PIOGLITAZONA TORRENT 15 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pioglitazonă Torrent 15 mg comprimate
Pioglitazonă Torrent 30 mg comprimate
Pioglitazonă Torrent 45 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 33.031 mg (vezi pct. 4.4).
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 66.062 mg (vezi pct. 4.4).
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 45 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 99.090 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
[Pioglitazonă Torrent 15 mg comprimate]
Comprimate nefilmate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu
„15” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Diametru: 5,20 ± 0,25 mm (4,95 mm până la 5,45 mm)
[Pioglitazonă Torrent 30 mg comprimate]
Comprimate nefilmate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie de
rupere pe ambele feţe.
Diametru: 7,00 ± 0,25 mm (6,75 mm până la 7,25 mm). Comprimatul poate fi divizat în două părţi
egale.
[Pioglitazonă Torrent 45 mg comprimate]
Comprimate nefilmate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu o
linie de rupere în forma literei „T” pe ambele feţe.
Diametru: 8,60 ± 0,25mm (8,35 mm până la 8,85 mm). Comprimatul poate fi divizat în două părţi
egale.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pioglitazona este indicată ca linia a doua sau a treia de tratament în diabetul zaharat tip 2 cum este
descris mai jos:
în monoterapie
- la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi
exerciţiu fizic, la care administrarea de metformin este inadecvată din cauza contraindicaţiilor
sau intoleranţei.
ca terapie orală dublă în asociere cu
- metformin, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) la care controlul glicemiei
este insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu metformin.
- o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care prezintă intoleranţă la metformin sau la care
metforminul este contraindicat şi la care controlul glicemiei este insuficient în pofida dozei
maxime tolerate a monoterapiei cu o sulfoniluree.
ca terapie orală triplă în asociere cu
- metformin şi o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) la care
controlul glicemiei este insuficient în pofida terapiei orale duble.
- De asemenea, pioglitazona este indicată în asociere cu insulina la pacienţii adulţi cu diabet
zaharat tip 2, la care administrarea de insulină nu asigură un control glicemic suficient şi la
care utilizarea de metformin este inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi
pct. 4.4).
După iniţierea tratamentului cu pioglitazonă, pacienţii trebuie reexaminaţi după 3 până la 6 luni pentru
a li se evalua răspunsul la tratament (de exemplu reducerea valorii HbA
1c). La pacienţii care nu
prezintă un răspuns terapeutic adecvat, administrarea de pioglitazonă trebuie întreruptă. Având în
vedere riscurile potenţiale ale tratamentului de lungă durată, medicii trebuie să efectueze controale de
rutină repetate, pentru a evalua menţinerea beneficiului terapeutic al pioglitazonei (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 sau 30 mg, o dată pe zi. Doza poate fi
crescută treptat, până la 45 mg o dată pe zi.
În cazul administrării asociate cu insulină, doza curentă de insulină poate fi menţinută după iniţierea
tratamentului cu pioglitazonă. În cazul în care pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină
trebuie redusă.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să iniţieze
tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă, iar această doză va fi crescută treptat, mai ales în cazul
în care pioglitazona se administrează în asociere cu insulina (vezi pct. 4.4, Retenţia hidrică şi
insuficienţa cardiacă).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/min) nu este necesară ajustarea
dozei (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi care efectuează şedinţe de
dializă, în consecinţă pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.
3
Insuficienţă hepatică
Pioglitazona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Pioglitazonă Torrent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite. Nu sunt disponibile date privind administrarea pioglitazonei la această grupă specială de
pacienţi.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite
cu un pahar cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Pioglitazona este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1
- insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)
- insuficienţă hepatică
- cetoacidoză diabetică
- neoplasm de vezică urinară sau antecedente de neoplasm de vezică urinară
- hematurie macroscopică neinvestigată
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă
Pioglitazona poate determina retenţie hidrică, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă.
Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace
congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente, boală arterială coronariană simptomatică sau
vârstnici), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza
treptat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea semnelor
şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţie a edemelor. După punerea pe
piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere
cu insulina sau la pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este
utilizată în asociere cu insulina, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor
de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază
cu retenţie hidrică, administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. De asemenea, după
punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de edeme periferice şi insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi
concomitent cu pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2.
Administrarea de pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a statusului cardiac.
Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta
sub 75 ani, cu diabet zaharat de tip 2 şi boală macrovasculară majoră preexistentă. Pioglitazona sau
placebo au fost adăugate la tratamentul antidiabetic şi cardiovascular, pe o perioadă de până la 3,5 ani.
Acest studiu a arătat o creştere a raportărilor referitoare la insuficienţa cardiacă; totuşi, în acest studiu,
acest fapt nu a dus la o creştere a mortalităţii.
Vârstnici
Administrarea în asociere cu insulina trebuie efectuată cu precauţie la vârstnici, din cauza riscului
crescut de insuficienţă cardiacă gravă.
Având în vedere riscul legat de vârstă (în special neoplasm de vezică urinară, fracturi şi insuficienţă
cardiacă), la vârstnici raportul risc beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, atât înainte de iniţierea
tratamentului cât şi în timpul acestuia.
Neoplasm de vezică urinară
4
Într-o meta-analiză a unor studii clinice controlate, s-au raportat cazuri de neoplasm de vezică urinară
mai frecvent în grupul de tratament cu pioglitazonă (19 cazuri din 12506 pacienţi, 0,15%), comparativ
cu grupul de control (7 cazuri din 10212 pacienţi, 0,07%), RR = 2,64 (IÎ 95% 1,11 – 6,31, p = 0,029).
După excluderea pacienţilor a căror expunere la medicamentul din studiu a fost de mai puţin de un an
până la diagnosticarea neoplasmului de vezică urinară, au fost raportate 7 cazuri (0,06%) în grupul de
tratament cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupul de control. Datele epidemiologice disponibile
sugerează un risc uşor crescut de neoplasm de vezică urinară la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu
pioglitazonă, în special la cei trataţi pe cea mai mare perioadă de timp şi cu cea mai mare doză
cumulată. Nu poate fi exclus un posibil risc nici după tratamentul de scurtă durată.
Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului
cu pioglitazonă (factorii de risc includ vârsta, antecedentele de fumător, expunerea ocupaţională sau
terapeutică la medicamente chimioterapice, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapia anterioară la
nivelul regiunii pelviene). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înainte de iniţierea
tratamentului cu pioglitazonă.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite cu promptitudine un consult medical, dacă în cursul tratamentului
prezintă hematurie macroscopică sau alte simptome, cum sunt disuria sau senzaţia imperioasă de
micţiune.
Monitorizare a funcţiei hepatice
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi
pct. 4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea tratamentului cu
pioglitazonă, la toţi pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiile plasmatice ale enzimelor
hepatice. Tratamentul cu pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori ale
concentraţiilor plasmatice iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a
valorilor normale) sau orice alte semne de hepatopatie.
După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul
tratamentului cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a valorilor
normale, concentraţia plasmatică a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă
valorile concentraţiilor plasmatice ale ALAT rămân > 3 ori limita superioară a valorilor normale,
tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce
pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie şi/sau urini hipercrome
inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Până la
obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe
baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Creştere în greutate
În studiile clinice cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate, dependentă de doză, care
poate fi determinată de acumularea de ţesut adipos şi, în unele cazuri, acumulare de ţesut adipos
asociată cu retenţie hidrică. În unele cazuri, creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei
cardiace şi, în consecinţă, greutatea trebuie atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului
zaharat este controlul dietei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte strict o dietă cu un control al
caloriilor.
Hematologie
În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorilor medii ale hemoglobinei
(4% scădere relativă) şi hematocritului (4,1% scădere relativă), în concordanţă cu hemodiluţia. În
studiile controlate, care au comparat efectul pioglitazonei cu cel al altor medicamente, s-au observat
modificări similare la pacienţii trataţi cu metformin (hemoglobină 3 - 4% şi hematocrit 3,6 - 4,1%
scăderi relative) şi, în mai mică măsură, la pacienţii trataţi cu sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1 -
2% şi hematocrit 1 - 3,2% scăderi relative).
5
Hipoglicemie
Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la insulină, pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în
dublă sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă asociere cu insulină pot prezenta risc de
hipogligemie, dependentă de doză şi poate fi necesară o scădere a dozei de sulfoniluree sau de
insulină.
Tulburări oculare
În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalate pentru tiazolidindione, incluzând pioglitazonă,
raportări despre debutul sau agravarea edemului macular diabetic, cu scădere a acuităţii vizuale. Mulţi
dintre aceşti pacienţi au raportat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o
asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament
trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei edemului macular, dacă pacienţii raportează tulburări
ale acuităţii vizuale; trebuie avută în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.
Altele
Într-o analiză globală a raportărilor de reacţii adverse referitoare la fractura osoasă din studiile clinice
dublu orb, controlate, randomizate, care au inclus peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400
de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută
a fracturilor osoase la femei.
Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă, faţă de 1,7%
dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi
cu pioglitazonă (1,3%), faţă de cei trataţi cu un comparator (1,5%).
Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu
pioglitazonă şi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui
set de date, creşterea riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100
pacient-ani de utilizare.
În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, care a evaluat riscul cardiovascular, 44/870
(5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă
de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a
existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de cei trataţi cu
un comparator (2,1%).
Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbaţi cât şi la femei.
Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în
cadrul unui tratament de lungă durată.
Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, la pacientele cu sindrom ovarian polichistic
tratamentul cu pioglitazonă poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare riscul de
sarcină. Pacientele trebuie să cunoască acest risc, iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau
dacă rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).
Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de
exemplu gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai izoenzimei 2C8 a citocromului
P450. Trebuie urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor
de pioglitazonă, în intervalul de doze recomandate sau modificări ale tratamentului diabetului zaharat
(vezi pct. 4.5).
6
Comprimatele Pioglitazonă Torrent conţin lactoză monohidrat şi, în consecinţă, nu trebuie
administrate la pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp
sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra
farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului.
Administrarea asociată a pioglitazonei cu sulfoniluree nu influeţează farmacocinetica sulfonilureei.
Studiile la om sugerează absenţa inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450,
1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiat inhibarea niciunei izoenzime a citocromului P450.
Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu
anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitori ai HMGCoA
reductazei.
Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a
citocromului P450) a determinat o creştere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece în cazul
administrării concomitente cu gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a
reacţiilor adverse, poate fi necesară scăderea dozei de pioglitazonă (vezi pct. 4.4). Administrarea
concomitentă a pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a
determinat o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Atunci când se administrează concomitent cu
rifampicina, poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o
monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa utilizării pioglitazonei în cursul sarcinii.
În studiile cu pioglitazonă efectuate la animale s-a observat restricţia creşterii fetuşilor. Aceasta poate
fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la
insulină care apar în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru
creşterea fetală. Relevanţa la om a unui astfel de mecanism este neclară, iar pioglitazona nu trebuie
utilizată în cursul sarcinii.
Alăptarea
S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se ştie dacă
pioglitazona se elimină în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile
care alăptează.
Fertilitatea
În studiile de fertilitate efectuate la animale nu s-au observat efecte asupra indicilor copulaţiei,
implantării oului sau fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pioglitazonă Torrent nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări de vedere trebuie să fie
precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabel cu lista reacțiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai mult decât un caz izolat
la pacienţii trataţi cu pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt prezentate mai jos, conform clasificării
MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite
astfel: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 la < 1/10; mai puţin frecvente ≥ 1/1000 la < 1/100;
7
rare ≥ 1/10000 la < 1/1000; foarte rare < 1/10000; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a incidenţei, urmată de ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere Cu
metformin Cu
sulfoniluree Cu
metformin şi
sulfoniluree Cu insulină
Infecţii şi
infestări
Infecţii de căi
respiratorii
superioare frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente
Bronşită frecventă
Sinuzite mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Neoplasm de
vezică urinară
mai puţin
frecvent mai puţin
frecvent mai puţin
frecvent mai puţin
frecvent mai puţin
frecvent
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie frecvente
Tulburări ale
sistemului
imunitar
hipersensibilitate
şi reacţii alergice1 cu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscutăcu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hipoglicemie mai puţin
frecvente foarte
frecvente frecvente
Creştere a
apetitului
alimentar mai puţin
frecvente
Tulburări ale
sistemului nervos
Hipoestezie frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente
Cefalee frecvente mai puţin
frecvente
Ameţeli frecvente
Insomnie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări
oculare
Tulburări de
vedere 2 frecvente frecvente mai puţin
frecvente
Edem macular 3 cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă
8
necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută
Tlburări acustice
şi vestibulare
Vertij mai puţin
frecvente
Tulburări
cardiace
Insuficienţă
cardiacă 4 frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee frecvente
Tulburări
gastrointestinale
Flatulenţă mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Hipersudoraţie mai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Fracturi osoase 5 frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente
Artralgie frecvente frecvente frecvente
Durere la nivelul
spatelui frecvente
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie frecvente
Glucozurie mai puţin
frecvente
Proteinurie mai puţin
frecvente
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Disfuncţie erectilă mai puţin
frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Edem foarte
frecvente
Fatigabilitate mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice
9
Creştere în
greutate 6 frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
creatinfosfokinazei frecvente
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
dehidrogenazei
lactice mai puţin
frecvente
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a alanin
aminotransferazei
7 cu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscutăcu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscută
Descrierea reacţiilor adverse selectate
1 După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu
pioglitazonă. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi urticarie.
2 Tulburările de vedere au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de
modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de
refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.
3
În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp
de un an. Frecvenţele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformin) au
fost de 2-5%. În general, edemele au fost uşoare până la moderate şi, de obicei, nu au necesitat
întreruperea tratamentului.
4
În studiile clinice controlate, incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu
pioglitazonă a fost aceeaşi ca în grupurile în care s-au administrat placebo, metformin şi sulfoniluree,
dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu
boală macrovasculară majoră preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai
mare în grupul tratat cu pioglitazonă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, atunci când
pioglitazona a fost adăugată la tratamentul ce includea insulina. Totuşi, acest lucru nu a dus la o
creştere a mortalităţii în acest studiu. În acest studiu la pacienţii trataţi cu pioglitazonă şi insulină, a
fost observat un procentaj mai mare de pacienţi cu insuficienţă cardiacă printre pacienţii cu vârsta ≥ 65
ani comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (9,7% faţă de 4,0%). La pacienţii trataţi cu insulină
neasociată cu pioglitazonă, incidenţa insuficienţei cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani
faţă de 4,0% la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă a
pioglitazonei, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar, dar mai frecvent atunci când pioglitazona a fost
utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă.
5
S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă,din studii clinice
dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu
pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat
o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de
comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă
(1,3%), faţă de comparator (1,5%). În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, care a evaluat
riscul cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de
23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei
fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).
6
În studiile controlate cu comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei
administrată în monoterapie a fost de 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea
10
observată în cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile cu asocieri medicamentoase,
pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul
unui an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurile de comparaţie, asocierea
sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg iar asocierea
metforminului la sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.
7
În studiile clinice cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT
mai mare de trei ori decât limita superioară a valorilor normale a fost egală cu incidenţa în grupul
placebo dar mai mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin.
Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice au scăzut în cursul tratamentului cu
pioglitazonă. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri
ale valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Cu toate că, în
cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice, pacienţii au utilizat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză
recomandată, de 45 mg pe zi. Doza maximă raportată, de 120 mg pe zi timp de patru zile, apoi de
180 mg pe zi timp de şapte zile, nu s-a asociat cu niciun simptom.
În cazul asocierii cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie. În caz de supradozaj
trebuie instituite tratamentul simptomatic şi măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice orale; medicamente hipoglicemiante, exclusiv
insulină, codul ATC: A10 BG 03.
Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze
prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul
peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi
celulelor musculare striate la animale. S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producerea
hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.
Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2
este îmbunătăţit. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice
ale insulinei, atât în condiţii de repaus alimentar cât şi postprandial. Un studiu clinic care a comparat
administrarea de pioglitazonă cu utilizarea de gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani, pentru
a evalua timpul până la eşecul tratamentului (definit prin valori ale HbA
1c ≥ 8,0% după primele şase
luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la
pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu cei trataţi cu pioglitazonă. La doi ani, controlul
glicemiei (definit prin valori ale HbA
1c < 8,0%) s-a menţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu
pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un studiu cu durata de doi ani,
cu tratament asociat, comparând pioglitazona cu gliclazida, atunci când au fost adăugate la schema
terapeutică cu metformin, controlul glicemiei, măsurat ca modificare medie a HbA
1c faţă de valoarea
iniţială, a fost similar în cele două grupuri de tratament după un an. Frecvenţa modificării HbA
1c în cel
de-al doilea an a fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.
11
Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după o perioadă de
trei luni de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă
sau în grupul cu administrare placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au
avut o scădere medie a HbA
1c de 0,45% faţă de cei care au continuat tratamentul cu insulină în
monoterapie şi o scădere a dozei de insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.
Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea
sensibilităţii la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.
În studiile clinice cu durata de un an, pioglitazona s-a asociat constant cu o reducere semnificativă
statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţial.
Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie comparativ cu administrarea de placebo) a fost studiat
într-un studiu restrâns, cu durată de 18 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.
Pioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în greutate. Ţesutul adipos la nivel visceral s-a redus
semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extraabdominal.
Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos în organism s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la
insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea
concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor totale şi ale acizilor graşi liberi şi creşterea valorilor
concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor
concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL.
În studiile clinice cu durată de până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiilor plasmatice
ale trigliceridelor totale şi ale acizilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a
colesterolului HDL, în comparaţie cu placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs
creşteri semnificative statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL, în
comparaţie cu placebo, în timp ce în comparaţie cu metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri.
Într-un studiu cu durata de 20 săptămâni, pe lângă reducerea valorilor concentraţiei plasmatice a
trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială
printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte
au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic
de glibenclamidă.
În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi
boală macrovasculară majoră preexistentă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă
sau în grupul la care s-a administrat placebo, pioglitazona şi placebo fiind adăugate la medicaţiile
antidiabetice şi cardiovasculare existente, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în
studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o
treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru
a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic,
accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau by-pass arterial coronarian cu implant,
sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape
jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ 20% au avut un
accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin
două dintre criteriile de antecedente cardiovasculare necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii
(95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti
ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine,
fibraţi).
Deşi studiul a eşuat în demonstrarea criteriului final principal de evaluare, reprezentat de o combinaţie
a mortalităţiilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom
coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a
membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular
privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate
şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii determinate de
insuficienţa cardiacă.
12
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pioglitazonă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid iar concentraţiile plasmatice maxime ale
pioglitazonei nemodificate se ating, de obicei, la 2 ore după administrare. Pentru doze cuprinse între 2
şi 60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice. Concentraţia la starea de
echilibru se realizează după 4-7 zile de la administrare. Administrarea repetată nu duce la acumularea
substanţei nemodificate sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.
Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80 %.
Distribuţie
Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 L/kg.
Pioglitazona şi toţi metaboliţii săi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 99 %).
Metabolizare
Pioglitazona este metabolizată extensiv la nivel hepatic prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice.
Aceasta se realizează predominant prin intermediul izoenzimei 2C8 a citocromului P450, cu toate că şi
alte izoenzime pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt
activi (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare acţiunea, concentraţiile plasmatice şi
legarea de proteinele plasmatice, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe
baza acestui fapt, contribuţia la eficacitate a M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, în
timp ce eficacitatea relativă a lui M-II este minimă.
Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450.
La om nu există inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A, 2C8/9 şi 3A4.
Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii
sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea
concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau
cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv
scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, substanţa radiomarcată s-a regăsit
în principal în materiile fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau
în materiile fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a
timpului de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este de 5 până la 6 ore iar
pentru totalul metaboliţilor activi este de 16 până la 23 ore.
Vârstnici
Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 ani şi la
subiecţii tineri.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor săi
sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al
substanţei de referinţă este similar. Astfel, concentraţia plasmatică a pioglitazonei libere (nelegate)
este nemodificată.
13
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai
mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere
(nelegate) a pioglitazonei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au
apărut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă
excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.
Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. În
studiile cu pioglitazonă la animale a apărut restricţia creşterii fetuşilor. Aceasta poate fi atribuită
acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care
au loc în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice ale creşterii fetale.
Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie comprehensivă de teste in vivo şi in vitro de
evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de până la 2 ani a apărut incidenţa
crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor epiteliului vezicii urinare (la masculi).
Formarea şi prezenţa calculilor renali, cu iritaţie şi hiperplazie consecutive, au fost considerate ca fiind
mecanismele de bază ale inducerii răspunsului tumorigen la şobolanii masculi. Un sudiu cu durata de
24 de luni cu privire la mecanisme, efectuat la şobolanii masculi, a demonstrat că administrarea de
pioglitazonă a determinat o incidenţă crescută a modificărilor hiperplazice la nivelul vezicii urinare.
Acidifierea alimentaţiei a diminuat semnificativ dar nu complet incidenţa tumorilor.
Prezenţa microcristalelor a exacerbat răspunsul hiperplazic, dar se consideră că nu reprezintă cauza
principală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a descoperirilor cu privire la efectul
tumorigen efectuate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.
La şoareci, nu a existat un răspuns tumorigen, indiferent de sex. Hiperplazia vezicii urinare nu a fost
constatată la câinii şi maimuţele la care s-a administrat pioglitazonă timp de până la 12 luni.
Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte
tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu
este cunoscută.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
În urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun impact asupra mediului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al sau blistere din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu 28, 30, 50, 98, 120 şi 200 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerințe speciale pentru eliminarea reziduurilor.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A, Sector 1
București, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4125/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
4126/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
4127/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pioglitazonă Torrent 15 mg comprimate
Pioglitazonă Torrent 30 mg comprimate
Pioglitazonă Torrent 45 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 33.031 mg (vezi pct. 4.4).
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 66.062 mg (vezi pct. 4.4).
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 45 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 99.090 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
[Pioglitazonă Torrent 15 mg comprimate]
Comprimate nefilmate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu
„15” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Diametru: 5,20 ± 0,25 mm (4,95 mm până la 5,45 mm)
[Pioglitazonă Torrent 30 mg comprimate]
Comprimate nefilmate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie de
rupere pe ambele feţe.
Diametru: 7,00 ± 0,25 mm (6,75 mm până la 7,25 mm). Comprimatul poate fi divizat în două părţi
egale.
[Pioglitazonă Torrent 45 mg comprimate]
Comprimate nefilmate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu o
linie de rupere în forma literei „T” pe ambele feţe.
Diametru: 8,60 ± 0,25mm (8,35 mm până la 8,85 mm). Comprimatul poate fi divizat în două părţi
egale.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pioglitazona este indicată ca linia a doua sau a treia de tratament în diabetul zaharat tip 2 cum este
descris mai jos:
în monoterapie
- la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi
exerciţiu fizic, la care administrarea de metformin este inadecvată din cauza contraindicaţiilor
sau intoleranţei.
ca terapie orală dublă în asociere cu
- metformin, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) la care controlul glicemiei
este insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu metformin.
- o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care prezintă intoleranţă la metformin sau la care
metforminul este contraindicat şi la care controlul glicemiei este insuficient în pofida dozei
maxime tolerate a monoterapiei cu o sulfoniluree.
ca terapie orală triplă în asociere cu
- metformin şi o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) la care
controlul glicemiei este insuficient în pofida terapiei orale duble.
- De asemenea, pioglitazona este indicată în asociere cu insulina la pacienţii adulţi cu diabet
zaharat tip 2, la care administrarea de insulină nu asigură un control glicemic suficient şi la
care utilizarea de metformin este inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi
pct. 4.4).
După iniţierea tratamentului cu pioglitazonă, pacienţii trebuie reexaminaţi după 3 până la 6 luni pentru
a li se evalua răspunsul la tratament (de exemplu reducerea valorii HbA
1c). La pacienţii care nu
prezintă un răspuns terapeutic adecvat, administrarea de pioglitazonă trebuie întreruptă. Având în
vedere riscurile potenţiale ale tratamentului de lungă durată, medicii trebuie să efectueze controale de
rutină repetate, pentru a evalua menţinerea beneficiului terapeutic al pioglitazonei (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 sau 30 mg, o dată pe zi. Doza poate fi
crescută treptat, până la 45 mg o dată pe zi.
În cazul administrării asociate cu insulină, doza curentă de insulină poate fi menţinută după iniţierea
tratamentului cu pioglitazonă. În cazul în care pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină
trebuie redusă.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să iniţieze
tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă, iar această doză va fi crescută treptat, mai ales în cazul
în care pioglitazona se administrează în asociere cu insulina (vezi pct. 4.4, Retenţia hidrică şi
insuficienţa cardiacă).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/min) nu este necesară ajustarea
dozei (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi care efectuează şedinţe de
dializă, în consecinţă pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.
3
Insuficienţă hepatică
Pioglitazona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Pioglitazonă Torrent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite. Nu sunt disponibile date privind administrarea pioglitazonei la această grupă specială de
pacienţi.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite
cu un pahar cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Pioglitazona este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1
- insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)
- insuficienţă hepatică
- cetoacidoză diabetică
- neoplasm de vezică urinară sau antecedente de neoplasm de vezică urinară
- hematurie macroscopică neinvestigată
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă
Pioglitazona poate determina retenţie hidrică, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă.
Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace
congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente, boală arterială coronariană simptomatică sau
vârstnici), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza
treptat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea semnelor
şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţie a edemelor. După punerea pe
piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere
cu insulina sau la pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este
utilizată în asociere cu insulina, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor
de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază
cu retenţie hidrică, administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. De asemenea, după
punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de edeme periferice şi insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi
concomitent cu pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2.
Administrarea de pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a statusului cardiac.
Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta
sub 75 ani, cu diabet zaharat de tip 2 şi boală macrovasculară majoră preexistentă. Pioglitazona sau
placebo au fost adăugate la tratamentul antidiabetic şi cardiovascular, pe o perioadă de până la 3,5 ani.
Acest studiu a arătat o creştere a raportărilor referitoare la insuficienţa cardiacă; totuşi, în acest studiu,
acest fapt nu a dus la o creştere a mortalităţii.
Vârstnici
Administrarea în asociere cu insulina trebuie efectuată cu precauţie la vârstnici, din cauza riscului
crescut de insuficienţă cardiacă gravă.
Având în vedere riscul legat de vârstă (în special neoplasm de vezică urinară, fracturi şi insuficienţă
cardiacă), la vârstnici raportul risc beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, atât înainte de iniţierea
tratamentului cât şi în timpul acestuia.
Neoplasm de vezică urinară
4
Într-o meta-analiză a unor studii clinice controlate, s-au raportat cazuri de neoplasm de vezică urinară
mai frecvent în grupul de tratament cu pioglitazonă (19 cazuri din 12506 pacienţi, 0,15%), comparativ
cu grupul de control (7 cazuri din 10212 pacienţi, 0,07%), RR = 2,64 (IÎ 95% 1,11 – 6,31, p = 0,029).
După excluderea pacienţilor a căror expunere la medicamentul din studiu a fost de mai puţin de un an
până la diagnosticarea neoplasmului de vezică urinară, au fost raportate 7 cazuri (0,06%) în grupul de
tratament cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupul de control. Datele epidemiologice disponibile
sugerează un risc uşor crescut de neoplasm de vezică urinară la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu
pioglitazonă, în special la cei trataţi pe cea mai mare perioadă de timp şi cu cea mai mare doză
cumulată. Nu poate fi exclus un posibil risc nici după tratamentul de scurtă durată.
Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului
cu pioglitazonă (factorii de risc includ vârsta, antecedentele de fumător, expunerea ocupaţională sau
terapeutică la medicamente chimioterapice, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapia anterioară la
nivelul regiunii pelviene). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înainte de iniţierea
tratamentului cu pioglitazonă.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite cu promptitudine un consult medical, dacă în cursul tratamentului
prezintă hematurie macroscopică sau alte simptome, cum sunt disuria sau senzaţia imperioasă de
micţiune.
Monitorizare a funcţiei hepatice
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi
pct. 4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea tratamentului cu
pioglitazonă, la toţi pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiile plasmatice ale enzimelor
hepatice. Tratamentul cu pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori ale
concentraţiilor plasmatice iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a
valorilor normale) sau orice alte semne de hepatopatie.
După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul
tratamentului cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a valorilor
normale, concentraţia plasmatică a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă
valorile concentraţiilor plasmatice ale ALAT rămân > 3 ori limita superioară a valorilor normale,
tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce
pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie şi/sau urini hipercrome
inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Până la
obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe
baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Creştere în greutate
În studiile clinice cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate, dependentă de doză, care
poate fi determinată de acumularea de ţesut adipos şi, în unele cazuri, acumulare de ţesut adipos
asociată cu retenţie hidrică. În unele cazuri, creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei
cardiace şi, în consecinţă, greutatea trebuie atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului
zaharat este controlul dietei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte strict o dietă cu un control al
caloriilor.
Hematologie
În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorilor medii ale hemoglobinei
(4% scădere relativă) şi hematocritului (4,1% scădere relativă), în concordanţă cu hemodiluţia. În
studiile controlate, care au comparat efectul pioglitazonei cu cel al altor medicamente, s-au observat
modificări similare la pacienţii trataţi cu metformin (hemoglobină 3 - 4% şi hematocrit 3,6 - 4,1%
scăderi relative) şi, în mai mică măsură, la pacienţii trataţi cu sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1 -
2% şi hematocrit 1 - 3,2% scăderi relative).
5
Hipoglicemie
Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la insulină, pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în
dublă sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă asociere cu insulină pot prezenta risc de
hipogligemie, dependentă de doză şi poate fi necesară o scădere a dozei de sulfoniluree sau de
insulină.
Tulburări oculare
În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalate pentru tiazolidindione, incluzând pioglitazonă,
raportări despre debutul sau agravarea edemului macular diabetic, cu scădere a acuităţii vizuale. Mulţi
dintre aceşti pacienţi au raportat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o
asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament
trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei edemului macular, dacă pacienţii raportează tulburări
ale acuităţii vizuale; trebuie avută în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.
Altele
Într-o analiză globală a raportărilor de reacţii adverse referitoare la fractura osoasă din studiile clinice
dublu orb, controlate, randomizate, care au inclus peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400
de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută
a fracturilor osoase la femei.
Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă, faţă de 1,7%
dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi
cu pioglitazonă (1,3%), faţă de cei trataţi cu un comparator (1,5%).
Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu
pioglitazonă şi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui
set de date, creşterea riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100
pacient-ani de utilizare.
În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, care a evaluat riscul cardiovascular, 44/870
(5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă
de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a
existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de cei trataţi cu
un comparator (2,1%).
Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbaţi cât şi la femei.
Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în
cadrul unui tratament de lungă durată.
Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, la pacientele cu sindrom ovarian polichistic
tratamentul cu pioglitazonă poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare riscul de
sarcină. Pacientele trebuie să cunoască acest risc, iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau
dacă rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).
Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de
exemplu gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai izoenzimei 2C8 a citocromului
P450. Trebuie urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor
de pioglitazonă, în intervalul de doze recomandate sau modificări ale tratamentului diabetului zaharat
(vezi pct. 4.5).
6
Comprimatele Pioglitazonă Torrent conţin lactoză monohidrat şi, în consecinţă, nu trebuie
administrate la pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp
sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra
farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului.
Administrarea asociată a pioglitazonei cu sulfoniluree nu influeţează farmacocinetica sulfonilureei.
Studiile la om sugerează absenţa inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450,
1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiat inhibarea niciunei izoenzime a citocromului P450.
Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu
anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitori ai HMGCoA
reductazei.
Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a
citocromului P450) a determinat o creştere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece în cazul
administrării concomitente cu gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a
reacţiilor adverse, poate fi necesară scăderea dozei de pioglitazonă (vezi pct. 4.4). Administrarea
concomitentă a pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a
determinat o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Atunci când se administrează concomitent cu
rifampicina, poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o
monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa utilizării pioglitazonei în cursul sarcinii.
În studiile cu pioglitazonă efectuate la animale s-a observat restricţia creşterii fetuşilor. Aceasta poate
fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la
insulină care apar în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru
creşterea fetală. Relevanţa la om a unui astfel de mecanism este neclară, iar pioglitazona nu trebuie
utilizată în cursul sarcinii.
Alăptarea
S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se ştie dacă
pioglitazona se elimină în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile
care alăptează.
Fertilitatea
În studiile de fertilitate efectuate la animale nu s-au observat efecte asupra indicilor copulaţiei,
implantării oului sau fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pioglitazonă Torrent nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări de vedere trebuie să fie
precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabel cu lista reacțiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai mult decât un caz izolat
la pacienţii trataţi cu pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt prezentate mai jos, conform clasificării
MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite
astfel: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 la < 1/10; mai puţin frecvente ≥ 1/1000 la < 1/100;
7
rare ≥ 1/10000 la < 1/1000; foarte rare < 1/10000; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a incidenţei, urmată de ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere Cu
metformin Cu
sulfoniluree Cu
metformin şi
sulfoniluree Cu insulină
Infecţii şi
infestări
Infecţii de căi
respiratorii
superioare frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente
Bronşită frecventă
Sinuzite mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Neoplasm de
vezică urinară
mai puţin
frecvent mai puţin
frecvent mai puţin
frecvent mai puţin
frecvent mai puţin
frecvent
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie frecvente
Tulburări ale
sistemului
imunitar
hipersensibilitate
şi reacţii alergice1 cu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscutăcu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hipoglicemie mai puţin
frecvente foarte
frecvente frecvente
Creştere a
apetitului
alimentar mai puţin
frecvente
Tulburări ale
sistemului nervos
Hipoestezie frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente
Cefalee frecvente mai puţin
frecvente
Ameţeli frecvente
Insomnie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări
oculare
Tulburări de
vedere 2 frecvente frecvente mai puţin
frecvente
Edem macular 3 cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă
8
necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută
Tlburări acustice
şi vestibulare
Vertij mai puţin
frecvente
Tulburări
cardiace
Insuficienţă
cardiacă 4 frecvente
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee frecvente
Tulburări
gastrointestinale
Flatulenţă mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Hipersudoraţie mai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Fracturi osoase 5 frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente
Artralgie frecvente frecvente frecvente
Durere la nivelul
spatelui frecvente
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie frecvente
Glucozurie mai puţin
frecvente
Proteinurie mai puţin
frecvente
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Disfuncţie erectilă mai puţin
frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Edem foarte
frecvente
Fatigabilitate mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice
9
Creştere în
greutate 6 frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
creatinfosfokinazei frecvente
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
dehidrogenazei
lactice mai puţin
frecvente
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a alanin
aminotransferazei
7 cu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscutăcu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscută cu frecvenţă
necunoscută
Descrierea reacţiilor adverse selectate
1 După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu
pioglitazonă. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi urticarie.
2 Tulburările de vedere au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de
modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de
refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.
3
În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp
de un an. Frecvenţele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformin) au
fost de 2-5%. În general, edemele au fost uşoare până la moderate şi, de obicei, nu au necesitat
întreruperea tratamentului.
4
În studiile clinice controlate, incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu
pioglitazonă a fost aceeaşi ca în grupurile în care s-au administrat placebo, metformin şi sulfoniluree,
dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu
boală macrovasculară majoră preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai
mare în grupul tratat cu pioglitazonă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, atunci când
pioglitazona a fost adăugată la tratamentul ce includea insulina. Totuşi, acest lucru nu a dus la o
creştere a mortalităţii în acest studiu. În acest studiu la pacienţii trataţi cu pioglitazonă şi insulină, a
fost observat un procentaj mai mare de pacienţi cu insuficienţă cardiacă printre pacienţii cu vârsta ≥ 65
ani comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (9,7% faţă de 4,0%). La pacienţii trataţi cu insulină
neasociată cu pioglitazonă, incidenţa insuficienţei cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani
faţă de 4,0% la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă a
pioglitazonei, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar, dar mai frecvent atunci când pioglitazona a fost
utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă.
5
S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă,din studii clinice
dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu
pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat
o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de
comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă
(1,3%), faţă de comparator (1,5%). În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, care a evaluat
riscul cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de
23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei
fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).
6
În studiile controlate cu comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei
administrată în monoterapie a fost de 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea
10
observată în cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile cu asocieri medicamentoase,
pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul
unui an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurile de comparaţie, asocierea
sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg iar asocierea
metforminului la sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.
7
În studiile clinice cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT
mai mare de trei ori decât limita superioară a valorilor normale a fost egală cu incidenţa în grupul
placebo dar mai mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin.
Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice au scăzut în cursul tratamentului cu
pioglitazonă. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri
ale valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Cu toate că, în
cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice, pacienţii au utilizat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză
recomandată, de 45 mg pe zi. Doza maximă raportată, de 120 mg pe zi timp de patru zile, apoi de
180 mg pe zi timp de şapte zile, nu s-a asociat cu niciun simptom.
În cazul asocierii cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie. În caz de supradozaj
trebuie instituite tratamentul simptomatic şi măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice orale; medicamente hipoglicemiante, exclusiv
insulină, codul ATC: A10 BG 03.
Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze
prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul
peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi
celulelor musculare striate la animale. S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producerea
hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.
Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2
este îmbunătăţit. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice
ale insulinei, atât în condiţii de repaus alimentar cât şi postprandial. Un studiu clinic care a comparat
administrarea de pioglitazonă cu utilizarea de gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani, pentru
a evalua timpul până la eşecul tratamentului (definit prin valori ale HbA
1c ≥ 8,0% după primele şase
luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la
pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu cei trataţi cu pioglitazonă. La doi ani, controlul
glicemiei (definit prin valori ale HbA
1c < 8,0%) s-a menţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu
pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un studiu cu durata de doi ani,
cu tratament asociat, comparând pioglitazona cu gliclazida, atunci când au fost adăugate la schema
terapeutică cu metformin, controlul glicemiei, măsurat ca modificare medie a HbA
1c faţă de valoarea
iniţială, a fost similar în cele două grupuri de tratament după un an. Frecvenţa modificării HbA
1c în cel
de-al doilea an a fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.
11
Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după o perioadă de
trei luni de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă
sau în grupul cu administrare placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au
avut o scădere medie a HbA
1c de 0,45% faţă de cei care au continuat tratamentul cu insulină în
monoterapie şi o scădere a dozei de insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.
Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea
sensibilităţii la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.
În studiile clinice cu durata de un an, pioglitazona s-a asociat constant cu o reducere semnificativă
statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţial.
Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie comparativ cu administrarea de placebo) a fost studiat
într-un studiu restrâns, cu durată de 18 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.
Pioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în greutate. Ţesutul adipos la nivel visceral s-a redus
semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extraabdominal.
Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos în organism s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la
insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea
concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor totale şi ale acizilor graşi liberi şi creşterea valorilor
concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor
concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL.
În studiile clinice cu durată de până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiilor plasmatice
ale trigliceridelor totale şi ale acizilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a
colesterolului HDL, în comparaţie cu placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs
creşteri semnificative statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL, în
comparaţie cu placebo, în timp ce în comparaţie cu metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri.
Într-un studiu cu durata de 20 săptămâni, pe lângă reducerea valorilor concentraţiei plasmatice a
trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială
printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte
au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic
de glibenclamidă.
În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi
boală macrovasculară majoră preexistentă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă
sau în grupul la care s-a administrat placebo, pioglitazona şi placebo fiind adăugate la medicaţiile
antidiabetice şi cardiovasculare existente, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în
studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o
treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru
a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic,
accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau by-pass arterial coronarian cu implant,
sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape
jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ 20% au avut un
accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin
două dintre criteriile de antecedente cardiovasculare necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii
(95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti
ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine,
fibraţi).
Deşi studiul a eşuat în demonstrarea criteriului final principal de evaluare, reprezentat de o combinaţie
a mortalităţiilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom
coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a
membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular
privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate
şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii determinate de
insuficienţa cardiacă.
12
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pioglitazonă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2
(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid iar concentraţiile plasmatice maxime ale
pioglitazonei nemodificate se ating, de obicei, la 2 ore după administrare. Pentru doze cuprinse între 2
şi 60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice. Concentraţia la starea de
echilibru se realizează după 4-7 zile de la administrare. Administrarea repetată nu duce la acumularea
substanţei nemodificate sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.
Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80 %.
Distribuţie
Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 L/kg.
Pioglitazona şi toţi metaboliţii săi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 99 %).
Metabolizare
Pioglitazona este metabolizată extensiv la nivel hepatic prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice.
Aceasta se realizează predominant prin intermediul izoenzimei 2C8 a citocromului P450, cu toate că şi
alte izoenzime pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt
activi (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare acţiunea, concentraţiile plasmatice şi
legarea de proteinele plasmatice, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe
baza acestui fapt, contribuţia la eficacitate a M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, în
timp ce eficacitatea relativă a lui M-II este minimă.
Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450.
La om nu există inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A, 2C8/9 şi 3A4.
Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii
sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea
concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau
cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv
scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, substanţa radiomarcată s-a regăsit
în principal în materiile fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau
în materiile fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a
timpului de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este de 5 până la 6 ore iar
pentru totalul metaboliţilor activi este de 16 până la 23 ore.
Vârstnici
Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 ani şi la
subiecţii tineri.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor săi
sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al
substanţei de referinţă este similar. Astfel, concentraţia plasmatică a pioglitazonei libere (nelegate)
este nemodificată.
13
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai
mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere
(nelegate) a pioglitazonei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au
apărut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă
excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.
Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. În
studiile cu pioglitazonă la animale a apărut restricţia creşterii fetuşilor. Aceasta poate fi atribuită
acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care
au loc în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice ale creşterii fetale.
Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie comprehensivă de teste in vivo şi in vitro de
evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de până la 2 ani a apărut incidenţa
crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor epiteliului vezicii urinare (la masculi).
Formarea şi prezenţa calculilor renali, cu iritaţie şi hiperplazie consecutive, au fost considerate ca fiind
mecanismele de bază ale inducerii răspunsului tumorigen la şobolanii masculi. Un sudiu cu durata de
24 de luni cu privire la mecanisme, efectuat la şobolanii masculi, a demonstrat că administrarea de
pioglitazonă a determinat o incidenţă crescută a modificărilor hiperplazice la nivelul vezicii urinare.
Acidifierea alimentaţiei a diminuat semnificativ dar nu complet incidenţa tumorilor.
Prezenţa microcristalelor a exacerbat răspunsul hiperplazic, dar se consideră că nu reprezintă cauza
principală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a descoperirilor cu privire la efectul
tumorigen efectuate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.
La şoareci, nu a existat un răspuns tumorigen, indiferent de sex. Hiperplazia vezicii urinare nu a fost
constatată la câinii şi maimuţele la care s-a administrat pioglitazonă timp de până la 12 luni.
Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte
tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu
este cunoscută.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
În urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun impact asupra mediului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al sau blistere din OPA-Al-PVC/Al
Cutii cu 28, 30, 50, 98, 120 şi 200 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerințe speciale pentru eliminarea reziduurilor.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A, Sector 1
București, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4125/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
4126/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
4127/2011/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
