DEPLATT 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Deplatt 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITAT IVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă bisulfat de clopidogrel).
Excipienţi cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine ulei de ricin hidrogenat 2,5 mg şi
l actoză monohidrat 84,56 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, cu margini teşite, de culoare r oz deschis , plane pe ambele
f e ţe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopid ogrelul este indicat la:
• Pacienţi i adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată .
• Pacienţi i adulţi cu sindrom coronarian acut
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non -Q), inclusiv pacienţi la care s- a efectuat procedura de
implantare de stent după i ntervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K şi care prezi ntă un
risc scăzut de sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AA S, pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice, incluzând accidentul vascular cerebral.
2
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică,
de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic
(AAS) 75 -325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut
de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a
tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până
la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat
trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin
pa tru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioadă mai mare de
patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie administrat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început ş i continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar
următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată.
- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea
doză la ora obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza.
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebui e administrat la copii şi adolescenţi , din cauza nesiguranţei datelor cu privire la
eficacitate.
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale oral ă
Medicamentul poate fi administrat cu sau f ără alimente.
3
4.3 Contraindicaţii
- Hipersen sibilitate la substanţa activă s au la oricare dintre excipienţi enumerați la secțiunea 2 sau
l a secțiunea 6.1
- Insuficienţă hepatică severă
- Leziuni hemoragici evolutive , cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană
4.4 Atenţionări şi pr ecauţii speciale pentru utilizare
Risc de sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori ai COX -2, sau cu inhibitori rii
serotoninei (ISRS) . Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv
hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive
cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Adm inistrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct.
4.5).
Dacă pacientul ui urmează să i se efectueze o intervenţi e chirurgical ă, iar efectul antiag regant plachetar
este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de intervenţie.
Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programări i oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza oricare
medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special leziuni gastro-intestinale şi in traoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durat ă).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie ş i anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie
renal ă sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt,
inclusiv plasmafereză.
utilizarea clopidogrel - . În cazurile confirmate
ii cu un diagnosti
.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
4
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe caleaCYP2C19, la dozele
recomandate de clopidogrel se formează mai puţin metabolit activ al clopidogrelului iar clopidogrelul
are un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat
ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să reducă concentraţiile
metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură
de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu clopidogrelul a inhibitorilor puternici sau
moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitori lor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
ate între tienopiridine
i pentru antecedente pers
la severe,
cu iile cutanate tranzitorii, angioedem
, pot prezen
ia semnelor de hipersensibilitate.
Insuficienţă renală
Su nt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică, experienţa
terapeutică este limitată. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ered itare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diar ee.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de
clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica S -warfarinei sau International Normalised
Ratio (INR) la pacienţii trata ţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel
şi warfarină creşte riscul de sângerar e din cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi
concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS) : AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
5
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhiba rea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopidogrel cu medicamente trombolitice
fibrino -specifice sau nonfibrino- specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic
acut. Frecvenţa h emoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale
oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este
clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
i cre.
Interacţiuni cu alte medicamente administrate concomitent: deoarece clopidogrelul este metabolizat
parţial de CYP2C19 la metabolitul său activ, uti lizarea de medicamente care inhibă activitatea acestei
enzime duce la reducerea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului.
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă
de inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 trebuie evita tă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină,
moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ciprofloxacină, cimetidi nă, carbamazepină,
oxcarbazepină şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP): administrarea unei doz e de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în
acelaşi timp cu doza de clopidogrel sau între administrarea celor două medicamente existând un
interval de 12 ore a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza
de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de
încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere). Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune
similară cu clopidogrelul.
Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date i nconsecvente despre
implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice asupra evenimentel or
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol sau
esomeprazol trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate r educeri mai
puţin pronunţate a le expunerii la metabolitul activ.
6
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14%
(doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest
lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhib ării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%.
Aceste rezultate indică faptul că clopidogrel ul poate fi administrat cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H
2 (cu
excepţia cimetidinei, care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele , interfer ă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Interacţiuni cu alte medicamente : au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga
eventualele inte racţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente
administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic
atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedi pină sau cu ambele,
atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată
semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă cu clopidogrel nu a modificat par ametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţi e a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida , care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, poate fi efectuată în condiţii de
siguranţă .
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utiliza te în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţi lor incluşi în studiile clinice cu
clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclu zând diuretice, beta-
blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu,
hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulină ), antiepileptice şi
inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative cl inic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animal e au
demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată
în timpul tratamentului cu Deplatt.
Fertilitate
Nu s -a fost demonstrat afectarea fertilităţii în studiile cu clopidogrel efectuate la animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
7
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 4 4000 de pacienţi care au participat
în studii clinice, dintre care peste 12 000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În
general, în cadrul studiului CAPRIE, indiferen t de vârstă, sex şi rasă, efectul clopidogrelului
administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat în doză de 325 mg pe
zi. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT
şi ACTIVE -A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost
raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă; după punerea pe piaţă a medicamentului această reacţie adversă s-a raportat mai ales în
decursul primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a
fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE nu s -a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s- a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s- a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu
clopidogrel + AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placeb o + AAS.
În studiul CLARITY a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel + AAS comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo + AAS . Incidenţa sângerărilor
majore a fost similară între cele două grupuri . Ace asta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi ,
defini te prin caracteristici iniţiale şi tip ul de tratament , fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT frecvenţa globală a sângerărilor majore non -cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cel e două grupuri.
În studiul ACTIVE frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS decât în grupul la care s- a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările
majore au fost în cea mai mare parte de orig ine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat
cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul
tractul gastro -intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%).
Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor intracranian e în grupul tratat cu clopidogrel + AAS,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu
a fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele de sângerare cu
potenţial letal (1,1% în grupul de tratament cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a
administrat placebo + AAS) şi de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% , respectiv 0,6%).
iilor adverse
Reacţ iile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
8
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct.
4.4), anemie
aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă,
hemofile dobandita
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Boală a serului,
reacţii anafilactoide ,
h între
tienopiridine (cum
sunt ticlopidina,
prasugrelul) (vezi
pct. 4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate câteva
cazuri cu evoluţie
letală), cefalee,
parestezii, ameţeli
Tulburări ale
gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunct ivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări vasculare Hematom Hemoragie gravă,
hemoragie la nivelul
plăgii operatorii,
vasculită,
hipotensiune
arterială
9
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență
necunoscută
Tulburări respiratorii
toracice ş
mediastinale Epist
axis Hemoragie la
nivelul aparatului
respirator
(hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială
Tulburări gastro -
intestinale Hemoragie gastro
intestinală, diaree
dureri abdominale
dispepsie
Ulcer gast ric ş
duodenal, gastrită
vărsături, greaţă
constipaţie, flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie gastro -
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară),
stomatită
Tulburări
hep atobiliare
Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Echimoze
Erupţie cutanată
tranzitorie
, prurit,
hemoragie cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză
epidermică toxică,
sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf),
angioedem,
i
simptome sistemice
(DRESS)
erupţii cutanate
eritematoase, sau
exfoliative
urticarie, eczemă,
lichen plan
10
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență
necunoscută
Tulburări musculo -
scheletice, ale
ţesutului conjunctiv
şi osos
Hemoragii
musculo-scheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie,
mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Hematurie
Glomerulonefrită,
creştere a
creatininemiei
Tulburări generale
şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la locul
injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice Creştere
a timpului
de sângerare,
scădere a numărului
de neutrofile,
scădere a numărului
de trombocite
ii referitoare la clopido ”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentulu i. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Me dicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat.
Nu exis tă antidot al ac ţiunii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmaco dinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
iune
Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării
plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară.
11
Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul
plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complex ului GP IIb/IIIa mediată de ADP; consecutiv,
agregarea plachetară este inhibată.
Din cauza legării ireversibile, plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vieţii lor (aproximativ 7 -
10 zile) iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespund e duratei turnover-ului trombocitar.
Agregarea plachetar ă indus ă de al ţi agoni şti decât ADP este, de asemenea, inhibat ă prin blocarea
amplific ării activ ării plachetare de că tre ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt
polimorfe sau inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetară
adecvată.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agr egării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3 -a şi a 7 -a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea clopidogr elului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente
fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare diagnosticată
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, manif estată prin infarct miocardic
recent (IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta
permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea
clopidogrelul ui să permită evitarea apariţiei unui nou eveniment ischemic la un număr suplimentar de
10 pacienţi (IÎ: 0 - 20). Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu de evaluare secundar, nu a
demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupuri formate după criteriul de înrolare (infarct mi ocardic, accident vascular
cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii cu arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare (în specia l la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% ; IÎ: 8,9 -
36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii cu accident vascular cerebral (RRR
= 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studi u având ca singur criteriu de înrolare
infarctul miocardic recent, rezultatul tratamentului cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa
12
nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% ; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]).
În pl us, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacienţii
cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri,
nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare
sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pa cienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non -Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel
puţin două ori mai mari decât limita supe rioară a valorilor normale. Pacienţi lor li s -a administrat în
mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau
placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere AAS (75 -325 mg o dată pe zi) şi alte
tratament e standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi
(6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost
administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sân gerare între clopidogrel şi placebo nu a
fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal de evaluare al studiului [deces de cauz ă cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau
accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în
grupul la care s- a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de
20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului
relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană
transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)].
Apariţia de noi evenimente cardiovasculare ( criteriu final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o
reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -
33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0- 1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni,
6- 9 luni, respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament, beneficiul observat în grupul de
tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut supli mentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi
pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5%
- 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare
(deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul
tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde
unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă st atistic a incidenţei
infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul la care s-a
administrat placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină
pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu , angină pectorală
instabilă sau IM non -Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei pri mare. În mod special, în cadrul unei
13
analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat
procedura de implantare de stent (Stent- CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au
arătat o RRR semn ificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co -
principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co -pr incipal de evaluare (deces de
cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această sub grupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subs et sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişt i ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta -blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s -a observat independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată
pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM c u supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţi lor li
s -a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30
de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a
arter ei implicate în infarct ocluzionate sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană.
La pacienţii la care nu s- a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externar e. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi
29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% din pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino -
specifice: 68,7% şi nonfibrino- specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparină, 78,7% au utilizat
beta blocante, la 54,7% s-au administrat inhibitori ai ECA şi 63% au utilizat statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul la care s- a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a
riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%:
24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în
infarct. Acest benefic iu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la
vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacie nţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţi lor
li s -a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162
mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de
orice cauză şi prima apariţie a re- infarctării, accident ului vascular cerebral sau decesului . Populaţia a
inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi la care s-au
administrat fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al combinaţiei re -infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
14
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W şi ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacien ţi cu fibrila ţie atrial ă (FA) care au prezentat cel pu ţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacien ţi în studiul ACTIVE -W dacă
aceş tia erau eligibili pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina.
Studiul ACTIVE -A a inclus pacien ţi care nu puteau fi trataţ i cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau
nu au dorit s ă utilizeze acest tratament. Studiul ACTIVE -W a demonstrat c ă tratamentul anticoagulant
cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu terapia cu clopidogre l şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo şi a
comparat administrarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea placebo + AAS
(N=3782). Doza recomandat ă de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacien ţii au fost trata ţi timp
de până la 5 ani.
Pacien ţii randomiza ţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, de
exemplu fie FA permanent ă sau cel pu ţin 2 episoade de FA intermitent ă în ultimele 6 luni, ş i care au
prezentat cel pu ţin unul dintre urm ătorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi
74 ani ş i, fie diabet zaharat care necesit ă tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente
sau boal ă coronariană diagnosticată, trata ţi pentru hipertensiune arterial ă, accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor iu (AIT) sau embol ie sistemic ă fără implicare a SNC,
disfunc ţie ventricular ă stâng ă cu frac ţia de ejec ţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0
(interval 0 -6).
Criteriile majore de excludere din studiu a pacien ţi lor au fost ulcer gastro -duodenal diagnosticat în
ultimele 6 luni , hemoragie intracranian ă în antecedente, trombocitopenie semnificativ ă (num ărul
trombocitelor < 50 x 109/l) , necesitate de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau
intoleran ţă la oricare dintre cele două substanţe .
Ş aptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacien ţii înrola ţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trata ţi
cu AVK ca urmare a evalu ării medicale, incapacit ăţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispozi ţiei pentru c ăderi sau traumatism cranian sau riscului
sp ecific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacien ţi, decizia medicului a avut la baz ă refuzul
pacientului de a utiliza AVK.
Popula ţia de pacien ţi a inclus 41,8% femei. Media de vârst ă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţ i
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacien ţi au fost trataţ i cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA ş i 25,4% cu statine.
Num ărul de pacien ţi care au atins criteriul final principal (timpul pân ă la prima apari ţie a accidentului
vascular cerebral, IM, embo liei sistemice fără implicare a SNC sau decesului de cauz ă vascular ă) a
fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul la care s-a
administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), în
principal , datorită unei sc ăderi semnificative a inciden ţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele
vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţ ii trataţi cu clopidogrel + AAS ş i la 408
(10,8%) dintre pacienţ ii la care s -au administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ
95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu în cadrul căruia s- au administrat doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou -nă scu ţi sau
sugari şi copii mici cu vârsta de până la 24 luni, cu risc de apari ţie a trombozei (PICOLO),
clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 ş i 0,2 mg/kg la nou-nă scu ţi, sugari ş i
15
copii mici şi de 0,15 mg/kg numai la nou- născu ţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat un procent de inhibare
medie de 49,3% (inhibare a agreg ării plachetare ADP -induse 5 μmoli), care a fost comparabil ă cu cea
realizat ă la adul ţii trata ţi cu clopidogrel 75 mg pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii ( nou-nă scu ţi,
sugari şi copii mici) cu boal ă cardiacă congenital ă cianogen ă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomiza ţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau
placebo (n=439) , în asociere cu tratamentul d e fond, până la momentul celei de a doua etape de
intervenţie chirurgicală. Durata medie între realizarea ş untului paliativ şi prima administrare a
medicamentului studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacien ţi au fost trata ţi
concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg ş i zi). Nu a existat o diferen ţă semnificativ ă
între grupuri privind criteriul final principal combinat care include decesul, tromboza şuntului sau
interven ţia la nivel cardiac, înainte de împlinirea vârstei de 120 de zile, dup ă un eveniment considerat
de natur ă trombotic ă (89 [19,1%] pentru grupul la care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%]
pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reac ţia adversă cea mai
frecvent raportat ă, atât în grupul la care s -a administrat clopidogrel, cât ş i în grupul la care s-a
administrat placebo; totu şi, nu a existat o diferen ţă semnificativ ă între grupuri privind frecvenţ a de
apari ţie a sânger ării. În cadrul urm ăririi pe termen lung din punct de vedere al siguran ţei , în acest
studiu 26 pacien ţi care mai aveau ş untul prezent la vârsta de un an au fost trata ţi cu clopidogrel pân ă la
vârsta de 18 luni. În timpul acestei urm ăriri pe termen lung, nu au apă rut elemente îngrijorătoare noi
privind sigur anţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţ ie care conţine clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ ă efectuat la adul ţi, solu ţia care conţine clopidogrel a
demonstrat un grad similar ş i o viteză de absorbţ ie uşor crescut ă a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu forma farmaceutică autorizată - comprimat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice 75 mg şi după
administrarea repetată de doze a 75 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice medii de clopidogrel
nemodificat (aproximativ 2,2 – 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au
apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a
metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice
umane (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro
pentru un interval larg de concentraţii.
Biotransformare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo , clopidogrelul este metabolizat pe
două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care duce prin hidroliză la derivatul
carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de multipl ele enzime ale
citocrom ului P450.
Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într -un metabolit i ntermediar 2-oxo -clopidogrel.
Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar , 2-oxo -clopidogrel , duce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic de clopidogrel. In vitro , această cale metabolică este mediată de
CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro , se leagă
rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
16
După administrarea unei dozei unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, concentraţia plasmatică
maxi mă (C
max) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare decât cea obţinută după
administrarea dozei de întreţinere de 75 mg timp de patru zile . C
max este atinsă la aproximativ 30 - 60
de minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într -un interval de 120 de ore după
administrare. După o doză orală unică de 75 mg, clopidogrel ul are un timp de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru
principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi
după administr area de doze repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2 -oxo -
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate
prin observarea agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 corespunde une i metabolizări pe deplin funcţional în timp ce alelele CYP2C19 *
2 şi CYP2C19 * 3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 contează pentru
majorita te a alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici
(99%). Alte alele asociate cu metaboli zare absent ă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ
CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu
funcţie pierdută aşa cum sunt definite mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile
metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru negri şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a determina genotipul CYP2C19 unui pacient.
Un studiu clinic încrucişat realizat la 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri
de metabolizator CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile
farmacocineti ce şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi şi o
doză de 600 mg, urmată de 150 mg pe zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au
fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu acti vitate ultrarapidă, complet ă şi
intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ ş i media inhibării agreg ării plachetare
(IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă , expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71%
comparativ cu metaboliz atorii cu activitate completă . După schema terapeutică cu dozele doze 300
mg/75 mg, r ăspunsurile antiplachetare s -au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu
24% (24 ore) ş i 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore)
ş i 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet ă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore)
ş i 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar ă. Atunci când metabolizatorilor cu
activitate lent ă li s -a administrat sch ema terapeutică cu dozele 600 mg/150 mg, expunerea la
metabolitul activ a fost mai mare comparativ cu schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. În plus,
IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), mai mare comparativ cu metabolizatorii cu activitate lent ă
la care s- a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg şi a fost similară cu celelalte
grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care
s -a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor
studiilor clinice o schemă terapeutică adecvată pentru acest grup de pacien ţi.
În concordan ţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiz ă incluzând 6 studii efectuate la 335
subiec ţi trata ţi cu clopidogrel, la atingerea stării de echilibru, s -a ar ătat c ă expunerea la metabolitul
activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă şi cu 72% pentru
metabolizatorii cu activitate lentă , în timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μ M ADP) a scăzut cu
5,9% respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
17
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de ana lize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel, pentru care exist ă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activitate
lent ă a avut o frecven ţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă. În
studiul clinic CHARISMA ş i în unul dintre studiile clinice de cohort ă (S imon), a fost observat ă o
frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă atunci când s-a
comparat cu metabolizatorii cu activitate completă .
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi în unul dintre studiile clinice de cohort ă (Trenk),
nu a fost observat ă o frecvenţă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activitate lent ă.
Grupe speciale de pacien ţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut ă la aceste grupe speciale de
pacien ţi.
Insuficienţă renală
Dup ă administrarea repetat ă a dozei de 75 mg pe zi la pacienţ ii cu insuficienţă renal ă sev eră (clearance
al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agreg ării plachetare ADP -induse a fost mai
mic (25%) decât cel observat la subiec ţii s ăn ăto şi, îns ă prelungirea timpului de sângerare a fost
asem ănă toare celei înregistrate la subiec ţii s ănă toşi la care s- a administrat doza de 75 mg clopidogrel
pe zi. În plus, toleran ţa clinic ă a fost bun ă la to ţi pacien ţii.
Insuficienţă hepatică
Dup ă administrarea repetat ă a dozei de 75 mg pe zi , timp de 10 zile , la pacien ţi cu insuficien ţă
hepatic ă sever ă, inhibarea agregă rii plachetare ADP -induse a fost similar ă cu cea observat ă la subiecţ ii
s ă nă toşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similar ă în cele dou ă grupuri.
Rasă
Prevalen ţa alelelor care determin ă o metabolizare intermediar ă sau lent ă pe calea CYP2C19 este
diferit ă în func ţie de ras ă/etnie (vezi Farmacogenetică ). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţ ia asiatică pentru a putea evalua implica ţiile clinice ale variabilit ăţii genetice a
acestui CYP asup ra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modific ările hepatice. Acestea au ap ărut la doze care au reprezentat o expunere de cel pu ţin 25 de
ori mai mare decât cea observat ă la subiec ţii umani care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi şi
au fost consecin ţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metaboliza re. La subiec ţii umani
care au utilizat clopidogrel în doza ter apeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor
hepatice implicate în metabolizare .
18
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportat ă o tolerabilitate gastric ă mic ă
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice ş i/sau vărs ături).
Nu s -a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de s ăpt ămâni, la
ş oarece şi de 104 s ăpt ămâni, la ş obolan, în doze de pân ă la 77 mg/kg ş i zi (reprezentând de cel pu ţin
25 de ori expunerea unui subiect uman ca re utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro ş i in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prez entat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la ş obolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uş oar ă întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile de farmacocinetic ă specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat c ă molecula nemodificat ă sau metaboli ţii s ăi sunt eliminate
prin lapte. În consecin ţă, un efect direct (toxicitate u şoar ă) sau un efect indirect (modificare a gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţ ilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Manitol
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Macrogol 6000
Ulei de ricin hidrogenat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Hipromeloză 2910 ( 6cps)
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din O PA-Al -PVC/Al în cutii conţinând 28, 30, 84 şi 100 de comprimate filmate.
19
Este posibil ca nu poate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezid ual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Știrbei Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A
Sector 1, București , România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3863/201 1/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Deplatt 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITAT IVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă bisulfat de clopidogrel).
Excipienţi cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine ulei de ricin hidrogenat 2,5 mg şi
l actoză monohidrat 84,56 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, cu margini teşite, de culoare r oz deschis , plane pe ambele
f e ţe .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopid ogrelul este indicat la:
• Pacienţi i adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată .
• Pacienţi i adulţi cu sindrom coronarian acut
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non -Q), inclusiv pacienţi la care s- a efectuat procedura de
implantare de stent după i ntervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K şi care prezi ntă un
risc scăzut de sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AA S, pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice, incluzând accidentul vascular cerebral.
2
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică,
de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic
(AAS) 75 -325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut
de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a
tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până
la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat
trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin
pa tru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioadă mai mare de
patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie administrat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început ş i continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar
următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată.
- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea
doză la ora obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza.
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebui e administrat la copii şi adolescenţi , din cauza nesiguranţei datelor cu privire la
eficacitate.
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale oral ă
Medicamentul poate fi administrat cu sau f ără alimente.
3
4.3 Contraindicaţii
- Hipersen sibilitate la substanţa activă s au la oricare dintre excipienţi enumerați la secțiunea 2 sau
l a secțiunea 6.1
- Insuficienţă hepatică severă
- Leziuni hemoragici evolutive , cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană
4.4 Atenţionări şi pr ecauţii speciale pentru utilizare
Risc de sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori ai COX -2, sau cu inhibitori rii
serotoninei (ISRS) . Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv
hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive
cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Adm inistrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct.
4.5).
Dacă pacientul ui urmează să i se efectueze o intervenţi e chirurgical ă, iar efectul antiag regant plachetar
este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de intervenţie.
Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programări i oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza oricare
medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la
pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special leziuni gastro-intestinale şi in traoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durat ă).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie ş i anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie
renal ă sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt,
inclusiv plasmafereză.
utilizarea clopidogrel - . În cazurile confirmate
ii cu un diagnosti
.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
4
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe caleaCYP2C19, la dozele
recomandate de clopidogrel se formează mai puţin metabolit activ al clopidogrelului iar clopidogrelul
are un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat
ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să reducă concentraţiile
metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură
de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu clopidogrelul a inhibitorilor puternici sau
moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitori lor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
ate între tienopiridine
i pentru antecedente pers
la severe,
cu iile cutanate tranzitorii, angioedem
, pot prezen
ia semnelor de hipersensibilitate.
Insuficienţă renală
Su nt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică, experienţa
terapeutică este limitată. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ered itare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diar ee.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de
clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica S -warfarinei sau International Normalised
Ratio (INR) la pacienţii trata ţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel
şi warfarină creşte riscul de sângerar e din cauza efectelor independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi
concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS) : AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
5
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhiba rea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopidogrel cu medicamente trombolitice
fibrino -specifice sau nonfibrino- specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic
acut. Frecvenţa h emoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale
oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este
clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
i cre.
Interacţiuni cu alte medicamente administrate concomitent: deoarece clopidogrelul este metabolizat
parţial de CYP2C19 la metabolitul său activ, uti lizarea de medicamente care inhibă activitatea acestei
enzime duce la reducerea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului.
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă
de inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 trebuie evita tă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină,
moclobemidă, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, ciprofloxacină, cimetidi nă, carbamazepină,
oxcarbazepină şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP): administrarea unei doz e de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în
acelaşi timp cu doza de clopidogrel sau între administrarea celor două medicamente existând un
interval de 12 ore a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza
de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de
încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere). Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune
similară cu clopidogrelul.
Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date i nconsecvente despre
implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice asupra evenimentel or
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol sau
esomeprazol trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate r educeri mai
puţin pronunţate a le expunerii la metabolitul activ.
6
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14%
(doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest
lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhib ării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%.
Aceste rezultate indică faptul că clopidogrel ul poate fi administrat cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H
2 (cu
excepţia cimetidinei, care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele , interfer ă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Interacţiuni cu alte medicamente : au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga
eventualele inte racţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente
administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic
atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedi pină sau cu ambele,
atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată
semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă cu clopidogrel nu a modificat par ametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţi e a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida , care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, poate fi efectuată în condiţii de
siguranţă .
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utiliza te în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţi lor incluşi în studiile clinice cu
clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclu zând diuretice, beta-
blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu,
hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulină ), antiepileptice şi
inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative cl inic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii , dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post -natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animal e au
demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată
în timpul tratamentului cu Deplatt.
Fertilitate
Nu s -a fost demonstrat afectarea fertilităţii în studiile cu clopidogrel efectuate la animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
7
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 4 4000 de pacienţi care au participat
în studii clinice, dintre care peste 12 000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În
general, în cadrul studiului CAPRIE, indiferen t de vârstă, sex şi rasă, efectul clopidogrelului
administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat în doză de 325 mg pe
zi. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT
şi ACTIVE -A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost
raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă; după punerea pe piaţă a medicamentului această reacţie adversă s-a raportat mai ales în
decursul primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a
fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE nu s -a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s- a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s- a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu
clopidogrel + AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placeb o + AAS.
În studiul CLARITY a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel + AAS comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo + AAS . Incidenţa sângerărilor
majore a fost similară între cele două grupuri . Ace asta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi ,
defini te prin caracteristici iniţiale şi tip ul de tratament , fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT frecvenţa globală a sângerărilor majore non -cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cel e două grupuri.
În studiul ACTIVE frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS decât în grupul la care s- a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările
majore au fost în cea mai mare parte de orig ine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat
cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul
tractul gastro -intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%).
Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor intracranian e în grupul tratat cu clopidogrel + AAS,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu
a fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele de sângerare cu
potenţial letal (1,1% în grupul de tratament cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a
administrat placebo + AAS) şi de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% , respectiv 0,6%).
iilor adverse
Reacţ iile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
8
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct.
4.4), anemie
aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă,
hemofile dobandita
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Boală a serului,
reacţii anafilactoide ,
h între
tienopiridine (cum
sunt ticlopidina,
prasugrelul) (vezi
pct. 4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate câteva
cazuri cu evoluţie
letală), cefalee,
parestezii, ameţeli
Tulburări ale
gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunct ivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări vasculare Hematom Hemoragie gravă,
hemoragie la nivelul
plăgii operatorii,
vasculită,
hipotensiune
arterială
9
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență
necunoscută
Tulburări respiratorii
toracice ş
mediastinale Epist
axis Hemoragie la
nivelul aparatului
respirator
(hemoptizie,
hemoragie
pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială
Tulburări gastro -
intestinale Hemoragie gastro
intestinală, diaree
dureri abdominale
dispepsie
Ulcer gast ric ş
duodenal, gastrită
vărsături, greaţă
constipaţie, flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie gastro -
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
limfocitară),
stomatită
Tulburări
hep atobiliare
Insuficienţă
hepatică acută,
hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Echimoze
Erupţie cutanată
tranzitorie
, prurit,
hemoragie cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză
epidermică toxică,
sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf),
angioedem,
i
simptome sistemice
(DRESS)
erupţii cutanate
eritematoase, sau
exfoliative
urticarie, eczemă,
lichen plan
10
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare, cu
frecvență
necunoscută
Tulburări musculo -
scheletice, ale
ţesutului conjunctiv
şi osos
Hemoragii
musculo-scheletice
(hemartroză),
artrită, artralgie,
mialgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Hematurie
Glomerulonefrită,
creştere a
creatininemiei
Tulburări generale
şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la locul
injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice Creştere
a timpului
de sângerare,
scădere a numărului
de neutrofile,
scădere a numărului
de trombocite
ii referitoare la clopido ”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentulu i. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Me dicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat.
Nu exis tă antidot al ac ţiunii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmaco dinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
iune
Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării
plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară.
11
Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul
plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complex ului GP IIb/IIIa mediată de ADP; consecutiv,
agregarea plachetară este inhibată.
Din cauza legării ireversibile, plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vieţii lor (aproximativ 7 -
10 zile) iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespund e duratei turnover-ului trombocitar.
Agregarea plachetar ă indus ă de al ţi agoni şti decât ADP este, de asemenea, inhibat ă prin blocarea
amplific ării activ ării plachetare de că tre ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt
polimorfe sau inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetară
adecvată.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agr egării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament ; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3 -a şi a 7 -a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea clopidogr elului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente
fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare diagnosticată
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, manif estată prin infarct miocardic
recent (IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta
permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea
clopidogrelul ui să permită evitarea apariţiei unui nou eveniment ischemic la un număr suplimentar de
10 pacienţi (IÎ: 0 - 20). Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu de evaluare secundar, nu a
demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupuri formate după criteriul de înrolare (infarct mi ocardic, accident vascular
cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii cu arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare (în specia l la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% ; IÎ: 8,9 -
36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii cu accident vascular cerebral (RRR
= 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studi u având ca singur criteriu de înrolare
infarctul miocardic recent, rezultatul tratamentului cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa
12
nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% ; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]).
În pl us, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacienţii
cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri,
nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare
sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pa cienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non -Q), care s- au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel
puţin două ori mai mari decât limita supe rioară a valorilor normale. Pacienţi lor li s -a administrat în
mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau
placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere AAS (75 -325 mg o dată pe zi) şi alte
tratament e standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi
(6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost
administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sân gerare între clopidogrel şi placebo nu a
fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal de evaluare al studiului [deces de cauz ă cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau
accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în
grupul la care s- a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de
20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului
relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană
transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)].
Apariţia de noi evenimente cardiovasculare ( criteriu final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o
reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -
33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0- 1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni,
6- 9 luni, respectiv 9 -12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament, beneficiul observat în grupul de
tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut supli mentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi
pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5%
- 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare
(deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul
tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde
unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă st atistic a incidenţei
infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul la care s-a
administrat placebo]. Nu s -a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină
pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu , angină pectorală
instabilă sau IM non -Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei pri mare. În mod special, în cadrul unei
13
analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat
procedura de implantare de stent (Stent- CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au
arătat o RRR semn ificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co -
principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co -pr incipal de evaluare (deces de
cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această sub grupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subs et sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişt i ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta -blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s -a observat independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată
pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s -au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM c u supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţi lor li
s -a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30
de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a
arter ei implicate în infarct ocluzionate sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană.
La pacienţii la care nu s- a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externar e. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi
29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% din pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino -
specifice: 68,7% şi nonfibrino- specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparină, 78,7% au utilizat
beta blocante, la 54,7% s-au administrat inhibitori ai ECA şi 63% au utilizat statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul la care s- a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a
riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%:
24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în
infarct. Acest benefic iu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la
vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacie nţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţi lor
li s -a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162
mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de
orice cauză şi prima apariţie a re- infarctării, accident ului vascular cerebral sau decesului . Populaţia a
inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi la care s-au
administrat fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al combinaţiei re -infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
14
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W şi ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacien ţi cu fibrila ţie atrial ă (FA) care au prezentat cel pu ţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacien ţi în studiul ACTIVE -W dacă
aceş tia erau eligibili pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina.
Studiul ACTIVE -A a inclus pacien ţi care nu puteau fi trataţ i cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau
nu au dorit s ă utilizeze acest tratament. Studiul ACTIVE -W a demonstrat c ă tratamentul anticoagulant
cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu terapia cu clopidogre l şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo şi a
comparat administrarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea placebo + AAS
(N=3782). Doza recomandat ă de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacien ţii au fost trata ţi timp
de până la 5 ani.
Pacien ţii randomiza ţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, de
exemplu fie FA permanent ă sau cel pu ţin 2 episoade de FA intermitent ă în ultimele 6 luni, ş i care au
prezentat cel pu ţin unul dintre urm ătorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi
74 ani ş i, fie diabet zaharat care necesit ă tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente
sau boal ă coronariană diagnosticată, trata ţi pentru hipertensiune arterial ă, accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor iu (AIT) sau embol ie sistemic ă fără implicare a SNC,
disfunc ţie ventricular ă stâng ă cu frac ţia de ejec ţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0
(interval 0 -6).
Criteriile majore de excludere din studiu a pacien ţi lor au fost ulcer gastro -duodenal diagnosticat în
ultimele 6 luni , hemoragie intracranian ă în antecedente, trombocitopenie semnificativ ă (num ărul
trombocitelor < 50 x 109/l) , necesitate de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau
intoleran ţă la oricare dintre cele două substanţe .
Ş aptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacien ţii înrola ţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trata ţi
cu AVK ca urmare a evalu ării medicale, incapacit ăţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispozi ţiei pentru c ăderi sau traumatism cranian sau riscului
sp ecific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacien ţi, decizia medicului a avut la baz ă refuzul
pacientului de a utiliza AVK.
Popula ţia de pacien ţi a inclus 41,8% femei. Media de vârst ă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţ i
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacien ţi au fost trataţ i cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA ş i 25,4% cu statine.
Num ărul de pacien ţi care au atins criteriul final principal (timpul pân ă la prima apari ţie a accidentului
vascular cerebral, IM, embo liei sistemice fără implicare a SNC sau decesului de cauz ă vascular ă) a
fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul la care s-a
administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), în
principal , datorită unei sc ăderi semnificative a inciden ţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele
vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţ ii trataţi cu clopidogrel + AAS ş i la 408
(10,8%) dintre pacienţ ii la care s -au administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ
95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu în cadrul căruia s- au administrat doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou -nă scu ţi sau
sugari şi copii mici cu vârsta de până la 24 luni, cu risc de apari ţie a trombozei (PICOLO),
clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 ş i 0,2 mg/kg la nou-nă scu ţi, sugari ş i
15
copii mici şi de 0,15 mg/kg numai la nou- născu ţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat un procent de inhibare
medie de 49,3% (inhibare a agreg ării plachetare ADP -induse 5 μmoli), care a fost comparabil ă cu cea
realizat ă la adul ţii trata ţi cu clopidogrel 75 mg pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii ( nou-nă scu ţi,
sugari şi copii mici) cu boal ă cardiacă congenital ă cianogen ă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomiza ţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau
placebo (n=439) , în asociere cu tratamentul d e fond, până la momentul celei de a doua etape de
intervenţie chirurgicală. Durata medie între realizarea ş untului paliativ şi prima administrare a
medicamentului studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacien ţi au fost trata ţi
concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg ş i zi). Nu a existat o diferen ţă semnificativ ă
între grupuri privind criteriul final principal combinat care include decesul, tromboza şuntului sau
interven ţia la nivel cardiac, înainte de împlinirea vârstei de 120 de zile, dup ă un eveniment considerat
de natur ă trombotic ă (89 [19,1%] pentru grupul la care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%]
pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reac ţia adversă cea mai
frecvent raportat ă, atât în grupul la care s -a administrat clopidogrel, cât ş i în grupul la care s-a
administrat placebo; totu şi, nu a existat o diferen ţă semnificativ ă între grupuri privind frecvenţ a de
apari ţie a sânger ării. În cadrul urm ăririi pe termen lung din punct de vedere al siguran ţei , în acest
studiu 26 pacien ţi care mai aveau ş untul prezent la vârsta de un an au fost trata ţi cu clopidogrel pân ă la
vârsta de 18 luni. În timpul acestei urm ăriri pe termen lung, nu au apă rut elemente îngrijorătoare noi
privind sigur anţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţ ie care conţine clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ ă efectuat la adul ţi, solu ţia care conţine clopidogrel a
demonstrat un grad similar ş i o viteză de absorbţ ie uşor crescut ă a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu forma farmaceutică autorizată - comprimat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice 75 mg şi după
administrarea repetată de doze a 75 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice medii de clopidogrel
nemodificat (aproximativ 2,2 – 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au
apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a
metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice
umane (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro
pentru un interval larg de concentraţii.
Biotransformare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo , clopidogrelul este metabolizat pe
două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care duce prin hidroliză la derivatul
carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de multipl ele enzime ale
citocrom ului P450.
Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într -un metabolit i ntermediar 2-oxo -clopidogrel.
Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar , 2-oxo -clopidogrel , duce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic de clopidogrel. In vitro , această cale metabolică este mediată de
CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro , se leagă
rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
16
După administrarea unei dozei unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, concentraţia plasmatică
maxi mă (C
max) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare decât cea obţinută după
administrarea dozei de întreţinere de 75 mg timp de patru zile . C
max este atinsă la aproximativ 30 - 60
de minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într -un interval de 120 de ore după
administrare. După o doză orală unică de 75 mg, clopidogrel ul are un timp de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru
principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi
după administr area de doze repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2 -oxo -
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate
prin observarea agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 corespunde une i metabolizări pe deplin funcţional în timp ce alelele CYP2C19 *
2 şi CYP2C19 * 3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 contează pentru
majorita te a alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici
(99%). Alte alele asociate cu metaboli zare absent ă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ
CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu
funcţie pierdută aşa cum sunt definite mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile
metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru negri şi 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a determina genotipul CYP2C19 unui pacient.
Un studiu clinic încrucişat realizat la 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri
de metabolizator CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile
farmacocineti ce şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi şi o
doză de 600 mg, urmată de 150 mg pe zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au
fost observate diferen ţe substan ţiale între metabolizatorii cu acti vitate ultrarapidă, complet ă şi
intermediar ă în ceea ce priveş te expunerea la metabolitul activ ş i media inhibării agreg ării plachetare
(IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă , expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71%
comparativ cu metaboliz atorii cu activitate completă . După schema terapeutică cu dozele doze 300
mg/75 mg, r ăspunsurile antiplachetare s -au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu
24% (24 ore) ş i 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μ M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore)
ş i 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet ă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore)
ş i 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar ă. Atunci când metabolizatorilor cu
activitate lent ă li s -a administrat sch ema terapeutică cu dozele 600 mg/150 mg, expunerea la
metabolitul activ a fost mai mare comparativ cu schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. În plus,
IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), mai mare comparativ cu metabolizatorii cu activitate lent ă
la care s- a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg şi a fost similară cu celelalte
grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care
s -a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor
studiilor clinice o schemă terapeutică adecvată pentru acest grup de pacien ţi.
În concordan ţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiz ă incluzând 6 studii efectuate la 335
subiec ţi trata ţi cu clopidogrel, la atingerea stării de echilibru, s -a ar ătat c ă expunerea la metabolitul
activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar ă şi cu 72% pentru
metabolizatorii cu activitate lentă , în timp ce inhibarea agreg ării plachetare (5 μ M ADP) a scăzut cu
5,9% respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparat ă cu metabolizatorii cu activitate complet ă.
17
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel nu a
fost evaluat ă în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de ana lize retrospective pentru a evalua acest efect la pacien ţii trata ţi cu clopidogrel, pentru care exist ă
rezultate ale genotip ării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) ş i ACTIVE-A (n=601), precum ş i o serie de studii de cohort ă publicate.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 ş i 3 studii de cohort ă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacien ţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar ă, fie de metabolizator cu activitate
lent ă a avut o frecven ţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic ş i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet ă. În
studiul clinic CHARISMA ş i în unul dintre studiile clinice de cohort ă (S imon), a fost observat ă o
frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă atunci când s-a
comparat cu metabolizatorii cu activitate completă .
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi în unul dintre studiile clinice de cohort ă (Trenk),
nu a fost observat ă o frecvenţă crescut ă a evenimentelor în func ţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferen ţe în r ăspunsul
metabolizatorilor cu activitate lent ă.
Grupe speciale de pacien ţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut ă la aceste grupe speciale de
pacien ţi.
Insuficienţă renală
Dup ă administrarea repetat ă a dozei de 75 mg pe zi la pacienţ ii cu insuficienţă renal ă sev eră (clearance
al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agreg ării plachetare ADP -induse a fost mai
mic (25%) decât cel observat la subiec ţii s ăn ăto şi, îns ă prelungirea timpului de sângerare a fost
asem ănă toare celei înregistrate la subiec ţii s ănă toşi la care s- a administrat doza de 75 mg clopidogrel
pe zi. În plus, toleran ţa clinic ă a fost bun ă la to ţi pacien ţii.
Insuficienţă hepatică
Dup ă administrarea repetat ă a dozei de 75 mg pe zi , timp de 10 zile , la pacien ţi cu insuficien ţă
hepatic ă sever ă, inhibarea agregă rii plachetare ADP -induse a fost similar ă cu cea observat ă la subiecţ ii
s ă nă toşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similar ă în cele dou ă grupuri.
Rasă
Prevalen ţa alelelor care determin ă o metabolizare intermediar ă sau lent ă pe calea CYP2C19 este
diferit ă în func ţie de ras ă/etnie (vezi Farmacogenetică ). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţ ia asiatică pentru a putea evalua implica ţiile clinice ale variabilit ăţii genetice a
acestui CYP asup ra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modific ările hepatice. Acestea au ap ărut la doze care au reprezentat o expunere de cel pu ţin 25 de
ori mai mare decât cea observat ă la subiec ţii umani care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi şi
au fost consecin ţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metaboliza re. La subiec ţii umani
care au utilizat clopidogrel în doza ter apeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor
hepatice implicate în metabolizare .
18
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportat ă o tolerabilitate gastric ă mic ă
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice ş i/sau vărs ături).
Nu s -a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de s ăpt ămâni, la
ş oarece şi de 104 s ăpt ămâni, la ş obolan, în doze de pân ă la 77 mg/kg ş i zi (reprezentând de cel pu ţin
25 de ori expunerea unui subiect uman ca re utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro ş i in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prez entat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la ş obolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uş oar ă întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile de farmacocinetic ă specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat c ă molecula nemodificat ă sau metaboli ţii s ăi sunt eliminate
prin lapte. În consecin ţă, un efect direct (toxicitate u şoar ă) sau un efect indirect (modificare a gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţ ilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Manitol
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Macrogol 6000
Ulei de ricin hidrogenat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Hipromeloză 2910 ( 6cps)
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din O PA-Al -PVC/Al în cutii conţinând 28, 30, 84 şi 100 de comprimate filmate.
19
Este posibil ca nu poate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezid ual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Str. Știrbei Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A
Sector 1, București , România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3863/201 1/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
