NIMOTOP 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nimotop 30 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine nimodipină 30 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galben-deschis, marcate cu „SK” pe o faţă şi cu
„Bayer scris în cruce”, pe cealaltă faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia şi tratamentul deficitelor neurologice ischemice cauzate de spasme vasculare cerebrale ca
urmare a hemoragiilor subarahnoidiene de origine anevrismală.
Nimotop comprimate filmate este indicat după tratamentul cu Nimotop soluţie perfuzabilă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Procedura recomandată este administrarea Nimotop soluţie perfuzabilă timp de 5 – 14 zile, urmată de
o doză zilnică de 6 x 2 comprimate filmate Nimotop (6 x 60 mg nimodipină).
La pacienţii la care apar reacţii adverse, aceste doze trebuie reduse corespunzător sau trebuie întrerupt
tratamentul.
În cazul administrării concomitente cu inhibitori CYP 3A4 sau inductori CYP 3A4 poate fi necesară o
ajustare a dozei. (vezi pct. 4.5).
Administrarea profilactică
Odată ce tratamentul cu soluţie perfuzabilă a fost finalizat, se recomandă continuarea tratamentului cu
administrarea orală, 6 x 60 mg Nimotop comprimate filmate pe zi, la interval de patru ore, timp de
aproximativ 7 zile.
Administrarea terapeutică
După administrarea intravenoasă, se recomandă administrarea orală a 6 x 60 mg Nimotop comprimate
filmate pe zi, la interval de patru ore, timp de aproximativ şapte zile.
Pacienți cu insuficiență hepatică
2
În cazul unor tulburări hepatice severe, în special al cirozei hepatice, se poate produce o creştere a
biodisponibilităţii nimodipină datorită scăderii capacităţii primului pasaj hepatic şi a reducerii
clearance-ului metabolic. Reacţiile adverse, de exemplu scăderea tensiunii arteriale, pot fi mai
pronunţate la aceşti pacienţi.
În aceste cazuri, doza trebuie redusă (în funcţie de valoarea tensiunii arteriale) sau dacă este necesar,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea nimodipinei la pacienţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Mod de administrare
Se recomandă administrarea Nimotop comprimate filmate la 7 zile de la sfârşitul tratamentului
perfuzabil de 5-14 zile cu Nimotop soluţie injectabilă.
Comprimatele vor fi înghițite întregi, cu o mică cantitate de lichid, independent de mese.
Sucul de grapefruit trebuie evitat pe durata tratamentului cu Nimotop (vezi pct. 4.5).
Intervalul dintre dozele succesive nu trebuie să fie mai mic de 4 ore.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la nimodipină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Nimotop nu trebuie administrat în prima lună după un infarct miocardic sau în cazul unui episod de
angină instabilă.
Administrarea concomitentă a nimodipinei cu rifampicină este contraindicată, deoarece eficacitatea
Nimotop comprimate filmate este semnificativ redusă când este administrat concomitent cu
rifampicina. (vezi pct. 4.5).
Administrarea orală a nimodipinei concomitent cu medicamentele antiepileptice cum sunt
fenobarbitalul, fenitoina sau carbamazepina este contraindicată, deoarece eficacitatea Nimotop
comprimate filmate poate fi semnificativ redusă (vezi pct. 4.5).
Nimotop comprimate filmate nu trebuie administrat la pacienţii cu hemoragie subarahnoidiană
traumatică, deoarece raportul risc/beneficiu nu a fost stabilit, iar grupurile specifice de pacienţi care ar
putea avea un beneficiu nu s-au putut identifica pentru aceasta indicaţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nimotop trebuie administrat cu prudenţă în caz de edem cerebral sau în cazul unei creşteri severe a
presiunii intracraniene. Deşi tratamentul cu nimodipină nu a fost însoţit de creşteri ale presiunii
intracraniene, se recomandă o monitorizare atentă la pacienţii cu creşteri severe ale presiunii
intracraniene (edem cerebral generalizat).
La pacienţii cu hipotensiune arterială (valorile tensiunii arteriale sistolice TAS mai mici de 100
mmHg) este necesară precauţie.
La pacienţii cu angină instabilă sau în primele 4 săptămâni după infarct miocardic acut, medicii trebuie
să ia în considerare riscul potenţial (de exemplu: reducerea perfuziei coronariene şi ischemie
miocardică) comparativ cu beneficiile (de exemplu: îmbunătăţirea perfuziei cerebrale).
La pacienţii cu ciroză hepatică cărora li se administrează Nimotop poate apărea scăderea clearence-
ului medicamentului şi ca urmare este recomandată monitorizarea continuă a acestor pacienţi.
3
Nimodipina este metabolizată pe calea sistemului citocromului P450 3A4. Medicamentele care inhibă
sau induc acest sistem enzimatic, pot influenţa metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic sau
clearance-ul nimodipinei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Medicamentele care sunt cunoscute ca inhibitori ai sistemului citocrom P450 3A4 şi pot duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale nimodipinei sunt antibioticele macrolide (de exemplu,
eritromicina), inhibitorii de protează anti –HIV (de exemplu, ritonavir), derivaţii de azol antimicotici
(de exemplu, ketoconazol), antidepresivele nefazodonă şi fluoxetină, quinupristina sau dalfopristina,
cimetidina şi acidul valproic.
În cazul administrării concomitente cu aceste medicamente, tensiunea arterială trebuie monitorizată şi,
dacă este necesar, trebuie luată în considerare reducerea dozei de nimodipină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nimotop comprimate filmate nu trebuie administrat concomitent cu Nimotop soluţie perfuzabilă.
Medicamente care afectează acţiunea nimodipinei
Nimodipina este metabolizată pe calea sistemului citocromului P450 3A4, localizat în mucoasa
intestinală şi în ficat. Medicamentele care inhibă sau induc acest sistem enzimatic, pot influenţa
metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic sau clearance-ul nimodipinei (vezi pct. 4.5).
Gradul şi durata interacţiunilor trebuie luate în considerare atunci când se administrează nimodipină
concomitent cu următoarele medicamente:
Fluoxetină
Administrarea concomitentă, de 2 ori pe zi a 30 mg nimodipină și 20 mg fluoxetină (antidepresiv), la
pacienții vârstnici, a crescut cu 50% nivelul plasmatic al nimodipină. A fost determinată, de asemenea,
o reducere marcată a nivelului de fluoxetină, dar nu și a metabolitului activ al acesteia din urmă.
Nortriptilină
Administrarea concomitentă de nimodipină și nortriptilină (antidepresiv), a produs o ușoară scădere a
nivelului plasmatic al nimodipinei dar nu a influențat nivelul plasmatic al nortriptilinei. Doza zilnică
recomandată pacienților cu hemoragie subarahnoidiană este de 4 ori mai mare decât cea folosită în
acest studiu, prin urmare semnificația acestei interacțiuni rămâne incertă.
Rifampicină
Din experienţa cu alţi antagonişti de calciu este preconizat că rifampicina va accelera metabolismul
nimodipinei datorită inducţiei enzimatice. Astfel, eficacitatea nimodipinei poate fi semnificativ redusă
când este administrată concomitent cu rifampicină. Ca urmare, administrarea nimodipinei în
combinaţie cu rifampicina este contraindicată.
Medicamente anti-epileptice inductori ai citocromului P450 3A4, precum fenobarbital, fenitoina şi
carbamazepină
Administrarea cronică anterioară a medicamentelor antiepileptice fenobarbital, fenitoină şi
carbamazepină reduce semnificativ biodisponibilitatea nimodipinei administrate oral. Prin urmare,
administrarea nimodipinei în combinaţie cu aceste medicamente este contraindicată.
După administrarea concomitentă cu următorii inhibitori ai citocromului P450 3A4, tensiunea arterială
trebuie monitorizată şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de nimodipină.
Antibiotice macrolide (ex. eritromicină)
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile între nimodipină şi antibioticele macrolide. Anumite
antibiotice macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai citocromul P450 3A4 şi potenţialul de interacţiune
4
între aceste medicamente nu poate fi exclus în acest stadiu. Prin urmare, antibioticele macrolide nu
trebuie utilizate în combinaţie cu nimodipina (vezi pct. 4.4).
Azitromicina, desi face parte structural din clasa AB macrolide, nu este inhibată de CYP3A4.
Inhibitorii de protează anti-HIV (ex. ritonavir)
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a investiga interacţiunea potenţială dintre nimodipină şi
inhibitorii de protează anti-HIV. Medicamentele din această clasă au fost raportate a fi inhibitori
puternici ai citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclus potenţialul crescut şi relevant
clinic de creştere a concentraţiei plasmatice de nimodipină la administrarea concomitentă a acestor
inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).
Antimicotice azolice (ex. ketoconazol)
Nu au fost efectuate studii privind potenţialele interacţiuni dintre nimodipină şi ketoconazol.
Antimicoticele azolice sunt cunoscute ca inhibori ai citocromului P450 3A4, diverse interacţiuni au
fost raportate pentru alţi blocanţi ai canalelor de calciu dihidropiridinici. Prin urmare, atunci când este
administrat împreună cu nimodipina pe cale orală, nu poate fi exclusă o creştere substanţială a
biodisponibilităţii nimodipinei datorită scăderii metabolismului primului pasaj (vezi pct. 4.4).
Nefazodonă
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a investiga interacţiunea potenţială dintre nimodipină şi
nefazodonă. Acest medicament antidepresiv a fost raportat ca fiind un inhibitor potent al citocromului
P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclus potenţialul crescut de creştere a concentraţiei plasmatice de
nimodipină la administrarea concomitentă cu nefazodonă.
Quinupristin/dalfopristin
Pe baza experienţei existente cu nifedipina, un antagonist de calciu, adminsistrarea concomitentă cu
quinupristin/dalfopristin poate duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de nimodipină (vezi pct.
4.4).
Cimetidină
Administrarea concomitentă de cimetidină, un antagonist H2, poate duce la o creştere a concentraţiei
plasmatice de nimodipină (vezi pct. 4.4).
Acid valproic
Administrarea concomitentă de acid valproic poate duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de
nimodipină (vezi pct. 4.4).
Acțiunea nimodipinei asupra altor medicamente
Antihipertensive
Nimodipina poate accentua efectul de scădere a tensiunii arteriale a următoarelor medicamente:
- diuretice,
- beta-blocante,
- inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA),
- antagoniști A1,
- blocanți ai canalelor de calciu,
- alfa-blocante,
- inhibitori PDE5,
- alfa metil-dopa.
În cazul în care una dintre aceste combinații nu poate fi evitată, este necesară o monitorizare atentă a
pacientului.
Administrarea intravenoasă concomitentă cu beta-blocante poate conduce la potențarea efectului
inotrop negativ, până la decompensarea insuficienței cardiace.
5
Medicamente nefrotoxice
La pacienții cu funcție renală deficitară sau la cei care primesc simultan medicație nefrotoxică
(aminoglicozide, cefalosporine, furosemid), funcția renală trebuie monitorizată cu atenție și
tratamentul trebuie oprit dacă aceasta se deteriorează.
Zidovudină
Studii efectuate la animale au arătat că administrarea concomitentă de nimodipină cu zidovudină
intravenos, produce o creștere a ASC a zidovudinei iar volumul de distribuție și rata clearanceuluiau
fost reduse semnificativ. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută încă, dar se știe că
profilul de siguranță al zidovudină este dependent de doză. Acest lucru trebuie avut în vedere când se
recomandă această asociere.
Alte forme de interacțiune
Sucul de grepfrut inhibă sistemul citocomului P450 3A4. Consumul concomitent de suc de grepfrut nu
este recomandat deoarece inhibă metabolismul oxidativ al dihidropiridinelor și consecutiv poate
genera o creștere a concentrației plasmatice de nimodipină şi o acţiune prelungită datorită scăderii
primului pasaj hepatic şi eliminării reduse.
Ca urmare, efectul de scădere a tensiunii arteriale poate fi crescut. Acest efect poate persista cel puţin
4 zile după ultima ingestie de suc de grapefruit.
Prin urmare, consumul de grepfrut sau a sucului de grepfrut trebuie evitat în timpul administrării
nimodipinei.
Interacțiuni infirmate
Un studiu, care a evaluat efectul a 90 mg nimodipină (divizat în mai multe doze) la pacienții vârstnici
tratați cu haloperidol nu a evidențiat nicio potențială interacțiune. Nu se știe dacă acest studiu este
relevant în cazul hemoragiei subarahnoidiene, deoarece dozele folosite în această patologie sunt mult
mai mari.
Administrarea concomitentă de nimodipină la pacienţii care urmează tratament pe termen lung cu
haloperidol nu a indicat niciun fel de interacţiune potenţială.
Administrarea orală concomitentă de nimodipină cu diazepam, digoxin, glibenclamidă, indometacin,
ranitidină și warfarină nu a relevat niciun fel de interacțiune potențială.
4.6. Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide. În cazul în care este necesar ca
nimodipina să fie administrată în timpul sarcinii, trebuie evaluat raportul beneficii - risc potenţial, în
funcţie de severitatea manifestărilor clinice.
Alăptarea
Nimodipina şi metaboliţii săi se secretă în laptele matern cu concentraţii de acelaşi ordin de mărime ca
şi concentraţiile plasmatice materne corespunzătoare. Nu se recomandă administrarea nimodipinei în
timpul alăptării.
Fertilitatea
În cazuri izolate de fertilizare in-vitro, utilizarea blocantelor canalelor de calciu a fost asociată cu o
modificare biochimică reversibilă la nivelul capului spermatozoizilor care are ca rezultat afectarea
funcţiei spermatozoizilor. Relevanţa acestei constatări în timpul tratamentului pe termen scurt este
necunoscută.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În principiu, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată datorită
posibilităţii apariţiei ameţelilor.
6
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse bazate pe studii clinice cu nimodipină în tratamentul hemoragiilor subarahnoidiene
de origine anevrismală (aSAH) conform categoriilor de frecvenţa CIOMS III (în studiile controlate cu
placebo N = 703, studii placebo N = 692; studii necontrolate: nimodipină N = 2496; status: 31 august
2005) sunt enumerate mai jos.
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în tratamentul cu nimodipină a deficienţelor ischemice
neurologice şi hemoragiei subarahnoidiane sunt enumerate mai jos. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, recţiile adverse sunt clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
În funcţie de frecvenţă se utilizează următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000),
Tabel 1: Reacţii adverse
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Mai puţin frecvente Rare
Tulburări hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţie alergică,
Erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee
Tulburări cardiace Tahicardie
Bradicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
Vasodilataţie
Tulburări gastrointestinale Greaţa Ocluzie intestinală
Tulburări hepatobiliare
Creşterea tranzitorie a
enzimelor hepatice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Simptomele supradozajului acut care pot anticipa instalarea acestuia sunt: scăderea semnificativă a
tensiunii arteriale, tahicardie sau bradicardie şi dureri abdominale şi greaţă.
Abordare terapeutică
7
În caz de supradozaj acut, administrarea Nimotop comprimate filmate trebuie întreruptă imediat.
Măsurile de urgenţă trebuie să fie simptomatice. Lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat
trebuie considerate ca măsuri terapeutice de urgenţă în cazul în care substanţa a fost adminstrată oral.
În cazul în care există o scădere marcată a tensiunii arteriale, dopamină sau noradrenalină pot fi
adminstrate intravenos. Deoarece nu se cunoaşte un antidot specific, tratamentul celorlalte manifestări
clinice trebuie să fie simptomatic, ţinând cont de simptomele cele mai grave.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, dihidropiridine derivaţi, codul ATC: C08
CA06
Nimodipina este un blocant al canalelor de calciu aparţinând 1,4-dihidropiridinelor. Contracţia
celulelor muşchilor netezi este dependentă de ionii de calciu care intră în aceste celule în timpul
depolarizării sub formă de flux ionic lent transmembranar. Nimodipina inhibă influxul ionilor de
calciu în aceste celule şi, prin urmare, inhibă contracţiile muşchilor netezi vasculari. În experimentele
efectuate la animale, nimodipina a avut un efect mai puternic asupra arterelor cerebrale decât asupra
arterelor din restul corpului. Acest lucru se datorează, probabil, faptului că este puternic lipofilă, ceea
ce îi permite să traverseze bariera hematoencefalică: la pacienţii cu hemoragie subarahnoidiană (HSA),
la care se administrează nimodipină în lichidul cefalorahidian, au fost detectate concentraţii de până la
12,5 ng nimodipină/ml.
Nimodipina are o acţiune predominant vasodilatatoare cerebrală şi antiischemică. Vasoconstricţiile
determinate in vitro de diferite substanţe vasoactive (de exemplu, serotonină, prostaglandină şi
histamină) sau de sânge şi produşi de degradare ai sângelui pot fi prevenite sau pot să dispară sub
acţiunea nimodipinei. De asemenea, nimodipina are proprietăţi neurofarmacologice şi
psihofarmacologice.
Studiile efectuate la pacienţii cu tulburări acute ale fluxului sanguin cerebral au arătat că nimodipina
dilată vasele sanguine cerebrale şi stimulează fluxul sanguin cerebral. Creşterea perfuziei cerebrale
este, în general, mai mare în regiunile cerebrale afectate iniţial sau neperfuzate decât în regiunile
sănătoase.
La pacienţii cu hemoragie subarahnoidiană, afectarea neurologică ischemică şi rata mortalităţii sunt
semnificativ scăzute de către nimodipină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, substanţa activă nimodipină se absoarbe aproape complet. Substanţa activă
nemodificată şi metaboliţii săi rezultaţi după primul pasaj sunt detectaţi în plasmă după 10-15 minute.
La vârstnici, după administrare orală în mai multe prize (3 x 30 mg/zi), concentraţiile plasmatice
maxime ale nimodipinei (C
max) sunt cuprinse între 7,3 - 43,2 ng nimodipină/ml, fiind atinse după 0,6 -
1,6 ore (t
max). La tineri, administrarea de doze de 30 mg nimodipină şi 60 mg nimodipină determină
concentraţii plasmatice maxime medii ale nimodipinei de 16 ± 8 ng nimodipină/ml şi, respectiv 31 ±
12 ng nimodipină/ml. Concentraţia plasmatică maximă a nimodipinei şi aria de sub curba cresc
proporţional cu doza, până la cea mai mare doză testată (90 mg nimodipină).
După administrarea în perfuzie continuă de doze de 0,03 mg nimodipină/kg şi oră, se ating
concentraţii plasmatice medii ale nimodipinei la starea de echilibru de 17,6 - 26,6 ng nimodipină/ml.
După administrarea intravenoasă in bolus, concentraţiile plasmatice ale nimodipinei scad bifazic cu
timpi de înjumătăţire plasmatică a nimodipinei de 5 - 10 minute şi aproximativ 60 minute. După
administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie (Vss, model bi-compartimental) este de 0,9-1,6
l/kg. Clearance-ul total sistemic al nimodipinei este 0,6 - 1,9 l/kg şi oră.
8
Distribuţie şi legarea de proteinele plasmatice
Nimodipina se leagă în proporţie de 97-99% de proteinele plasmatice. În experimentele efectuate la
animale, nimodipina marcată radioactiv [
14C] a traversat bariera feto-placentară. Se pare că o
distribuţie similară există şi la om, dar nu sunt disponibile date experimentale. La şobolan, nimodipina
şi/sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mari decât cele din plasma
maternă. Concentraţiile substanţei active în laptele matern uman au fost similare cu cele din plasma
maternă.
După administrare orală şi intravenoasă, nimodipina atinge în lichidul cefalorahidian concentraţii de
0,5% din concentraţiile plasmatice măsurate ale nimodipinei. Acestea corespund aproximativ
concentraţiilor plasmatice libere ale nimodipinei.
Metabolizare, eliminare şi excreţie
Nimodipina se elimină prin metabolizare prin intermediul sistemului citocromului P450 3A4 în
general prin dehidrogenarea inelului dihidropiridinic şi prin clivajul oxidativ esteric. Alte căi
metabolice importante sunt clivajul oxidativ esteric, hidroxilarea grupurilor 2-metil şi 6-metil şi
glucuronidarea, ca reacţie de conjugare. Cei trei metaboliţi primari plasmatici nu au acţiune
terapeutică sau au acţiune terapeutică reziduală nesemnificativă.
Nu se cunosc efectele inductoare sau de inhibiţie asupra enzimelor hepatice. La om, metaboliţii se
excretă în proporţie de 50% renal şi 30% prin bilă.
Farmacocinetica de eliminare este lineară.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a nimodipinei este cuprins între 1,1 şi 1,7 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică terminal al nimodipinei cuprins între 0,5 şi 10 ore nu este important pentru
stabilirea ritmului de administrare al medicamentului.
Fig.1: Curbele concentraţiei plasmatice medii a nimodipinei după administrarea orală a 30 mg
nimodipină (comprimat) şi după administrarea în perfuzie intravenoasă a 0,015 mg nimodipină/kg,
timp de 1 oră (n=24 voluntari vârstnici).
Biodisponibilitate
Datorită unui prim pasaj hepatic semnificativ (85-95%), biodisponibilitatea absolută este de 5 - 15%.
5.3. Date preclinice de siguranţă
9
Datele preclinice arată ca nu sunt riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor farmacologice
convenţionale asupra toxicităţii, genotoxicităţii, carcinogenicităţii şi a studiilor privind efectele asupra
fertilităţii la masculi şi femele cu doză unică sau repetată. La femelele gestante de şobolan,
administrarea dozei de 30 mg/kg şi zi şi de doze mai mari a inhibat creşterea, determinând hipotrofie
fetală, iar după administarea de doze de 100 mg/kg şi zi s-a constatat embrioletalitatea. Nu s-au
evidenţiat efecte teratogene. Studii de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la iepure,
administrând oral doze de până la 10 mg/kg şi zi, nu au evidenţiat efecte embriotoxice sau teratogene.
Într-un studiu pentru investigarea dezvoltării perinatale şi postnatale la şobolani, după administrarea
de doze de 10 mg nimodipină/kg şi zi şi mai mari, s-a observat mortalitatea perinatală şi postnatală
crescută şi întârzierea creşterii. Aceste rezultate nu au fost confirmate în alte studii.
Proprietăţi toxicologice
Tabelul 02: Toxicitate acută
Specii Sex Mod de
administrare DL
50 mg/kg Interval de încredere
pentru p < 0,05
Şoarece mascul orală 3562 (2746 - 4417)
Şoarece mascul intravenoasă 33 (28-38)
Şobolan mascul orală 6599 (5118-10003)
Şobolan mascul intravenoasă 16 (14-18)
Iepure femelă orală aproximativ 5000
Iepure femelă intravenoasă aproximativ 2,5
Câine Femelă şi mascul orală 1000 - 2000
Câine Femelă şi mascul intravenoasă aproximativ 4,5
Diferenţa între valorile DL
50 după administrare orală şi intravenoasă indică faptul că după administrarea orală a
unor doze mari sub formă de suspensie orală, absorbţia orală a substanţei active este fie incompletă, fie întârziată.
După administrarea orală, au fost observate manifestări clinice intoxicaţie doar la şoarece şi şobolan. Aceste
manifestări clinice includ: cianoză uşoară, motilitate redusă semnificativ şi respiraţie gâfâitoare. După
administrare intravenoasă aceste simptome intoxicaţie au fost observate la toate speciile studiate, adiţional au fost
observate şi convulsii clonico-tonice.
Studii de toxicitate subacută la 3 şi 4 săptămâni de administrare intravenoasă
La un grup de şobolani Wistar, 10 masculi şi 10 femele s-a administrat nimodipină timp de 3
săptămâni în doze de 0,06, 0,2 şi 0,6 mg nimodipină/kg. Substanţa a fost emulsificată într-o soluţie
cremoforă 10% şi administrată intravenos în vena caudală. Toate animalele au supravieţuit
tratamentului fără să prezinte nicio reacţie adversă. Hemograma şi sumarul de urină nu au arătat niciun
efect toxic al nimodipinei până la o doză de 0,6 mg nimodipină/kg. După terminarea tratamentului,
autopsiile efectuate la animalele utilizate în experiment au arătat că, la şobolanul mascul, rinichii erau
semnificativ mai grei.
Cu toate acestea, examinarea histopatologică a rinichilor, precum şi a celorlalte organe, nu a evidenţiat
nicio modificare patologică. Toleranţa locală la locul de puncţie a fost bună. Fără a ţine cont de
diferenţele între sexe, se poate afirma că în fiecare caz, doze de până la 0,2 mg nimodipină/kg
administrate intravenos în priză unică, timp de 3 săptâmâni, au fost bine tolerate, fără apariţia de efecte
toxice.
La câine, a fost efectuat un studiu de toxicitate cu durata de 4 săptămâni asupra toleranţei locale şi
sistemice după administrarea intravenoasă a nimodipinei. Substanţa a fost administrată în doze de
0,02, 0,06 şi 0,2 mg nimodipină într-o soluţie cu etanol şi polietilenglicol 400. Examenele clinice şi de
laborator, precum şi cele macroscopice şi histologice nu au evidenţiat nicio modificare determinată de
substanţă.
În alt studiu, la 2 masculi şi 2 femele de câine, rasa Beagle s-au administrat în perfuzie intravenoasă
150 μg nimodipină/kg şi oră, timp de 8 ore zilnic, de 7 ori pe săptămână pe o periodă de 4 săptămâni.
Substanţa a fost diluată în solventul menţionat mai sus, ca înlocuitor al soluţiei Ringer; la un grup de
10
control format din 4 animale s-a administrat soluţia diluată în perfuzie. Nimodipina a fost bine
tolerată, fără apariţia de reacţii adverse. Într-un al doilea studiu de toxicitate subacută efectuat la câine,
s-a administrat în perfuzie intravenoasă o doză de 1,2 mg nimodipină/kg şi zi, timp de 8 ore zilnic (1,5
ml/kg şi oră), 4 săptâmâni, ceea ce a determinat scăderi ale tensiunii arteriale şi tahicardie după o oră
de la administrarea perfuziei. Hemograma şi testele biochimice, precum şi sumarul de urină nu au
evidenţiat nicio modificare determinată de substanţa testată. Examinările macroscopice şi
histopatologice nu au evidenţiat modificări patologice.
Studii de toxicitate subcronică
Într-un studiu efectuat pe câini, administrareaa orală de doze de până la 10 mg nimodipină/kg a cauzat
scădere a greutăţii corporale, a hematocritului, hemoglobinei şi eritrocitelor, o creştere a frecvenţei
cardiace, iar tensiunea arterială a fost influenţată de substanţa activă.
Studii de toxicitate cronică
Într-un studiu efectuat la şobolan, s-a administrat nimodipină amestecată în alimente, în doze de până
la 90 mg nimodipină/kg şi zi, timp de 2 ani. Administrarea de doze de până la 15 mg nimodipină/kg şi
zi a fost tolerată atât de masculi, cât şi de femele, fără apariţia de modificări decelabile. Nu s-au
evidenţiat efecte carcinogene pentru nimodipină. Aceleaşi doze de nimodipină amestecate cu hrană, au
fost administrate la şoarece timp de 21 luni. Nici în acest studiu nu s-a evidenţiat potenţial carcinogen.
Într-un studiu cu durata de 1 an efectuat la câine, a fost investigată toleranţa sistemică a unor doze de
până la 6,25 mg nimodipină/kg şi zi. Administrarea de doze de până la 2,5 mg nimodipină/kg nu a
determinat reacţii adverse, în timp ce dozele de 6,25 mg nimodipină/kg au determinat modificări
electrocardiografice datorită tulburărilor fluxului sanguin miocardic.
Cu toate acestea, la animale, după administrarea acestor doze, nu s-au evidenţiat modificări
histopatologice ale cordului.
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan
După administrarea de doze de 30 mg nimodipină/kg şi zi, funcţia de reproducere la şobolanul mascul
şi femelă şi la generaţiile următoare nu a fost afectată.
Studii de embriotoxicitate
După administrarea a 10 mg nimodipină/kg şi zi la femela gestantă de şobolan în timpul
embriogenezei, nu s-au evidenţiat efecte toxice. Administrarea de doze de 30 mg nimodipină/kg şi zi
şi de doze mai mari, a determinat întârzieri de creştere determinând hipotrofie fetală iar după
administrarea de doze de 100 mg nimodipină/kg şi zi un număr mai mare de embrioni au murit în uter.
Nu s-au evidenţiat efecte teratogene.
Studiile de embriotoxicitate efectuate la iepure administrând oral doze de până la 10 mg
nimodipină/kg şi zi nu au evidenţiat efecte teratogene sau embriotoxice.
Dezvoltarea perinatală şi postnatală la şobolan
La şobolan, s-au efectuat studii pentru investigarea dezvoltării perinatale şi postnatale, utilizând doze
de până la 30 mg nimodipină/kg şi zi. Într-un studiu, după administrarea de doze de 10 mg
nimodipină/kg şi zi şi mai mari, s-a observat o mortalitate perinatală şi postnatală crescută şi întârziere
a creşterii.
Aceste rezultate nu au fost confirmate în alte studii.
Studii de toxicitate speciale
Studii de carcinogenitate
11
Într-un studiu efectuat la şobolan, pe durata întregii vieţi, s-au administrat 1800 ppm nimodipină
(aproximativ 90 mg nimodipină/kg şi zi) amestecată cu hrana, timp de 2 ani şi nu s-a evidenţiat
potenţial carcinogen. În mod similar, într-un studiu efectuat la şoarece pe termen lung, s-au
administrat oral 500 mg nimodipină/kg şi zi, timp de 21 luni şi nu s-a evidenţiat niciun potenţial
carcinogen.
Studii de mutagenitate
S-au efectuat studii extensive de mutagenitate cu nimodipină. Testele pentru evidenţierea inducţiei
mutaţiilor genice şi cromozomiale au avut rezultate negative privind efectele mutagene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon din porumb
Povidonă K
25
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 15cP.
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din Al/PP a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din Al/PP a câte 10 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
12
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2213/2009/01 - Cutie cu 5 blistere din Al/PP a câte 10 comprimate filmate
2213/2009/02 - Cutie cu 10 blistere din Al/PP a câte 10 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August, 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nimotop 30 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine nimodipină 30 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galben-deschis, marcate cu „SK” pe o faţă şi cu
„Bayer scris în cruce”, pe cealaltă faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia şi tratamentul deficitelor neurologice ischemice cauzate de spasme vasculare cerebrale ca
urmare a hemoragiilor subarahnoidiene de origine anevrismală.
Nimotop comprimate filmate este indicat după tratamentul cu Nimotop soluţie perfuzabilă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Procedura recomandată este administrarea Nimotop soluţie perfuzabilă timp de 5 – 14 zile, urmată de
o doză zilnică de 6 x 2 comprimate filmate Nimotop (6 x 60 mg nimodipină).
La pacienţii la care apar reacţii adverse, aceste doze trebuie reduse corespunzător sau trebuie întrerupt
tratamentul.
În cazul administrării concomitente cu inhibitori CYP 3A4 sau inductori CYP 3A4 poate fi necesară o
ajustare a dozei. (vezi pct. 4.5).
Administrarea profilactică
Odată ce tratamentul cu soluţie perfuzabilă a fost finalizat, se recomandă continuarea tratamentului cu
administrarea orală, 6 x 60 mg Nimotop comprimate filmate pe zi, la interval de patru ore, timp de
aproximativ 7 zile.
Administrarea terapeutică
După administrarea intravenoasă, se recomandă administrarea orală a 6 x 60 mg Nimotop comprimate
filmate pe zi, la interval de patru ore, timp de aproximativ şapte zile.
Pacienți cu insuficiență hepatică
2
În cazul unor tulburări hepatice severe, în special al cirozei hepatice, se poate produce o creştere a
biodisponibilităţii nimodipină datorită scăderii capacităţii primului pasaj hepatic şi a reducerii
clearance-ului metabolic. Reacţiile adverse, de exemplu scăderea tensiunii arteriale, pot fi mai
pronunţate la aceşti pacienţi.
În aceste cazuri, doza trebuie redusă (în funcţie de valoarea tensiunii arteriale) sau dacă este necesar,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea nimodipinei la pacienţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Mod de administrare
Se recomandă administrarea Nimotop comprimate filmate la 7 zile de la sfârşitul tratamentului
perfuzabil de 5-14 zile cu Nimotop soluţie injectabilă.
Comprimatele vor fi înghițite întregi, cu o mică cantitate de lichid, independent de mese.
Sucul de grapefruit trebuie evitat pe durata tratamentului cu Nimotop (vezi pct. 4.5).
Intervalul dintre dozele succesive nu trebuie să fie mai mic de 4 ore.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la nimodipină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Nimotop nu trebuie administrat în prima lună după un infarct miocardic sau în cazul unui episod de
angină instabilă.
Administrarea concomitentă a nimodipinei cu rifampicină este contraindicată, deoarece eficacitatea
Nimotop comprimate filmate este semnificativ redusă când este administrat concomitent cu
rifampicina. (vezi pct. 4.5).
Administrarea orală a nimodipinei concomitent cu medicamentele antiepileptice cum sunt
fenobarbitalul, fenitoina sau carbamazepina este contraindicată, deoarece eficacitatea Nimotop
comprimate filmate poate fi semnificativ redusă (vezi pct. 4.5).
Nimotop comprimate filmate nu trebuie administrat la pacienţii cu hemoragie subarahnoidiană
traumatică, deoarece raportul risc/beneficiu nu a fost stabilit, iar grupurile specifice de pacienţi care ar
putea avea un beneficiu nu s-au putut identifica pentru aceasta indicaţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nimotop trebuie administrat cu prudenţă în caz de edem cerebral sau în cazul unei creşteri severe a
presiunii intracraniene. Deşi tratamentul cu nimodipină nu a fost însoţit de creşteri ale presiunii
intracraniene, se recomandă o monitorizare atentă la pacienţii cu creşteri severe ale presiunii
intracraniene (edem cerebral generalizat).
La pacienţii cu hipotensiune arterială (valorile tensiunii arteriale sistolice TAS mai mici de 100
mmHg) este necesară precauţie.
La pacienţii cu angină instabilă sau în primele 4 săptămâni după infarct miocardic acut, medicii trebuie
să ia în considerare riscul potenţial (de exemplu: reducerea perfuziei coronariene şi ischemie
miocardică) comparativ cu beneficiile (de exemplu: îmbunătăţirea perfuziei cerebrale).
La pacienţii cu ciroză hepatică cărora li se administrează Nimotop poate apărea scăderea clearence-
ului medicamentului şi ca urmare este recomandată monitorizarea continuă a acestor pacienţi.
3
Nimodipina este metabolizată pe calea sistemului citocromului P450 3A4. Medicamentele care inhibă
sau induc acest sistem enzimatic, pot influenţa metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic sau
clearance-ul nimodipinei (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Medicamentele care sunt cunoscute ca inhibitori ai sistemului citocrom P450 3A4 şi pot duce la
creşterea concentraţiilor plasmatice ale nimodipinei sunt antibioticele macrolide (de exemplu,
eritromicina), inhibitorii de protează anti –HIV (de exemplu, ritonavir), derivaţii de azol antimicotici
(de exemplu, ketoconazol), antidepresivele nefazodonă şi fluoxetină, quinupristina sau dalfopristina,
cimetidina şi acidul valproic.
În cazul administrării concomitente cu aceste medicamente, tensiunea arterială trebuie monitorizată şi,
dacă este necesar, trebuie luată în considerare reducerea dozei de nimodipină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nimotop comprimate filmate nu trebuie administrat concomitent cu Nimotop soluţie perfuzabilă.
Medicamente care afectează acţiunea nimodipinei
Nimodipina este metabolizată pe calea sistemului citocromului P450 3A4, localizat în mucoasa
intestinală şi în ficat. Medicamentele care inhibă sau induc acest sistem enzimatic, pot influenţa
metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic sau clearance-ul nimodipinei (vezi pct. 4.5).
Gradul şi durata interacţiunilor trebuie luate în considerare atunci când se administrează nimodipină
concomitent cu următoarele medicamente:
Fluoxetină
Administrarea concomitentă, de 2 ori pe zi a 30 mg nimodipină și 20 mg fluoxetină (antidepresiv), la
pacienții vârstnici, a crescut cu 50% nivelul plasmatic al nimodipină. A fost determinată, de asemenea,
o reducere marcată a nivelului de fluoxetină, dar nu și a metabolitului activ al acesteia din urmă.
Nortriptilină
Administrarea concomitentă de nimodipină și nortriptilină (antidepresiv), a produs o ușoară scădere a
nivelului plasmatic al nimodipinei dar nu a influențat nivelul plasmatic al nortriptilinei. Doza zilnică
recomandată pacienților cu hemoragie subarahnoidiană este de 4 ori mai mare decât cea folosită în
acest studiu, prin urmare semnificația acestei interacțiuni rămâne incertă.
Rifampicină
Din experienţa cu alţi antagonişti de calciu este preconizat că rifampicina va accelera metabolismul
nimodipinei datorită inducţiei enzimatice. Astfel, eficacitatea nimodipinei poate fi semnificativ redusă
când este administrată concomitent cu rifampicină. Ca urmare, administrarea nimodipinei în
combinaţie cu rifampicina este contraindicată.
Medicamente anti-epileptice inductori ai citocromului P450 3A4, precum fenobarbital, fenitoina şi
carbamazepină
Administrarea cronică anterioară a medicamentelor antiepileptice fenobarbital, fenitoină şi
carbamazepină reduce semnificativ biodisponibilitatea nimodipinei administrate oral. Prin urmare,
administrarea nimodipinei în combinaţie cu aceste medicamente este contraindicată.
După administrarea concomitentă cu următorii inhibitori ai citocromului P450 3A4, tensiunea arterială
trebuie monitorizată şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de nimodipină.
Antibiotice macrolide (ex. eritromicină)
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile între nimodipină şi antibioticele macrolide. Anumite
antibiotice macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai citocromul P450 3A4 şi potenţialul de interacţiune
4
între aceste medicamente nu poate fi exclus în acest stadiu. Prin urmare, antibioticele macrolide nu
trebuie utilizate în combinaţie cu nimodipina (vezi pct. 4.4).
Azitromicina, desi face parte structural din clasa AB macrolide, nu este inhibată de CYP3A4.
Inhibitorii de protează anti-HIV (ex. ritonavir)
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a investiga interacţiunea potenţială dintre nimodipină şi
inhibitorii de protează anti-HIV. Medicamentele din această clasă au fost raportate a fi inhibitori
puternici ai citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclus potenţialul crescut şi relevant
clinic de creştere a concentraţiei plasmatice de nimodipină la administrarea concomitentă a acestor
inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).
Antimicotice azolice (ex. ketoconazol)
Nu au fost efectuate studii privind potenţialele interacţiuni dintre nimodipină şi ketoconazol.
Antimicoticele azolice sunt cunoscute ca inhibori ai citocromului P450 3A4, diverse interacţiuni au
fost raportate pentru alţi blocanţi ai canalelor de calciu dihidropiridinici. Prin urmare, atunci când este
administrat împreună cu nimodipina pe cale orală, nu poate fi exclusă o creştere substanţială a
biodisponibilităţii nimodipinei datorită scăderii metabolismului primului pasaj (vezi pct. 4.4).
Nefazodonă
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a investiga interacţiunea potenţială dintre nimodipină şi
nefazodonă. Acest medicament antidepresiv a fost raportat ca fiind un inhibitor potent al citocromului
P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclus potenţialul crescut de creştere a concentraţiei plasmatice de
nimodipină la administrarea concomitentă cu nefazodonă.
Quinupristin/dalfopristin
Pe baza experienţei existente cu nifedipina, un antagonist de calciu, adminsistrarea concomitentă cu
quinupristin/dalfopristin poate duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de nimodipină (vezi pct.
4.4).
Cimetidină
Administrarea concomitentă de cimetidină, un antagonist H2, poate duce la o creştere a concentraţiei
plasmatice de nimodipină (vezi pct. 4.4).
Acid valproic
Administrarea concomitentă de acid valproic poate duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de
nimodipină (vezi pct. 4.4).
Acțiunea nimodipinei asupra altor medicamente
Antihipertensive
Nimodipina poate accentua efectul de scădere a tensiunii arteriale a următoarelor medicamente:
- diuretice,
- beta-blocante,
- inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA),
- antagoniști A1,
- blocanți ai canalelor de calciu,
- alfa-blocante,
- inhibitori PDE5,
- alfa metil-dopa.
În cazul în care una dintre aceste combinații nu poate fi evitată, este necesară o monitorizare atentă a
pacientului.
Administrarea intravenoasă concomitentă cu beta-blocante poate conduce la potențarea efectului
inotrop negativ, până la decompensarea insuficienței cardiace.
5
Medicamente nefrotoxice
La pacienții cu funcție renală deficitară sau la cei care primesc simultan medicație nefrotoxică
(aminoglicozide, cefalosporine, furosemid), funcția renală trebuie monitorizată cu atenție și
tratamentul trebuie oprit dacă aceasta se deteriorează.
Zidovudină
Studii efectuate la animale au arătat că administrarea concomitentă de nimodipină cu zidovudină
intravenos, produce o creștere a ASC a zidovudinei iar volumul de distribuție și rata clearanceuluiau
fost reduse semnificativ. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută încă, dar se știe că
profilul de siguranță al zidovudină este dependent de doză. Acest lucru trebuie avut în vedere când se
recomandă această asociere.
Alte forme de interacțiune
Sucul de grepfrut inhibă sistemul citocomului P450 3A4. Consumul concomitent de suc de grepfrut nu
este recomandat deoarece inhibă metabolismul oxidativ al dihidropiridinelor și consecutiv poate
genera o creștere a concentrației plasmatice de nimodipină şi o acţiune prelungită datorită scăderii
primului pasaj hepatic şi eliminării reduse.
Ca urmare, efectul de scădere a tensiunii arteriale poate fi crescut. Acest efect poate persista cel puţin
4 zile după ultima ingestie de suc de grapefruit.
Prin urmare, consumul de grepfrut sau a sucului de grepfrut trebuie evitat în timpul administrării
nimodipinei.
Interacțiuni infirmate
Un studiu, care a evaluat efectul a 90 mg nimodipină (divizat în mai multe doze) la pacienții vârstnici
tratați cu haloperidol nu a evidențiat nicio potențială interacțiune. Nu se știe dacă acest studiu este
relevant în cazul hemoragiei subarahnoidiene, deoarece dozele folosite în această patologie sunt mult
mai mari.
Administrarea concomitentă de nimodipină la pacienţii care urmează tratament pe termen lung cu
haloperidol nu a indicat niciun fel de interacţiune potenţială.
Administrarea orală concomitentă de nimodipină cu diazepam, digoxin, glibenclamidă, indometacin,
ranitidină și warfarină nu a relevat niciun fel de interacțiune potențială.
4.6. Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide. În cazul în care este necesar ca
nimodipina să fie administrată în timpul sarcinii, trebuie evaluat raportul beneficii - risc potenţial, în
funcţie de severitatea manifestărilor clinice.
Alăptarea
Nimodipina şi metaboliţii săi se secretă în laptele matern cu concentraţii de acelaşi ordin de mărime ca
şi concentraţiile plasmatice materne corespunzătoare. Nu se recomandă administrarea nimodipinei în
timpul alăptării.
Fertilitatea
În cazuri izolate de fertilizare in-vitro, utilizarea blocantelor canalelor de calciu a fost asociată cu o
modificare biochimică reversibilă la nivelul capului spermatozoizilor care are ca rezultat afectarea
funcţiei spermatozoizilor. Relevanţa acestei constatări în timpul tratamentului pe termen scurt este
necunoscută.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În principiu, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată datorită
posibilităţii apariţiei ameţelilor.
6
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse bazate pe studii clinice cu nimodipină în tratamentul hemoragiilor subarahnoidiene
de origine anevrismală (aSAH) conform categoriilor de frecvenţa CIOMS III (în studiile controlate cu
placebo N = 703, studii placebo N = 692; studii necontrolate: nimodipină N = 2496; status: 31 august
2005) sunt enumerate mai jos.
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în tratamentul cu nimodipină a deficienţelor ischemice
neurologice şi hemoragiei subarahnoidiane sunt enumerate mai jos. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, recţiile adverse sunt clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
În funcţie de frecvenţă se utilizează următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000),
Tabel 1: Reacţii adverse
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Mai puţin frecvente Rare
Tulburări hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţie alergică,
Erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee
Tulburări cardiace Tahicardie
Bradicardie
Tulburări vasculare
Hipotensiune
Vasodilataţie
Tulburări gastrointestinale Greaţa Ocluzie intestinală
Tulburări hepatobiliare
Creşterea tranzitorie a
enzimelor hepatice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomatologie
Simptomele supradozajului acut care pot anticipa instalarea acestuia sunt: scăderea semnificativă a
tensiunii arteriale, tahicardie sau bradicardie şi dureri abdominale şi greaţă.
Abordare terapeutică
7
În caz de supradozaj acut, administrarea Nimotop comprimate filmate trebuie întreruptă imediat.
Măsurile de urgenţă trebuie să fie simptomatice. Lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat
trebuie considerate ca măsuri terapeutice de urgenţă în cazul în care substanţa a fost adminstrată oral.
În cazul în care există o scădere marcată a tensiunii arteriale, dopamină sau noradrenalină pot fi
adminstrate intravenos. Deoarece nu se cunoaşte un antidot specific, tratamentul celorlalte manifestări
clinice trebuie să fie simptomatic, ţinând cont de simptomele cele mai grave.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, dihidropiridine derivaţi, codul ATC: C08
CA06
Nimodipina este un blocant al canalelor de calciu aparţinând 1,4-dihidropiridinelor. Contracţia
celulelor muşchilor netezi este dependentă de ionii de calciu care intră în aceste celule în timpul
depolarizării sub formă de flux ionic lent transmembranar. Nimodipina inhibă influxul ionilor de
calciu în aceste celule şi, prin urmare, inhibă contracţiile muşchilor netezi vasculari. În experimentele
efectuate la animale, nimodipina a avut un efect mai puternic asupra arterelor cerebrale decât asupra
arterelor din restul corpului. Acest lucru se datorează, probabil, faptului că este puternic lipofilă, ceea
ce îi permite să traverseze bariera hematoencefalică: la pacienţii cu hemoragie subarahnoidiană (HSA),
la care se administrează nimodipină în lichidul cefalorahidian, au fost detectate concentraţii de până la
12,5 ng nimodipină/ml.
Nimodipina are o acţiune predominant vasodilatatoare cerebrală şi antiischemică. Vasoconstricţiile
determinate in vitro de diferite substanţe vasoactive (de exemplu, serotonină, prostaglandină şi
histamină) sau de sânge şi produşi de degradare ai sângelui pot fi prevenite sau pot să dispară sub
acţiunea nimodipinei. De asemenea, nimodipina are proprietăţi neurofarmacologice şi
psihofarmacologice.
Studiile efectuate la pacienţii cu tulburări acute ale fluxului sanguin cerebral au arătat că nimodipina
dilată vasele sanguine cerebrale şi stimulează fluxul sanguin cerebral. Creşterea perfuziei cerebrale
este, în general, mai mare în regiunile cerebrale afectate iniţial sau neperfuzate decât în regiunile
sănătoase.
La pacienţii cu hemoragie subarahnoidiană, afectarea neurologică ischemică şi rata mortalităţii sunt
semnificativ scăzute de către nimodipină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, substanţa activă nimodipină se absoarbe aproape complet. Substanţa activă
nemodificată şi metaboliţii săi rezultaţi după primul pasaj sunt detectaţi în plasmă după 10-15 minute.
La vârstnici, după administrare orală în mai multe prize (3 x 30 mg/zi), concentraţiile plasmatice
maxime ale nimodipinei (C
max) sunt cuprinse între 7,3 - 43,2 ng nimodipină/ml, fiind atinse după 0,6 -
1,6 ore (t
max). La tineri, administrarea de doze de 30 mg nimodipină şi 60 mg nimodipină determină
concentraţii plasmatice maxime medii ale nimodipinei de 16 ± 8 ng nimodipină/ml şi, respectiv 31 ±
12 ng nimodipină/ml. Concentraţia plasmatică maximă a nimodipinei şi aria de sub curba cresc
proporţional cu doza, până la cea mai mare doză testată (90 mg nimodipină).
După administrarea în perfuzie continuă de doze de 0,03 mg nimodipină/kg şi oră, se ating
concentraţii plasmatice medii ale nimodipinei la starea de echilibru de 17,6 - 26,6 ng nimodipină/ml.
După administrarea intravenoasă in bolus, concentraţiile plasmatice ale nimodipinei scad bifazic cu
timpi de înjumătăţire plasmatică a nimodipinei de 5 - 10 minute şi aproximativ 60 minute. După
administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie (Vss, model bi-compartimental) este de 0,9-1,6
l/kg. Clearance-ul total sistemic al nimodipinei este 0,6 - 1,9 l/kg şi oră.
8
Distribuţie şi legarea de proteinele plasmatice
Nimodipina se leagă în proporţie de 97-99% de proteinele plasmatice. În experimentele efectuate la
animale, nimodipina marcată radioactiv [
14C] a traversat bariera feto-placentară. Se pare că o
distribuţie similară există şi la om, dar nu sunt disponibile date experimentale. La şobolan, nimodipina
şi/sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mari decât cele din plasma
maternă. Concentraţiile substanţei active în laptele matern uman au fost similare cu cele din plasma
maternă.
După administrare orală şi intravenoasă, nimodipina atinge în lichidul cefalorahidian concentraţii de
0,5% din concentraţiile plasmatice măsurate ale nimodipinei. Acestea corespund aproximativ
concentraţiilor plasmatice libere ale nimodipinei.
Metabolizare, eliminare şi excreţie
Nimodipina se elimină prin metabolizare prin intermediul sistemului citocromului P450 3A4 în
general prin dehidrogenarea inelului dihidropiridinic şi prin clivajul oxidativ esteric. Alte căi
metabolice importante sunt clivajul oxidativ esteric, hidroxilarea grupurilor 2-metil şi 6-metil şi
glucuronidarea, ca reacţie de conjugare. Cei trei metaboliţi primari plasmatici nu au acţiune
terapeutică sau au acţiune terapeutică reziduală nesemnificativă.
Nu se cunosc efectele inductoare sau de inhibiţie asupra enzimelor hepatice. La om, metaboliţii se
excretă în proporţie de 50% renal şi 30% prin bilă.
Farmacocinetica de eliminare este lineară.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a nimodipinei este cuprins între 1,1 şi 1,7 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică terminal al nimodipinei cuprins între 0,5 şi 10 ore nu este important pentru
stabilirea ritmului de administrare al medicamentului.
Fig.1: Curbele concentraţiei plasmatice medii a nimodipinei după administrarea orală a 30 mg
nimodipină (comprimat) şi după administrarea în perfuzie intravenoasă a 0,015 mg nimodipină/kg,
timp de 1 oră (n=24 voluntari vârstnici).
Biodisponibilitate
Datorită unui prim pasaj hepatic semnificativ (85-95%), biodisponibilitatea absolută este de 5 - 15%.
5.3. Date preclinice de siguranţă
9
Datele preclinice arată ca nu sunt riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor farmacologice
convenţionale asupra toxicităţii, genotoxicităţii, carcinogenicităţii şi a studiilor privind efectele asupra
fertilităţii la masculi şi femele cu doză unică sau repetată. La femelele gestante de şobolan,
administrarea dozei de 30 mg/kg şi zi şi de doze mai mari a inhibat creşterea, determinând hipotrofie
fetală, iar după administarea de doze de 100 mg/kg şi zi s-a constatat embrioletalitatea. Nu s-au
evidenţiat efecte teratogene. Studii de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la iepure,
administrând oral doze de până la 10 mg/kg şi zi, nu au evidenţiat efecte embriotoxice sau teratogene.
Într-un studiu pentru investigarea dezvoltării perinatale şi postnatale la şobolani, după administrarea
de doze de 10 mg nimodipină/kg şi zi şi mai mari, s-a observat mortalitatea perinatală şi postnatală
crescută şi întârzierea creşterii. Aceste rezultate nu au fost confirmate în alte studii.
Proprietăţi toxicologice
Tabelul 02: Toxicitate acută
Specii Sex Mod de
administrare DL
50 mg/kg Interval de încredere
pentru p < 0,05
Şoarece mascul orală 3562 (2746 - 4417)
Şoarece mascul intravenoasă 33 (28-38)
Şobolan mascul orală 6599 (5118-10003)
Şobolan mascul intravenoasă 16 (14-18)
Iepure femelă orală aproximativ 5000
Iepure femelă intravenoasă aproximativ 2,5
Câine Femelă şi mascul orală 1000 - 2000
Câine Femelă şi mascul intravenoasă aproximativ 4,5
Diferenţa între valorile DL
50 după administrare orală şi intravenoasă indică faptul că după administrarea orală a
unor doze mari sub formă de suspensie orală, absorbţia orală a substanţei active este fie incompletă, fie întârziată.
După administrarea orală, au fost observate manifestări clinice intoxicaţie doar la şoarece şi şobolan. Aceste
manifestări clinice includ: cianoză uşoară, motilitate redusă semnificativ şi respiraţie gâfâitoare. După
administrare intravenoasă aceste simptome intoxicaţie au fost observate la toate speciile studiate, adiţional au fost
observate şi convulsii clonico-tonice.
Studii de toxicitate subacută la 3 şi 4 săptămâni de administrare intravenoasă
La un grup de şobolani Wistar, 10 masculi şi 10 femele s-a administrat nimodipină timp de 3
săptămâni în doze de 0,06, 0,2 şi 0,6 mg nimodipină/kg. Substanţa a fost emulsificată într-o soluţie
cremoforă 10% şi administrată intravenos în vena caudală. Toate animalele au supravieţuit
tratamentului fără să prezinte nicio reacţie adversă. Hemograma şi sumarul de urină nu au arătat niciun
efect toxic al nimodipinei până la o doză de 0,6 mg nimodipină/kg. După terminarea tratamentului,
autopsiile efectuate la animalele utilizate în experiment au arătat că, la şobolanul mascul, rinichii erau
semnificativ mai grei.
Cu toate acestea, examinarea histopatologică a rinichilor, precum şi a celorlalte organe, nu a evidenţiat
nicio modificare patologică. Toleranţa locală la locul de puncţie a fost bună. Fără a ţine cont de
diferenţele între sexe, se poate afirma că în fiecare caz, doze de până la 0,2 mg nimodipină/kg
administrate intravenos în priză unică, timp de 3 săptâmâni, au fost bine tolerate, fără apariţia de efecte
toxice.
La câine, a fost efectuat un studiu de toxicitate cu durata de 4 săptămâni asupra toleranţei locale şi
sistemice după administrarea intravenoasă a nimodipinei. Substanţa a fost administrată în doze de
0,02, 0,06 şi 0,2 mg nimodipină într-o soluţie cu etanol şi polietilenglicol 400. Examenele clinice şi de
laborator, precum şi cele macroscopice şi histologice nu au evidenţiat nicio modificare determinată de
substanţă.
În alt studiu, la 2 masculi şi 2 femele de câine, rasa Beagle s-au administrat în perfuzie intravenoasă
150 μg nimodipină/kg şi oră, timp de 8 ore zilnic, de 7 ori pe săptămână pe o periodă de 4 săptămâni.
Substanţa a fost diluată în solventul menţionat mai sus, ca înlocuitor al soluţiei Ringer; la un grup de
10
control format din 4 animale s-a administrat soluţia diluată în perfuzie. Nimodipina a fost bine
tolerată, fără apariţia de reacţii adverse. Într-un al doilea studiu de toxicitate subacută efectuat la câine,
s-a administrat în perfuzie intravenoasă o doză de 1,2 mg nimodipină/kg şi zi, timp de 8 ore zilnic (1,5
ml/kg şi oră), 4 săptâmâni, ceea ce a determinat scăderi ale tensiunii arteriale şi tahicardie după o oră
de la administrarea perfuziei. Hemograma şi testele biochimice, precum şi sumarul de urină nu au
evidenţiat nicio modificare determinată de substanţa testată. Examinările macroscopice şi
histopatologice nu au evidenţiat modificări patologice.
Studii de toxicitate subcronică
Într-un studiu efectuat pe câini, administrareaa orală de doze de până la 10 mg nimodipină/kg a cauzat
scădere a greutăţii corporale, a hematocritului, hemoglobinei şi eritrocitelor, o creştere a frecvenţei
cardiace, iar tensiunea arterială a fost influenţată de substanţa activă.
Studii de toxicitate cronică
Într-un studiu efectuat la şobolan, s-a administrat nimodipină amestecată în alimente, în doze de până
la 90 mg nimodipină/kg şi zi, timp de 2 ani. Administrarea de doze de până la 15 mg nimodipină/kg şi
zi a fost tolerată atât de masculi, cât şi de femele, fără apariţia de modificări decelabile. Nu s-au
evidenţiat efecte carcinogene pentru nimodipină. Aceleaşi doze de nimodipină amestecate cu hrană, au
fost administrate la şoarece timp de 21 luni. Nici în acest studiu nu s-a evidenţiat potenţial carcinogen.
Într-un studiu cu durata de 1 an efectuat la câine, a fost investigată toleranţa sistemică a unor doze de
până la 6,25 mg nimodipină/kg şi zi. Administrarea de doze de până la 2,5 mg nimodipină/kg nu a
determinat reacţii adverse, în timp ce dozele de 6,25 mg nimodipină/kg au determinat modificări
electrocardiografice datorită tulburărilor fluxului sanguin miocardic.
Cu toate acestea, la animale, după administrarea acestor doze, nu s-au evidenţiat modificări
histopatologice ale cordului.
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan
După administrarea de doze de 30 mg nimodipină/kg şi zi, funcţia de reproducere la şobolanul mascul
şi femelă şi la generaţiile următoare nu a fost afectată.
Studii de embriotoxicitate
După administrarea a 10 mg nimodipină/kg şi zi la femela gestantă de şobolan în timpul
embriogenezei, nu s-au evidenţiat efecte toxice. Administrarea de doze de 30 mg nimodipină/kg şi zi
şi de doze mai mari, a determinat întârzieri de creştere determinând hipotrofie fetală iar după
administrarea de doze de 100 mg nimodipină/kg şi zi un număr mai mare de embrioni au murit în uter.
Nu s-au evidenţiat efecte teratogene.
Studiile de embriotoxicitate efectuate la iepure administrând oral doze de până la 10 mg
nimodipină/kg şi zi nu au evidenţiat efecte teratogene sau embriotoxice.
Dezvoltarea perinatală şi postnatală la şobolan
La şobolan, s-au efectuat studii pentru investigarea dezvoltării perinatale şi postnatale, utilizând doze
de până la 30 mg nimodipină/kg şi zi. Într-un studiu, după administrarea de doze de 10 mg
nimodipină/kg şi zi şi mai mari, s-a observat o mortalitate perinatală şi postnatală crescută şi întârziere
a creşterii.
Aceste rezultate nu au fost confirmate în alte studii.
Studii de toxicitate speciale
Studii de carcinogenitate
11
Într-un studiu efectuat la şobolan, pe durata întregii vieţi, s-au administrat 1800 ppm nimodipină
(aproximativ 90 mg nimodipină/kg şi zi) amestecată cu hrana, timp de 2 ani şi nu s-a evidenţiat
potenţial carcinogen. În mod similar, într-un studiu efectuat la şoarece pe termen lung, s-au
administrat oral 500 mg nimodipină/kg şi zi, timp de 21 luni şi nu s-a evidenţiat niciun potenţial
carcinogen.
Studii de mutagenitate
S-au efectuat studii extensive de mutagenitate cu nimodipină. Testele pentru evidenţierea inducţiei
mutaţiilor genice şi cromozomiale au avut rezultate negative privind efectele mutagene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon din porumb
Povidonă K
25
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 15cP.
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din Al/PP a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din Al/PP a câte 10 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
12
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2213/2009/01 - Cutie cu 5 blistere din Al/PP a câte 10 comprimate filmate
2213/2009/02 - Cutie cu 10 blistere din Al/PP a câte 10 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August, 2017
