ASOLFENA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Asolfena 5 mg comprimate filmate
Asolfena 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Asolfena 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 5 mg, corespunzând la solifenacin 3,8 mg.
Asolfena 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 10 mg, corespunzând la solifenacin 7,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Medicament Cantitate de lactoză
monohidrat
Asolfena 5 mg comprimate filmate
137,5 mg
Asolfena 10 mg comprimate filmate
132,5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Asolfena 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor convexe, cu margini teșite, de culoare albă. Diametrul: 7,5 mm.
Grosime: 2,4 – 4,0 mm
Asolfena 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor convexe, cu margini teșite, de culoare alb-rozalie. Diametrul: 7,5 mm.
Grosime: 2,4 – 4,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenţei urinare şi/sau frecvenţei crescute şi urgenţei micţiunilor, aşa
cum pot apărea la pacienţii cu sindromul vezicii urinare hiperactive.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi, inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg succinat de solifenacin o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi
crescută la 10 mg succinat de solifenacin o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Asolfena la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Din acest
motiv, Asolfena nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance
creatinină >30 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă (clearance
creatinină ≤30 ml/min) şi nu li se va administra o doză mai mare de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) vor fi trataţi cu precauţie şi nu li se va administra o doză mai
mare de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Inhibitori potenţi ai citocromului P450 3A4
Doza maximă de Asolfena trebuie limitată la 5 mg pe zi în cazul administrării concomitente cu
ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir,
nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Asolfena trebuie administrat oral, iar comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu lichide. Poate fi
administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Administrarea solifenacin este contraindicat la pacienţii cu retenţie urinară, tulburări gastro-
intestinale severe (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi îngust şi
pacienţi cu risc pentru afecţiunile de mai sus.
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Pacienţi cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 5.2).
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
- Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată, care urmează tratament
cu un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu Asolfena, trebuie evaluate alte cauze ale micţiunilor frecvente
(insuficienţă cardiacă sau boală renală). În caz de infecţie urinară, se va iniţia un tratament antibacterian
adecvat.
Asolfena se administrează cu precauţie la pacienţii cu:
- obstrucţie subvezicală semnificativă clinic cu risc de retenţie urinară.
- tulburări obstructive gastro-intestinale.
- risc de motilitate gastro-intestinală scăzută.
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei ≤30 ml/min; vezi pct. 4.2 şi 5.2) iar dozele nu vor
depăşi 5 mg la aceşti pacienţi.
- insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9; vezi pct. 4.2 şi 5.2) iar dozele nu vor
depăşi 5 mg la aceşti pacienţi.
3
- administrare concomitentă a unui inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
- hernie hiatală/reflux gastroesofagian şi/sau tratament concomitent cu medicamente care pot
determina exacerbarea esofagitei (cum sunt bifosfonaţi)
- neuropatie vegetativă autonomă.
Prelungirea intervalului QT şi apariţia torsadei vârfurilor au fost observate la pacienţii cu factori de risc,
cum sunt sindromul QT prelungit preexistent şi hipopotasemie.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţii cu hiperactivitate a detrusorului de etiologie
neurogenă.
La unii pacienţi în tratament cu succinat de solifenacin a fost raportat angioedem cu obstrucţia căilor
respiratorii. În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu succinat de solifenacin trebuie întrerupt şi
trebuie iniţiat un tratament adecvat şi/sau trebuie luate măsurile terapeutice necesare.
La unii pacienţi în tratament cu succinat de solifenacin a fost raportată o reacţie anafilactică. La pacienţii
la care apar reacţii anafilactice, tratamentul cu succinat de solifenacin trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat un
tratament adecvat şi/sau trebuie luate măsurile terapeutice necesare.
Efectul maxim al Asolfena poate fi determinat dupa cel puţin 4 săptamâni de tratament.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacologice
Tratamentul concomitent cu alte medicamente cu proprietăţi anticolinergice poate accentua efectele
terapeutice şi reacţiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea
tratamentului cu Asolfena, înainte de începerea altui tratament anticolinergic. Efectul terapeutic al
solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă a agoniştilor receptorilor colinergici.
Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal,
cum sunt metoclopramida şi cisaprida.
Interacţiuni farmacocinetice
Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, solifenacinul nu inhibă izoenzimele
microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Ca urmare, nu este probabil ca solifenacinul
să influenţeze clearance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului
Solifenacinul este metabolizat de izoenzima CYP3A4. Administrarea concomitentă de ketoconazol (200
mg pe zi), un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a solifenacinului, în timp ce administrarea de
ketoconazol la doza de 400 mg pe zi, a dus la triplarea valorii ASC a solifenacinului. Astfel, doza maximă
de Asolfena trebuie redusă la 5 mg, în cazul administrării simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori
potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol) în doze terapeutice (vezi
pct. 4.2).
Tratamentul simultan cu solifenacin şi un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică moderată.
4
Efectele inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului şi a metaboliţilor săi nu au fost
studiate, ca şi efectele asupra afinităţii crescute pentru substratele CYP3A4 în urma expunerii la
solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, există posibilitatea interacţiunilor cu
substratele cu afinitate mai mare faţă de CYP3A4 (de exemplu, verapamil, diltiazem) şi inductori ai
CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină).
Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptivele orale
Administrarea Asolfena nu a demonstrat interacţiuni între solifenacin şi contraceptivele orale combinate
(etinil estradiol/levonorgestrel).
Warfarina
Administrarea Asolfena nu a influenţat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei şi efectul acestora
asupra timpului de protrombină.
Digoxina
Administrarea Asolfena nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date disponibile cu privire la femeile care au devenit gravide în timpul tratamentului cu
solifenacin. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe asupra fertilităţii, dezvoltării embrionare şi
fetale sau asupra naşterii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Ca urmare, se recomandă
precauţie în cazul administrării la gravide.
Alăptare
La om, nu există date despre eliminarea solifenacinului în laptele matern. La şoareci, solifenacin şi/sau
metaboliţii săi au fost eliminaţi în lapte, determinând o incapacitate a puilor de a supravieţui dependentă
de doză (vezi pct. 5.3). Ca urmare, utilizarea Asolfena trebuie evitată în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date privitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor anticolinergice, solifenacinul poate să determine vedere înceţoşată şi, mai puţin frecvent,
somnolenţă şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8. Reacţii adverse), influenţând negativ capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Asolfena poate produce reacţii adverse
anticolinergice de intensitate (în general) uşoară până la moderată. Frecvenţa reacţiilor adverse
anticolinergice este dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacţie adversă raportată la solifenacin este xerostomia. Aceasta a apărut la 11% dintre
pacienţii trataţi cu 5 mg o dată pe zi şi la 22% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu
4% în cazul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Severitatea xerostomiei fost în general uşoară şi
nu a dus decât ocazional la întreruperea tratamentului. În general, complianţa la tratament a fost foarte
mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% dintre pacienţii trataţi cu solifenacin au încheiat perioada de
12 săptămâni de tratament a studiului.
5
Lista reacţiilor adverse, în format tabelar
Frecvenţele de apariţie sunt definite ca:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 şi <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
- Rare (1/10000 şi <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi determinată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea
medDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Infecţii ale
tractului
urinar,
cistite
Tulburări
ale
sistemului
imunitar reacţie anafilactică*
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Scădere a apetitului
alimentar*,
hiperpotasemie*
Tulburări
psihice Halucinaţii*,
stare
confuzională* Delir*
Tulburări
ale
sistemului
nervos Somnolenţă
, disgeuzie Ameţeli*,
cefalee* Ameţeli*, cefalee*
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată Xeroftalmie Glaucom*
Tulburări
cardiace Torsada vârfurilor *,
Prelungirea
intervalului QT
determinată pe ECG
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Uscăciune a
mucoasei
nazale Disfonie*
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostom
ie Constipaţi
e, greaţă,
dispepsie,
durere
abdomina
lă Boală de
reflux
gastroesofa
gian,
uscăciune a
gâtului Obstrucţi
e a
colonului
,
împăstare
a
materiilor
fecale,
vărsături Ileus*, disconfort
abdominal*
6
*
Tulburări
hepatobiliar
e tulburări hepatice*,
teste anormale ale
funcţiei hepatice*
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Xerodermie Prurit*,
erupţie
cutanată
tranzitori
e* Eritem
polimorf*,
urticarie*,
angioedem* Dermatită
exfoliativă*
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară*
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Dificultăţi
micţionale Retenţie
urinară Insuficienţă renală*
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Fatigabilitat
e, edeme
periferice
*observate în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţia
Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu solifenacin succinat poate determina, posibil, efecte anticolinergice severe. Cea mai mare
doză de succinat de solifenacin utilizată accidental la un pacient a fost de 280 mg într-o perioadă de 5 ore,
ceea ce a determinat tulburări ale statusului mintal, care nu au necesitat spitalizare.
Tratament
În cazul supradozajului cu succinat de solifenacin, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul
gastric poate fi util în perioada primei ore după supradozaj, dar inducerea vărsăturilor nu trebuie
efectuată.
Ca şi în cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:
- Efectele anticolinergice severe la nivelul sistemului nervos central, cum sunt halucinaţii sau
excitaţie intensă, pot fi tratate cu fizostigmină sau carbacol.
- Convulsiile şi excitaţiile intense: tratament cu benzodiazepine.
- Insuficienţa respiratorie: instituirea respiraţiei artificiale.
- Tahicardia: tratament cu beta-blocante.
- Retenţia urinară: cateterizare urinară.
- Midriaza: tratament cu pilocarpină picaturi oculare şi/sau amplasarea pacientului în cameră
obscură.
Ca şi în cazul altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, o atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor
cu risc cunoscut de prelungire a intervalului QT (adică hipopotasemie, bradicardie şi administrare
7
concomitentă de medicamente cu acţiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) şi cu boli cardiace
preexistente relevante (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate urologice (incl. antispastice), antispastice urinare, codul ATC:
G04BD08.
Mecanism de acţiune
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici.
Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă muşchiul
neted detrusor prin receptorii muscarinici, dintre care subtipul M
3 este predominant implicat. Studiile
farmacologice in vitro şi in vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al subtipului
M
3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul îşi demonstrează antagonismul specific faţă de
receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau chiar lipsa afinităţii pentru diferiţi alţi
receptori şi canale ionice testate.
Efecte farmacodinamice
Tratamentul cu succinat de solifenacin în doze zilnice de 5 mg şi 10 mg a fost studiat în multiple studii
clinice dublu orb, randomizate, controlate, efectuate la barbaţi şi femei cu vezică hiperactivă.
După cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze, de 5 mg şi 10 mg succinat de solifenacin au
determinat îmbunătăţiri semnificative statistic din punct de vedere al criteriilor de evaluare finale
principale şi secundare, comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost observată din prima săptămână de
tratament şi s-a stabilizat după 12 săptămâni. Un studiu deschis pe termen lung a demonstrat că
eficacitatea s-a menţinut timp de cel puţin 12 luni. După 12 săptămâni de tratament, aproximativ 50%
dintre pacienţii care au prezentat incontinenţă urinară înainte de tratament nu au mai prezentat episoade
de incontinenţă urinară şi, în plus, 35% dintre pacienţi au prezentat o frecvenţă micţională de sub 8
micţiuni pe zi. Evaluarea tratamentului simptomelor vezicii urinare hiperactive rezultă şi dintr-o serie de
indicatori ai calităţii vieţii, cum sunt: percepţia generală a stării de sănătate, impactul incontinenţei
urinare, limitări ale activităţii profesionale, limitări fizice, limitări sociale, emoţii, severitate a
simptomelor, evaluarea severităţii şi raportul somn/energie.
Rezultatele (date totale) a 4 studii controlate, de fază 3, cu tratament cu durata de 12 săptămâni
Placebo Succinat de
solifenacin
5 mg o dată
pe zi Succinat de
solifenacin
10 mg o dată
pe zi Tolterodină
2 mg de două
ori pe zi
Număr de micţiuni în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 11,9
1,4
12%
1138 12,1
2,3
19%
552
<0,001 11,9
2,7
23%
1158
<0,001 12,1
1,9
16%
250
0,004
Număr episoade de urgenţă micţională în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială 6,3
2,0
32%
5,9
2,9
49%
6,2
3,4
55%
5,4
2,1
39%
8
n
valoarea p* 1124 548
<0,001 1151
<0,001 250
0,031
Număr episoade de incontinenţă urinară în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 2,9
1,1
38%
781 2,6
1,5
58%
314
<0,001 2,9
1,8
62%
778
<0,001 2,3
1,1
48%
157
0,009
Număr episoade de nicturie în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 1,8
0,4
22%
1005 2,0
0,6
30%
494
0,025 1,8
0,6
33%
1035
<0,001 1,9
0,5
26%
232
0,199
Volumul de urină eliberat per micţiune
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 166 ml
9 ml
5%
1135 146 ml
32 ml
21%
552
<0,001163 ml
43 ml
26%
1156
<0,001147 ml
24 ml
16%
250
<0,001
Număr de absorbante utilizate în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 3,0
0,8
27%
238 2,8
1,3
46%
236
<0,001 2,7
1,3
48%
242
<0,001 2,7
1,0
37%
250
0,010
Notă: În 4 dintre studiile pivot a fost utilizat succinat de solifenacin 10 mg şi placebo. În 2
dintre cele 4 studii a fost utilizat, de asemenea, succinat de solifenacin 5 mg, iar în unul
dintre studii s-a inclus administrarea de tolterodină 2 mg de două ori pe zi.
Nu au fost evaluaţi în fiecare studiu individual toţi parametrii şi grupurile de tratament.
Prin urmare, este posibil ca numerele de pacienţi prezentate să fie diferite per
parametru şi grup de tratament.
* valoarea p pentru comparaţia pe perechi cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale
Absorbţie
După administrarea comprimatelor cu succinat de solifenacin, concentraţia plasmatică maximă de
solifenacin (C
max) este atinsă după 3 până la 8 ore. tmax este independent de doză. Cmax şi aria de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu doza, în intervalul de doze cuprinse între 5 şi
40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%.
Ingestia de alimente nu influenţează C
max şi ASC ale solifenacinului.
Distribuţie
9
Volumul aparent de distribuţie al solifenacinului în urma administrării intravenoase este de aproximativ
600 l. Solifenacinul se leagă în proporţie mare (aproximativ 98%) de proteinele plasmatice, în principal
de α1-glicoproteina acidă.
Metabolizare
Solifenacinul este metabolizat extensiv în ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Totuşi,
există şi căi de metabolizare alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului. Clearance-ul
sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al solifenacinului este de 45-68 ore. După administrarea orală, în afară de solifenacin, au fost
identificaţi în plasmă un metabolit farmacologic activ (4R-hidroxisolifenacin) şi trei metaboliţi inactivi
(N- solifenacin glucuronoconjugat, N-oxid solifenacin şi 4R-hidroxi-N-oxid solifenacin).
Eliminare
După administrarea dozei unice de 10 mg solifenacin marcat cu
14C, aproximativ 70% din radioactivitate
a fost depistată în urină şi 23% în materiile fecale, după 26 de zile. În urină, aproximativ 11% din
radioactivitate este regăsită sub formă de substanţă activă nemodificată, aproximativ 18% ca metabolit N-
oxid, 9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid şi 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica este liniară în intervalul dozelor terapeutice.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Studiile efectuate la vârstnici indică faptul că
expunerea la solifenacin, exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg şi 10
mg, o dată pe zi) a fost similară la vârstnicii sănătoşi (65-80 ani) şi tineri sănătoşi (sub 55 ani). La
vârstnici, viteza medie a absorbţiei, exprimată ca t
max, a fost uşor redusă, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost cu aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferenţe au fost considerate
nesemnificative clinic.
Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluată la copii şi adolescenţi.
Sex
Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de sex.
Rasa
Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de rasă.
Insuficienţă renală
ASC şi C
max ale solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată nu au fost
semnificativ diferite de cele ale voluntarilor sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei ≤30 ml/min), expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare comparativ
cu grupul de control, cu creşteri ale C
max cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% şi t½ cu mai
mult de 60%. A fost observată o relaţie statistic semnificativă între clearance-ul creatininei şi clearance-ul
solifenacinului.
Farmacocinetica la pacienţi la care se efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost încă studiată.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9), C
max nu este modificată,
ASC este crescută cu 60% iar t
½ se dublează. Farmacocinetica solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă nu a fost încă studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
10
Datele preclinice bazate pe studii convenţionale de siguranţă famacologică, toxicitate după doze repetate,
fertilitate, dezvoltare embrio-fetală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen, nu relevă riscuri speciale
pentru om. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală efectuate la şoareci, tratamentul cu solifenacin
administrat femelei în timpul alăptării a determinat, dependent de doză, o rată de supravieţuire postpartum
mai mică, scădere în greutate a puilor şi dezvoltare fizică încetinită, la valori ale dozelor relevant clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Povidonă K-25
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Talc Dioxid de titan (E171)
Triacetină
Hipromeloză
Talc Dioxid de titan (E171)
Triacetină
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Flacon din PEÎD
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 3 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al: cutie cu 10, 30, 50, 60, 90 şi 100 de comprimate filmate.
Flacon din PEÎD cu capac din PP: 250 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8687/2016/01-02-03-04-05-06-07
8688/2016/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Asolfena 5 mg comprimate filmate
Asolfena 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Asolfena 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 5 mg, corespunzând la solifenacin 3,8 mg.
Asolfena 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 10 mg, corespunzând la solifenacin 7,5 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Medicament Cantitate de lactoză
monohidrat
Asolfena 5 mg comprimate filmate
137,5 mg
Asolfena 10 mg comprimate filmate
132,5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Asolfena 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor convexe, cu margini teșite, de culoare albă. Diametrul: 7,5 mm.
Grosime: 2,4 – 4,0 mm
Asolfena 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor convexe, cu margini teșite, de culoare alb-rozalie. Diametrul: 7,5 mm.
Grosime: 2,4 – 4,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al incontinenţei urinare şi/sau frecvenţei crescute şi urgenţei micţiunilor, aşa
cum pot apărea la pacienţii cu sindromul vezicii urinare hiperactive.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi, inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg succinat de solifenacin o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi
crescută la 10 mg succinat de solifenacin o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Asolfena la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Din acest
motiv, Asolfena nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance
creatinină >30 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă (clearance
creatinină ≤30 ml/min) şi nu li se va administra o doză mai mare de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) vor fi trataţi cu precauţie şi nu li se va administra o doză mai
mare de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Inhibitori potenţi ai citocromului P450 3A4
Doza maximă de Asolfena trebuie limitată la 5 mg pe zi în cazul administrării concomitente cu
ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir,
nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Asolfena trebuie administrat oral, iar comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu lichide. Poate fi
administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Administrarea solifenacin este contraindicat la pacienţii cu retenţie urinară, tulburări gastro-
intestinale severe (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi îngust şi
pacienţi cu risc pentru afecţiunile de mai sus.
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Pacienţi cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 5.2).
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
- Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată, care urmează tratament
cu un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu Asolfena, trebuie evaluate alte cauze ale micţiunilor frecvente
(insuficienţă cardiacă sau boală renală). În caz de infecţie urinară, se va iniţia un tratament antibacterian
adecvat.
Asolfena se administrează cu precauţie la pacienţii cu:
- obstrucţie subvezicală semnificativă clinic cu risc de retenţie urinară.
- tulburări obstructive gastro-intestinale.
- risc de motilitate gastro-intestinală scăzută.
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei ≤30 ml/min; vezi pct. 4.2 şi 5.2) iar dozele nu vor
depăşi 5 mg la aceşti pacienţi.
- insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9; vezi pct. 4.2 şi 5.2) iar dozele nu vor
depăşi 5 mg la aceşti pacienţi.
3
- administrare concomitentă a unui inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol
(vezi pct. 4.2 şi 4.5).
- hernie hiatală/reflux gastroesofagian şi/sau tratament concomitent cu medicamente care pot
determina exacerbarea esofagitei (cum sunt bifosfonaţi)
- neuropatie vegetativă autonomă.
Prelungirea intervalului QT şi apariţia torsadei vârfurilor au fost observate la pacienţii cu factori de risc,
cum sunt sindromul QT prelungit preexistent şi hipopotasemie.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţii cu hiperactivitate a detrusorului de etiologie
neurogenă.
La unii pacienţi în tratament cu succinat de solifenacin a fost raportat angioedem cu obstrucţia căilor
respiratorii. În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu succinat de solifenacin trebuie întrerupt şi
trebuie iniţiat un tratament adecvat şi/sau trebuie luate măsurile terapeutice necesare.
La unii pacienţi în tratament cu succinat de solifenacin a fost raportată o reacţie anafilactică. La pacienţii
la care apar reacţii anafilactice, tratamentul cu succinat de solifenacin trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat un
tratament adecvat şi/sau trebuie luate măsurile terapeutice necesare.
Efectul maxim al Asolfena poate fi determinat dupa cel puţin 4 săptamâni de tratament.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacologice
Tratamentul concomitent cu alte medicamente cu proprietăţi anticolinergice poate accentua efectele
terapeutice şi reacţiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea
tratamentului cu Asolfena, înainte de începerea altui tratament anticolinergic. Efectul terapeutic al
solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă a agoniştilor receptorilor colinergici.
Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal,
cum sunt metoclopramida şi cisaprida.
Interacţiuni farmacocinetice
Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, solifenacinul nu inhibă izoenzimele
microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Ca urmare, nu este probabil ca solifenacinul
să influenţeze clearance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului
Solifenacinul este metabolizat de izoenzima CYP3A4. Administrarea concomitentă de ketoconazol (200
mg pe zi), un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a solifenacinului, în timp ce administrarea de
ketoconazol la doza de 400 mg pe zi, a dus la triplarea valorii ASC a solifenacinului. Astfel, doza maximă
de Asolfena trebuie redusă la 5 mg, în cazul administrării simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori
potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol) în doze terapeutice (vezi
pct. 4.2).
Tratamentul simultan cu solifenacin şi un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică moderată.
4
Efectele inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului şi a metaboliţilor săi nu au fost
studiate, ca şi efectele asupra afinităţii crescute pentru substratele CYP3A4 în urma expunerii la
solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, există posibilitatea interacţiunilor cu
substratele cu afinitate mai mare faţă de CYP3A4 (de exemplu, verapamil, diltiazem) şi inductori ai
CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină).
Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptivele orale
Administrarea Asolfena nu a demonstrat interacţiuni între solifenacin şi contraceptivele orale combinate
(etinil estradiol/levonorgestrel).
Warfarina
Administrarea Asolfena nu a influenţat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei şi efectul acestora
asupra timpului de protrombină.
Digoxina
Administrarea Asolfena nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date disponibile cu privire la femeile care au devenit gravide în timpul tratamentului cu
solifenacin. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe asupra fertilităţii, dezvoltării embrionare şi
fetale sau asupra naşterii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Ca urmare, se recomandă
precauţie în cazul administrării la gravide.
Alăptare
La om, nu există date despre eliminarea solifenacinului în laptele matern. La şoareci, solifenacin şi/sau
metaboliţii săi au fost eliminaţi în lapte, determinând o incapacitate a puilor de a supravieţui dependentă
de doză (vezi pct. 5.3). Ca urmare, utilizarea Asolfena trebuie evitată în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date privitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor anticolinergice, solifenacinul poate să determine vedere înceţoşată şi, mai puţin frecvent,
somnolenţă şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8. Reacţii adverse), influenţând negativ capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Asolfena poate produce reacţii adverse
anticolinergice de intensitate (în general) uşoară până la moderată. Frecvenţa reacţiilor adverse
anticolinergice este dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacţie adversă raportată la solifenacin este xerostomia. Aceasta a apărut la 11% dintre
pacienţii trataţi cu 5 mg o dată pe zi şi la 22% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu
4% în cazul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Severitatea xerostomiei fost în general uşoară şi
nu a dus decât ocazional la întreruperea tratamentului. În general, complianţa la tratament a fost foarte
mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% dintre pacienţii trataţi cu solifenacin au încheiat perioada de
12 săptămâni de tratament a studiului.
5
Lista reacţiilor adverse, în format tabelar
Frecvenţele de apariţie sunt definite ca:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 şi <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
- Rare (1/10000 şi <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi determinată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea
medDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi
infestări Infecţii ale
tractului
urinar,
cistite
Tulburări
ale
sistemului
imunitar reacţie anafilactică*
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Scădere a apetitului
alimentar*,
hiperpotasemie*
Tulburări
psihice Halucinaţii*,
stare
confuzională* Delir*
Tulburări
ale
sistemului
nervos Somnolenţă
, disgeuzie Ameţeli*,
cefalee* Ameţeli*, cefalee*
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată Xeroftalmie Glaucom*
Tulburări
cardiace Torsada vârfurilor *,
Prelungirea
intervalului QT
determinată pe ECG
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Uscăciune a
mucoasei
nazale Disfonie*
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostom
ie Constipaţi
e, greaţă,
dispepsie,
durere
abdomina
lă Boală de
reflux
gastroesofa
gian,
uscăciune a
gâtului Obstrucţi
e a
colonului
,
împăstare
a
materiilor
fecale,
vărsături Ileus*, disconfort
abdominal*
6
*
Tulburări
hepatobiliar
e tulburări hepatice*,
teste anormale ale
funcţiei hepatice*
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Xerodermie Prurit*,
erupţie
cutanată
tranzitori
e* Eritem
polimorf*,
urticarie*,
angioedem* Dermatită
exfoliativă*
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Slăbiciune
musculară*
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare Dificultăţi
micţionale Retenţie
urinară Insuficienţă renală*
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Fatigabilitat
e, edeme
periferice
*observate în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţia
Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu solifenacin succinat poate determina, posibil, efecte anticolinergice severe. Cea mai mare
doză de succinat de solifenacin utilizată accidental la un pacient a fost de 280 mg într-o perioadă de 5 ore,
ceea ce a determinat tulburări ale statusului mintal, care nu au necesitat spitalizare.
Tratament
În cazul supradozajului cu succinat de solifenacin, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul
gastric poate fi util în perioada primei ore după supradozaj, dar inducerea vărsăturilor nu trebuie
efectuată.
Ca şi în cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:
- Efectele anticolinergice severe la nivelul sistemului nervos central, cum sunt halucinaţii sau
excitaţie intensă, pot fi tratate cu fizostigmină sau carbacol.
- Convulsiile şi excitaţiile intense: tratament cu benzodiazepine.
- Insuficienţa respiratorie: instituirea respiraţiei artificiale.
- Tahicardia: tratament cu beta-blocante.
- Retenţia urinară: cateterizare urinară.
- Midriaza: tratament cu pilocarpină picaturi oculare şi/sau amplasarea pacientului în cameră
obscură.
Ca şi în cazul altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, o atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor
cu risc cunoscut de prelungire a intervalului QT (adică hipopotasemie, bradicardie şi administrare
7
concomitentă de medicamente cu acţiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) şi cu boli cardiace
preexistente relevante (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate urologice (incl. antispastice), antispastice urinare, codul ATC:
G04BD08.
Mecanism de acţiune
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici.
Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă muşchiul
neted detrusor prin receptorii muscarinici, dintre care subtipul M
3 este predominant implicat. Studiile
farmacologice in vitro şi in vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al subtipului
M
3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul îşi demonstrează antagonismul specific faţă de
receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau chiar lipsa afinităţii pentru diferiţi alţi
receptori şi canale ionice testate.
Efecte farmacodinamice
Tratamentul cu succinat de solifenacin în doze zilnice de 5 mg şi 10 mg a fost studiat în multiple studii
clinice dublu orb, randomizate, controlate, efectuate la barbaţi şi femei cu vezică hiperactivă.
După cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze, de 5 mg şi 10 mg succinat de solifenacin au
determinat îmbunătăţiri semnificative statistic din punct de vedere al criteriilor de evaluare finale
principale şi secundare, comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost observată din prima săptămână de
tratament şi s-a stabilizat după 12 săptămâni. Un studiu deschis pe termen lung a demonstrat că
eficacitatea s-a menţinut timp de cel puţin 12 luni. După 12 săptămâni de tratament, aproximativ 50%
dintre pacienţii care au prezentat incontinenţă urinară înainte de tratament nu au mai prezentat episoade
de incontinenţă urinară şi, în plus, 35% dintre pacienţi au prezentat o frecvenţă micţională de sub 8
micţiuni pe zi. Evaluarea tratamentului simptomelor vezicii urinare hiperactive rezultă şi dintr-o serie de
indicatori ai calităţii vieţii, cum sunt: percepţia generală a stării de sănătate, impactul incontinenţei
urinare, limitări ale activităţii profesionale, limitări fizice, limitări sociale, emoţii, severitate a
simptomelor, evaluarea severităţii şi raportul somn/energie.
Rezultatele (date totale) a 4 studii controlate, de fază 3, cu tratament cu durata de 12 săptămâni
Placebo Succinat de
solifenacin
5 mg o dată
pe zi Succinat de
solifenacin
10 mg o dată
pe zi Tolterodină
2 mg de două
ori pe zi
Număr de micţiuni în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 11,9
1,4
12%
1138 12,1
2,3
19%
552
<0,001 11,9
2,7
23%
1158
<0,001 12,1
1,9
16%
250
0,004
Număr episoade de urgenţă micţională în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială 6,3
2,0
32%
5,9
2,9
49%
6,2
3,4
55%
5,4
2,1
39%
8
n
valoarea p* 1124 548
<0,001 1151
<0,001 250
0,031
Număr episoade de incontinenţă urinară în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 2,9
1,1
38%
781 2,6
1,5
58%
314
<0,001 2,9
1,8
62%
778
<0,001 2,3
1,1
48%
157
0,009
Număr episoade de nicturie în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 1,8
0,4
22%
1005 2,0
0,6
30%
494
0,025 1,8
0,6
33%
1035
<0,001 1,9
0,5
26%
232
0,199
Volumul de urină eliberat per micţiune
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 166 ml
9 ml
5%
1135 146 ml
32 ml
21%
552
<0,001163 ml
43 ml
26%
1156
<0,001147 ml
24 ml
16%
250
<0,001
Număr de absorbante utilizate în 24 de ore
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii
faţă de valoarea iniţială
% modificare faţă de
valoarea iniţială
n
valoarea p* 3,0
0,8
27%
238 2,8
1,3
46%
236
<0,001 2,7
1,3
48%
242
<0,001 2,7
1,0
37%
250
0,010
Notă: În 4 dintre studiile pivot a fost utilizat succinat de solifenacin 10 mg şi placebo. În 2
dintre cele 4 studii a fost utilizat, de asemenea, succinat de solifenacin 5 mg, iar în unul
dintre studii s-a inclus administrarea de tolterodină 2 mg de două ori pe zi.
Nu au fost evaluaţi în fiecare studiu individual toţi parametrii şi grupurile de tratament.
Prin urmare, este posibil ca numerele de pacienţi prezentate să fie diferite per
parametru şi grup de tratament.
* valoarea p pentru comparaţia pe perechi cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale
Absorbţie
După administrarea comprimatelor cu succinat de solifenacin, concentraţia plasmatică maximă de
solifenacin (C
max) este atinsă după 3 până la 8 ore. tmax este independent de doză. Cmax şi aria de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu doza, în intervalul de doze cuprinse între 5 şi
40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%.
Ingestia de alimente nu influenţează C
max şi ASC ale solifenacinului.
Distribuţie
9
Volumul aparent de distribuţie al solifenacinului în urma administrării intravenoase este de aproximativ
600 l. Solifenacinul se leagă în proporţie mare (aproximativ 98%) de proteinele plasmatice, în principal
de α1-glicoproteina acidă.
Metabolizare
Solifenacinul este metabolizat extensiv în ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Totuşi,
există şi căi de metabolizare alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului. Clearance-ul
sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al solifenacinului este de 45-68 ore. După administrarea orală, în afară de solifenacin, au fost
identificaţi în plasmă un metabolit farmacologic activ (4R-hidroxisolifenacin) şi trei metaboliţi inactivi
(N- solifenacin glucuronoconjugat, N-oxid solifenacin şi 4R-hidroxi-N-oxid solifenacin).
Eliminare
După administrarea dozei unice de 10 mg solifenacin marcat cu
14C, aproximativ 70% din radioactivitate
a fost depistată în urină şi 23% în materiile fecale, după 26 de zile. În urină, aproximativ 11% din
radioactivitate este regăsită sub formă de substanţă activă nemodificată, aproximativ 18% ca metabolit N-
oxid, 9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid şi 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica este liniară în intervalul dozelor terapeutice.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Studiile efectuate la vârstnici indică faptul că
expunerea la solifenacin, exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg şi 10
mg, o dată pe zi) a fost similară la vârstnicii sănătoşi (65-80 ani) şi tineri sănătoşi (sub 55 ani). La
vârstnici, viteza medie a absorbţiei, exprimată ca t
max, a fost uşor redusă, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost cu aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferenţe au fost considerate
nesemnificative clinic.
Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluată la copii şi adolescenţi.
Sex
Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de sex.
Rasa
Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de rasă.
Insuficienţă renală
ASC şi C
max ale solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată nu au fost
semnificativ diferite de cele ale voluntarilor sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei ≤30 ml/min), expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare comparativ
cu grupul de control, cu creşteri ale C
max cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% şi t½ cu mai
mult de 60%. A fost observată o relaţie statistic semnificativă între clearance-ul creatininei şi clearance-ul
solifenacinului.
Farmacocinetica la pacienţi la care se efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost încă studiată.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9), C
max nu este modificată,
ASC este crescută cu 60% iar t
½ se dublează. Farmacocinetica solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă nu a fost încă studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
10
Datele preclinice bazate pe studii convenţionale de siguranţă famacologică, toxicitate după doze repetate,
fertilitate, dezvoltare embrio-fetală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen, nu relevă riscuri speciale
pentru om. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală efectuate la şoareci, tratamentul cu solifenacin
administrat femelei în timpul alăptării a determinat, dependent de doză, o rată de supravieţuire postpartum
mai mică, scădere în greutate a puilor şi dezvoltare fizică încetinită, la valori ale dozelor relevant clinic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Povidonă K-25
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Talc Dioxid de titan (E171)
Triacetină
Hipromeloză
Talc Dioxid de titan (E171)
Triacetină
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Flacon din PEÎD
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 3 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită precauţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVDC/Al: cutie cu 10, 30, 50, 60, 90 şi 100 de comprimate filmate.
Flacon din PEÎD cu capac din PP: 250 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8687/2016/01-02-03-04-05-06-07
8688/2016/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
