ASPIFOX 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ASPIFOX 75 mg comprimate gastrorezistente
ASPIFOX 100 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine acid acetilsalicilic 75 sau 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMĂ FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
75 mg: Comprimate gastrorezistente ovale, biconvexe, de culoare albă, cu dimensiuni de 9,2 × 5,2
mm.
100 mg: Comprimate gastrorezistente rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 7,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenţia secundară a infarctului miocardic.
- Prevenţia morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu angină pectorală stabilă.
- Antecedente de angină pectorală instabilă, cu excepţia fazei acute.
- Prevenţia ocluziei grefei după bypass coronarian (CABG).
- Angioplastie coronariană, exceptând faza acută.
- Prevenţia secundară a accidentelor cerebrale ischemice tranzitorii (AIT) şi a accidentelor
cerebrovasculare ischemice (ACI), după ce diagnosticul de hemoragie intracerebrală a fost
exclus.
ASPIFOX nu este recomandat în situaţii de urgenţă. Este restricţionat la prevenţia secundară în
tratament cronic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Prevenţia secundară a infarctului miocardic:
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
Prevenţia morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu angină pectorală stabilă:
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
Antecedente de angină pectorală instabilă, cu excepţia fazei acute:
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
2
Prevenirea ocluziei grefei după bypass coronarian (CABG):
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
Angioplastie coronariană, exceptând faza acută:
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
Prevenţia secundară a accidentelor cerebrale ischemice tranzitorii (AIT) şi a accidentelor
cerebrovasculare ischemice (ACI), după ce diagnosticul de hemoragie intracerebrală a fost exclus:
Doza recomandată este de 75-325 mg o dată pe zi.
Vârstnici
În general, acidul acetilsalicilic trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii vârstnici, care sunt mai
predispuşi la reacţii adverse. În absenţa insuficienţei severe renale sau hepatice, este recomandată doza
uzuală pentru adulţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Tratamentul trebuie revăzut la intervale regulate.
Copii şi adolescenţi
Acidul acetilsalicilic nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 16 ani, cu
excepţia indicaţiei medicale unde beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu suficient lichid (1/2 de pahar cu apă). Din cauza învelişului
gastrorezistent, comprimatele nu trebuie să fie sfărâmate, rupte sau mestecate deoarece învelişul
previne efecte iritante asupra stomacului.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic şi derivaţi sau la inhibitorii sintezei prostaglandinelor
(de exemplu anumiţi pacienţii astmatici care pot suferi o criză sau un leşin) sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1;
- Ulcer peptic activ sau antecedente de ulcer recurent şi/sau hemoragie gastrică/ intestinală, sau
alt tip de sângerare, cum sunt hemoragiile cerebrovasculare;
- Diateză hemoragică; coagulopatii cum sunt hemofilia şi trombocitopenia;
- Insuficienţă hepatică severă;
- Insuficienţă renală severă;
- Doze >100 mg/zi pe durata celui de-al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.4.6);
- Administrare de metotrexat în doze ≥15 mg/săptămână (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este indicată utilizarea ASPIFOX în scop antiinflamator/ analgezic/ antipiretic.
Recomandat pentru utilizare la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani. Acest medicament nu se
recomandă la copii/ adolescenţi cu vârsta sub 16 ani decât dacă beneficiile aşteptate depăşesc riscurile.
Acidul acetilsalicilic poate fi un factor ce contribuie la apariţia sindromului Reye la unii copii.
Există un risc crescut de hemoragie, în special pe durata sau după proceduri medicale (chiar şi în
cazuri de intervenţii minore, de exemplu extracţii dentare). A se utiliza cu precauţie înainte de
intervenţii chirurgicale, inclusiv extracţii dentare. Întreruperea temporară a tratamentului poate fi
necesară.
ASPIFOX nu este recomandat pe durata menoragiei deoarece poate intensifica sângerarea menstruală.
ASPIFOX trebuie utilizat cu prudenţă în cazuri de hipertensiune arterială şi când pacienţii au
antecedente de ulcer gastric sau duodenal, sau episoade hemoragice, sau urmează tratament cu
anticoagulante.
3
Pacienţii trebuie să raporteze medicului orice simptome de sângerări neobişnuite. Dacă apar sângerări
gastrointestinale sau ulcer, tratamentul trebuie întrerupt.
Acidul acetilsalicilic trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu funcţie renală sau hepatică moderat
afectată (contraindicat dacă este severă), sau la pacienţii care sunt deshidrataţi, deoarece utilizarea
AINS poate determina deteriorarea funcţiei renale. Trebuie efectuate periodic teste ale funcţiei
hepatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Acidul acetilsalicilic poate produce bronhospasm şi crize de astm sau alte reacţii de hipersensibilitate.
Factori de risc sunt astm bronşic preexistent, febra fânului, polipi nazali sau boli respiratorii cronice.
Acest lucru este valabil si pentru pacienţii care prezintă reacţii alergice la alte substanţe (de exemplu,
reacţii cutanate, mâncărimi sau urticarie).
Reacţii adverse grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, au fost raportate rareori în asociere cu
utilizarea acidului acetilsalicilic (vezi pct.4.8). ASPIFOX trebuie întrerupt la primele semne de erupţii
tranzitorii cutanate, leziuni ale mucoaselor sau alte semne de hipersensibilitate.
Pacienţii vârstnici sunt în special susceptibili la reactiile adverse ale AINS, inclusiv acidul
acetilsalicilic, în special sângerările gastrointestinale şi perforaţiile care pot fi letale (vezi pct. 4.2).
Când este necesar tratament prelungit, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic.
Tratamentul concomitent cu ASPIFOX şi alte medicamente care afectează homeostazia (de exemplu
anticoagulante cum este warfarina, medicamente antitrombotice şi antiplachetare, medicamente
antiinflamatoare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei) nu este recomandat decât dacă este
strict indicat, deoarece poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată
asocierea, se recomandă atenta monitorizare pentru semne de sângerare.
Se recomandă precauţie la pacienţii care primesc medicaţie concomitentă care poate creşte riscul de
ulcerare, cum sunt corticosteroizii orali, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoniei şi deferasirox (vezi
pct. 4.5).
Acidul acetilsalicilic în doze mici reduce excreţia de acid uric. Prin urmare, pacienţii care au excreţie
redusă a acidului uric pot suferi crize de gută (vezi pct. 4.5).
Riscul de apariţie a hipoglicemiei cu sulfoniluree şi insulină poate fi potenţat dacă se administrează o
doză în exces de ASPIFOX (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Metotrexat (utilizat în doze >15 mg/săptămână):
Asocierea de metrotexat şi acid acetilsalicilic creşte riscul de toxicitate hematologică a metrotrexatului
ca urmare a scăderii clearance-ului renal al metrotrexatului de către acidul acetilsalicilic. Prin urmare,
utilizarea concomitentă a metrotrexatului (în doze >15 mg/săptămână) cu ASPIFOX este
contraindicată (vezi pct.4.3).
Asocieri nerecomandate
Medicamente uricozurice, de exemplu probenecid
Salicilaţii reduc efectul probenecidului. Asocierea trebuie evitată.
Asocieri ce necesită precauţie în utilizare sau care trebuie avute în vedere
Anticoagulante, de exemplu cumarină, heparină, warfarină
Creşterea riscului de sângerare ca urmare a inhibării funcţiei trombocitare, afectării mucoasei
duodenale şi deplasării anticoagulantelor orale de la nivelul situsurilor de legare ale proteinelor
plasmatice. Timpul de sângerare trebuie monitorizat (vezi pct. 4.4).
4
Medicamente antiplachetare (de exemplu clopidogrel şi dipiridamol) şi inhibitori selectivi ai
recaptării a serotoninei (SSRI; cum sunt sertralina sau paroxetina)
Risc crescut de sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4).
Antidiabetice, de exemplu sulfoniluree
Salicilaţii pot creşte efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor.
Digoxină şi litiu
Acidul acetilsalicilic afectează excreţia renală a digoxinei şi litiului, ducând la creşterea concentraţiilor
plasmatice. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei şi litiului este recomandată la
iniţierea şi la finalul tratamentului cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Diuretice şi antihipertensive
AINS pot scădea efectul antihipertensiv al diureticelor sau al altor medicamente antihipertensive.
Similar altor AINS, administrarea concomitentă cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
creşte riscul de insuficienţă renală acută.
Diuretice: Risc de insuficienţă renală acută ca urmare a scăderii filtrării glomerulare prin scăderea
sintezei renale de prostaglandine. Este recomandată hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei
renale la începutul tratamentului.
Inhibitori de anhidrază carbonică (acetazolamidă)
Pot determina acidoză severă şi creşterea toxicităţii la nivelul sistemului nervos central.
Corticosteroizi sistemici
Riscul de ulceraţii gastrointestinale şi de sângerări poate fi crescut când sunt administraţi concomitent
corticosteroizi şi acid acetilsalicilic (vezi pct.4.4).
Metrotrexat (utilizat în doze <15 mg/săptămână)
Asocierea de metrotrexat şi acid acetilsalicilic poate creşte toxicitatea hematologică a metrotrexatului
ca urmare a scăderii clearace-ului renal al metrotrexatului de către acidul acetilsalicilic. Monitorizarea
săptămânală a numărului de celule sanguine trebuie realizată în primele săptămâni de tratament.
Monitorizare sporită trebuie asigurată chiar şi în cazul afectării moderate a funcţiei renale şi, de
asemenea, la vârstnici.
Alte AINS
Risc crescut de ulceraţii şi sângerări gastrointestinale datorită efectelor sinergice.
Ibuprofen
Date experimentale sugerează faptul că ibuprofenul poate inhiba efectele unor doze scăzute de acid
acetilsalicilic asupra agregării plachetare, când cele două medicamente sunt administrate concomitent.
Cu toate acestea, limitările acestor date şi nesiguranţa privind extrapolarea datelor ex vivo în situaţii
clinice implică faptul că nu pot fi trase concluzii ferme pentru utilizarea regulată a ibuprofenului, şi
niciun efect relevant clinic nu poate fi considerat probabil pentru utilizarea ocazională a ibuprofenului
(vezi pct. 5.1).
Ciclosporină, tacrolimus
Utilizarea concomitentă a AINS cu ciclosporină sau tacrolimus poate creşte efectul nefrotoxic al
ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată în caz de utilizare concomitentă a
acestora cu acid acetilsalicilic.
Valproat
S-a raportat că acidul acetilsalicilic scade legarea valproatului de albuminele plasmatice, prin aceasta
crescând concentraţiile sale plasmatice libere la starea de echilibru.
Fenitoina
5
Salicilaţii diminuează legarea fenitoinei de albuminele plasmatice. Aceasta poate determina scăderea
concentraţiilor plasmatice totale ale fenitoinei, însă creşte fracţia liberă a fenitoinei. Concentraţiile
fenitoinei nelegate, şi prin urmare efectul terapeutic, nu par semnificativ modificate.
Alcool etilic
Administrarea concomitentă de alcool etilic şi acid acetilsalicilic creşte riscul de sângerări
gastrointestinale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Doze mici (până la 100 mg/zi):
Studiile clinice indică faptul că doze până la 100 mg/zi, utilizate în cazuri obstetricale specifice, care
necesită monitorizare specializată, par sigure.
Doze de 100-500 mg/zi
Nu există suficientă experienţă clinică privind utilizarea dozelor peste 100 mg/zi până la 500 mg/zi.
Prin urmare, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg/zi sau mai mult se aplică de asemenea
pentru aceast nivel de dozaj.
Doze de 500 mg/zi şi mai mult
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina şi/ sau dezvoltarea embrionară/ fetală.
Date din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort şi de malformaţii cardiace şi
laparoschizis după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii.
Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1%, până la aproximativ
1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea
inhibitorilor de sinteză a prostaglandinelor a dus la eşecul pre- şi post-implantărilor şi la letalitate
embrio-fetală. În plus, la animalele tratate în perioada organogenezei cu inhibitori ai sintezei
prostaglandinelor, a fost raportată creşterea incidenţei diferitelor malformaţii, inclusiv cardiovasculare.
Pe durata primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, acidul acetilsalicilic nu trebuie administrat
decât dacă este strict necesar. Dacă acidul acetilsalicilic este utilizat de o femeie ce aşteaptă să
procreeze, sau pe durata primului sau celui de-al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai
scăzută, iar durata tratamentului să fie cât mai scurtă posibil.
Pe durata celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune
fătul la:
- toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a ductului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
- disfuncţie renală, care poate progresa spre insuficienţă renală cu oligo-hidroamnios;
iar mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:
- o posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant plachetar ce poate apărea şi
la doze foarte mici;
- inhibarea contracţiilor uterine, ducând la naştere întârziată sau prelungită.
În consecinţă, acidul acetilsalicilic la doze de 100 mg/zi sau mai mari este contraindicat în timpul celui
de-al treilea trimestru de sarcină.
Alăptare
Doze mici de salicilaţi şi de metaboliţi ai acestora se excretă în laptele matern. Deoarece până în
prezent nu au fost raportate reacţii adverse asupra fătului, utilizarea pe termen scurt a dozelor
recomandate nu necesită întreruperea alăptării. În cazuri de utilizare pe termen lung şi/sau de
administrare în doze mari, alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6
Nu s-au efectuat studii asupra Aspifox privind abilitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe
baza proprietăţilor farmacodinamice şi reacţiilor adverse ale acidului acetilsalicilic, nu se aşteaptă
nicio influenţă asupra capacităţii de reacţie şi asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt grupate pe baza clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
În cadrul acestei clasificări, frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000)
şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente
Tendinţă de sângerare prelungită
Rare
Trombocitopenie, granulocitoză, anemie aplastică
Cu frecvenţă necunoscută
Cazuri de sângerare cu prelungirea timpului de sângerare, cum
sunt epistaxis, gingivoragii. Simptomele pot persista o
perioadă de 4-8 zile după întreruperea tratamentului cu acid
acetilsalicilic. Prin urmare, poate creşte riscul de sângerare în
timpul intervenţiilor chirurgicale.
Sângerări gastrointestinale macroscopice (hematemeză,
melenă) sau oculte, care pot avea ca rezultat anemie feriprivă
(mai frecvent la doze mari).
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare
Reacţii de hipersensibilitate, angioedem, edem alergic, reacţii
anafilactice, inclusiv şoc.
Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă necunoscută
Hiperuricemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare
Hemoragie intracraniană
Cu frecvenţă necunoscută
Cefalee, vertij
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută
Hipoacuzie, tinitus
Tulburări vasculare Rare
Vasculită hemoragică
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente
Rinită, dispnee
Rare
Bronhospasm, crize de astm bronşic
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Rare
Menoragie
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
7
Dispepsie
Rare
Hemoragie gastrointestinală severă, greaţă, vărsături
Cu frecvenţă necunoscută
Ulcer gastric sau duodenal şi perforaţie
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente
Urticarie
Rare
Sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell, purpură, eritem
nodos, eritem polimorf
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Cu frecvenţă necunoscută
Funcţie renală afectată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată, prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Cu toate că sunt implicate variaţii inter-individuale considerabile, se poate considera că doza toxică
este de aproximativ 200 mg/kg la adulţi şi 100 mg/kg la copii şi adolescenţi. Doza letală de acid
acetilsalicilic este de 25-30 de grame. Concentraţii plasmatice de salicilat peste 300 mg/l indică
intoxicaţie. Concentraţii plasmatice peste 500 mg/l la adulţi şi 300 mg/l la copii şi adolescenţi, în
general cauzează toxicitate severă. Supradozajul poate fi nociv pentru pacienţii vârstnici şi în special
pentru copiii mici (supradozajul terapeutic sau intoxicaţiile accidentale frecvente pot fi letale).
Simptome de intoxicaţie moderată
Tinitus, tulburări ale auzului, cefalee, vertij, confuzie şi simptome gastrointestinale (greaţă, vărsături şi
dureri abdominale).
Simptome de intoxicaţie severă
Simptomele sunt corelate cu dezechilibrul acido-bazic. În prima fază apare hiperventilaţia, care
determină alcaloză respiratorie. Acidoza respiratorie rezultă ca urmare a supresiei centrului respirator.
În plus, acidoza metabolică apare ca rezultat al prezenţei salicilatului.
Deoarece adesea copiii mici nu sunt examinaţi până nu ajung la un stadiu avansat al intoxicaţiei, ei se
prezintă de obicei în stadiul cu acidoză.
Mai mult, următoarele simptome pot să apară: hipertermie şi transpiraţii, ducând la deshidratare:
senzaţie de agitaţie, convulsii, halucinaţii şi hipoglicemie. Deprimarea activităţii sistemului nervos
poate cauza comă, colaps cardiovascular şi stop respirator.
Tratamentul supradozajului
Dacă a fost ingerată o doză toxică, este necesară spitalizarea. În caz de intoxicaţie moderată, trebuie
încercată inducerea vărsăturilor.
8
Dacă acest procedeu eşuează, trebuie încercat lavajul gastric în prima oră de la ingestia unei cantităţi
substanţiale de medicament. Ulterior se administrează cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu
(laxativ).
Cărbunele activat trebuie administrat în doză unică (50 g pentru un adult, 1g/kg corp pentru un copil
până la 12 ani).
Alcalinizarea urinei (250 mmol NaHCO
3, timp de trei ore) în timp ce este verificată valoarea pH-ului
urinar.
În caz de intoxicaţie severă, este preferată hemodializa.
Alte simptome vor fi tratate simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, exclusiv heparină; codul ATC:
B01AC06.
Acidul acetilsalicilic inhibă activarea plachetară: blocând prin acetilare ciclooxigenaza plachetară,
inhibă sinteza tromboxanului A
2, o substanţă naturală cu rol activator, eliberată de trombocite şi care
ar putea avea un rol în complicaţiile leziunilor ateromatoase.
Inhibarea sintezei TXA2 este ireversibilă deoarece trombocitele, care nu au nucleu, nu pot sintetiza de
novo ciclooxigenază (din cauza lipsei capacităţii de sinteză a proteinelor), aceasta fiind acetilată de
acidul acetilsalicilic.
Administrarea repetată a dozelor cuprinse între 20 şi 325 mg determină inhibarea activităţii enzimatice
în proporţie de 30 până la 95%. Datorită naturii ireversibile a legăturilor, efectul persistă pe durata
perioadei de viaţă a trombocitelor (7-10 zile). Efectul inhibitor nu dispare pe parcursul tratamentului
prelungit, iar activitatea enzimatică este restabilită gradat, după reînnoirea trombocitelor, la 24-48 h
după întreruperea tratamentului.
Acidul acetilsalicilic prelungeşte timpul de sângerare cu o medie de 50-100%, însă pot fi observate
variaţii individuale.
Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic
asupra agregării plachetare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
Într-unul din studii, atunci când o singură doză de ibuprofen 400 mg a fost administrată cu 8 ore
înainte de sau la 30 de minute după administrarea de acid acetilsalicilic (81 mg) într-o formă
farmaceutică cu eliberarea imediată, a apărut o scădere a efectului acidului acetilsalicilic asupra
formării tromboxanului sau a agregării plachetare. Cu toate acestea, deoarece informaţiile sunt
limitate, iar extrapolările datelor ex vivo la situaţiile clinice sunt nesigure, nu poate fi formulată o
concluzie fermă pentru utilizarea regulată a ibuprofenului şi este puţin probabil să apară un efect
relevant clinic în cazul utilizării ocazionale a ibuprofenului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid şi complet din tractul gastrointestinal.
Segmentul proximal al intestinului subţire este principala zonă de absorbţie. Cu toate acestea, o
cantitate semnificativă din doză este deja hidrolizată la acid salicilic în peretele intestinal în cursul
procesului de absorbţie. Amplitudinea procesului de hidroliză depinde de rata absorbţiei.
După administrarea în condiţii de repaus alimentar a comprimatelor gastrorezistente de ASPIFOX,
valorile plasmatice maxime de acid acetilsalicilic şi acid salicilic sunt atinse după 5 ore şi, respectiv, 6
ore. Dacă comprimatele sunt luate cu alimente, valorile plasmatice maxime sunt atinse cu aproximativ
3 ore mai târziu decât după administrarea în condiţii de repaus alimentar.
Distribuţie
9
Acidul acetilsalicilic, precum şi principalul său metabolit, acidul salicilic, sunt extensiv legaţi de
proteinele plasmatice, în special de albumină, şi se distribuie rapid în tot organismul. Gradul de legare
al acidului salicilic de proteinele plasmatice depinde foarte mult atât de concentraţia acidului salicilic,
cât şi de concentraţiile albuminei. Volumul de distribuţie al acidului acetilsalicilic este de aproximativ
0,16 l/kg corp. Acidul salicilic difuzează lent în lichidul sinovial, traversează bariera placentară şi
trece în laptele matern.
Biotransformare
Acidul acetilsalicilic este rapid metabolizat în acid salicilic, având un timp de înjumătăţire plasmatică
de 15-30 minute. Ulterior, acidul salicilic este transformat predominant în glicină şi conjugaţi de acid
glucuronic, şi în mai mică măsură în acid gentizic.
Cinetica eliminării acidului salicilic este dependentă de doză, deoarece metabolizarea sa este limitată
de capacitatea enzimelor hepatice. Ca urmare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază
şi este de 2-3 ore pentru doze mici, 12 pentru doze analgezice uzuale şi 15-30 de ore pentru doze înalt
terapeutice sau intoxicaţie.
Eliminare
Acidul salicilic şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal pe cale renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul nonclinic de siguranţă al acidului acetilsalicilic este bine documentat.
În studiile experimentale la animale, salicilaţii nu au dovedit altă afectare a organelor în afară de
afectarea renală.
În studiile la şobolani, au fost observate efecte fetotoxice şi teratogene după administrarea acidului
acetilsalicilic în doze toxice materne. Relevanţa clinică este necunoscută deoarece dozele utilizate în
studiile non-clinice sunt mult mai mari (de cel puţin 7 ori) decât dozele maxime recomandate în
indicaţiile terapeutice cardiovasculare.
Acidul acetil salicilic a fost investigat in extenso referitor la efectele mutagene şi carcinogene.
Rezultatele în totalitate nu au relevat semne de efecte mutagene sau carcinogene în studiile la şoareci
şi şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic
Film
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), dispersie 30%
Polisorbat 80
Laurilsulfat de sodiu
Trietilcitrat
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
10
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister - A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Flacon - A se păstra la temperaturi sub 25°C, flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (PVC/Al)
Flacon cu comprimate (PEID) cu capac din plastic (PEJD)
Flacon cu comprimate (PEJD) cu capac din plastic (PP)
Mărimea ambalajelor:
Blistere: 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 comprimate gastrorezistente.
Flacoane cu comprimate: 10, 30, 50, 100, 500 comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörðdur
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8983/2016/01-19
8984/2016/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ASPIFOX 75 mg comprimate gastrorezistente
ASPIFOX 100 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine acid acetilsalicilic 75 sau 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMĂ FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
75 mg: Comprimate gastrorezistente ovale, biconvexe, de culoare albă, cu dimensiuni de 9,2 × 5,2
mm.
100 mg: Comprimate gastrorezistente rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 7,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenţia secundară a infarctului miocardic.
- Prevenţia morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu angină pectorală stabilă.
- Antecedente de angină pectorală instabilă, cu excepţia fazei acute.
- Prevenţia ocluziei grefei după bypass coronarian (CABG).
- Angioplastie coronariană, exceptând faza acută.
- Prevenţia secundară a accidentelor cerebrale ischemice tranzitorii (AIT) şi a accidentelor
cerebrovasculare ischemice (ACI), după ce diagnosticul de hemoragie intracerebrală a fost
exclus.
ASPIFOX nu este recomandat în situaţii de urgenţă. Este restricţionat la prevenţia secundară în
tratament cronic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Prevenţia secundară a infarctului miocardic:
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
Prevenţia morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu angină pectorală stabilă:
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
Antecedente de angină pectorală instabilă, cu excepţia fazei acute:
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
2
Prevenirea ocluziei grefei după bypass coronarian (CABG):
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
Angioplastie coronariană, exceptând faza acută:
Doza recomandată este de 75-160 mg o dată pe zi.
Prevenţia secundară a accidentelor cerebrale ischemice tranzitorii (AIT) şi a accidentelor
cerebrovasculare ischemice (ACI), după ce diagnosticul de hemoragie intracerebrală a fost exclus:
Doza recomandată este de 75-325 mg o dată pe zi.
Vârstnici
În general, acidul acetilsalicilic trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii vârstnici, care sunt mai
predispuşi la reacţii adverse. În absenţa insuficienţei severe renale sau hepatice, este recomandată doza
uzuală pentru adulţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Tratamentul trebuie revăzut la intervale regulate.
Copii şi adolescenţi
Acidul acetilsalicilic nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 16 ani, cu
excepţia indicaţiei medicale unde beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu suficient lichid (1/2 de pahar cu apă). Din cauza învelişului
gastrorezistent, comprimatele nu trebuie să fie sfărâmate, rupte sau mestecate deoarece învelişul
previne efecte iritante asupra stomacului.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic şi derivaţi sau la inhibitorii sintezei prostaglandinelor
(de exemplu anumiţi pacienţii astmatici care pot suferi o criză sau un leşin) sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1;
- Ulcer peptic activ sau antecedente de ulcer recurent şi/sau hemoragie gastrică/ intestinală, sau
alt tip de sângerare, cum sunt hemoragiile cerebrovasculare;
- Diateză hemoragică; coagulopatii cum sunt hemofilia şi trombocitopenia;
- Insuficienţă hepatică severă;
- Insuficienţă renală severă;
- Doze >100 mg/zi pe durata celui de-al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.4.6);
- Administrare de metotrexat în doze ≥15 mg/săptămână (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu este indicată utilizarea ASPIFOX în scop antiinflamator/ analgezic/ antipiretic.
Recomandat pentru utilizare la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 16 ani. Acest medicament nu se
recomandă la copii/ adolescenţi cu vârsta sub 16 ani decât dacă beneficiile aşteptate depăşesc riscurile.
Acidul acetilsalicilic poate fi un factor ce contribuie la apariţia sindromului Reye la unii copii.
Există un risc crescut de hemoragie, în special pe durata sau după proceduri medicale (chiar şi în
cazuri de intervenţii minore, de exemplu extracţii dentare). A se utiliza cu precauţie înainte de
intervenţii chirurgicale, inclusiv extracţii dentare. Întreruperea temporară a tratamentului poate fi
necesară.
ASPIFOX nu este recomandat pe durata menoragiei deoarece poate intensifica sângerarea menstruală.
ASPIFOX trebuie utilizat cu prudenţă în cazuri de hipertensiune arterială şi când pacienţii au
antecedente de ulcer gastric sau duodenal, sau episoade hemoragice, sau urmează tratament cu
anticoagulante.
3
Pacienţii trebuie să raporteze medicului orice simptome de sângerări neobişnuite. Dacă apar sângerări
gastrointestinale sau ulcer, tratamentul trebuie întrerupt.
Acidul acetilsalicilic trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu funcţie renală sau hepatică moderat
afectată (contraindicat dacă este severă), sau la pacienţii care sunt deshidrataţi, deoarece utilizarea
AINS poate determina deteriorarea funcţiei renale. Trebuie efectuate periodic teste ale funcţiei
hepatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Acidul acetilsalicilic poate produce bronhospasm şi crize de astm sau alte reacţii de hipersensibilitate.
Factori de risc sunt astm bronşic preexistent, febra fânului, polipi nazali sau boli respiratorii cronice.
Acest lucru este valabil si pentru pacienţii care prezintă reacţii alergice la alte substanţe (de exemplu,
reacţii cutanate, mâncărimi sau urticarie).
Reacţii adverse grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, au fost raportate rareori în asociere cu
utilizarea acidului acetilsalicilic (vezi pct.4.8). ASPIFOX trebuie întrerupt la primele semne de erupţii
tranzitorii cutanate, leziuni ale mucoaselor sau alte semne de hipersensibilitate.
Pacienţii vârstnici sunt în special susceptibili la reactiile adverse ale AINS, inclusiv acidul
acetilsalicilic, în special sângerările gastrointestinale şi perforaţiile care pot fi letale (vezi pct. 4.2).
Când este necesar tratament prelungit, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic.
Tratamentul concomitent cu ASPIFOX şi alte medicamente care afectează homeostazia (de exemplu
anticoagulante cum este warfarina, medicamente antitrombotice şi antiplachetare, medicamente
antiinflamatoare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei) nu este recomandat decât dacă este
strict indicat, deoarece poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată
asocierea, se recomandă atenta monitorizare pentru semne de sângerare.
Se recomandă precauţie la pacienţii care primesc medicaţie concomitentă care poate creşte riscul de
ulcerare, cum sunt corticosteroizii orali, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoniei şi deferasirox (vezi
pct. 4.5).
Acidul acetilsalicilic în doze mici reduce excreţia de acid uric. Prin urmare, pacienţii care au excreţie
redusă a acidului uric pot suferi crize de gută (vezi pct. 4.5).
Riscul de apariţie a hipoglicemiei cu sulfoniluree şi insulină poate fi potenţat dacă se administrează o
doză în exces de ASPIFOX (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate
Metotrexat (utilizat în doze >15 mg/săptămână):
Asocierea de metrotexat şi acid acetilsalicilic creşte riscul de toxicitate hematologică a metrotrexatului
ca urmare a scăderii clearance-ului renal al metrotrexatului de către acidul acetilsalicilic. Prin urmare,
utilizarea concomitentă a metrotrexatului (în doze >15 mg/săptămână) cu ASPIFOX este
contraindicată (vezi pct.4.3).
Asocieri nerecomandate
Medicamente uricozurice, de exemplu probenecid
Salicilaţii reduc efectul probenecidului. Asocierea trebuie evitată.
Asocieri ce necesită precauţie în utilizare sau care trebuie avute în vedere
Anticoagulante, de exemplu cumarină, heparină, warfarină
Creşterea riscului de sângerare ca urmare a inhibării funcţiei trombocitare, afectării mucoasei
duodenale şi deplasării anticoagulantelor orale de la nivelul situsurilor de legare ale proteinelor
plasmatice. Timpul de sângerare trebuie monitorizat (vezi pct. 4.4).
4
Medicamente antiplachetare (de exemplu clopidogrel şi dipiridamol) şi inhibitori selectivi ai
recaptării a serotoninei (SSRI; cum sunt sertralina sau paroxetina)
Risc crescut de sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4).
Antidiabetice, de exemplu sulfoniluree
Salicilaţii pot creşte efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor.
Digoxină şi litiu
Acidul acetilsalicilic afectează excreţia renală a digoxinei şi litiului, ducând la creşterea concentraţiilor
plasmatice. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei şi litiului este recomandată la
iniţierea şi la finalul tratamentului cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Diuretice şi antihipertensive
AINS pot scădea efectul antihipertensiv al diureticelor sau al altor medicamente antihipertensive.
Similar altor AINS, administrarea concomitentă cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
creşte riscul de insuficienţă renală acută.
Diuretice: Risc de insuficienţă renală acută ca urmare a scăderii filtrării glomerulare prin scăderea
sintezei renale de prostaglandine. Este recomandată hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei
renale la începutul tratamentului.
Inhibitori de anhidrază carbonică (acetazolamidă)
Pot determina acidoză severă şi creşterea toxicităţii la nivelul sistemului nervos central.
Corticosteroizi sistemici
Riscul de ulceraţii gastrointestinale şi de sângerări poate fi crescut când sunt administraţi concomitent
corticosteroizi şi acid acetilsalicilic (vezi pct.4.4).
Metrotrexat (utilizat în doze <15 mg/săptămână)
Asocierea de metrotrexat şi acid acetilsalicilic poate creşte toxicitatea hematologică a metrotrexatului
ca urmare a scăderii clearace-ului renal al metrotrexatului de către acidul acetilsalicilic. Monitorizarea
săptămânală a numărului de celule sanguine trebuie realizată în primele săptămâni de tratament.
Monitorizare sporită trebuie asigurată chiar şi în cazul afectării moderate a funcţiei renale şi, de
asemenea, la vârstnici.
Alte AINS
Risc crescut de ulceraţii şi sângerări gastrointestinale datorită efectelor sinergice.
Ibuprofen
Date experimentale sugerează faptul că ibuprofenul poate inhiba efectele unor doze scăzute de acid
acetilsalicilic asupra agregării plachetare, când cele două medicamente sunt administrate concomitent.
Cu toate acestea, limitările acestor date şi nesiguranţa privind extrapolarea datelor ex vivo în situaţii
clinice implică faptul că nu pot fi trase concluzii ferme pentru utilizarea regulată a ibuprofenului, şi
niciun efect relevant clinic nu poate fi considerat probabil pentru utilizarea ocazională a ibuprofenului
(vezi pct. 5.1).
Ciclosporină, tacrolimus
Utilizarea concomitentă a AINS cu ciclosporină sau tacrolimus poate creşte efectul nefrotoxic al
ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată în caz de utilizare concomitentă a
acestora cu acid acetilsalicilic.
Valproat
S-a raportat că acidul acetilsalicilic scade legarea valproatului de albuminele plasmatice, prin aceasta
crescând concentraţiile sale plasmatice libere la starea de echilibru.
Fenitoina
5
Salicilaţii diminuează legarea fenitoinei de albuminele plasmatice. Aceasta poate determina scăderea
concentraţiilor plasmatice totale ale fenitoinei, însă creşte fracţia liberă a fenitoinei. Concentraţiile
fenitoinei nelegate, şi prin urmare efectul terapeutic, nu par semnificativ modificate.
Alcool etilic
Administrarea concomitentă de alcool etilic şi acid acetilsalicilic creşte riscul de sângerări
gastrointestinale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Doze mici (până la 100 mg/zi):
Studiile clinice indică faptul că doze până la 100 mg/zi, utilizate în cazuri obstetricale specifice, care
necesită monitorizare specializată, par sigure.
Doze de 100-500 mg/zi
Nu există suficientă experienţă clinică privind utilizarea dozelor peste 100 mg/zi până la 500 mg/zi.
Prin urmare, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg/zi sau mai mult se aplică de asemenea
pentru aceast nivel de dozaj.
Doze de 500 mg/zi şi mai mult
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina şi/ sau dezvoltarea embrionară/ fetală.
Date din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort şi de malformaţii cardiace şi
laparoschizis după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii.
Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1%, până la aproximativ
1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea
inhibitorilor de sinteză a prostaglandinelor a dus la eşecul pre- şi post-implantărilor şi la letalitate
embrio-fetală. În plus, la animalele tratate în perioada organogenezei cu inhibitori ai sintezei
prostaglandinelor, a fost raportată creşterea incidenţei diferitelor malformaţii, inclusiv cardiovasculare.
Pe durata primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, acidul acetilsalicilic nu trebuie administrat
decât dacă este strict necesar. Dacă acidul acetilsalicilic este utilizat de o femeie ce aşteaptă să
procreeze, sau pe durata primului sau celui de-al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai
scăzută, iar durata tratamentului să fie cât mai scurtă posibil.
Pe durata celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune
fătul la:
- toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a ductului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
- disfuncţie renală, care poate progresa spre insuficienţă renală cu oligo-hidroamnios;
iar mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:
- o posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant plachetar ce poate apărea şi
la doze foarte mici;
- inhibarea contracţiilor uterine, ducând la naştere întârziată sau prelungită.
În consecinţă, acidul acetilsalicilic la doze de 100 mg/zi sau mai mari este contraindicat în timpul celui
de-al treilea trimestru de sarcină.
Alăptare
Doze mici de salicilaţi şi de metaboliţi ai acestora se excretă în laptele matern. Deoarece până în
prezent nu au fost raportate reacţii adverse asupra fătului, utilizarea pe termen scurt a dozelor
recomandate nu necesită întreruperea alăptării. În cazuri de utilizare pe termen lung şi/sau de
administrare în doze mari, alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6
Nu s-au efectuat studii asupra Aspifox privind abilitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe
baza proprietăţilor farmacodinamice şi reacţiilor adverse ale acidului acetilsalicilic, nu se aşteaptă
nicio influenţă asupra capacităţii de reacţie şi asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt grupate pe baza clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
În cadrul acestei clasificări, frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000)
şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente
Tendinţă de sângerare prelungită
Rare
Trombocitopenie, granulocitoză, anemie aplastică
Cu frecvenţă necunoscută
Cazuri de sângerare cu prelungirea timpului de sângerare, cum
sunt epistaxis, gingivoragii. Simptomele pot persista o
perioadă de 4-8 zile după întreruperea tratamentului cu acid
acetilsalicilic. Prin urmare, poate creşte riscul de sângerare în
timpul intervenţiilor chirurgicale.
Sângerări gastrointestinale macroscopice (hematemeză,
melenă) sau oculte, care pot avea ca rezultat anemie feriprivă
(mai frecvent la doze mari).
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare
Reacţii de hipersensibilitate, angioedem, edem alergic, reacţii
anafilactice, inclusiv şoc.
Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă necunoscută
Hiperuricemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare
Hemoragie intracraniană
Cu frecvenţă necunoscută
Cefalee, vertij
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută
Hipoacuzie, tinitus
Tulburări vasculare Rare
Vasculită hemoragică
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente
Rinită, dispnee
Rare
Bronhospasm, crize de astm bronşic
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Rare
Menoragie
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
7
Dispepsie
Rare
Hemoragie gastrointestinală severă, greaţă, vărsături
Cu frecvenţă necunoscută
Ulcer gastric sau duodenal şi perforaţie
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută
Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente
Urticarie
Rare
Sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell, purpură, eritem
nodos, eritem polimorf
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Cu frecvenţă necunoscută
Funcţie renală afectată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată, prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Cu toate că sunt implicate variaţii inter-individuale considerabile, se poate considera că doza toxică
este de aproximativ 200 mg/kg la adulţi şi 100 mg/kg la copii şi adolescenţi. Doza letală de acid
acetilsalicilic este de 25-30 de grame. Concentraţii plasmatice de salicilat peste 300 mg/l indică
intoxicaţie. Concentraţii plasmatice peste 500 mg/l la adulţi şi 300 mg/l la copii şi adolescenţi, în
general cauzează toxicitate severă. Supradozajul poate fi nociv pentru pacienţii vârstnici şi în special
pentru copiii mici (supradozajul terapeutic sau intoxicaţiile accidentale frecvente pot fi letale).
Simptome de intoxicaţie moderată
Tinitus, tulburări ale auzului, cefalee, vertij, confuzie şi simptome gastrointestinale (greaţă, vărsături şi
dureri abdominale).
Simptome de intoxicaţie severă
Simptomele sunt corelate cu dezechilibrul acido-bazic. În prima fază apare hiperventilaţia, care
determină alcaloză respiratorie. Acidoza respiratorie rezultă ca urmare a supresiei centrului respirator.
În plus, acidoza metabolică apare ca rezultat al prezenţei salicilatului.
Deoarece adesea copiii mici nu sunt examinaţi până nu ajung la un stadiu avansat al intoxicaţiei, ei se
prezintă de obicei în stadiul cu acidoză.
Mai mult, următoarele simptome pot să apară: hipertermie şi transpiraţii, ducând la deshidratare:
senzaţie de agitaţie, convulsii, halucinaţii şi hipoglicemie. Deprimarea activităţii sistemului nervos
poate cauza comă, colaps cardiovascular şi stop respirator.
Tratamentul supradozajului
Dacă a fost ingerată o doză toxică, este necesară spitalizarea. În caz de intoxicaţie moderată, trebuie
încercată inducerea vărsăturilor.
8
Dacă acest procedeu eşuează, trebuie încercat lavajul gastric în prima oră de la ingestia unei cantităţi
substanţiale de medicament. Ulterior se administrează cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu
(laxativ).
Cărbunele activat trebuie administrat în doză unică (50 g pentru un adult, 1g/kg corp pentru un copil
până la 12 ani).
Alcalinizarea urinei (250 mmol NaHCO
3, timp de trei ore) în timp ce este verificată valoarea pH-ului
urinar.
În caz de intoxicaţie severă, este preferată hemodializa.
Alte simptome vor fi tratate simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, exclusiv heparină; codul ATC:
B01AC06.
Acidul acetilsalicilic inhibă activarea plachetară: blocând prin acetilare ciclooxigenaza plachetară,
inhibă sinteza tromboxanului A
2, o substanţă naturală cu rol activator, eliberată de trombocite şi care
ar putea avea un rol în complicaţiile leziunilor ateromatoase.
Inhibarea sintezei TXA2 este ireversibilă deoarece trombocitele, care nu au nucleu, nu pot sintetiza de
novo ciclooxigenază (din cauza lipsei capacităţii de sinteză a proteinelor), aceasta fiind acetilată de
acidul acetilsalicilic.
Administrarea repetată a dozelor cuprinse între 20 şi 325 mg determină inhibarea activităţii enzimatice
în proporţie de 30 până la 95%. Datorită naturii ireversibile a legăturilor, efectul persistă pe durata
perioadei de viaţă a trombocitelor (7-10 zile). Efectul inhibitor nu dispare pe parcursul tratamentului
prelungit, iar activitatea enzimatică este restabilită gradat, după reînnoirea trombocitelor, la 24-48 h
după întreruperea tratamentului.
Acidul acetilsalicilic prelungeşte timpul de sângerare cu o medie de 50-100%, însă pot fi observate
variaţii individuale.
Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic
asupra agregării plachetare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
Într-unul din studii, atunci când o singură doză de ibuprofen 400 mg a fost administrată cu 8 ore
înainte de sau la 30 de minute după administrarea de acid acetilsalicilic (81 mg) într-o formă
farmaceutică cu eliberarea imediată, a apărut o scădere a efectului acidului acetilsalicilic asupra
formării tromboxanului sau a agregării plachetare. Cu toate acestea, deoarece informaţiile sunt
limitate, iar extrapolările datelor ex vivo la situaţiile clinice sunt nesigure, nu poate fi formulată o
concluzie fermă pentru utilizarea regulată a ibuprofenului şi este puţin probabil să apară un efect
relevant clinic în cazul utilizării ocazionale a ibuprofenului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid şi complet din tractul gastrointestinal.
Segmentul proximal al intestinului subţire este principala zonă de absorbţie. Cu toate acestea, o
cantitate semnificativă din doză este deja hidrolizată la acid salicilic în peretele intestinal în cursul
procesului de absorbţie. Amplitudinea procesului de hidroliză depinde de rata absorbţiei.
După administrarea în condiţii de repaus alimentar a comprimatelor gastrorezistente de ASPIFOX,
valorile plasmatice maxime de acid acetilsalicilic şi acid salicilic sunt atinse după 5 ore şi, respectiv, 6
ore. Dacă comprimatele sunt luate cu alimente, valorile plasmatice maxime sunt atinse cu aproximativ
3 ore mai târziu decât după administrarea în condiţii de repaus alimentar.
Distribuţie
9
Acidul acetilsalicilic, precum şi principalul său metabolit, acidul salicilic, sunt extensiv legaţi de
proteinele plasmatice, în special de albumină, şi se distribuie rapid în tot organismul. Gradul de legare
al acidului salicilic de proteinele plasmatice depinde foarte mult atât de concentraţia acidului salicilic,
cât şi de concentraţiile albuminei. Volumul de distribuţie al acidului acetilsalicilic este de aproximativ
0,16 l/kg corp. Acidul salicilic difuzează lent în lichidul sinovial, traversează bariera placentară şi
trece în laptele matern.
Biotransformare
Acidul acetilsalicilic este rapid metabolizat în acid salicilic, având un timp de înjumătăţire plasmatică
de 15-30 minute. Ulterior, acidul salicilic este transformat predominant în glicină şi conjugaţi de acid
glucuronic, şi în mai mică măsură în acid gentizic.
Cinetica eliminării acidului salicilic este dependentă de doză, deoarece metabolizarea sa este limitată
de capacitatea enzimelor hepatice. Ca urmare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază
şi este de 2-3 ore pentru doze mici, 12 pentru doze analgezice uzuale şi 15-30 de ore pentru doze înalt
terapeutice sau intoxicaţie.
Eliminare
Acidul salicilic şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal pe cale renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul nonclinic de siguranţă al acidului acetilsalicilic este bine documentat.
În studiile experimentale la animale, salicilaţii nu au dovedit altă afectare a organelor în afară de
afectarea renală.
În studiile la şobolani, au fost observate efecte fetotoxice şi teratogene după administrarea acidului
acetilsalicilic în doze toxice materne. Relevanţa clinică este necunoscută deoarece dozele utilizate în
studiile non-clinice sunt mult mai mari (de cel puţin 7 ori) decât dozele maxime recomandate în
indicaţiile terapeutice cardiovasculare.
Acidul acetil salicilic a fost investigat in extenso referitor la efectele mutagene şi carcinogene.
Rezultatele în totalitate nu au relevat semne de efecte mutagene sau carcinogene în studiile la şoareci
şi şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 102
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Acid stearic
Film
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), dispersie 30%
Polisorbat 80
Laurilsulfat de sodiu
Trietilcitrat
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
10
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister - A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Flacon - A se păstra la temperaturi sub 25°C, flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (PVC/Al)
Flacon cu comprimate (PEID) cu capac din plastic (PEJD)
Flacon cu comprimate (PEJD) cu capac din plastic (PP)
Mărimea ambalajelor:
Blistere: 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 comprimate gastrorezistente.
Flacoane cu comprimate: 10, 30, 50, 100, 500 comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörðdur
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8983/2016/01-19
8984/2016/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
