SINGULAIR 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SINGULAIR 4 mg granule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un plic cu granule conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule
Granule de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
SINGULAIR este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţii cu vârsta
cuprins ă între 6 luni şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu
sunt controlaţi terapeutic în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care
administrarea "la nevoie" a beta-agoniştilor c u acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic
adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, SINGULAIR poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la pacienţii cu vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani, cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave de astm
bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitate de
utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
SINGULAIR este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Doza zilnică pentru copiii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani este de 1 plic cu granule a 4 mg administrat seara. Nu este necesară
ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă. Datele de eficacitate din studii clinice efectuate la
pacienţi copii cu astm bronşic persistent, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani, sunt limitate. Pacienţii
trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni pentru răspunsul la tratamentul cu montelukast. Tratamentul
2
trebuie întrerupt dacă este observată lipsa răspunsului. Forma farmaceutică SINGULAIR 4 mg granule nu
este recomandată la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni.
Administrarea granulelor SINGULAIR:
SINGULAIR granule poate fi administrat fie direct în cavitatea bucală, fie poate fi amestecat cu o lingură
de mâncare uşoară, rece sau la temperatura camerei (de exemplu piure de mere, îngheţată, morcovi şi
orez). Plicul nu trebuie des chis decât înainte de administrare. După deschiderea plicului întreaga doză de
SINGULAIR granule trebuie administrată imediat (în 15 minute). Dacă se amestecă în mâncare,
SINGULAIR granule nu trebuie păstrat pentru a fi folosit la o dată ulterioară. SINGUL AIR granule nu
este destinat dizolvării în lichide. Cu toate acestea, după administrare pot fi consumate lichide.
SINGULAIR granule poate fi administrat fără legătură cu momentul ingestiei de alimente.
Recomandări generale . Efectul terapeutic al SINGULAIR asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu SINGULAIR,
atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioade le de exacerbare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţ ă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţ ă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
SINGULAIR ca opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară:
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderată. Utilizarea montelukast ca opţiune terapeutică alternativă la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la cop iii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic
persistent de intensitate uşoară, trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu au prezentat în
antecedentele recente crize grave de astm bronşic care au necesitat administrarea de corticoste roizi pe cale
orală şi care au demonstrat incapacitate de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1).
Astmul bronşic persistent de intensitate uşoară este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o
dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe
lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână şi funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă nu se
obţine un control adecvat al astmului bronşic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună),
trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele
de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul
astmului bron şic.
Tratamentul cu SINGULAIR ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţii cu vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani:
La pacienţii cu vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani, bronhoconstr icţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită trat ament cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. Î n cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament
suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu SINGULAIR în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care SINGULAIR este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi pe cale
inhalatorie, tratamentul cu SINGULAIR nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copiişi adolescenţi cu vârsta cuprins ă între 6 şi
14 ani.
3
Sunt disponibile comprimate masticabile t de 4 mg, ca o formă farmaceutică alt ernativă pentru copii cu
vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copiii cu vârste foarte mici (6 luni – 2 ani) trebuie stabilit de un
medic specialist pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm
bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm
bronşic , trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta -agonist cu acţiune de scurtă durată. În cazul în care
sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu acţ iune de scurtă durată decât de
obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie siste mică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de
obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea dozelor de cortic osteroizi cu administrare orală sau întreruperea
acestui tip de tratament. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg -Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţ i la pacienţii
care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare,
complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar
schemele lor de tratament tr ebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu schimbă faptul că pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic
trebuie să evite administrarea acidului acetilsalicilic și a altor medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza cl inică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Ar ia de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 , se recomandă
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP3A4, 2C8 şi 2C9
cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
4
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele dintr -un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă în cadrul căruia s- au utilizat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se
anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: pac litaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al 2C9 şi
3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s -au utilizat montelukast şi
gemfi brozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este necesară după
administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puter nici ai CYP2C8, însă medicul trebuie
să fie avertizat asupra potenţialului de creştere a incidenţei reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro , nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai puţin
puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic. Administrarea
concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat
creșterea semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea SINGULAIR şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au
fost raportate rar pe plan mondial în experienţa de după punerea pe piaţă.
SINGULAIR nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consi deră că este absolut
necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.
SINGULAIR nu trebuie utilizat în timpul alăptării, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţii cu astm bronşic persistent după cum urmează:
administrare sub fo rmă de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi
adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
5
administrare sub formă de comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani şi
administrare sub formă de granule 4 mg la 175 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într -un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum urmează:
administrare sub formă de granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administa rea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100
şi < 1/10) în studii clinice la pacienţii trataţi cu m ontelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s -a administrat placebo:
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Pacienţi ad
ulţi
şi adolescenţi
vârsta de 15 ani
şi peste
(două studii clinice cu durata
12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescen ţi
vârsta
cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu
clinic cu durata
8 săptămâni; n=201)
(două studii
clinice cu
durata
56 săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta
cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu
clinic cu durata
12 săptămâni;
n=461)
(un studiu
clinic cu durata
48 săptămâni; n=278) Pacienţi copii
vârsta
cuprinsă între
6 luni şi 2 ani
(un studiu clinic
cu durata
6 săptămâni;
n=175)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee
cefalee
hiperkinezie
Tuburări respiratorii,
toracice şi mediastinale astm bronşic
Tulburări
gastro-intestinale
durere
abdominală
durere
abdominală
diaree
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
dermatită
eczematiformă,
erupţii cutanate
tranzitorii
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel puţin
3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 de pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de siguranţă
nu s -a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprins ă în tre 6 luni şi 2 ani nu s -a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
6
Experienţa de după punerea pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată. Categoriile
de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termen de reacţie adversă Categorie de
frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă accentuată de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxia
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, afectarea memoriei Rare
halucinaţii, dezorientare, comportament şi
ideaţie suicidară (tentativă de sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezii, crize convulsive
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
eozinofilie pulmonară Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare valori serice crescute ale transaminazelor
(ALT, AST)
Frecvente
hepatită (incluzând forma colestatică,
forma hepatocelulară şi afectarea hepatică
de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
7
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edeme
Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din
studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare
(≥1/10000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca
Foarte frecvente la pacienţii cărora li s -a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca
Frecvente la pacienţii cărora li s -a administrat placebo în studiile clinic e.
§
Categorie de frecvenţă: Rare
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de
săptămâni în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studiile clinice efectuate cu montelukast au
fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 lu ni). Observaţiile clinice şi de laborator au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observ ate au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă,
sete, cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se poate elimina prin dializă peritoneală sau hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro -astmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil- leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
căilor respiratorii inclusiv bronhoconstric ţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi
atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studiile clinice, montelukast administrat în doze mici, cum este doza de 5 mg,
inhibă bronhoconstricţia determinat ă de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast . Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei
determinate de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, administrarea de montelukast la pacienţi
adulţi şi copii a scăzut num ărul eozinofilelor din sângel e periferic. Într-un studiu clinic separat,
8
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în
spută). La pacienţi adulţi și la copii i şi adolescenţi i cu vârsta cuprins ă între 2 şi 14 ani, montelukast a
scăzut num ărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice efectuate la adulţi, administrarea unei doze de montelukast 10 mg o dată pe zi a
demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de
valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM)
(modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/ min) şi o reducere semnificativă a
utilizării totale de beta -agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu - 4,6%).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ
mai bună com parativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie ( modificare procentuală faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă în monoterapie: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist:
- 8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrat ă pe cale inhalatorie
(200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), administrarea de montelukast a
demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun ( modificare procentuală faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49 % comparativ cu 13,3%; utilizarea
de beta -agonist: - 28,28% comparativ cu - 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de p acienţi trataţi cu
montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% din
pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult
faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă
între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ
funcţia respiratorie comparativ cu placebo ( 8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ
cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoare a iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus
utilizarea de beta -agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă între 6
şi 14 ani prezentând astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urm ărit compararea eficacităţii
montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului bronşic,
montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare,
creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic ( RFDs = rescue- free days). După o perioadă
medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0
în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri
privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai
mici pă trate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8, cu un IÎ 95% de - 4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică.
De asemenea, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilo r
secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost - 0,02 L cu un IÎ 95% de - 0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa
9
modificărilor % medii ale FEV1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: - 2,2%
cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind procentul
de zile în care s -au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză as tmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi
de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ : egal cu 1,38
(1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi de 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într -un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, administrarea unei doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
parametrii de control ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă s -a utilizat sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie/prin nebulizare sau cromoglicat
de sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trat aţi cu nicio
altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă.
De asemenea, montelukast a redus ut ilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de
glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast
au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic comparativ cu cei cărora li s-a administrat
placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doze.
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprins ă
între 2 şi 5 ani prezentând astm bronşic de intensi tate uşoară şi exacerbări episodice, administrarea unei
doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a redus semnificativ ( p ≤ 0,001) rata anuală a episoadelor de
exacerbări astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE
de finite ca ≥ 3 zile consecutive cu simptomatologie diurnă care a necesitat administrarea de beta-agonişti
sau corticosteroizi (administraţi oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic ]. Reducerea
procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într -un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani
care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul cu montelukast a
fost ad ministrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4 mg, fie în serii de cicluri de 12 zile care au
fost iniţiate când a început un episod de simptome intermitente. Nu s -a observat o diferenţă semnificativă
între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte
numărul episoadelor de astm bronşic culminând într -o criză de astm bronşic, definită ca un episod
astmatic care necesită asistenţă medicală, cum ar fi vizită neprogramată la medic, prezentare la camera de
urgenţă sau spital , sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral, intravenos sau intramuscular.
Eficacitatea montelukastului la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani este susţinută prin
extrapolarea eficacităţii demonstr ate la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste cu astm bronşic şi se bazează pe
date farmacocinetice similare, precum şi pe presupunerea că evoluţia bolii, fiziopatologia şi efectul
medicamentului sunt similare în mod substanţial în cadrul acestor grupe de pa cienţi.
10
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s -a menţinut pe toată perioada de
12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrată, de asemenea, într -un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescen ţi cu vârsta cuprins ă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1
de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial
17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice, efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea urm ătoarei doze, în cadrul unei scheme terapeutice cu administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, tr ataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau
orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
in iţială comparativ cu - 1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta -agonişti totali faţă de valoarea
iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat care conţine montelukast 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este
atinsă la 3 ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după ad ministrarea orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studiile clinice în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat , indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de r epaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care conţine montelukast 5 mg,
C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de
73% şi este scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil care conţine montelukast 4 mg la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax
este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea med ie a C
min este mai mică comparativ cu adulţii cărora li se
administrează comprimatul care conţine montelukast 10 mg.
Forma farmaceutică de granule care conţin montelukast 4 mg este bioechivalentă cu comprimatul
masticabil care conţine montelukast 4 mg atunci când este administrat la adult în condiţii de repaus
alimentar. După administrarea granulelor care conţin montelukast 4 mg la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 6 luni şi 2 ani, C
max este atinsă la 2 ore. Valoarea Cmax este aproape de 2 ori mai mare decât
la adulţii cărora li se administrează un comprimat care conţine montelukast 10 mg.
Asocierea de piure de mere sau a unui prânz standard bogat în grăsimi la administrarea granulelor nu a
avut efect important clinic asupra farmacocineticii monte lukastului, aşa cum a fost determinat prin ASC
(1225,7 comparativ cu 1223,1 ng•oră/ml cu şi, respectiv, fără piure de mere şi 1191,8 comparativ cu
1148,5 ng•oră/ml cu şi, respectiv, fără un prânz standard bogat în grăsimi).
Distribuţie
Montelukast se leag ă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie
al montelukastului la starea de echilibru este de 8 -11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast
marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoence falică. În plus, la 24 ore după
administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
11
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice a le metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii şi adolescenţi.
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În plus,
CYP3A4 şi 2C9 pot avea o contribuţie minoră , cu toate că itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, nu a fost
demonstrat să schimbe proprietă ţile farmacocinetice ale montelukast ului la subiec ţii sănătoşi cărora li s- a
administrat 10 mg montelukast zilnic. În baza studiilor efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici
umani s -a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt
inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul
terapeutic al montelu kastului este minimă.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o administrare
orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în materiile fecale
într -un interval de 5 zile şi < 0,2%, în urină. Împreună cu biodisponibilitatea orală estimată a
montelukastului, aceasta indică o elim inare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe
cale biliară.
G rupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Nu s -au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi
sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor
Child -Pugh > 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administr area
dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care au
fost, de fapt, tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creştere a secreţiei de salivă, simptome
gastro -intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea
de > 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze
de 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice efectuate
la animale, montelukast nu a afectat fert ilitatea sau performanţa de reproducere la o expunere sistemică de
peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică clinică. Într -un studiu clinic cu privire la fertilitate
efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii co rporale a puilor acestora în
cazul administrării de doze de 200 mg/kg şi zi (> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice
efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele
de control, l a o expunere sistemică > 24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au
fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este
excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat de cese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică,
doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani ( 15000 mg/m
2 la şoareci şi
12
30000 mg/m2 la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la
adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ > 200 ori ex punerea sistemică).
În testele in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat efect mutagen
sau tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Hi droxipropilceluloză
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină
şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în plic din polietilenă/aluminiu/poliester:
Cutii cu 7, 20, 28 şi 30 plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti –Ploieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti
România
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7309/201 5/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei – Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SINGULAIR 4 mg granule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un plic cu granule conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 4 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule
Granule de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
SINGULAIR este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţii cu vârsta
cuprins ă între 6 luni şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu
sunt controlaţi terapeutic în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care
administrarea "la nevoie" a beta-agoniştilor c u acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic
adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, SINGULAIR poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la pacienţii cu vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani, cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave de astm
bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitate de
utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
SINGULAIR este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Doza zilnică pentru copiii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani este de 1 plic cu granule a 4 mg administrat seara. Nu este necesară
ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă. Datele de eficacitate din studii clinice efectuate la
pacienţi copii cu astm bronşic persistent, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani, sunt limitate. Pacienţii
trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni pentru răspunsul la tratamentul cu montelukast. Tratamentul
2
trebuie întrerupt dacă este observată lipsa răspunsului. Forma farmaceutică SINGULAIR 4 mg granule nu
este recomandată la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni.
Administrarea granulelor SINGULAIR:
SINGULAIR granule poate fi administrat fie direct în cavitatea bucală, fie poate fi amestecat cu o lingură
de mâncare uşoară, rece sau la temperatura camerei (de exemplu piure de mere, îngheţată, morcovi şi
orez). Plicul nu trebuie des chis decât înainte de administrare. După deschiderea plicului întreaga doză de
SINGULAIR granule trebuie administrată imediat (în 15 minute). Dacă se amestecă în mâncare,
SINGULAIR granule nu trebuie păstrat pentru a fi folosit la o dată ulterioară. SINGUL AIR granule nu
este destinat dizolvării în lichide. Cu toate acestea, după administrare pot fi consumate lichide.
SINGULAIR granule poate fi administrat fără legătură cu momentul ingestiei de alimente.
Recomandări generale . Efectul terapeutic al SINGULAIR asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu SINGULAIR,
atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioade le de exacerbare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţ ă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţ ă hepatică severă. Doza este
aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
SINGULAIR ca opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară:
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderată. Utilizarea montelukast ca opţiune terapeutică alternativă la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la cop iii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic
persistent de intensitate uşoară, trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu au prezentat în
antecedentele recente crize grave de astm bronşic care au necesitat administrarea de corticoste roizi pe cale
orală şi care au demonstrat incapacitate de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1).
Astmul bronşic persistent de intensitate uşoară este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o
dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe
lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână şi funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă nu se
obţine un control adecvat al astmului bronşic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună),
trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele
de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul
astmului bron şic.
Tratamentul cu SINGULAIR ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţii cu vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani:
La pacienţii cu vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani, bronhoconstr icţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită trat ament cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. Î n cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament
suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu SINGULAIR în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care SINGULAIR este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi pe cale
inhalatorie, tratamentul cu SINGULAIR nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copiişi adolescenţi cu vârsta cuprins ă între 6 şi
14 ani.
3
Sunt disponibile comprimate masticabile t de 4 mg, ca o formă farmaceutică alt ernativă pentru copii cu
vârsta cuprins ă între 2 şi 5 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Diagnosticul de astm bronşic persistent la copiii cu vârste foarte mici (6 luni – 2 ani) trebuie stabilit de un
medic specialist pediatru sau pneumolog.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm
bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm
bronşic , trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta -agonist cu acţiune de scurtă durată. În cazul în care
sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta -agonişti cu acţ iune de scurtă durată decât de
obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în
cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii care utilizează medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie siste mică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg -Strauss,
o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de
obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea dozelor de cortic osteroizi cu administrare orală sau întreruperea
acestui tip de tratament. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg -Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţ i la pacienţii
care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare,
complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar
schemele lor de tratament tr ebuie analizate.
Tratamentul cu montelukast nu schimbă faptul că pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic
trebuie să evite administrarea acidului acetilsalicilic și a altor medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza cl inică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Ar ia de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s -a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 , se recomandă
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP3A4, 2C8 şi 2C9
cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
4
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele dintr -un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă în cadrul căruia s- au utilizat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin
intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se
anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: pac litaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al 2C9 şi
3A4. Într -un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă în cadrul căruia s -au utilizat montelukast şi
gemfi brozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este necesară după
administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puter nici ai CYP2C8, însă medicul trebuie
să fie avertizat asupra potenţialului de creştere a incidenţei reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro , nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai puţin
puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic. Administrarea
concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat
creșterea semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea SINGULAIR şi apariţia malformaţiilor (de exemplu defecte ale membrelor) care au
fost raportate rar pe plan mondial în experienţa de după punerea pe piaţă.
SINGULAIR nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consi deră că este absolut
necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern.
SINGULAIR nu trebuie utilizat în timpul alăptării, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut
necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţii cu astm bronşic persistent după cum urmează:
administrare sub fo rmă de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi
adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
5
administrare sub formă de comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani şi
administrare sub formă de granule 4 mg la 175 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Montelukast a fost evaluat într -un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum urmează:
administrare sub formă de granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administa rea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100
şi < 1/10) în studii clinice la pacienţii trataţi cu m ontelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s -a administrat placebo:
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Pacienţi ad
ulţi
şi adolescenţi
vârsta de 15 ani
şi peste
(două studii clinice cu durata
12 săptămâni;
n=795)
Pacienţi copii şi
adolescen ţi
vârsta
cuprinsă între 6
şi 14 ani
(un studiu
clinic cu durata
8 săptămâni; n=201)
(două studii
clinice cu
durata
56 săptămâni;
n=615)
Pacienţi copii
vârsta
cuprinsă între
2 şi 5 ani
(un studiu
clinic cu durata
12 săptămâni;
n=461)
(un studiu
clinic cu durata
48 săptămâni; n=278) Pacienţi copii
vârsta
cuprinsă între
6 luni şi 2 ani
(un studiu clinic
cu durata
6 săptămâni;
n=175)
Tulburări ale
sistemului nervos
cefalee
cefalee
hiperkinezie
Tuburări respiratorii,
toracice şi mediastinale astm bronşic
Tulburări
gastro-intestinale
durere
abdominală
durere
abdominală
diaree
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
dermatită
eczematiformă,
erupţii cutanate
tranzitorii
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s -a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care
tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescen ţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel puţin
3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 de pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de siguranţă
nu s -a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprins ă în tre 6 luni şi 2 ani nu s -a modificat în cazul
tratamentului cu durata până la 3 luni.
6
Experienţa de după punerea pe piaţă:
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în termeni specifici de reacţie adversă prezentată. Categoriile
de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Aparate, sisteme şi organe Termen de reacţie adversă Categorie de
frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare†
Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice
tendinţă accentuată de sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxia
Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări ale somnului incluzând
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
Mai puţin frecvente
tulburări de atenţie, afectarea memoriei Rare
halucinaţii, dezorientare, comportament şi
ideaţie suicidară (tentativă de sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezii, crize convulsive
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
eozinofilie pulmonară Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepato-biliare valori serice crescute ale transaminazelor
(ALT, AST)
Frecvente
hepatită (incluzând forma colestatică,
forma hepatocelulară şi afectarea hepatică
de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
7
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febr㇠Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală de
rău, edeme
Mai puţin frecvente
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen de reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din
studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare
(≥1/10000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca
Foarte frecvente la pacienţii cărora li s -a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca
Frecvente la pacienţii cărora li s -a administrat placebo în studiile clinic e.
§
Categorie de frecvenţă: Rare
4.9 Supradozaj
Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de
săptămâni în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studiile clinice efectuate cu montelukast au
fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la
1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 lu ni). Observaţiile clinice şi de laborator au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi. În majoritatea
cazurilor de supradozaj nu s -au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observ ate au
fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă,
sete, cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se poate elimina prin dializă peritoneală sau hemodializă .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Cisteinil- leucotrienele (LTC
4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro -astmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil- leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra
căilor respiratorii inclusiv bronhoconstric ţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi
atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT
1. În studiile clinice, montelukast administrat în doze mici, cum este doza de 5 mg,
inhibă bronhoconstricţia determinat ă de inhalarea LTD
4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta -agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast . Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei
determinate de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, administrarea de montelukast la pacienţi
adulţi şi copii a scăzut num ărul eozinofilelor din sângel e periferic. Într-un studiu clinic separat,
8
tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în
spută). La pacienţi adulţi și la copii i şi adolescenţi i cu vârsta cuprins ă între 2 şi 14 ani, montelukast a
scăzut num ărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp
controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice efectuate la adulţi, administrarea unei doze de montelukast 10 mg o dată pe zi a
demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV
1 matinal (modificare faţă de
valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM)
(modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/ min) şi o reducere semnificativă a
utilizării totale de beta -agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu - 4,6%).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ
mai bună com parativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie ( modificare procentuală faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă în monoterapie: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta -agonist:
- 8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrat ă pe cale inhalatorie
(200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), administrarea de montelukast a
demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun ( modificare procentuală faţă de valoarea
iniţială a FEV
1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49 % comparativ cu 13,3%; utilizarea
de beta -agonist: - 28,28% comparativ cu - 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de p acienţi trataţi cu
montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% din
pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV
1 cu aproximativ 11% sau mai mult
faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
Într -un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă
între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ
funcţia respiratorie comparativ cu placebo ( 8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV
1 comparativ
cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoare a iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus
utilizarea de beta -agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprins ă între 6
şi 14 ani prezentând astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urm ărit compararea eficacităţii
montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului bronşic,
montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare,
creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic ( RFDs = rescue- free days). După o perioadă
medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0
în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri
privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai
mici pă trate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8, cu un IÎ 95% de - 4,7, -0,9), dar în cadrul limitei
predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică.
De asemenea, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilo r
secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV
1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV
1, utilizând metoda celor mai mici
pătrate (LS), a fost - 0,02 L cu un IÎ 95% de - 0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a
FEV
1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa
9
modificărilor % medii ale FEV1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: - 2,2%
cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s- au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind procentul
de zile în care s -au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză as tmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi
de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ : egal cu 1,38
(1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi de 10,5% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă:
7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într -un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, administrarea unei doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
parametrii de control ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă s -a utilizat sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie/prin nebulizare sau cromoglicat
de sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trat aţi cu nicio
altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă.
De asemenea, montelukast a redus ut ilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de
glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast
au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic comparativ cu cei cărora li s-a administrat
placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doze.
Într -un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprins ă
între 2 şi 5 ani prezentând astm bronşic de intensi tate uşoară şi exacerbări episodice, administrarea unei
doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a redus semnificativ ( p ≤ 0,001) rata anuală a episoadelor de
exacerbări astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE
de finite ca ≥ 3 zile consecutive cu simptomatologie diurnă care a necesitat administrarea de beta-agonişti
sau corticosteroizi (administraţi oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic ]. Reducerea
procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1.
Într -un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani
care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul cu montelukast a
fost ad ministrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4 mg, fie în serii de cicluri de 12 zile care au
fost iniţiate când a început un episod de simptome intermitente. Nu s -a observat o diferenţă semnificativă
între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte
numărul episoadelor de astm bronşic culminând într -o criză de astm bronşic, definită ca un episod
astmatic care necesită asistenţă medicală, cum ar fi vizită neprogramată la medic, prezentare la camera de
urgenţă sau spital , sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral, intravenos sau intramuscular.
Eficacitatea montelukastului la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani este susţinută prin
extrapolarea eficacităţii demonstr ate la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste cu astm bronşic şi se bazează pe
date farmacocinetice similare, precum şi pe presupunerea că evoluţia bolii, fiziopatologia şi efectul
medicamentului sunt similare în mod substanţial în cadrul acestor grupe de pa cienţi.
10
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a
bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV
1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s -a menţinut pe toată perioada de
12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrată, de asemenea, într -un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescen ţi cu vârsta cuprins ă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV
1
de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 înregistrat iniţial
17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice, efectul a fost demonstrat înainte de
administrarea urm ătoarei doze, în cadrul unei scheme terapeutice cu administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, tr ataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau
orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV
1 faţă de valoarea
in iţială comparativ cu - 1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta -agonişti totali faţă de valoarea
iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat care conţine montelukast 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este
atinsă la 3 ore (T
max) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după ad ministrarea orală şi C
max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studiile clinice în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat , indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de r epaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care conţine montelukast 5 mg,
C
max este atinsă la 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de
73% şi este scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil care conţine montelukast 4 mg la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C
max este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax
este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea med ie a C
min este mai mică comparativ cu adulţii cărora li se
administrează comprimatul care conţine montelukast 10 mg.
Forma farmaceutică de granule care conţin montelukast 4 mg este bioechivalentă cu comprimatul
masticabil care conţine montelukast 4 mg atunci când este administrat la adult în condiţii de repaus
alimentar. După administrarea granulelor care conţin montelukast 4 mg la pacienţi copii cu vârsta
cuprins ă între 6 luni şi 2 ani, C
max este atinsă la 2 ore. Valoarea Cmax este aproape de 2 ori mai mare decât
la adulţii cărora li se administrează un comprimat care conţine montelukast 10 mg.
Asocierea de piure de mere sau a unui prânz standard bogat în grăsimi la administrarea granulelor nu a
avut efect important clinic asupra farmacocineticii monte lukastului, aşa cum a fost determinat prin ASC
(1225,7 comparativ cu 1223,1 ng•oră/ml cu şi, respectiv, fără piure de mere şi 1191,8 comparativ cu
1148,5 ng•oră/ml cu şi, respectiv, fără un prânz standard bogat în grăsimi).
Distribuţie
Montelukast se leag ă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie
al montelukastului la starea de echilibru este de 8 -11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast
marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoence falică. În plus, la 24 ore după
administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
11
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice a le metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la
copii şi adolescenţi.
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În plus,
CYP3A4 şi 2C9 pot avea o contribuţie minoră , cu toate că itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, nu a fost
demonstrat să schimbe proprietă ţile farmacocinetice ale montelukast ului la subiec ţii sănătoşi cărora li s- a
administrat 10 mg montelukast zilnic. În baza studiilor efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici
umani s -a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt
inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul
terapeutic al montelu kastului este minimă.
Eliminare
Clearance- ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o administrare
orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regăsit în materiile fecale
într -un interval de 5 zile şi < 0,2%, în urină. Împreună cu biodisponibilitatea orală estimată a
montelukastului, aceasta indică o elim inare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe
cale biliară.
G rupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Nu s -au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi
sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor
Child -Pugh > 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administr area
dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care au
fost, de fapt, tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creştere a secreţiei de salivă, simptome
gastro -intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea
de > 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze
de 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice efectuate
la animale, montelukast nu a afectat fert ilitatea sau performanţa de reproducere la o expunere sistemică de
peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică clinică. Într -un studiu clinic cu privire la fertilitate
efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii co rporale a puilor acestora în
cazul administrării de doze de 200 mg/kg şi zi (> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice
efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele
de control, l a o expunere sistemică > 24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au
fost observate modificări la şobolani. S -a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este
excretat în laptele animalelor.
Nu s -au înregistrat de cese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică,
doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani ( 15000 mg/m
2 la şoareci şi
12
30000 mg/m2 la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la
adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la
doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ > 200 ori ex punerea sistemică).
În testele in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat efect mutagen
sau tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Hi droxipropilceluloză
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină
şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în plic din polietilenă/aluminiu/poliester:
Cutii cu 7, 20, 28 şi 30 plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti –Ploieşti Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti
România
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7309/201 5/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei – Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
