tensiunii arteriale se obţine în decurs de o lună. Eficacitatea antihipertensivă se menţine
fară apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină, ca efect de rebound, creşterea tensiunii arteriale.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată cu perindopril şi diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv
antihipertensiv. Această asociere reduce riscul de hipokaliemie care apare ca reacţie adversă a terapiei
cu diuretic.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat cu o durată de 4 ani.
Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece pacienţi (12218), cu vârsta peste 18 ani, la care
s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii din studiu au prezentat boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% din pacienţi au avut anterior infarct miocardic şi/sau cu revascularizare. Majoritatea
pacienţilor au fost trataţi pe lângă medicaţia de studiu cu terapie obişnuită, incluzând inhibitori ai
agregării plachetare, medicamente hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg o dată
pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului final principal de 1,9% (o reducere a
riscului relativ [RRR] de 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6]-p12,0; 31,6]-p<0,001) a criteriului final principal comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, perindoprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal. Concentraţia
plasmatică maximă se atinge într-o oră; biodisponibilitatea este, în medie, 65-70%.
Aproximativ 20% din cantitatea totală de perindopril absorbită este transformată în perindoprilat,
metabolitul activ. Prin metabolizarea perindoprilului mai rezultă încă 5 metaboliţi inactivi. Timpul de
înjumătăţire plasmatică al perindoprilului este de 1 oră. Concentraţia plasmatică maximă a
perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia perindoprilului în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea. Prin
urmare, perindoprilul trebuie administrată în doză unică, înainte de micul dejun. Volumul de
distribuţie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele
plasmatice este scăzută (sub 30% din perindoprilat se leagă de ECA), dar este dependentă de
concentraţie.
Perindoprilatul se elimină prin urină; timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii circulante nelegate
de proteine este de aproximativ 3 până la 5 ore. Prin disocierea perindoprilatului legat de ECA timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare „efectiv" ajunge la 25 de ore. După administrarea de doze
repetate, concentraţia la starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile. Nu s-a observat acumularea
perindoprilului în organism după administrarea de doze repetate.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
În insuficienţa renală se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea afectării renale
(reflectată de clearance-ul creatininei).
Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin dializă; clearance-ul este de 70 ml/min.
Proprietăţile farmacocinetice ale perindoprilului sunt modificate în ciroza hepatică: clearance-ul
hepatic al perindoprilului este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de metabolit activ,
perindoprilat, rămâne nemodificată şi, prin urmare, ajustarea dozelor nu este necesară.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate orală cronică efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că organul ţintă al
toxicităţii este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
În studiile in vivo şi in vitro nu s-a observat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe)
nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen ale perindoprilului. Cu toate acestea, se cunoaşte
faptul că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în ultimul stadiu de
dezvoltare fetală. La rozătoare şi iepuri au fost raportate deces fetal şi anomalii congenitale (leziuni
renale), precum şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.
În studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu a fost observat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢIFARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E 572).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (PVC-PE-PVDC/Al) cu 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka Polska Sp. z o.o. UI. Rownolegla 5, 02-235 Warszaw, Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEIDE PUNERE PE PIAŢĂ
4173/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Ianuarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2012
