OSSICA 3 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ossica 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută a 3 ml soluţie conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de ibandronat de sodiu
monohidrat 3,375 mg).
1 ml de soluţie injectabilă conţine acid ibandronic 1 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare seringă preumplută a 3 ml soluţie conţine sodiu 10,54 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile, cu pH-ul 3,5-4,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi
pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi vertebrale; eficacitatea în ceea ce priveşte fracturile
de col femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientelor tratate cu Ossica trebuie să li se înmâneze prospectul și cardul pentru paciente.
Doze
Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, în decurs de
15-30 secunde, la interval de trei luni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
În cazul omiterii unei doze, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie
programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi în osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
2
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Ossica 3 mg soluţie injectabilǎ în seringǎ preumplutǎ nu este recomandat pacientelor la care
creatininemia are valoarea peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat
sau estimat) este sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile incluzând
astfel de paciente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care
creatininemia este egală cu sau mai mică de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei
(măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Paciente vârstnice (>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există utilizare relevantă a acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a
fost studiată utilizarea acidului ibandronic la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare intravenoasă, în decurs de 15-30 secunde, la interval de trei luni.
Este necesară respectarea strictă a căii intravenoase (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipocalcemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eşecuri ale administrării
Este necesară precauţie pentru a nu administra acidul ibandronic intraarterial sau paravenos, deoarece
aceasta poate determina leziuni tisulare.
Hipocalcemie
Similar altor bifosfonaţi administraţi intravenos, acidul ibandronic poate determina scăderea
tranzitorie a calcemiei.
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic. De
asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace înaintea iniţierii
tratamentului cu acid ibandronic soluţie injectabilă.
Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilacticǎ/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când Ossica este administrat pe cale intravenoasă este necesar ca măsurile adecvate de asistenţă
şi monitorizare medicală să fie uşor accesibile. Dacǎ apar reacţii anafilactice sau alte reacţii severe de
hipersensibilitate/reacţii alergice severe, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul
adecvat.
3
Insuficienţă renală
La pacientele cu afecţiuni concomitente sau cele care utilizează medicamente care pot determina
apariţia de reacţii adverse renale, trebuie efectuate evaluări periodice în timpul tratamentului, conform
regulilor de bună practică medicală.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic soluţie injectabilǎ nu este recomandat la
pacientele cu valori ale creatininemiei peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau clearance-ul creatininei sub
30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Paciente cu insuficienţǎ cardiacǎ
La pacientele cu risc de insuficienţǎ cardiacǎ trebuie evitatǎ hiperhidratarea.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la
pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate,
iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a
raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Ossica la pacientele cu factori de risc
concomitenţi.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru
fiecare pacientă:
Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu
potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi
doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă;
Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu: anemie, coagulopatii, infecţie), fumat;
Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie
la nivelul capului şi gâtului;
Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător,
antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile
dentare.
Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Ossica. Pe
durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi
trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Ossica.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Ossica, până când afecţiunea se remite şi
factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroză a canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament de lungă durată pentru osteoporoză. Aceste
4
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza
aprecierii raportului risc/beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) în fiecare seringă preumplută a 3 ml soluţie, adică
practic Ossica 3 mg soluţie injectabilǎ în seringǎ preumplutǎ „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se anticipează interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 uman şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
izoenzimelor citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin
excreţie renală şi nu este supus metabolizării.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ossica este destinat administrǎrii numai femeilor aflate în postmenopauzǎ şi nu trebuie administrat
femeilor aflate în perioada fertilă.
Nu există date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se eliminǎ în laptele uman. Studiile efectuate la femele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală scade fertilitatea. În
studiile efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat pe calea intravenoasă scade fertilitatea la
doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca Ossica să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii
adverse” şi pct. 4.4).
5
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste
simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau
moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita
măsuri terapeutice (vezi paragraful „Afecţiune asemănătoare gripei”).
Lista tabelarǎ a reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării acidului ibandronic pe cale orală în doză de 2,5 mg pe zi a fost evaluată la
1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu placebo, iar marea majoritate a pacientelor
proveneau din studiul pivot de evaluare a fracturilor, desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
În studiul pivot cu durata a doi ani (BM 16550), efectuat la femei cu osteoporoză aflate în
postmenopauză, s-a demonstrat că profilurile generale de siguranţă ale acidului ibandronic 3 mg
soluţie injectabilă administrat intravenos la interval de 3 luni şi ale acidului ibandronic 2,5 mg
administrat pe cale orală zilnic sunt similare. În cazul administrării de acid ibandronic 3 mg soluţie
injectabilă la interval de 3 luni, proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost
de 26,0% după 1 an şi, respectiv 28,6% după 2 ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au
determinat întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în
studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbare a
astmului bronşic Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tulburări oculare Inflamaţie
oculară*†
Tulburǎri
vasculare Flebitǎ/tromboflebitǎ
Tulburări gastro-
intestinale Gastritǎ,
Dispepsie,
Diaree,
Durere
abdominală,
Greaţă,
Constipaţie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie Angioedem,
Tumefiere
facială/edem,
Urticarie Sindrom Stevens-
Johnson†,
Eritem polimorf†,
Dermatită
buloasă†
Tulburări
musculo-Artralgie,
Mialgie, Dureri osoase Fracturi
subtrohanteriene Osteonecroză de
maxilar*†
6
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Durere musculo-
scheletică,
Durere de spate şi de diafiză
femurală atipice† Osteonecroză a
canalului auditiv
extern (reacții
adverse specifice
clasei
bifosfonaților).
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Afecţiune
asemănătoare
gripei*,
Oboseală Reacţii la locul de
injecţie,
Astenie
* Vezi informaţiile suplimentare de mai jos.
† Identificate în experienţa după punerea pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea pseudogripală include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţǎ, pierdere a apetitului alimentar şi
dureri osoase.
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). În perioada
ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.
Inflamaţie oculară
Evenimente inflamatorii oculare cum sunt uveita, episclerita şi sclerita au fost raportate în asociere cu
administrarea de acid ibandronic. În unele cazuri, aceste evenimente nu s-au remis decât după
întreruperea administrării acidului ibandronic.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cǎrui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul după administrarea intravenoasă
poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale
concentraţiilor plasmatice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea
intravenoasă de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv sulfat de magneziu.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic, aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos inhibând specific activitatea osteoclastelor,
fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La
femeile aflate în postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete
ale masei osoase şi o incidenţă redusă a fracturilor, prin reducerea turnover-ului osos crescut spre
concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase
comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a evidenţiat nicio tulburare a mineralizării, chiar şi în cazul
administrării de doze de 5000 de ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de
lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea de os nou de calitate normală şi
cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării
zilnice cât şi a celei intermitente cu un interval de 9-10 săptămâni între administrările de acid
ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat
eficacitatea în prevenţia fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Atât administrarea zilnică, intermitentă (cu un interval de 9-10 săptămâni între administrări) de doze
orale, cât şi administrarea intravenoasă de acid ibandronic la femei în postmenopauză, au determinat
modificări biochimice sugestive pentru inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase.
Administrarea intravenoasă a acidului ibandronic a redus concentraţiile plasmatice ale telopeptidei-C a
lanţului alfa al colagenului de tip I (CTX) după 3-7 zile de la iniţierea tratamentului şi a redus
concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni.
După întreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbţie
osoasă crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiilor osoase după doi şi trei ani de tratament cu doze orale de 2,5 mg acid
ibandronic zilnic şi doze intermitente de până la 1 mg administrate intravenos la interval de 3 luni la
femeile aflate la postmenopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect
de mineralizare. O scădere aşteptată a turnover-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa
8
defectelor de mineralizare au fost, de asemenea, observate după doi ani de tratament cu acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turnover osos crescut şi indice de masă corporală scăzut, trebuie luaţi
în considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea intravenoasă de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit
a fi cel puţin la fel de eficace ca şi administrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală într-un
studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, în dublu orb, multicentric, de non-inferioritate
(BM 16550), efectuat la femei în postmenopauză (1.386 femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani) cu
osteoporoză (cu o valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub
-2,5 DS). Acest lucru a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare
a criteriului final de evaluare la doi ani (Tabelul 2).
Analiza primară a datelor din studiul BM 16550 la un an şi analiza de confirmare la doi ani, au
demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice cu doza de 3 mg soluţie injectabilă administrată la
interval de 3 luni, comparativ cu schema terapeutică cu doza de 2,5 mg administrată oral zilnic, în ceea
ce priveşte valorile creşterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold,
colului femural şi trohanterului (Tabelul 2).
Tabelul 2: Modificarea relativă medie a DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi
ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16550
Date obţinute după un an în studiul
BM 16550 Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16550
Modificări relative medii
faţă de valorile iniţiale %
[IÎ 95%] Acid ibandronic
2,5 mg zilnic
(N = 377) Acid ibandronic
3 mg soluţie
injectabilă la
interval de 3 luni
(N = 365) Acid
ibandronic
2,5 mg zilnic
(N = 334) Acid ibandronic
3 mg soluţie
injectabilă la
interval de
3 luni
(N = 334)
DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare L2-L4 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8]
DMO la nivelul întregului
şold 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]
DMO la nivelul colului
femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]
DMO la nivelul
trohanterului 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi
superioară administrării acidului ibandronic 2,5 mg pe cale orală, zilnic, în ceea ce priveşte creşterea
DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p<0,001,
şi la doi ani, p<0,001.
9
În cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, la 92,1% dintre pacientele cărora li s-a
administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni DMO a crescut sau s-a
menţinut la aceeaşi valoare dupǎ 1 an de tratament (adică au prezentat răspuns terapeutic), comparativ
cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic (p = 0,002).
După 2 ani de tratament, la 92,8% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg
soluţie injectabilă şi la 84,7% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg
zilnic, DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, a crescut sau s-a menţinut la aceeaşi valoare
(p = 0,001).
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat
acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic la 1 an,
comparativ cu 75,1% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(p = 0,02). După 2 ani de tratament, la 85,6% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic
3 mg soluţie injectabilă şi la 77,0% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic
2,5 mg, DMO la nivelul întregului şold a crescut sau s-a menţinut la aceeaşi valoare (p = 0,004).
Proporţia pacientelor la care atât DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi DMO la nivelul
întregului şold au crescut sau s-au menţinut la un an a fost de 76,2% în braţul de tratament cu 3 mg
soluţie injectabilă la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul de tratament cu 2,5 mg oral zilnic
(p = 0,007). La 2 ani, au întrunit acest criteriu 80,1% dintre paciente în braţul de tratament cu 3 mg
soluţie injectabilă administrată la interval de 3 luni şi 68,8% dintre paciente în braţul de tratament cu
2,5 mg zilnic (p = 0,001).
Markerii biochimici ai turnover-ului osos
Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele
în care s-au făcut determinări. La 12 luni, modificările relative mediane faţă de valoarea iniţială au fost
de -58,6% în cazul administrării intravenoase a soluţiei injectabile 3 mg la interval de 3 luni şi de
-62,6% în cazul schemei de tratament cu doza de 2,5 mg administrată zilnic pe cale orală. În plus,
64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat soluţie injectabilă 3 mg la interval de 3 luni au
prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere cu ≥ 50% faţă de valoarea iniţială), comparativ cu
64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat doza de 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea
concentraţiei plasmatice a CTX s-a menţinut pe durata celor 2 ani, iar mai mult de jumătate dintre
paciente au fost identificate ca prezentând răspuns terapeutic în ambele grupuri de tratament.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de aşteptat ca administrarea intravenoasă de acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea
fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală.
Acid ibandronic 2,5 mg comprimate zilnic
În studiul clinic iniţial, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la
efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă
a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic
(Tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de
2,5 mg zilnic şi de 20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a
administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau al primei băuturi din ziua
respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, care au avut valori ale DMO
la nivelul coloanei vertebrale lombare între -2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T)
la cel puţin o vertebră [L1-L4] şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite.
Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la
2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic
semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă
terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiologic cu 62% (p = 0,0001) pe
durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) după
2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p = 0,056). Efectul
antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a observat niciun indiciu privind reducerea
acestui efect de-a lungul timpului.
10
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
după 3 ani (p = 0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale a fost evidenţiat prin
reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), privind efectul asupra
fracturilor
Placebo
(N = 974) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(N = 977)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale noi evidenţiate
morfometric 62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 49% (14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)
DMO – modificarea medie faţă de valoarea
iniţială la nivelul coloanei vertebrale
lombare la 3 ani 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
DMO – modificarea medie faţă de valoarea
iniţială la nivelul întregului şold la 3 ani -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiei de
paciente care aveau o valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub
-2,5 (Tabelul 4). Reducerea riscului de fracturi vertebrale a fost în concordanţă cu cea observată la
populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), la pacientele cu valoare
iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5
Placebo
(N = 587) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(N = 575)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale noi evidenţiate
morfometric 59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
DMO – modificarea medie faţă de valoarea
iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare
la 3 ani 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
DMO – modificarea medie faţă de valoarea -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
11
iniţială la nivelul întregului şold la 3 ani
În populaţia generală a studiului MF 4411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi non-
vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia
cu risc crescut (scor T al DMO la nivelul colului femural < -3,0), la care s-a observat o reducere de
69% a riscului de fractură non-vertebrală.
Administrarea zilnică pe cale orală a comprimatelor de 2,5 mg acid ibandronic a determinat creşteri
progresive ale DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold
şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă
obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni de utilizare a acidului ibandronic 2,5 mg zilnic.
O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii şi adolescenţi; ca urmare, nu sunt disponibile date privind
siguranţa şi eficacitatea la această grupă de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om.
Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc proporţional cu doza, după administrarea
intravenoasă a 0,5 mg până la 6 mg.
Absorbţie
Nu este cazul.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice de
acid ibandronic) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate
de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.
Eliminare
Acidul ibandronic este îndepărtat din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile
aflate în postmenopauză), iar restul este eliminat sub formă nemodificată pe cale renală.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai
mare, aşa cum este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând
12
10% din valorile maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după
administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul
84-160 ml/min. Clearance-ul renal (de aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în
postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este corelat cu clearance-ul creatininei. Se
consideră că diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului
ibandronic la nivel osos.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi femei.
Rasă
Nu există nicio dovadă privind diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea
ce priveşte profilul farmacocinetic al acidului ibandronic. Datele disponibile privind pacienţii de
origine africană sunt limitate.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
corelat în mod linear cu clearance-ul creatininei (CLcr).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (CLcr mai
mare sau egal cu 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr
mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o
doză orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori
mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului
ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg acid
ibandronic, clearance-urile total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la
pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii
expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu
insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Profilul farmacocinetic al acidului ibandronic la
pacientele cu boală renală în stadiu terminal a fost studiat numai la un număr mic de paciente tratate
prin hemodializă; ca urmare, profilul farmacocinetic al acidului ibandronic la pacientele care nu
efectuează şedinţe de hemodializă nu este cunoscut. Din cauza datelor limitate disponibile, acidul
ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boală renală în stadiu terminal.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Ficatul nu are niciun rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, ci
este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, nu este necesară ajustarea
dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Paciente vârstnice (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia
dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, funcţia renală
este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efecte toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri
considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru
utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s-a observat niciun indiciu privind potenţialul carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au
evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutică cu administrare la interval de 3 luni. În
studiile în care s-a evaluat administrarea i.v. zilnică de acid ibandronic la şobolani şi iepuri nu a existat
nicio dovadă privind existenţa vreunui efect toxic direct asupra fetusului sau a vreunui efect teratogen.
Creşterea ponderală a scăzut la generaţia F1 la şobolani. În studiile asupra funcţiei de reproducere
efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea
pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei
de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a
scǎzut numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a scǎzut fertilitatea la masculi la
doze de 1 mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Alte reacţii adverse ale acidului ibandronic
în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate
pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ un număr redus de locuri de implantare, interferenţa cu
parturiţia naturală (distocie) şi o creştere a frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune
pieloureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Ossica soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte medicamente
administrate intravenos.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii
de temperatură speciale de păstrare.
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringi preumplute (5 ml) din sticlă incoloră de tip I, cu capac, opritor pentru piston din cauciuc de
culoare gri acoperit cu teflon (cauciuc bromobutilic, siliconat) şi piston din polistiren, ce conţine 3 ml
soluţie injectabilă.
Cutii cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injecţie sau 4 seringi preumplute şi 4 ace pentru injecţie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
În cazul în care medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, trebuie
utilizată numai soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). De asemenea, acest lucru
este valabil şi în cazul soluţiilor administrate prin canula tip fluturaş sau alte dispozitive.
Orice soluţie injectabilă, seringă şi ac pentru injecţie neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21
H-1103 Budapesta
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4090/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ossica 3 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută a 3 ml soluţie conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de ibandronat de sodiu
monohidrat 3,375 mg).
1 ml de soluţie injectabilă conţine acid ibandronic 1 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare seringă preumplută a 3 ml soluţie conţine sodiu 10,54 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile, cu pH-ul 3,5-4,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi
pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi vertebrale; eficacitatea în ceea ce priveşte fracturile
de col femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacientelor tratate cu Ossica trebuie să li se înmâneze prospectul și cardul pentru paciente.
Doze
Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, în decurs de
15-30 secunde, la interval de trei luni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
În cazul omiterii unei doze, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie
programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi în osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
2
Grupe speciale de pacienţi
Paciente cu insuficienţă renală
Ossica 3 mg soluţie injectabilǎ în seringǎ preumplutǎ nu este recomandat pacientelor la care
creatininemia are valoarea peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei (măsurat
sau estimat) este sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile incluzând
astfel de paciente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care
creatininemia este egală cu sau mai mică de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei
(măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Paciente vârstnice (>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există utilizare relevantă a acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a
fost studiată utilizarea acidului ibandronic la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare intravenoasă, în decurs de 15-30 secunde, la interval de trei luni.
Este necesară respectarea strictă a căii intravenoase (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipocalcemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eşecuri ale administrării
Este necesară precauţie pentru a nu administra acidul ibandronic intraarterial sau paravenos, deoarece
aceasta poate determina leziuni tisulare.
Hipocalcemie
Similar altor bifosfonaţi administraţi intravenos, acidul ibandronic poate determina scăderea
tranzitorie a calcemiei.
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul cu acid ibandronic. De
asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace înaintea iniţierii
tratamentului cu acid ibandronic soluţie injectabilă.
Tuturor pacientelor trebuie să li se administreze suplimente adecvate cu calciu şi vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilacticǎ/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când Ossica este administrat pe cale intravenoasă este necesar ca măsurile adecvate de asistenţă
şi monitorizare medicală să fie uşor accesibile. Dacǎ apar reacţii anafilactice sau alte reacţii severe de
hipersensibilitate/reacţii alergice severe, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul
adecvat.
3
Insuficienţă renală
La pacientele cu afecţiuni concomitente sau cele care utilizează medicamente care pot determina
apariţia de reacţii adverse renale, trebuie efectuate evaluări periodice în timpul tratamentului, conform
regulilor de bună practică medicală.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic soluţie injectabilǎ nu este recomandat la
pacientele cu valori ale creatininemiei peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau clearance-ul creatininei sub
30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Paciente cu insuficienţǎ cardiacǎ
La pacientele cu risc de insuficienţǎ cardiacǎ trebuie evitatǎ hiperhidratarea.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la
pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate,
iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a
raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Ossica la pacientele cu factori de risc
concomitenţi.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru
fiecare pacientă:
Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu
potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi
doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă;
Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu: anemie, coagulopatii, infecţie), fumat;
Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie
la nivelul capului şi gâtului;
Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător,
antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile
dentare.
Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Ossica. Pe
durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi
trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Ossica.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Ossica, până când afecţiunea se remite şi
factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroză a canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament de lungă durată pentru osteoporoză. Aceste
4
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza
aprecierii raportului risc/beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care
prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) în fiecare seringă preumplută a 3 ml soluţie, adică
practic Ossica 3 mg soluţie injectabilǎ în seringǎ preumplutǎ „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se anticipează interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 uman şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
izoenzimelor citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin
excreţie renală şi nu este supus metabolizării.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ossica este destinat administrǎrii numai femeilor aflate în postmenopauzǎ şi nu trebuie administrat
femeilor aflate în perioada fertilă.
Nu există date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se eliminǎ în laptele uman. Studiile efectuate la femele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală scade fertilitatea. În
studiile efectuate la şobolani, acidul ibandronic administrat pe calea intravenoasă scade fertilitatea la
doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca Ossica să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile atipice de
femur, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii
adverse” şi pct. 4.4).
5
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste
simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau
moderată şi se remit de obicei pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita
măsuri terapeutice (vezi paragraful „Afecţiune asemănătoare gripei”).
Lista tabelarǎ a reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentată o listă completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării acidului ibandronic pe cale orală în doză de 2,5 mg pe zi a fost evaluată la
1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate cu placebo, iar marea majoritate a pacientelor
proveneau din studiul pivot de evaluare a fracturilor, desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411).
În studiul pivot cu durata a doi ani (BM 16550), efectuat la femei cu osteoporoză aflate în
postmenopauză, s-a demonstrat că profilurile generale de siguranţă ale acidului ibandronic 3 mg
soluţie injectabilă administrat intravenos la interval de 3 luni şi ale acidului ibandronic 2,5 mg
administrat pe cale orală zilnic sunt similare. În cazul administrării de acid ibandronic 3 mg soluţie
injectabilă la interval de 3 luni, proporţia generală a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost
de 26,0% după 1 an şi, respectiv 28,6% după 2 ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au
determinat întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în
studiile de fază III BM 16550 şi MF 4411 şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Exacerbare a
astmului bronşic Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic*†
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Tulburări oculare Inflamaţie
oculară*†
Tulburǎri
vasculare Flebitǎ/tromboflebitǎ
Tulburări gastro-
intestinale Gastritǎ,
Dispepsie,
Diaree,
Durere
abdominală,
Greaţă,
Constipaţie
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie Angioedem,
Tumefiere
facială/edem,
Urticarie Sindrom Stevens-
Johnson†,
Eritem polimorf†,
Dermatită
buloasă†
Tulburări
musculo-Artralgie,
Mialgie, Dureri osoase Fracturi
subtrohanteriene Osteonecroză de
maxilar*†
6
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Durere musculo-
scheletică,
Durere de spate şi de diafiză
femurală atipice† Osteonecroză a
canalului auditiv
extern (reacții
adverse specifice
clasei
bifosfonaților).
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Afecţiune
asemănătoare
gripei*,
Oboseală Reacţii la locul de
injecţie,
Astenie
* Vezi informaţiile suplimentare de mai jos.
† Identificate în experienţa după punerea pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea pseudogripală include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţǎ, pierdere a apetitului alimentar şi
dureri osoase.
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). În perioada
ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar.
Inflamaţie oculară
Evenimente inflamatorii oculare cum sunt uveita, episclerita şi sclerita au fost raportate în asociere cu
administrarea de acid ibandronic. În unele cazuri, aceste evenimente nu s-au remis decât după
întreruperea administrării acidului ibandronic.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cǎrui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul după administrarea intravenoasă
poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale
concentraţiilor plasmatice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea
intravenoasă de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv sulfat de magneziu.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic, aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos inhibând specific activitatea osteoclastelor,
fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La
femeile aflate în postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete
ale masei osoase şi o incidenţă redusă a fracturilor, prin reducerea turnover-ului osos crescut spre
concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase
comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a evidenţiat nicio tulburare a mineralizării, chiar şi în cazul
administrării de doze de 5000 de ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de
lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea de os nou de calitate normală şi
cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării
zilnice cât şi a celei intermitente cu un interval de 9-10 săptămâni între administrările de acid
ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat
eficacitatea în prevenţia fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Atât administrarea zilnică, intermitentă (cu un interval de 9-10 săptămâni între administrări) de doze
orale, cât şi administrarea intravenoasă de acid ibandronic la femei în postmenopauză, au determinat
modificări biochimice sugestive pentru inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase.
Administrarea intravenoasă a acidului ibandronic a redus concentraţiile plasmatice ale telopeptidei-C a
lanţului alfa al colagenului de tip I (CTX) după 3-7 zile de la iniţierea tratamentului şi a redus
concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni.
După întreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbţie
osoasă crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiilor osoase după doi şi trei ani de tratament cu doze orale de 2,5 mg acid
ibandronic zilnic şi doze intermitente de până la 1 mg administrate intravenos la interval de 3 luni la
femeile aflate la postmenopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect
de mineralizare. O scădere aşteptată a turnover-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa
8
defectelor de mineralizare au fost, de asemenea, observate după doi ani de tratament cu acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turnover osos crescut şi indice de masă corporală scăzut, trebuie luaţi
în considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea intravenoasă de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit
a fi cel puţin la fel de eficace ca şi administrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală într-un
studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, în dublu orb, multicentric, de non-inferioritate
(BM 16550), efectuat la femei în postmenopauză (1.386 femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani) cu
osteoporoză (cu o valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub
-2,5 DS). Acest lucru a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare
a criteriului final de evaluare la doi ani (Tabelul 2).
Analiza primară a datelor din studiul BM 16550 la un an şi analiza de confirmare la doi ani, au
demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice cu doza de 3 mg soluţie injectabilă administrată la
interval de 3 luni, comparativ cu schema terapeutică cu doza de 2,5 mg administrată oral zilnic, în ceea
ce priveşte valorile creşterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold,
colului femural şi trohanterului (Tabelul 2).
Tabelul 2: Modificarea relativă medie a DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi
ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16550
Date obţinute după un an în studiul
BM 16550 Date obţinute după doi ani în
studiul BM 16550
Modificări relative medii
faţă de valorile iniţiale %
[IÎ 95%] Acid ibandronic
2,5 mg zilnic
(N = 377) Acid ibandronic
3 mg soluţie
injectabilă la
interval de 3 luni
(N = 365) Acid
ibandronic
2,5 mg zilnic
(N = 334) Acid ibandronic
3 mg soluţie
injectabilă la
interval de
3 luni
(N = 334)
DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare L2-L4 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8]
DMO la nivelul întregului
şold 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]
DMO la nivelul colului
femural 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]
DMO la nivelul
trohanterului 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi
superioară administrării acidului ibandronic 2,5 mg pe cale orală, zilnic, în ceea ce priveşte creşterea
DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p<0,001,
şi la doi ani, p<0,001.
9
În cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, la 92,1% dintre pacientele cărora li s-a
administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni DMO a crescut sau s-a
menţinut la aceeaşi valoare dupǎ 1 an de tratament (adică au prezentat răspuns terapeutic), comparativ
cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic (p = 0,002).
După 2 ani de tratament, la 92,8% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg
soluţie injectabilă şi la 84,7% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg
zilnic, DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, a crescut sau s-a menţinut la aceeaşi valoare
(p = 0,001).
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat
acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic la 1 an,
comparativ cu 75,1% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(p = 0,02). După 2 ani de tratament, la 85,6% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic
3 mg soluţie injectabilă şi la 77,0% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic
2,5 mg, DMO la nivelul întregului şold a crescut sau s-a menţinut la aceeaşi valoare (p = 0,004).
Proporţia pacientelor la care atât DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi DMO la nivelul
întregului şold au crescut sau s-au menţinut la un an a fost de 76,2% în braţul de tratament cu 3 mg
soluţie injectabilă la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul de tratament cu 2,5 mg oral zilnic
(p = 0,007). La 2 ani, au întrunit acest criteriu 80,1% dintre paciente în braţul de tratament cu 3 mg
soluţie injectabilă administrată la interval de 3 luni şi 68,8% dintre paciente în braţul de tratament cu
2,5 mg zilnic (p = 0,001).
Markerii biochimici ai turnover-ului osos
Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele
în care s-au făcut determinări. La 12 luni, modificările relative mediane faţă de valoarea iniţială au fost
de -58,6% în cazul administrării intravenoase a soluţiei injectabile 3 mg la interval de 3 luni şi de
-62,6% în cazul schemei de tratament cu doza de 2,5 mg administrată zilnic pe cale orală. În plus,
64,8% dintre pacientele cărora li s-a administrat soluţie injectabilă 3 mg la interval de 3 luni au
prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere cu ≥ 50% faţă de valoarea iniţială), comparativ cu
64,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat doza de 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea
concentraţiei plasmatice a CTX s-a menţinut pe durata celor 2 ani, iar mai mult de jumătate dintre
paciente au fost identificate ca prezentând răspuns terapeutic în ambele grupuri de tratament.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de aşteptat ca administrarea intravenoasă de acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea
fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală.
Acid ibandronic 2,5 mg comprimate zilnic
În studiul clinic iniţial, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la
efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă
a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic
(Tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de
2,5 mg zilnic şi de 20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a
administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau al primei băuturi din ziua
respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada postmenopauză, care au avut valori ale DMO
la nivelul coloanei vertebrale lombare între -2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T)
la cel puţin o vertebră [L1-L4] şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite.
Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la
2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic
semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă
terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiologic cu 62% (p = 0,0001) pe
durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) după
2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p = 0,056). Efectul
antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a observat niciun indiciu privind reducerea
acestui efect de-a lungul timpului.
10
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
după 3 ani (p = 0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale a fost evidenţiat prin
reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), privind efectul asupra
fracturilor
Placebo
(N = 974) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(N = 977)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale noi evidenţiate
morfometric 62% (40,9, 75,1)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 49% (14,03, 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)
DMO – modificarea medie faţă de valoarea
iniţială la nivelul coloanei vertebrale
lombare la 3 ani 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
DMO – modificarea medie faţă de valoarea
iniţială la nivelul întregului şold la 3 ani -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiei de
paciente care aveau o valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub
-2,5 (Tabelul 4). Reducerea riscului de fracturi vertebrale a fost în concordanţă cu cea observată la
populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), la pacientele cu valoare
iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5
Placebo
(N = 587) Acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(N = 575)
Reducerea riscului relativ
Fracturi vertebrale noi evidenţiate
morfometric 59% (34,5, 74,3)
Incidenţa noilor fracturi vertebrale
evidenţiate morfometric 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 50% (9,49, 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
DMO – modificarea medie faţă de valoarea
iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare
la 3 ani 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
DMO – modificarea medie faţă de valoarea -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
11
iniţială la nivelul întregului şold la 3 ani
În populaţia generală a studiului MF 4411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi non-
vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia
cu risc crescut (scor T al DMO la nivelul colului femural < -3,0), la care s-a observat o reducere de
69% a riscului de fractură non-vertebrală.
Administrarea zilnică pe cale orală a comprimatelor de 2,5 mg acid ibandronic a determinat creşteri
progresive ale DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold
şi de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă
obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni de utilizare a acidului ibandronic 2,5 mg zilnic.
O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii şi adolescenţi; ca urmare, nu sunt disponibile date privind
siguranţa şi eficacitatea la această grupă de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om.
Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc proporţional cu doza, după administrarea
intravenoasă a 0,5 mg până la 6 mg.
Absorbţie
Nu este cazul.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice de
acid ibandronic) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate
de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.
Eliminare
Acidul ibandronic este îndepărtat din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile
aflate în postmenopauză), iar restul este eliminat sub formă nemodificată pe cale renală.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai
mare, aşa cum este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând
12
10% din valorile maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după
administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul
84-160 ml/min. Clearance-ul renal (de aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în
postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este corelat cu clearance-ul creatininei. Se
consideră că diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului
ibandronic la nivel osos.
Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice,
implicate în excreţia altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi femei.
Rasă
Nu există nicio dovadă privind diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea
ce priveşte profilul farmacocinetic al acidului ibandronic. Datele disponibile privind pacienţii de
origine africană sunt limitate.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
corelat în mod linear cu clearance-ul creatininei (CLcr).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (CLcr mai
mare sau egal cu 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr
mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o
doză orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori
mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului
ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg acid
ibandronic, clearance-urile total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la
pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii
expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu
insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Profilul farmacocinetic al acidului ibandronic la
pacientele cu boală renală în stadiu terminal a fost studiat numai la un număr mic de paciente tratate
prin hemodializă; ca urmare, profilul farmacocinetic al acidului ibandronic la pacientele care nu
efectuează şedinţe de hemodializă nu este cunoscut. Din cauza datelor limitate disponibile, acidul
ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boală renală în stadiu terminal.
Paciente cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Ficatul nu are niciun rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, ci
este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, nu este necesară ajustarea
dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică.
Paciente vârstnice (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia
dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, funcţia renală
este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efecte toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri
considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru
utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s-a observat niciun indiciu privind potenţialul carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au
evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutică cu administrare la interval de 3 luni. În
studiile în care s-a evaluat administrarea i.v. zilnică de acid ibandronic la şobolani şi iepuri nu a existat
nicio dovadă privind existenţa vreunui efect toxic direct asupra fetusului sau a vreunui efect teratogen.
Creşterea ponderală a scăzut la generaţia F1 la şobolani. În studiile asupra funcţiei de reproducere
efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea
pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile asupra funcţiei
de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a
scǎzut numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a scǎzut fertilitatea la masculi la
doze de 1 mg/kg şi zi şi la femei la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Alte reacţii adverse ale acidului ibandronic
în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate
pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ un număr redus de locuri de implantare, interferenţa cu
parturiţia naturală (distocie) şi o creştere a frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune
pieloureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Ossica soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte medicamente
administrate intravenos.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiţii
de temperatură speciale de păstrare.
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringi preumplute (5 ml) din sticlă incoloră de tip I, cu capac, opritor pentru piston din cauciuc de
culoare gri acoperit cu teflon (cauciuc bromobutilic, siliconat) şi piston din polistiren, ce conţine 3 ml
soluţie injectabilă.
Cutii cu 1 seringă preumplută şi 1 ac pentru injecţie sau 4 seringi preumplute şi 4 ace pentru injecţie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
În cazul în care medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, trebuie
utilizată numai soluţie salină izotonă sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). De asemenea, acest lucru
este valabil şi în cazul soluţiilor administrate prin canula tip fluturaş sau alte dispozitive.
Orice soluţie injectabilă, seringă şi ac pentru injecţie neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21
H-1103 Budapesta
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4090/2011/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
