BICALUTAMIDA ALVOGEN 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bicalutamidă Alvogen 150 mg comprimate filmate
1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 188,0 mg
2. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu o linie mediană pe una din fețe. Linia mediană
are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
3. DATE CLINICE
3.1. Indicaţii terapeutice
Bicalutamidă Alvogen 150 mg este indicat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la prostatectomia
radicală sau la radioterapie la pacienţii cu neoplasm de prostată în stadiu local avansat şi risc crescut de
progresie a bolii.
Bicalutamidă Alvogen 150 mg, este indicat, de asemenea, la pacienţii cu neoplasm de prostată local avansat
fără metastaze, pentru care castrarea chirurgicală sau altă intervenţie medicală nu este considerată potrivită
sau acceptabilă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici:
Doza recomandată este un comprimat Bicalutamidă Alvogen 150 mg administrat oral, o dată pe zi.
Bicalutamidă Alvogen 150 mg se administrează continuu pentru cel puţin 2 ani sau până la progresia bolii.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
O acumulare crescută poate apărea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată - severă (vezi pct.4.4).
2
4.3. Contraindicaţii
Bicalutamidă Alvogen 150 mg este contraindicat la femei şi copii (vezi pct. 4.6).
Bicalutamidă Alvogen 150 mg nu trebuie administrat pacienţilor care au prezentat reacţii de hipersensibilitate
la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de Bicalutamidă Alvogen 150 mg şi terfenadină, astemizol sau cisapridă este
contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
a unui specialist.
Bicalutamida este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Există date care sugerează că eliminarea
poate fi mai lentă la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă, aceasta putând determina acumularea
bicalutamidei. De aceea, Bicalutamidă Alvogen 150 mg trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu
insuficienţă hepatică moderată pănă la severă.
Trebuie luată în considerare efectuarea periodică a testelor funcţiei hepatice, datorită posibilităţii apariţiei
modificărilor hepatice. Majoritatea modificărilor sunt aşteptate să apară în primele 6 luni ale tratamentului cu
Bicalutamidă Alvogen 150 mg.
Rar au fost observate modificări hepatice severe şi insuficienţă hepatică pe parcursul terapiei cu Bicalutamidă
Alvogen 150 mg (vezi pct. 4.8). Dacă modificările sunt severe, tratamentul cu Bicalutamidă Alvogen 150 mg
trebuie întrerupt.
Pentru pacienţii care prezintă o progresie a bolii şi o creştere a PSA, trebuie luată în considerare întreruperea
terapiei cu Bicalutamidă Alvogen 150 mg.
Bicalutamida a demonstrat un efect inhibitor asupra citocromului P450 (CYP 3A4), de aceea trebuie
supravegheat atent tratamentul concomitent cu medicamente metabolizate predominant de CYP 3A4 (vezi
pct. 4.3 şi 4.5).
Tratamentul de privare de androgeni pe termen lung poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente de sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții care
primesc concomitent medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.5) medicii ar trebui să evalueze
raportul risc beneficiu, inclusiv potențialul de torsada vârfurilor înainte de a începe tratamentul cu
bicalutamidă.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că R-bicalutamida este un inhibitor al CYP3A4 cu efecte inhibitoare mai reduse
asupra activităţii CYP2C9, 2C19 şi 2D6. Deşi studiile clinice cu antipirină ca marker pentru activitatea
citocromului P450 (CYP) au evidenţiat lipsa interacţiunii potenţiale cu Bicalutamidă Alvogen 150 mg,
expunerea medie a midazolamului (ASC) a crescut cu până la 80% după co-administrarea cu Bicalutamidă
Alvogen 150 mg timp de 28 zile. Pentru medicamentele cu indice terapeutic mic, o astfel de creştere poate fi
relevantă. De aceea, administrarea concomitentă a terfenadinei, astemizolului şi cisapridei este contraindicată
(vezi pct. 4.3) iar administrarea Bicalutamidă Alvogen 150 mg concomitent cu compuşi precum ciclosporină
şi blocante ale canalelor de calciu trebuie făcută cu precauţie. Pentru aceste medicamente poate fi necesară
reducerea dozelor, în special dacă există dovezi ale intensificării reacţiilor adverse. În cazul ciclosporinei,
3
este recomandată o monitorizare atentă a concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice după iniţierea sau
oprirea tratamentului cu Bicalutamidă Alvogen 150 mg.
Trebuie acordată atenţie în cazul prescrierii Bicalutamidă Alvogen 150 mg asociat altor medicamente care pot
inhiba oxidarea medicamentului, de exemplu cimetidină şi ketoconazol. Teoretic, se poate produce creşterea
concentraţiei plasmatice de bicalutamidă, cu creşterea frecvenţei reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au demonstrat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic warfarină de pe
situsurile de legare de proteinele plasmatice. De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de
protrombină dacă se iniţiază tratamentului cu bicalutamidă la pacienţii trataţi deja cu anticoagulante
cumarinice.
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QTc, trebuie evaluată cu atenţie
folosirea concomitentă a bicalutamidei cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau medicamente
capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt antiaritmicele din clasa IA (de exemplu, chinidină,
disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină,
antipsihotice etc. (vezi pct.4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Bicalutamida este contraindicată la femei şi nu trebuie administrată femeilor gravide sau mamelor care
alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca acest medicament să afecteze abilitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, trebuie subliniat faptul că pot apărea cazuri izolate de somnolenţă. Pacienţii afectaţi
trebuie să aibă grijă.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1 Frecvenţa reacţiilor adverse
Aparate şi sisteme
Frecvenţă
Reacţie
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente
Hipersensibilitate,
angioedem, urticarie
Tulburări metabolice si de
nutriţie Frecvente Scăderea apetitului
alimentar
Tulburări psihice Frecvente Diminuarea libidoului
Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
si mediastinale Mai puţin frecvente
Boală pulmonară
interstiţială
Au fost raportate cazuri
letale.
4
Aparate şi sisteme
Frecvenţă Reacţie
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală
Constipaţie
Dispepsie
Flatulenţă
Greaţă
Tulburări hepato-biliare Frecvente Hepatotoxicitate, icter,
creşterea
transaminazelor
hepatice
a
Rare Insuficienţa hepatică3.
Au fost raportate cazuri
letale
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţii cutanate
tranzitorii
Frecvente Alopecie
Hirsutism/recreşterea
părului
Xerodermie
4
Prurit
Tulburări renale si ale căilor
urinare Frecvente Hematuria
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Foarte frecvente Ginecomastie şi
sensibilitatea sânilor5
Frecvente Tulburări erectile
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte frecvente Astenie
Frecvente Durere toracică
Edem
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate 1 5Listat ca o reacție adversă în urma revizuirii datelor post-comercializare. Frecvența a fost determinată de
incidența evenimentelor adverse raportate de pneumonie interstițială în perioada de tratament randomizat a
studiilor EPC cu 150 mg.
2 Modificările hepatice sunt rar severe şi sunt frecvent tranzitorii, se remit sau se ameliorează dacă terapia este
continuată sau dacă tratamentul este întrerupt. Trebuie luată în considerare testarea periodică a funcţiei
hepatice (vezi şi pct.4.4).
3 Listat ca reacție adversă în urma revizuirii datelor post-comercializare. Frecvența a fost determinată de
incidența evenimentelor adverse raportate ca insuficiență hepatică la pacienții care au primit tratament în
regim deschis în brațul de bicalutamidă 150 mg al studiilor EPC.
4
Datorită convențiilor de codificare utilizate în studiile EPC, evenimente adverse de "piele uscată" au fost
codificate cu termenul COSTART de "erupții cutanate". Nu poate fi precizat un alt descriptor de frecvență
separat pentru doza de 150 mg bicalutamidă deoarece se presupune aceeași frecvență ca pentru doza de
50 mg.
5 Majoritatea pacienţilor trataţi cu bicalutamida 150 mg în monoterapie prezintă ginecomastie şi/sau dureri la
nivelul sânilor. În aceste studii simptomele au fost considerate ca fiind severe pâna la 5% dintre pacienţi. Este
posibil ca ginecomastia să nu se remită spontan după întreruperea tratamentului în special după un tratament
prelungit.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
5
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul la om. Nu există un antidot specific; tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Este posibil ca dializa să nu fie utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice şi nu se găseşte nemodificată în urină. Sunt indicate măsuri generale de susţinere,
inclusiv monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, lipsit de altă activitate endocrină. Se leagă de receptorii
androgenici fără activarea exprimării genice şi inhibă stimularea androgenică. Rezultatul acestei inhibări este
regresia tumorii prostatei. Clinic, întreruperea administrării bicalutamidei poate duce la apariţia "sindromului
de întrerupere androgenic" la un anumit tip de pacienţi.
O analiză combinată a 3 studii clinice placebo-controlate, dublu orb la 8113 pacienţi a evaluat bicalutamida
150 mg (bicalutamida) ca tratament la pacienţii cu cancer de prostată localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau
local avansat (T3-T4, orice N, M0, T1-T2, N+, M0) fără metastaze, unde medicamentul a fost administrat ca
terapie hormonală imediată sau ca adjuvant la prostatectomia radicală sau radioterapie (în special iradiere
externă). După o perioadă de urmărire mediană de 9,7 ani, 36,6% respectiv 38,17% dintre pacienţii cărora li
s-a administrat medicamentul şi respectiv placebo au prezentat o progresie obiectivă a bolii.
O reducere a riscului de progresie a bolii a fost observată în majoritatea grupurilor de pacienţi dar a fost mai
evidentă la cei cu cel mai mare risc de progresie a bolii.
De aceea, clinicienii pot decide că strategia medicală optimă la pacienţii cu risc scăzut de progresie a bolii, în
special în cazul terapiei adjuvante după prostatectomie radicală, este amânarea terapiei hormonale până la
apariţia semnelor de progresie a bolii.
În general în intervalul median de urmărire de 9,7 ani nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte intervalul
de supravieţuire generală, procentul de mortalitate fiind de 31,4 %. (RR=1,01; IÎ 95% 0,94 - 1,09). Totuşi au
fost observate anumite diferenţe în analiza subgrupurilor.
Date privind supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea globală a pacienţilor cu boală local avansată
bazată pe estimarea Kaplan-Meier sunt prezentate pe scurt în următoarele tabele:
Tabelul 1. Supravieţuirea fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri de
tratament
Populația
analizată Braț de
tratament Evenimente
(%) la 3 ani Evenimente
(%) la 5 ani Evenimente
(%) la7 ani Evenimente
(%) la 10 ani
Monitorizare
în așteptare
(n=657) bicalutamide
150 mg 19.7% 36.3% 52.1% 73.2%
placebo 39.8% 59.7% 70.7% 79.1%
Radioterapie
(n=305) bicalutamide
150 mg 13.9% 33.0% 42.1% 62.7%
placebo 30.7% 49.4% 58.6% 72.2%
Prostatectomie
radicală
(n=1719) bicalutamide
150 mg 7.5% 14.4% 19.8% 29.9%
placebo 11.7% 19.4% 23.2% 30.9%
Tabel 2 Supravieţuirea globală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri de tratament
Populația Braț de Evenimente Evenimente Evenimente Evenimente
6
analizată tratament (%) la 3 ani (%) la 5 ani (%) la7 ani (%) la 10 ani
Monitorizare
în așteptare
(n=657) bicalutamidă
150 mg 14.2% 29.4% 42.2% 65.0%
placebo 17.0% 36.4% 53.7% 67.5%
Radioterapie
(n=305) bicalutamidă
150 mg 8.2% 20.9% 30.0% 48.5%
placebo 12.6% 23.1% 38.1% 53.3%
Prostatectomie
radicală
(n=1719) bicalutamidă
150 mg 4.6% 10.0% 14.6% 22.4%
placebo 4.2% 8.7% 12.6% 20.2%
La pacienţii cu boală localizată, care au fost trataţi cu bicalutamidă 150 mg în monoterapie, nu s-au observat
diferenţe semnificative în supravieţuirea fără progresia bolii. La pacienţii cu boală localizată, care au fost
trataţi cu bicalutamidă 150 mg ca tratament adjuvant, după radioterapie (RR=0.98; 95% IÎ 0.80 - 1.20) sau
prostatectomie radicală (RR=1.03; 95% IÎ 0.85 to 1.25) nu s-au observat diferenţe semnificative în
supravieţuirea globală. La aceşti pacienţi, care altfel ar fi fost monitorizați în așteptare, s-a observat, de
asemenea, chiar o tendinţă de scădere a supravieţuirii, comparativ cu lotul placebo (RR=1,15, IÎ 95% 1.00-
1.32). Luând în considerare aceste date, profilul risc-beneficiu al administrării bicalutamidei 150 mg nu este
considerat favorabil la acest grup de pacienţi.
Într-un program separat, eficacitatea bicalutamidă 150 mg pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată
local avansat non-metastatic pentru care a fost indicată castrarea imediată, a fost demonstrată printr-o analiză
combinată a 2 studii cu 480 pacienţi în prealabil netrataţi, cu cancer prostatic non-metastatic (M0). La
mortalitate de 56% şi timp mediu de supravieţuire de 6,3 ani, nu au fost diferenţe semnificative între
bicalutamidă 150 mg şi castrare (RR=1,05; IÎ 95% 0,81 - 1,36); oricum, comparaţia dintre cele două
tratamente nu poate fi concludentă din punct de vedere statistic.
O analiză combinată a datelor rezultate în urma a două studii care au inclus 805 pacienţi cu boala metastatică
(M1), netrataţi anterior, cu o mortalitate de 43%, bicalutamidă 150 mg s-a demonstrat a fi mai puţin eficace
decât castrarea chirurgicală în ceea ce priveşte intervalul de supravieţuire (RR=1,30; IÎ 95% 1,04 - 1,65), cu o
diferenţă numerică estimată în interval până la deces de 42 zile (6 săptămâni) peste timpul mediu de
supravieţuire la 2 ani.
Bicalutamidaeste un amestec racemic la care activitatea anti-androgenică este aproape în exclusivitate
datorată enantiomerului R.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Bicalutamida este bine absorbită după administrare orală. Nu există dovezi privind influenţarea relevantă
clinic a biodisponibilităţii de către alimente.
Enantiomerul S este eliminat rapid comparativ cu enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ o săptămână.
În condiţiile administrării zilnice a bicalutamidei, enantiomerul R se acumulează până la un nivel plasmatic
de 10 ori mai mult, ca o consecinţă a timpului său de înjumătăţire plasmatică lung.
Concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale enantiomerului R, de aproximativ 22 micrograme/ml sunt
observate după administrarea zilnică de bicalutamidă 150 mg. La starea de echilibru, enantiomerul R,
predominant activ, reprezintă 99% din totalul enantiomerilor circulanţi.
Farmacocinetica enantiomerului R nu este influenţată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică
uşoară - moderată. Există dovezi că enantiomerul R este mai lent eliminat din plasmă la subiecţii cu
insuficienţă hepatică severă.
7
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (racematul 96%, enatiomerul R > 99%) şi
metabolizată intensiv (prin oxidare şi glucuronidare); metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale renală şi biliară în
proporţii aproximativ egale.
Într-un studiu clinic concentraţia medie a R-bicalutamidă în sperma bărbaţilor în tratament cu bicalutamidă
150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamidă transferată unei femei în timpul contactului
sexual este mică fiind de aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate este sub limita necesară pentru a
induce modificări embrionare la animalele de laborator.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Bicalutamida este un antiandrogenic puternic şi un inductor funcţional mixt al enzimelor oxidante la animale.
La animale, modificările organelor ţintă (celule Leydig, tiroidă, ficat), inclusiv inducţia tumorală, sunt legate
de aceste acţiuni. Inducţia enzimatică nu a fost observată la om. Nici unul dintre rezultatele testelor preclinice
nu este considerat a avea relevanţă pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom de prostată în stadiu avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect predictiv cu antiandrogeni şi a fost observat la toate speciile
examinate. Reversibilitatea atrofiei testiculare a apărut la 24 săptămâni după 12 luni de studiu de toxicitate cu
doze repetate, de asemenea, reversia funcţională a fost evidentă la 7 săptămâni după sfârşitul perioadei de
dozare de 11 săptămâni, în studiile reproductive. La om, trebuie asumate perioadele de fertilitate sau
subfertilitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat,
Amidonglicolat de sodiu de tip A,
Povidonă K25,
Stearat de magneziu
Film:
Opadry OY-S-9622 conţine
Hipromeloză 5cp,
Polietilenglicol,
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
8
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen România SRL
Str. Drumul Gării nr. 32
075100 Otopeni
Ilfov
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4102/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bicalutamidă Alvogen 150 mg comprimate filmate
1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 188,0 mg
2. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu o linie mediană pe una din fețe. Linia mediană
are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
3. DATE CLINICE
3.1. Indicaţii terapeutice
Bicalutamidă Alvogen 150 mg este indicat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la prostatectomia
radicală sau la radioterapie la pacienţii cu neoplasm de prostată în stadiu local avansat şi risc crescut de
progresie a bolii.
Bicalutamidă Alvogen 150 mg, este indicat, de asemenea, la pacienţii cu neoplasm de prostată local avansat
fără metastaze, pentru care castrarea chirurgicală sau altă intervenţie medicală nu este considerată potrivită
sau acceptabilă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici:
Doza recomandată este un comprimat Bicalutamidă Alvogen 150 mg administrat oral, o dată pe zi.
Bicalutamidă Alvogen 150 mg se administrează continuu pentru cel puţin 2 ani sau până la progresia bolii.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
O acumulare crescută poate apărea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată - severă (vezi pct.4.4).
2
4.3. Contraindicaţii
Bicalutamidă Alvogen 150 mg este contraindicat la femei şi copii (vezi pct. 4.6).
Bicalutamidă Alvogen 150 mg nu trebuie administrat pacienţilor care au prezentat reacţii de hipersensibilitate
la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de Bicalutamidă Alvogen 150 mg şi terfenadină, astemizol sau cisapridă este
contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
a unui specialist.
Bicalutamida este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Există date care sugerează că eliminarea
poate fi mai lentă la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă, aceasta putând determina acumularea
bicalutamidei. De aceea, Bicalutamidă Alvogen 150 mg trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu
insuficienţă hepatică moderată pănă la severă.
Trebuie luată în considerare efectuarea periodică a testelor funcţiei hepatice, datorită posibilităţii apariţiei
modificărilor hepatice. Majoritatea modificărilor sunt aşteptate să apară în primele 6 luni ale tratamentului cu
Bicalutamidă Alvogen 150 mg.
Rar au fost observate modificări hepatice severe şi insuficienţă hepatică pe parcursul terapiei cu Bicalutamidă
Alvogen 150 mg (vezi pct. 4.8). Dacă modificările sunt severe, tratamentul cu Bicalutamidă Alvogen 150 mg
trebuie întrerupt.
Pentru pacienţii care prezintă o progresie a bolii şi o creştere a PSA, trebuie luată în considerare întreruperea
terapiei cu Bicalutamidă Alvogen 150 mg.
Bicalutamida a demonstrat un efect inhibitor asupra citocromului P450 (CYP 3A4), de aceea trebuie
supravegheat atent tratamentul concomitent cu medicamente metabolizate predominant de CYP 3A4 (vezi
pct. 4.3 şi 4.5).
Tratamentul de privare de androgeni pe termen lung poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente de sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții care
primesc concomitent medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.5) medicii ar trebui să evalueze
raportul risc beneficiu, inclusiv potențialul de torsada vârfurilor înainte de a începe tratamentul cu
bicalutamidă.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că R-bicalutamida este un inhibitor al CYP3A4 cu efecte inhibitoare mai reduse
asupra activităţii CYP2C9, 2C19 şi 2D6. Deşi studiile clinice cu antipirină ca marker pentru activitatea
citocromului P450 (CYP) au evidenţiat lipsa interacţiunii potenţiale cu Bicalutamidă Alvogen 150 mg,
expunerea medie a midazolamului (ASC) a crescut cu până la 80% după co-administrarea cu Bicalutamidă
Alvogen 150 mg timp de 28 zile. Pentru medicamentele cu indice terapeutic mic, o astfel de creştere poate fi
relevantă. De aceea, administrarea concomitentă a terfenadinei, astemizolului şi cisapridei este contraindicată
(vezi pct. 4.3) iar administrarea Bicalutamidă Alvogen 150 mg concomitent cu compuşi precum ciclosporină
şi blocante ale canalelor de calciu trebuie făcută cu precauţie. Pentru aceste medicamente poate fi necesară
reducerea dozelor, în special dacă există dovezi ale intensificării reacţiilor adverse. În cazul ciclosporinei,
3
este recomandată o monitorizare atentă a concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice după iniţierea sau
oprirea tratamentului cu Bicalutamidă Alvogen 150 mg.
Trebuie acordată atenţie în cazul prescrierii Bicalutamidă Alvogen 150 mg asociat altor medicamente care pot
inhiba oxidarea medicamentului, de exemplu cimetidină şi ketoconazol. Teoretic, se poate produce creşterea
concentraţiei plasmatice de bicalutamidă, cu creşterea frecvenţei reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au demonstrat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic warfarină de pe
situsurile de legare de proteinele plasmatice. De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de
protrombină dacă se iniţiază tratamentului cu bicalutamidă la pacienţii trataţi deja cu anticoagulante
cumarinice.
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QTc, trebuie evaluată cu atenţie
folosirea concomitentă a bicalutamidei cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau medicamente
capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt antiaritmicele din clasa IA (de exemplu, chinidină,
disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină,
antipsihotice etc. (vezi pct.4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Bicalutamida este contraindicată la femei şi nu trebuie administrată femeilor gravide sau mamelor care
alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca acest medicament să afecteze abilitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Totuşi, trebuie subliniat faptul că pot apărea cazuri izolate de somnolenţă. Pacienţii afectaţi
trebuie să aibă grijă.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1 Frecvenţa reacţiilor adverse
Aparate şi sisteme
Frecvenţă
Reacţie
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente
Hipersensibilitate,
angioedem, urticarie
Tulburări metabolice si de
nutriţie Frecvente Scăderea apetitului
alimentar
Tulburări psihice Frecvente Diminuarea libidoului
Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Ameţeli
Somnolenţă
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice
si mediastinale Mai puţin frecvente
Boală pulmonară
interstiţială
Au fost raportate cazuri
letale.
4
Aparate şi sisteme
Frecvenţă Reacţie
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală
Constipaţie
Dispepsie
Flatulenţă
Greaţă
Tulburări hepato-biliare Frecvente Hepatotoxicitate, icter,
creşterea
transaminazelor
hepatice
a
Rare Insuficienţa hepatică3.
Au fost raportate cazuri
letale
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente Erupţii cutanate
tranzitorii
Frecvente Alopecie
Hirsutism/recreşterea
părului
Xerodermie
4
Prurit
Tulburări renale si ale căilor
urinare Frecvente Hematuria
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Foarte frecvente Ginecomastie şi
sensibilitatea sânilor5
Frecvente Tulburări erectile
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte frecvente Astenie
Frecvente Durere toracică
Edem
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate 1 5Listat ca o reacție adversă în urma revizuirii datelor post-comercializare. Frecvența a fost determinată de
incidența evenimentelor adverse raportate de pneumonie interstițială în perioada de tratament randomizat a
studiilor EPC cu 150 mg.
2 Modificările hepatice sunt rar severe şi sunt frecvent tranzitorii, se remit sau se ameliorează dacă terapia este
continuată sau dacă tratamentul este întrerupt. Trebuie luată în considerare testarea periodică a funcţiei
hepatice (vezi şi pct.4.4).
3 Listat ca reacție adversă în urma revizuirii datelor post-comercializare. Frecvența a fost determinată de
incidența evenimentelor adverse raportate ca insuficiență hepatică la pacienții care au primit tratament în
regim deschis în brațul de bicalutamidă 150 mg al studiilor EPC.
4
Datorită convențiilor de codificare utilizate în studiile EPC, evenimente adverse de "piele uscată" au fost
codificate cu termenul COSTART de "erupții cutanate". Nu poate fi precizat un alt descriptor de frecvență
separat pentru doza de 150 mg bicalutamidă deoarece se presupune aceeași frecvență ca pentru doza de
50 mg.
5 Majoritatea pacienţilor trataţi cu bicalutamida 150 mg în monoterapie prezintă ginecomastie şi/sau dureri la
nivelul sânilor. În aceste studii simptomele au fost considerate ca fiind severe pâna la 5% dintre pacienţi. Este
posibil ca ginecomastia să nu se remită spontan după întreruperea tratamentului în special după un tratament
prelungit.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
5
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul la om. Nu există un antidot specific; tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Este posibil ca dializa să nu fie utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice şi nu se găseşte nemodificată în urină. Sunt indicate măsuri generale de susţinere,
inclusiv monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, lipsit de altă activitate endocrină. Se leagă de receptorii
androgenici fără activarea exprimării genice şi inhibă stimularea androgenică. Rezultatul acestei inhibări este
regresia tumorii prostatei. Clinic, întreruperea administrării bicalutamidei poate duce la apariţia "sindromului
de întrerupere androgenic" la un anumit tip de pacienţi.
O analiză combinată a 3 studii clinice placebo-controlate, dublu orb la 8113 pacienţi a evaluat bicalutamida
150 mg (bicalutamida) ca tratament la pacienţii cu cancer de prostată localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau
local avansat (T3-T4, orice N, M0, T1-T2, N+, M0) fără metastaze, unde medicamentul a fost administrat ca
terapie hormonală imediată sau ca adjuvant la prostatectomia radicală sau radioterapie (în special iradiere
externă). După o perioadă de urmărire mediană de 9,7 ani, 36,6% respectiv 38,17% dintre pacienţii cărora li
s-a administrat medicamentul şi respectiv placebo au prezentat o progresie obiectivă a bolii.
O reducere a riscului de progresie a bolii a fost observată în majoritatea grupurilor de pacienţi dar a fost mai
evidentă la cei cu cel mai mare risc de progresie a bolii.
De aceea, clinicienii pot decide că strategia medicală optimă la pacienţii cu risc scăzut de progresie a bolii, în
special în cazul terapiei adjuvante după prostatectomie radicală, este amânarea terapiei hormonale până la
apariţia semnelor de progresie a bolii.
În general în intervalul median de urmărire de 9,7 ani nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte intervalul
de supravieţuire generală, procentul de mortalitate fiind de 31,4 %. (RR=1,01; IÎ 95% 0,94 - 1,09). Totuşi au
fost observate anumite diferenţe în analiza subgrupurilor.
Date privind supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea globală a pacienţilor cu boală local avansată
bazată pe estimarea Kaplan-Meier sunt prezentate pe scurt în următoarele tabele:
Tabelul 1. Supravieţuirea fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri de
tratament
Populația
analizată Braț de
tratament Evenimente
(%) la 3 ani Evenimente
(%) la 5 ani Evenimente
(%) la7 ani Evenimente
(%) la 10 ani
Monitorizare
în așteptare
(n=657) bicalutamide
150 mg 19.7% 36.3% 52.1% 73.2%
placebo 39.8% 59.7% 70.7% 79.1%
Radioterapie
(n=305) bicalutamide
150 mg 13.9% 33.0% 42.1% 62.7%
placebo 30.7% 49.4% 58.6% 72.2%
Prostatectomie
radicală
(n=1719) bicalutamide
150 mg 7.5% 14.4% 19.8% 29.9%
placebo 11.7% 19.4% 23.2% 30.9%
Tabel 2 Supravieţuirea globală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri de tratament
Populația Braț de Evenimente Evenimente Evenimente Evenimente
6
analizată tratament (%) la 3 ani (%) la 5 ani (%) la7 ani (%) la 10 ani
Monitorizare
în așteptare
(n=657) bicalutamidă
150 mg 14.2% 29.4% 42.2% 65.0%
placebo 17.0% 36.4% 53.7% 67.5%
Radioterapie
(n=305) bicalutamidă
150 mg 8.2% 20.9% 30.0% 48.5%
placebo 12.6% 23.1% 38.1% 53.3%
Prostatectomie
radicală
(n=1719) bicalutamidă
150 mg 4.6% 10.0% 14.6% 22.4%
placebo 4.2% 8.7% 12.6% 20.2%
La pacienţii cu boală localizată, care au fost trataţi cu bicalutamidă 150 mg în monoterapie, nu s-au observat
diferenţe semnificative în supravieţuirea fără progresia bolii. La pacienţii cu boală localizată, care au fost
trataţi cu bicalutamidă 150 mg ca tratament adjuvant, după radioterapie (RR=0.98; 95% IÎ 0.80 - 1.20) sau
prostatectomie radicală (RR=1.03; 95% IÎ 0.85 to 1.25) nu s-au observat diferenţe semnificative în
supravieţuirea globală. La aceşti pacienţi, care altfel ar fi fost monitorizați în așteptare, s-a observat, de
asemenea, chiar o tendinţă de scădere a supravieţuirii, comparativ cu lotul placebo (RR=1,15, IÎ 95% 1.00-
1.32). Luând în considerare aceste date, profilul risc-beneficiu al administrării bicalutamidei 150 mg nu este
considerat favorabil la acest grup de pacienţi.
Într-un program separat, eficacitatea bicalutamidă 150 mg pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată
local avansat non-metastatic pentru care a fost indicată castrarea imediată, a fost demonstrată printr-o analiză
combinată a 2 studii cu 480 pacienţi în prealabil netrataţi, cu cancer prostatic non-metastatic (M0). La
mortalitate de 56% şi timp mediu de supravieţuire de 6,3 ani, nu au fost diferenţe semnificative între
bicalutamidă 150 mg şi castrare (RR=1,05; IÎ 95% 0,81 - 1,36); oricum, comparaţia dintre cele două
tratamente nu poate fi concludentă din punct de vedere statistic.
O analiză combinată a datelor rezultate în urma a două studii care au inclus 805 pacienţi cu boala metastatică
(M1), netrataţi anterior, cu o mortalitate de 43%, bicalutamidă 150 mg s-a demonstrat a fi mai puţin eficace
decât castrarea chirurgicală în ceea ce priveşte intervalul de supravieţuire (RR=1,30; IÎ 95% 1,04 - 1,65), cu o
diferenţă numerică estimată în interval până la deces de 42 zile (6 săptămâni) peste timpul mediu de
supravieţuire la 2 ani.
Bicalutamidaeste un amestec racemic la care activitatea anti-androgenică este aproape în exclusivitate
datorată enantiomerului R.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Bicalutamida este bine absorbită după administrare orală. Nu există dovezi privind influenţarea relevantă
clinic a biodisponibilităţii de către alimente.
Enantiomerul S este eliminat rapid comparativ cu enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ o săptămână.
În condiţiile administrării zilnice a bicalutamidei, enantiomerul R se acumulează până la un nivel plasmatic
de 10 ori mai mult, ca o consecinţă a timpului său de înjumătăţire plasmatică lung.
Concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale enantiomerului R, de aproximativ 22 micrograme/ml sunt
observate după administrarea zilnică de bicalutamidă 150 mg. La starea de echilibru, enantiomerul R,
predominant activ, reprezintă 99% din totalul enantiomerilor circulanţi.
Farmacocinetica enantiomerului R nu este influenţată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică
uşoară - moderată. Există dovezi că enantiomerul R este mai lent eliminat din plasmă la subiecţii cu
insuficienţă hepatică severă.
7
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (racematul 96%, enatiomerul R > 99%) şi
metabolizată intensiv (prin oxidare şi glucuronidare); metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale renală şi biliară în
proporţii aproximativ egale.
Într-un studiu clinic concentraţia medie a R-bicalutamidă în sperma bărbaţilor în tratament cu bicalutamidă
150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamidă transferată unei femei în timpul contactului
sexual este mică fiind de aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate este sub limita necesară pentru a
induce modificări embrionare la animalele de laborator.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Bicalutamida este un antiandrogenic puternic şi un inductor funcţional mixt al enzimelor oxidante la animale.
La animale, modificările organelor ţintă (celule Leydig, tiroidă, ficat), inclusiv inducţia tumorală, sunt legate
de aceste acţiuni. Inducţia enzimatică nu a fost observată la om. Nici unul dintre rezultatele testelor preclinice
nu este considerat a avea relevanţă pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom de prostată în stadiu avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect predictiv cu antiandrogeni şi a fost observat la toate speciile
examinate. Reversibilitatea atrofiei testiculare a apărut la 24 săptămâni după 12 luni de studiu de toxicitate cu
doze repetate, de asemenea, reversia funcţională a fost evidentă la 7 săptămâni după sfârşitul perioadei de
dozare de 11 săptămâni, în studiile reproductive. La om, trebuie asumate perioadele de fertilitate sau
subfertilitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat,
Amidonglicolat de sodiu de tip A,
Povidonă K25,
Stearat de magneziu
Film:
Opadry OY-S-9622 conţine
Hipromeloză 5cp,
Polietilenglicol,
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
8
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen România SRL
Str. Drumul Gării nr. 32
075100 Otopeni
Ilfov
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4102/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
