GONAPEPTYL ZILNIC 0,1 mg/1 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare seringă preumplută a 1 ml soluţie injectabilă conţine acetat de triptorelină 100 micrograme
echivalent cu triptorelină bază liberă 95,6 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml este indicat pentru inhibarea şi prevenirea oscilaţiilor premature ale valorilor
hormonului luteinizant (LH), la femeile care urmează tratament prin hiperstimulare ovariană controlată
pentru tehnici de reproducere asistată (TRA).
În studiile clinice, Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml a fost utilizat în cicluri în care hormonul uman
foliculostimulant (FSH) recombinant şi urinar, precum şi gonadotrofina umană de menopauză (hMG) au fost
utilizate pentru stimulare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul poate fi început în faza foliculară incipientă (ziua 2 sau 3 a ciclului menstrual) sau în mijlocul
fazei luteale (ziua 21-23 a ciclului menstrual sau cu 5-7 zile înainte de debutul preconizat al menstrei).
Hiperstimularea ovariană controlată cu gonadotrofine trebuie începută după aproximativ 2-4 săptămâni de
tratament cu Gonapeptyl Zilnic. Răspunsul ovarian trebuie monitorizat clinic (inclusiv prin ecografie
ovariană efectuată independent sau în asociere cu măsurarea concentraţiilor de estradiol) şi doza de
gonadotrofine trebuie ajustată corespunzător. În momentul în care un număr adecvat de foliculi a atins o
dimensiune corespunzătoare, tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic şi gonadotrofină este oprit şi se administrează
o singură injecţie cu hCG pentru a induce maturarea foliculară finală. Dacă fenomenul de inhibare nu este
confirmat după 4 săptămâni (determinat numai pe baza buletinelor ecografice evidenţiind un endometru
descuamat sau de preferinţă asociate cu măsurarea concentraţiilor de estradiol), trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic. Durata totală a tratamentului este, de obicei, cuprinsă între 4
şi 7 săptămâni. Atunci când se utilizează Gonapeptyl Zilnic, trebuie asigurat suportul fazei luteale, în
conformitate cu procedurile centrelor medicale de reproducere umană asistată.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
2
Nu există recomandări specifice privind dozele pentru subiecţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Un studiu
clinic a evidenţiat că riscul acumulării de triptorelină la pacientele cu insuficienţă hepatică şi renală severă
este mic (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Gonapeptyl Zilnic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi pentru indicaţia terapeutică: inhibarea
şi prevenirea oscilaţiilor premature ale valorilor hormonului luteinizant (LH), la femeile care urmează
tratament prin hiperstimulare ovariană controlată pentru tehnici de reproducere asistată (TRA).
Mod de administrare
Tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în
tratamentul infertilităţii. Gonapeptyl Zilnic este recomandat pentru administrare prin injectare subcutanată o
dată pe zi în peretele abdominal inferior. După prima administrare, se recomandă ca pacienta să rămână sub
supraveghere medicală timp de 30 de minute, pentru a se asigura că nu există nicio reacţie alergică/pseudo-
alergică la injectare. Facilităţi pentru tratamentul unor astfel de reacţii trebuie să fie imediat disponibile.
Următoarele injecţii pot fi auto-administrate, în măsura în care pacienta cunoaşte semnele şi simptomele care
pot indica hipersensibilitate, precum şi consecinţele unei asemenea reacţii şi necesitatea unei intervenţii
medicale imediate. Locul injectării trebuie schimbat cu regularitate pentru prevenirea lipoatrofiei. Pentru
instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml este contraindicat în caz de:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la hormonul eliberator de gonadotrofină (GnRH) sau la orice alt analog al GnRH
- Sarcină şi perioada de alăptare
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea agoniştilor GnRH poate cauza reducerea densităţii minerale osoase. La bărbaţi, datele preliminare
sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerală
osoasă.
Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacientelor cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoză (de
exemplu, abuz cronic de alcool etilic, fumătoare, tratament pe termen lung cu medicamente care reduc
densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivantele sau corticosteroizii, antecedente familiale de
osteoporoză, malnutriţie).
Scăderea densităţii minerale osoase
Este probabil ca utilizarea agoniştilor GnRH să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie cu
1% pe lună pe parcursul unei perioade de tratament de şase luni. Fiecare reducere cu 10% a densităţii
minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de producere a fracturilor.
Date disponibile în prezent sugerează că la majoritatea femeilor recuperarea pierderii osoase se produce după
oprirea tratamentului.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc pentru
osteoporoză (de exemplu, abuz cronic de alcool etilic, fumătoare, tratament îndelungat cu medicamente care
reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivantele sau corticosteroizii, antecedente familiale
de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervoasă). Deoarece este mai probabil ca reducerea
densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul cu triptorelină trebuie luat în
considerare în mod individual pentru fiecare pacientă în parte şi trebuie iniţiat doar dacă, în urma unei evaluări
foarte atente, se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în considerare măsuri
suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
Trebuie să se confirme absenţa sarcinii înainte de prescrierea triptorelinei.
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate dezvălui prezenţa unui adenom hipofizar cu celule
3
gonadotrofe necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Pacienţii care urmează tratament cu agonişti GnRH (cum este triptorelina) pot prezenta un risc crescut de
apariţie a depresiei (care poate fi severă). Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui risc şi trataţi
corespunzător dacă apar simptome de depresie.
Au fost raportate modificări de dispoziţie. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape
pe perioada tratamentului.
Stimularea ovariană trebuie efectuată sub supraveghere medicală strictă.
La pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică, triptorelina are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 7-8 ore, comparativ cu 3-5 ore la subiecţii sănătoşi. În ciuda acestei expuneri prelungite, este
puţin probabil ca triptorelina să fie prezentă în circulaţia sanguină în momentul embriotransferului.
O atenţie specială trebuie acordată femeilor care prezintă semne şi simptome de afecţiuni alergice active sau
antecedente cunoscute de predispoziţie la alergii. Tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic nu este recomandat la
femeile cu afecţiuni alergice severe. Femeile cu potenţial fertil trebuie examinate cu atenţie înainte de
începerea tratamentului, pentru a exclude posibilitatea unei sarcini.
TRA se asociază cu un risc crescut de sarcini multiple, pierdere a sarcinii, sarcini ectopice şi malformaţii
congenitale. De asemenea, aceste riscuri sunt valabile şi în cazul utilizării Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml ca
tratament adjuvant în hiperstimularea ovariană controlată. Utilizarea Gonapeptyl Zilnic în hiperstimularea
ovariană controlată poate creşte riscul de sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) şi chisturi ovariene.
La un număr mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculară, indusă de utilizarea analogilor
GnRH şi gonadotrofinelor, să crească semnificativ, în special în cazul sindromului ovarelor polichistice.
Ca şi în cazul altor analogi GnRH, au existat raportări privind sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO)
asociat cu utilizarea de triptorelină în combinaţie cu gonadotrofine.
Sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO):
SHSO este un eveniment medical distinct de hipertrofia ovariană necomplicată. SHSO este un sindrom care
se poate manifesta cu grade crescătoare de severitate. Cuprinde hipertrofie ovariană marcată, concentraţii
plasmatice mari ale steroizilor sexuali şi o creştere a permeabilităţii vasculare care poate avea ca rezultat o
acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rar, pericardică.
Următoarele simptome pot fi observate în cazuri severe de SHSO: durere abdominală, distensie abdominală,
hipertrofie ovariană severă, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastro-intestinale, incluzând
greaţă, vărsături şi diaree. Evaluarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibre ale
electroliţilor, ascită, hemoperitoneu, efuziuni pleurale, hidrotorax, insuficienţă pulmonară acută şi
evenimente tromboembolice.
Răspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotrofină determină rar SHSO, cu excepţia cazului în care
hCG este administrată pentru stimularea ovulaţiei. Prin urmare, în cazurile în care se manifestă SHSO, este
prudent să se oprească administrarea hCG şi să se recomande pacientei să nu întreţină raporturi sexuale sau
să utilizeze metode de barieră timp de cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (între 24 de ore până la
câteva zile) spre un eveniment medical grav, prin urmare pacientele trebuie supravegheate timp de cel puţin
două săptămâni după administrarea de hCG.
SHSO poate fi mai sever şi mai prelungit în cazul apariţiei unei sarcini. Cel mai adesea, SHSO apare după
întreruperea tratamentului hormonal şi atinge un grad maxim de severitate în aproximativ şapte până la zece
zile după tratament. De obicei, SHSO se rezolvă în mod spontan o dată cu debutul menstrei.
Dacă apare o formă severă de SHSO, tratamentul cu gonadotrofină trebuie întrerupt dacă este încă în curs de
administrare, pacienta trebuie spitalizată şi iniţiat tratamentul specific pentru SHSO, de exemplu repaus,
perfuzie intravenoasă cu soluţii electrolitice sau coloidale şi heparină.
Acest sindrom apare cu o incidenţă mai mare la pacientele cu boală polichistică ovariană.
4
Riscul apariţiei SHSO poate fi mai mare în cazul utilizării de agonişti ai GnRH în asociere cu gonadotrofine,
faţă de utilizarea gonadotrofinelor în monoterapie.
Chisturi ovariene:
Chisturile ovariene pot să apară în faza iniţială a tratamentului cu un agonist al GnRH. Acestea sunt, de
obicei, asimptomatice şi nefuncţionale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunile Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml cu alte medicamente nu au fost investigate pentru această
indicaţie.
Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor cu medicamente utilizate în mod frecvent, inclusiv
medicamente al căror efect este eliberarea de histamină.
În cazul administrării concomitente de triptorelină cu medicamente care afectează secreţia de gonadotrofine
hipofizare, se recomandă prudenţă şi monitorizarea statusului hormonal al pacientei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml nu este indicat în timpul sarcinii. Posibilitatea unei sarcini trebuie exclusă
înainte de iniţierea tratamentului de fertilizare. Pe durata tratamentului şi până la reluarea menstruaţiilor
trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul
administrării de triptorelină, tratamentul trebuie întrerupt.
Nu există dovezi clinice care să sugereze existenţa unei legături de cauzalitate între triptorelină şi orice
anomalii ulterioare în dezvoltarea ovocitului sau în sarcină sau în finalizarea sarcinii, în cazurile în care
triptorelina este utilizată în tratamentul de fertilizare.
Datele foarte limitate privind utilizarea triptorelinei în timpul sarcinii nu indică un risc crescut de malformaţii
congenitale. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Date
fiind efectele farmacologice, influenţa nefavorabilă asupra sarcinii şi a produsului de concepţie nu poate fi
exclusă.
Alăptarea
Gonapeptyl Zilnic nu este indicat pentru utilizare în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, datorită profilului său farmacologic, este posibil ca Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml să nu aibă
nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii pacientelor de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate frecvent (≥ 2%) în timpul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic
0,1 mg/1 ml în studiile clinice, fie înainte de, fie pe durata administrării concomitente cu gonadotrofine, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefalee (27%), hemoragie
vaginală/pete (24%), durere abdominală (15%), inflamare la locul injectării (12%) şi greaţă (10%).
Este posibil să se producă bufeuri de intensitate uşoară până la severă şi hiperhidroză, care nu necesită, de
obicei, întreruperea tratamentului.
La începutul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml, administrarea în asociere cu gonadotrofine
poate duce la sindromul de hiperstimulare ovariană. Este posibil să apară hipertrofie ovariană, dispnee, dureri
pelvine şi / sau abdominale (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Hemoragie
5
genitală, inclusiv menoragie sau metroragie pot să apară la începutul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1
mg/1 ml.
Apariţia chisturilor ovariene a fost raportată frecvent (1%) în timpul fazei iniţiale a tratamentului cu
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml.
În timpul tratamentului cu triptorelină, unele reacţii adverse au demonstrat un model general de evenimente
hipo-estrogenice asociate cu blocada hipofizo-ovariană, cum sunt tulburări ale somnului, cefalee, modificare
a dispoziţiei, uscăciune vulvovaginală, dispareunie şi scădere a libidoului.
Dureri la nivelul sânilor, spasme musculare, artralgii, creştere în greutate, greaţă, dureri abdominale,
disconfort abdominal, astenie, episoade de vedere înceţoşată şi tulburări de vedere pot să apară în timpul
tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml.
Cazuri izolate de reacţii alergice, localizate sau generalizate, au fost raportate după injectarea de Gonapeptyl
Zilnic 0,1 mg/1 ml..
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi infestări Infecţie la nivelul
tractului respirator
superior, faringită
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate
Tulburări psihice Alterare a stării
emoţionale,
depresie Tulburări ale
somnului, scădere a
libidoului
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee Ameţeli
Tulburări oculare Depreciere a vederii
vedere înceţoşată
Tulburări vasculare Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală,
greaţă Distensie
abdominală,
vărsături Disconfort
abdominal
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Hiperhidroză,
prurit, erupţii
cutanate tranzitorii,
angioedem,
urticarie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Dorsalgie Spasme musculare,
artralgie
Condiţii în legătură cu
sarcina, perioada puerperală şi
perinatală Avort
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Hemoragie vaginală Durere pelvină,
sindrom de
hiperstimulare
ovariană, dismenoree,
chisturi ovariene Creştere în volum a
ovarelor,
menoragie,
metroragie,
uscăciune
vulvovaginală,
dispareunie,
mastodinie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Inflamare la locul
injectării Durere la locul
injectării/reacţie la
locul injectării, Astenie, eritem la
locul injectării
6fatigabilitate,
simptome
asemănătoare gripei
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Supradozajul la om poate duce la o durată prelungită de acţiune. În caz de supradozaj, tratamentul cu
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml trebuie întrerupt (temporar).
Nu au fost raportate reacţii adverse ca urmare a supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai hormonului eliberator de gonadotrofină, codul ATC: L02AE04
Triptorelina (acetat) este un decapeptid de sinteză şi un analog al hormonului hipotalamic natural GnRH.
Triptorelina are o durată mai lungă de acţiune faţă de hormonul natural GnRH şi un efect bifazic la nivel
hipofizar. După o creştere bruscă pronunţată iniţială a valorilor LH şi FSH (creştere marcată), valorile
circulante ale LH şi FSH scad datorită desensibilizării receptorului GnRH hipofizar, cu o reducere marcată
consecutivă a producţiei gonadice. Durata de acţiune exactă a Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml nu a fost
stabilită, dar supresia hipofizară se menţine timp de cel puţin 6 zile după întreruperea administrării. După
întreruperea administrării de Gonapeptyl Zilnic, este de aşteptat scăderea în continuare a valorilor circulante
ale hormonului LH, valorile LH urmând să revină la valorile de la momentul iniţial după aproximativ 2
săptămâni.
Inhibarea hipofizară indusă de Gonapeptyl Zilnic poate preveni oscilaţia valorilor LH şi, astfel, ovulaţia
prematură şi/sau luteinizarea foliculară. Utilizarea inhibării cu agonistul GnRH reduce frecvenţa de anulare a
ciclului şi îmbunătăţeşte frecvenţa sarcinilor în ciclurile TRA.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Datele farmacocinetice sugerează că după administrarea subcutanată a Gonapeptyl Zilnic, biodisponibilitatea
sistemică a triptorelinei este de aproximativ 100%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
triptorelinei este de aproximativ 3-5 ore, aceasta fiind un indicator al faptului că triptorelina este eliminată în
decurs de 24 ore şi, prin urmare, nu va fi prezentă în circulaţie în momentul embriotransferului.
Metabolizarea în peptide mai mici şi aminoacizi se produce, în principal, în ficat şi rinichi. Triptorelina este
excretată predominant în urină.
Studiile clinice au indicat că riscul acumulării de triptorelină la pacientele cu insuficienţă hepatică şi renală
severă este mic (adică timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 8 ore la aceste paciente).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolanii trataţi cu triptorelină pe o perioadă lungă de timp, a fost detectată o creştere a numărului
tumorilor hipofizare. Se cunoaşte faptul că analogii LHRH induc apariţia de tumori hipofizare la rozătoare,
din cauza reglării sistemului endocrin specifice rozătoarelor, care este diferită de reglarea sistemului endocrin
la om. Influenţa triptorelinei asupra anomaliilor hipofizare la om nu este cunoscută şi datele constatate la
şobolani sunt considerate ca nerelevante la om.
7
Triptorelina nu are efecte teratogene, dar există indicaţii privind întârzierea dezvoltării fetusului şi parturiţiei
la şobolani.
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după
doze repetate şi genotoxicitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC-8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1 ml soluţie injectabilă într-o seringă preumplută (sticlă) cu dop (cauciuc clorobutilic), piston (polistiren), ac
încorporat şi teacă rigidă pentru ac în ambalaje de 7 sau 28.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Se injectează subcutanat întregul conţinut al seringii preumplute. Seringa este destinată unei singure utilizări.
Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferring GmbH
Wittland 11, D-24109 Kiel, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6319/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii – Aprilie 2014
8
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare seringă preumplută a 1 ml soluţie injectabilă conţine acetat de triptorelină 100 micrograme
echivalent cu triptorelină bază liberă 95,6 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml este indicat pentru inhibarea şi prevenirea oscilaţiilor premature ale valorilor
hormonului luteinizant (LH), la femeile care urmează tratament prin hiperstimulare ovariană controlată
pentru tehnici de reproducere asistată (TRA).
În studiile clinice, Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml a fost utilizat în cicluri în care hormonul uman
foliculostimulant (FSH) recombinant şi urinar, precum şi gonadotrofina umană de menopauză (hMG) au fost
utilizate pentru stimulare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul poate fi început în faza foliculară incipientă (ziua 2 sau 3 a ciclului menstrual) sau în mijlocul
fazei luteale (ziua 21-23 a ciclului menstrual sau cu 5-7 zile înainte de debutul preconizat al menstrei).
Hiperstimularea ovariană controlată cu gonadotrofine trebuie începută după aproximativ 2-4 săptămâni de
tratament cu Gonapeptyl Zilnic. Răspunsul ovarian trebuie monitorizat clinic (inclusiv prin ecografie
ovariană efectuată independent sau în asociere cu măsurarea concentraţiilor de estradiol) şi doza de
gonadotrofine trebuie ajustată corespunzător. În momentul în care un număr adecvat de foliculi a atins o
dimensiune corespunzătoare, tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic şi gonadotrofină este oprit şi se administrează
o singură injecţie cu hCG pentru a induce maturarea foliculară finală. Dacă fenomenul de inhibare nu este
confirmat după 4 săptămâni (determinat numai pe baza buletinelor ecografice evidenţiind un endometru
descuamat sau de preferinţă asociate cu măsurarea concentraţiilor de estradiol), trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic. Durata totală a tratamentului este, de obicei, cuprinsă între 4
şi 7 săptămâni. Atunci când se utilizează Gonapeptyl Zilnic, trebuie asigurat suportul fazei luteale, în
conformitate cu procedurile centrelor medicale de reproducere umană asistată.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
2
Nu există recomandări specifice privind dozele pentru subiecţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Un studiu
clinic a evidenţiat că riscul acumulării de triptorelină la pacientele cu insuficienţă hepatică şi renală severă
este mic (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Gonapeptyl Zilnic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi pentru indicaţia terapeutică: inhibarea
şi prevenirea oscilaţiilor premature ale valorilor hormonului luteinizant (LH), la femeile care urmează
tratament prin hiperstimulare ovariană controlată pentru tehnici de reproducere asistată (TRA).
Mod de administrare
Tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în
tratamentul infertilităţii. Gonapeptyl Zilnic este recomandat pentru administrare prin injectare subcutanată o
dată pe zi în peretele abdominal inferior. După prima administrare, se recomandă ca pacienta să rămână sub
supraveghere medicală timp de 30 de minute, pentru a se asigura că nu există nicio reacţie alergică/pseudo-
alergică la injectare. Facilităţi pentru tratamentul unor astfel de reacţii trebuie să fie imediat disponibile.
Următoarele injecţii pot fi auto-administrate, în măsura în care pacienta cunoaşte semnele şi simptomele care
pot indica hipersensibilitate, precum şi consecinţele unei asemenea reacţii şi necesitatea unei intervenţii
medicale imediate. Locul injectării trebuie schimbat cu regularitate pentru prevenirea lipoatrofiei. Pentru
instrucţiuni privind utilizarea şi manipularea, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml este contraindicat în caz de:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la hormonul eliberator de gonadotrofină (GnRH) sau la orice alt analog al GnRH
- Sarcină şi perioada de alăptare
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea agoniştilor GnRH poate cauza reducerea densităţii minerale osoase. La bărbaţi, datele preliminare
sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerală
osoasă.
Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacientelor cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoză (de
exemplu, abuz cronic de alcool etilic, fumătoare, tratament pe termen lung cu medicamente care reduc
densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivantele sau corticosteroizii, antecedente familiale de
osteoporoză, malnutriţie).
Scăderea densităţii minerale osoase
Este probabil ca utilizarea agoniştilor GnRH să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie cu
1% pe lună pe parcursul unei perioade de tratament de şase luni. Fiecare reducere cu 10% a densităţii
minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de producere a fracturilor.
Date disponibile în prezent sugerează că la majoritatea femeilor recuperarea pierderii osoase se produce după
oprirea tratamentului.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc pentru
osteoporoză (de exemplu, abuz cronic de alcool etilic, fumătoare, tratament îndelungat cu medicamente care
reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivantele sau corticosteroizii, antecedente familiale
de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervoasă). Deoarece este mai probabil ca reducerea
densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul cu triptorelină trebuie luat în
considerare în mod individual pentru fiecare pacientă în parte şi trebuie iniţiat doar dacă, în urma unei evaluări
foarte atente, se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în considerare măsuri
suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.
Trebuie să se confirme absenţa sarcinii înainte de prescrierea triptorelinei.
În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate dezvălui prezenţa unui adenom hipofizar cu celule
3
gonadotrofe necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin
cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.
Pacienţii care urmează tratament cu agonişti GnRH (cum este triptorelina) pot prezenta un risc crescut de
apariţie a depresiei (care poate fi severă). Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui risc şi trataţi
corespunzător dacă apar simptome de depresie.
Au fost raportate modificări de dispoziţie. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape
pe perioada tratamentului.
Stimularea ovariană trebuie efectuată sub supraveghere medicală strictă.
La pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică, triptorelina are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de 7-8 ore, comparativ cu 3-5 ore la subiecţii sănătoşi. În ciuda acestei expuneri prelungite, este
puţin probabil ca triptorelina să fie prezentă în circulaţia sanguină în momentul embriotransferului.
O atenţie specială trebuie acordată femeilor care prezintă semne şi simptome de afecţiuni alergice active sau
antecedente cunoscute de predispoziţie la alergii. Tratamentul cu Gonapeptyl Zilnic nu este recomandat la
femeile cu afecţiuni alergice severe. Femeile cu potenţial fertil trebuie examinate cu atenţie înainte de
începerea tratamentului, pentru a exclude posibilitatea unei sarcini.
TRA se asociază cu un risc crescut de sarcini multiple, pierdere a sarcinii, sarcini ectopice şi malformaţii
congenitale. De asemenea, aceste riscuri sunt valabile şi în cazul utilizării Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml ca
tratament adjuvant în hiperstimularea ovariană controlată. Utilizarea Gonapeptyl Zilnic în hiperstimularea
ovariană controlată poate creşte riscul de sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) şi chisturi ovariene.
La un număr mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculară, indusă de utilizarea analogilor
GnRH şi gonadotrofinelor, să crească semnificativ, în special în cazul sindromului ovarelor polichistice.
Ca şi în cazul altor analogi GnRH, au existat raportări privind sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO)
asociat cu utilizarea de triptorelină în combinaţie cu gonadotrofine.
Sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO):
SHSO este un eveniment medical distinct de hipertrofia ovariană necomplicată. SHSO este un sindrom care
se poate manifesta cu grade crescătoare de severitate. Cuprinde hipertrofie ovariană marcată, concentraţii
plasmatice mari ale steroizilor sexuali şi o creştere a permeabilităţii vasculare care poate avea ca rezultat o
acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rar, pericardică.
Următoarele simptome pot fi observate în cazuri severe de SHSO: durere abdominală, distensie abdominală,
hipertrofie ovariană severă, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastro-intestinale, incluzând
greaţă, vărsături şi diaree. Evaluarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibre ale
electroliţilor, ascită, hemoperitoneu, efuziuni pleurale, hidrotorax, insuficienţă pulmonară acută şi
evenimente tromboembolice.
Răspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotrofină determină rar SHSO, cu excepţia cazului în care
hCG este administrată pentru stimularea ovulaţiei. Prin urmare, în cazurile în care se manifestă SHSO, este
prudent să se oprească administrarea hCG şi să se recomande pacientei să nu întreţină raporturi sexuale sau
să utilizeze metode de barieră timp de cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (între 24 de ore până la
câteva zile) spre un eveniment medical grav, prin urmare pacientele trebuie supravegheate timp de cel puţin
două săptămâni după administrarea de hCG.
SHSO poate fi mai sever şi mai prelungit în cazul apariţiei unei sarcini. Cel mai adesea, SHSO apare după
întreruperea tratamentului hormonal şi atinge un grad maxim de severitate în aproximativ şapte până la zece
zile după tratament. De obicei, SHSO se rezolvă în mod spontan o dată cu debutul menstrei.
Dacă apare o formă severă de SHSO, tratamentul cu gonadotrofină trebuie întrerupt dacă este încă în curs de
administrare, pacienta trebuie spitalizată şi iniţiat tratamentul specific pentru SHSO, de exemplu repaus,
perfuzie intravenoasă cu soluţii electrolitice sau coloidale şi heparină.
Acest sindrom apare cu o incidenţă mai mare la pacientele cu boală polichistică ovariană.
4
Riscul apariţiei SHSO poate fi mai mare în cazul utilizării de agonişti ai GnRH în asociere cu gonadotrofine,
faţă de utilizarea gonadotrofinelor în monoterapie.
Chisturi ovariene:
Chisturile ovariene pot să apară în faza iniţială a tratamentului cu un agonist al GnRH. Acestea sunt, de
obicei, asimptomatice şi nefuncţionale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunile Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml cu alte medicamente nu au fost investigate pentru această
indicaţie.
Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor cu medicamente utilizate în mod frecvent, inclusiv
medicamente al căror efect este eliberarea de histamină.
În cazul administrării concomitente de triptorelină cu medicamente care afectează secreţia de gonadotrofine
hipofizare, se recomandă prudenţă şi monitorizarea statusului hormonal al pacientei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml nu este indicat în timpul sarcinii. Posibilitatea unei sarcini trebuie exclusă
înainte de iniţierea tratamentului de fertilizare. Pe durata tratamentului şi până la reluarea menstruaţiilor
trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul
administrării de triptorelină, tratamentul trebuie întrerupt.
Nu există dovezi clinice care să sugereze existenţa unei legături de cauzalitate între triptorelină şi orice
anomalii ulterioare în dezvoltarea ovocitului sau în sarcină sau în finalizarea sarcinii, în cazurile în care
triptorelina este utilizată în tratamentul de fertilizare.
Datele foarte limitate privind utilizarea triptorelinei în timpul sarcinii nu indică un risc crescut de malformaţii
congenitale. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Date
fiind efectele farmacologice, influenţa nefavorabilă asupra sarcinii şi a produsului de concepţie nu poate fi
exclusă.
Alăptarea
Gonapeptyl Zilnic nu este indicat pentru utilizare în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, datorită profilului său farmacologic, este posibil ca Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml să nu aibă
nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii pacientelor de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate frecvent (≥ 2%) în timpul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic
0,1 mg/1 ml în studiile clinice, fie înainte de, fie pe durata administrării concomitente cu gonadotrofine, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cefalee (27%), hemoragie
vaginală/pete (24%), durere abdominală (15%), inflamare la locul injectării (12%) şi greaţă (10%).
Este posibil să se producă bufeuri de intensitate uşoară până la severă şi hiperhidroză, care nu necesită, de
obicei, întreruperea tratamentului.
La începutul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml, administrarea în asociere cu gonadotrofine
poate duce la sindromul de hiperstimulare ovariană. Este posibil să apară hipertrofie ovariană, dispnee, dureri
pelvine şi / sau abdominale (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Hemoragie
5
genitală, inclusiv menoragie sau metroragie pot să apară la începutul tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1
mg/1 ml.
Apariţia chisturilor ovariene a fost raportată frecvent (1%) în timpul fazei iniţiale a tratamentului cu
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml.
În timpul tratamentului cu triptorelină, unele reacţii adverse au demonstrat un model general de evenimente
hipo-estrogenice asociate cu blocada hipofizo-ovariană, cum sunt tulburări ale somnului, cefalee, modificare
a dispoziţiei, uscăciune vulvovaginală, dispareunie şi scădere a libidoului.
Dureri la nivelul sânilor, spasme musculare, artralgii, creştere în greutate, greaţă, dureri abdominale,
disconfort abdominal, astenie, episoade de vedere înceţoşată şi tulburări de vedere pot să apară în timpul
tratamentului cu Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml.
Cazuri izolate de reacţii alergice, localizate sau generalizate, au fost raportate după injectarea de Gonapeptyl
Zilnic 0,1 mg/1 ml..
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi infestări Infecţie la nivelul
tractului respirator
superior, faringită
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate
Tulburări psihice Alterare a stării
emoţionale,
depresie Tulburări ale
somnului, scădere a
libidoului
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee Ameţeli
Tulburări oculare Depreciere a vederii
vedere înceţoşată
Tulburări vasculare Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală,
greaţă Distensie
abdominală,
vărsături Disconfort
abdominal
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Hiperhidroză,
prurit, erupţii
cutanate tranzitorii,
angioedem,
urticarie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Dorsalgie Spasme musculare,
artralgie
Condiţii în legătură cu
sarcina, perioada puerperală şi
perinatală Avort
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Hemoragie vaginală Durere pelvină,
sindrom de
hiperstimulare
ovariană, dismenoree,
chisturi ovariene Creştere în volum a
ovarelor,
menoragie,
metroragie,
uscăciune
vulvovaginală,
dispareunie,
mastodinie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Inflamare la locul
injectării Durere la locul
injectării/reacţie la
locul injectării, Astenie, eritem la
locul injectării
6fatigabilitate,
simptome
asemănătoare gripei
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.
4.9 Supradozaj
Supradozajul la om poate duce la o durată prelungită de acţiune. În caz de supradozaj, tratamentul cu
Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml trebuie întrerupt (temporar).
Nu au fost raportate reacţii adverse ca urmare a supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai hormonului eliberator de gonadotrofină, codul ATC: L02AE04
Triptorelina (acetat) este un decapeptid de sinteză şi un analog al hormonului hipotalamic natural GnRH.
Triptorelina are o durată mai lungă de acţiune faţă de hormonul natural GnRH şi un efect bifazic la nivel
hipofizar. După o creştere bruscă pronunţată iniţială a valorilor LH şi FSH (creştere marcată), valorile
circulante ale LH şi FSH scad datorită desensibilizării receptorului GnRH hipofizar, cu o reducere marcată
consecutivă a producţiei gonadice. Durata de acţiune exactă a Gonapeptyl Zilnic 0,1 mg/1 ml nu a fost
stabilită, dar supresia hipofizară se menţine timp de cel puţin 6 zile după întreruperea administrării. După
întreruperea administrării de Gonapeptyl Zilnic, este de aşteptat scăderea în continuare a valorilor circulante
ale hormonului LH, valorile LH urmând să revină la valorile de la momentul iniţial după aproximativ 2
săptămâni.
Inhibarea hipofizară indusă de Gonapeptyl Zilnic poate preveni oscilaţia valorilor LH şi, astfel, ovulaţia
prematură şi/sau luteinizarea foliculară. Utilizarea inhibării cu agonistul GnRH reduce frecvenţa de anulare a
ciclului şi îmbunătăţeşte frecvenţa sarcinilor în ciclurile TRA.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Datele farmacocinetice sugerează că după administrarea subcutanată a Gonapeptyl Zilnic, biodisponibilitatea
sistemică a triptorelinei este de aproximativ 100%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
triptorelinei este de aproximativ 3-5 ore, aceasta fiind un indicator al faptului că triptorelina este eliminată în
decurs de 24 ore şi, prin urmare, nu va fi prezentă în circulaţie în momentul embriotransferului.
Metabolizarea în peptide mai mici şi aminoacizi se produce, în principal, în ficat şi rinichi. Triptorelina este
excretată predominant în urină.
Studiile clinice au indicat că riscul acumulării de triptorelină la pacientele cu insuficienţă hepatică şi renală
severă este mic (adică timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 8 ore la aceste paciente).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolanii trataţi cu triptorelină pe o perioadă lungă de timp, a fost detectată o creştere a numărului
tumorilor hipofizare. Se cunoaşte faptul că analogii LHRH induc apariţia de tumori hipofizare la rozătoare,
din cauza reglării sistemului endocrin specifice rozătoarelor, care este diferită de reglarea sistemului endocrin
la om. Influenţa triptorelinei asupra anomaliilor hipofizare la om nu este cunoscută şi datele constatate la
şobolani sunt considerate ca nerelevante la om.
7
Triptorelina nu are efecte teratogene, dar există indicaţii privind întârzierea dezvoltării fetusului şi parturiţiei
la şobolani.
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după
doze repetate şi genotoxicitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC-8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
1 ml soluţie injectabilă într-o seringă preumplută (sticlă) cu dop (cauciuc clorobutilic), piston (polistiren), ac
încorporat şi teacă rigidă pentru ac în ambalaje de 7 sau 28.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Se injectează subcutanat întregul conţinut al seringii preumplute. Seringa este destinată unei singure utilizări.
Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferring GmbH
Wittland 11, D-24109 Kiel, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6319/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii – Aprilie 2014
8
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
