MAXALT 10 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7505/2015/01 -02 -03 -04 -05 Anexa 2
7506/ 2015/01 -02 -03 -04- 05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COM ERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Maxalt 5 mg liofilizat oral
Maxalt 10 mg liofilizat oral
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Maxalt 5 mg liofilizat oral
Fiecare liofilizat oral conţine benzoat de rizatriptan 7,265 mg ( corespunzător cu rizatriptan 5 mg).
Excipien t(ţi)
cu efect cunoscut : aspartam (E 951) 1,88 mg în liofilizatul oral de 5 mg.
Maxalt 10 mg liofilizat oral
Fiecare liofilizat oral conţine benzoat de rizatriptan 14,53 mg ( corespunzător cu rizatriptan 10 mg).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut : aspartam (E 951) 3,75 mg în liofilizatul oral de 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Liofilizat oral
Maxalt 5 mg liofilizat oral
Liofilizatele orale de 5 mg sunt rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu un triunghi modificat pe
o faţă, cu aromă de mentă.
Maxalt 10 mg
liofilizat oral
Liofilizatele orale de 10 mg sunt rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu un pătrat modificat pe o
faţă, cu aromă de mentă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terap eutice
Tratamentul acut al cefaleei din crizele de migrenă, cu sau fără aură la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Rizatriptan liofilizate orale nu trebuie utilizate în scop profilactic.
2
Rizatriptan liofilizate orale trebuie a dministrate cu lichid.
Liofilizatul oral este ambalat într -un blister introdus într -un plic exterior din aluminiu. Pacienţii trebuie
instruiţi să nu scoată blisterul din plic până chiar înainte de administrare. Blisterul trebuie desfăcut având
mâinile uscate şi liofilizatul oral trebuie plasat pe limbă, unde se va dizolva şi va fi înghiţit cu saliva.
Rizatriptan liofilizate orale este, de asemenea, disponibil şi sub formă de comprimat.
Liofilizatul oral poate fi utilizat atunci când nu sunt disponibile l ichide sau pentru a evita greaţa sau
vărsăturile care pot însoţi ingestia comprimatelor cu lichid.
Doze
Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
Doza recomandată este 10 mg.
Readministrare : Dozele trebuie administrate la un interval de minim 2 ore; nu trebuie administrate mai
mult de 2 doze într -o perioadă de 24 de ore.
• în cazul reapariţiei cefaleei în interval de 24 de ore: Dacă cefaleea reapare după ameliorarea crizei
iniţiale, mai poate fi administrată o doză. Trebuie respectată limita privind administra rea indicată
mai sus.
• în cazul lipsei de răspuns terapeutic : Eficacitatea unei a doua doze pentru tratamentul aceleiaşi
crize, în cazul ineficacităţii dozei iniţiale, nu a fost evaluată în studii clinice controlate. Prin urmare,
dacă un pacient nu prezint ă răspuns terapeutic după administrarea primei doze, nu trebuie
administrată o a doua doză pentru aceeaşi criză.
Studii clinice au arătat că pacienţii care nu răspund la tratamentul unei crize, pot răspunde la tratamentul
crizelor ulterioare.
Unii pacien ţi trebuie să primească doza mai mică de rizatriptan liofilizat oral (5 mg), în special
următoarele grupe de pacienţi:
• pacienţi trataţi cu propr anolol. Administrarea de rizartriptan trebuie realizată la un interval de cel
puţin 2 ore după administrarea de propranolol (vezi pct. 4.5) .
• pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
• pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Dozele trebuie administrate la un interval de minim 2 ore; nu trebuie administrate mai mult de 2 doze
într -o peri oadă de 24 de ore.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Siguranţa şi eficacitatea rizatriptanului, la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, nu au fost încă
stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctel e 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
3
Persoane vârstnic e
Siguranţa şi eficacitatea rizatriptanului la pacienţi cu vârsta de peste 65 ani nu au fost evaluate sistematic.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la rizatripta n sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Administrare concomitentă de inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) sau utilizare în interval de
2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu IMAO (vezi pct. 4.5) .
Rizatriptan liofilizat oral este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu insuficienţă
renală severă.
Rizatriptan liofilizat oral este contraindicat la pacienţii cu accident vascular cerebral (AVC) sau accident
ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.
Hiperten siune arterială moderat severă sau severă, sau hipertensiune arterială moderată netratată.
Afecţiuni ale arterelor coronariene diagnosticate, incluzând cardiopatie ischemică (angină pectorală,
antecedente de infarct miocardic sau ischemie silenţioasă), semne şi simptome de cardiopatie ischemică
sau angină Prinzmetal.
Boală vasculară periferică.
Administrarea concomitentă de rizatriptan şi ergotamină, derivaţi de ergot (incluzând metisergidă) sau alţi
agonişti ai receptorilor 5- HT
1B/1D (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Rizatriptan liofilizat oral trebuie administrat doar pacienţilor la care s -a stabilit un diagnostic cert de
migrenă. Rizatriptan liofolizat oral nu trebuie administrat pacienţilor cu migrenă bazilară sau hemiplegică.
Rizatriptan liofolizat oral nu trebuie utilizat pentru tratamentul cefaleei "atipice", cum este cea care poate
fi asociată cu afecţiuni potenţial grave (de exemplu, accident vascular cerebral, ruptură de anevrism) în
care vasoconstricţia cerebrovasculară poate fi nocivă.
Tratamentul cu rizatriptan poate fi asociat cu simptome tranzitorii incluzând dureri precordiale şi senzaţia
de constricţie care pot fi intense şi iradiază la nivelul gâtului (vezi pct. 4.8). În cazul în care se consideră
că astfel de simptome indică o cardiopatie ischemică, nu mai trebuie administrate doze ulterioare şi trebuie
realizată o evaluare adecvată.
Similar altor agonişti de recetori 5- HT
1B/1D, rizatriptanul nu trebuie administrat, fără o evaluare anterioară,
la pacienţii care prezintă posibil o afecţiune cardiacă nediagnosticată sau la pacienţii care prezintă factori
de risc pentru coronaropatii (BCI) [de exemplu pacienţi cu hipertensiune arterială, diabetici, fumători sau
utilizatori de terapie substitutivă cu nicotină, bărbaţi cu vârsta de peste 40 ani, femei aflate la
postmenopauză, pacienţi care prezintă bloc de ramură, la pacienţi cu antecedente familiale puternice de
BCI ]. Evaluările cardiace nu pot identifica fiecare pacient care prezintă o afecţiune cardi acă şi, în cazuri
foarte rare pot apărea evenimente cardiace grave la pacienţi care nu au prezentat afecţiuni cardiovasculare
în antecedente când s- au administrat agonişti de 5- HT
1. Rizatriptan liofolizat oral nu trebuie administrat
pacienţilor cu BCI diag nosticată (vezi pct. 4.3).
4
Tratamentul cu agonişti de receptori 5- HT1B/1D a fost asociat cu vasospasmul coronarian. În cazuri rare,
ischemia miocardică sau infarctul miocardic au fost raportate în asociere cu tratamentul cu agonişti ai
receptorilor 5- HT
1B/1D incluzând rizatriptanul (vezi pct. 4.8).
Alţi agonişti de 5 -HT
1B/1D (de exemplu sumatriptan) nu trebuie administraţi concomitent cu rizatriptan
liofolizat oral (vezi pct. 4.5).
Este recomandat să se aştepte cel puţin 6 ore după administrarea de rizatriptan înainte ca medicamente tip
ergotamină să fie administrate (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină sau metisergidă). Trebuie să
treacă cel puţin 24 de ore după administrarea unui medicament care conţine ergotamină înainte de
administrarea de rizatr iptan. Deşi nu au fost observate efecte vasospastice aditive într -un studiu de
farmacologie clinică în care la 16 subiecţi sănătoşi de sex masculin s -a administrat rizatriptan oral şi
ergotamină administrată parenteral, astfel de efecte aditive sunt posibi le din punct de vedere teoretic (vezi
pct. 4.3) .
Sindromul serotoninergic (incluzând alterarea statusului mental, instabilitate vegetativă şi modificări
neuromusculare) au fost raportate datorită tratamentului concomitent cu triptani şi inhibitori selecti vi ai
recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei şi adrenalinei (IRSN). Aceste reacţii
pot fi severe. În cazul în care se justifică din punct de vedere clinic tratamentul concomitent cu rizatriptan
şi un ISRS sau IRSN, se recoma ndă observarea corespunzătoare a pacientului, în special în timpul iniţierii
tratamentului, creşterilor dozei sau adăugării unui alt medicament serotoninergic (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse pot apărea mai frecvent în timpul administrării concomitente de triptani (agonişti de
5- HT
1B/1D) şi medicamente pe bază de plante care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum).
Angioedemul (de exemplu edem facial, umflare a limbii şi edem faringian) poate apărea la pacienţii trataţi
cu triptani printre care şi rizatriptan. Dacă apare angioedemul la nivelul limbii sau a faringelui, pacientul
trebuie supravegheat din punct de vedere medical până la dispariţia simptomelor. Tratamentul trebuie
întrerupt imediat şi înlocuit cu un medicament dintr -o altă clasă de medicamente.
Fenilcetonurie : Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie informaţi că fenilalanina poate fi dăunătoare. Maxalt
liofolizat oral conţine aspartam (care conţine fenilalanină). Fiecare liofilizat oral de 5 mg conţine 1,88 mg
aspartam şi fiecare liofilizat oral de 10 mg conţine 3,75 mg aspartam.
Trebuie luat în considerare potenţialul de interacţiune când rizatriptan este administrat la pacienţii care
utilizează substanţe cu acţiune de substrat pentru CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Cefalee consecutivă abuzului de medic amente
Utilizarea pe termen lung de analgezice pentru cefalee poate determina agravarea acesteia. Dacă această
situaţie este prezentă sau este suspectată, trebuie cerut sfatul medicului şi tratamentul trebuie întrerupt.
Diagnosticul de cefalee consecutivă abuzului de medicamente trebuie suspectat în cazul pacienţilor care
prezintă frecvent sau zilnic cefalee în pofida (sau din cauza) utilizării regulate de medicamente pentru
tratamentul cefaleei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ergotamină, derivaţi de ergot (incluzând metisergidă), alţi agonişti ai receptorilor 5- HT
1B/1D: Datorită
unui efect aditiv, utilizarea concomitentă de rizatriptan şi ergotamină, derivaţi de ergot (incluzând
metisergidă ) sau a altor agonişti ai rec eptorilor 5-HT
1B/1D (de exemplu sumatriptan, zolmitriptan,
naratriptan) creşte riscul de vasoconstricţie a arterelor coronare şi efecte hipertensive. Această combinaţie
e ste contraindicată (vezi pct. 4.3).
5
Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO): Rizatriptanul este metabolizat în principal pe calea
monoaminoxidazei, subtipul A (MAO-A). Concentraţiile plasmatice de rizatriptan şi cele ale metabolitului
său activ , N-monodesmetil , au fost crescute prin administrarea concomitentă a unui inhibitor selectiv şi
reve rsibil de MAO -A. Efecte similare sau mai intense sunt de aşteptat în cazul inhibitorilor neselectivi,
reversibili (de exemplu linezolid) şi ireversibili de MAO. Datorită riscului de vasoconstricţie a arterelor
coronare şi a episoadelor de hipertensiune art erială, este contraindicată administrarea rizatriptanului
liofolizat oral la pacienţii care utilizează IMAO (vezi pct. 4.3).
Beta -blocante: Concentraţiile plasmatice de rizatriptan pot fi crescute prin administrarea concomitentă de
propranolol. Această cr eştere este foarte probabil datorată interacţiunii metabolice de prim pasaj hepatic
dintre cele două medicamente, deoarece MAO -A are rol atât în metabolizarea rizatriptanului cât şi în cea a
propranololului. Această interacţiune determină o creştere medie a ASC şi C
max cu 70-80%. La pacienţii
cărora li se administrează propanolol trebuie utilizată doza de 5 mg rizatriptan liofolizat oral (vezi
pct. 4.2).
Într -un studiu privind interacţiunea medicamentelor, nadololul şi metoprololul nu au modificat
concentr aţia plasmatică a rizatriptanului.
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei/Inhibitori ai recaptării serotoninei- noradrenalinei şi sindrom
serotoninergic: În timpul utilizării asociate a triptanilor cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei -noradrenalinei (IRSN) au fost raportate cazuri de pacienţi
care prezentau simptome de sindrom serotoninergic (incluzând alterarea statusului mintal, instabilitate
vegetativă şi modificări neuromusculare) (vez i pct. 4.4).
Studiile in vitro indică faptul că rizatriptanul inhibă citocromul P450 2D6 (CYP 2D6). Nu sunt disponibile
date privind interacţiunile clinice. Trebuie luat în considerare potenţialul de interacţiune când rizatriptan
este administrat la pacienţii care utilizează substanţe cu acţiune de substrat pentru CYP 2D6.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Efectele asupra fertilităţii la om nu au fost studiate . Studiile efectuate la animale au arătat doar efecte
minime asupra fertilită ţii la concentraţii plasmatice cu mult mai mari faţă de concentraţiile terapeutice la
om (mai mult de 500 de ori).
Sarcina
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării de rizatriptan la gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat
efecte dăunătoare l a doze care depăşesc dozele terapeutice în ceea ce priveşte dezvoltarea embrionului , a
fetușilor , sau a evoluției sarcinii, a naşterii sau a dezvoltării postnatale.
Deoarece studiile efectuate la animale asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării nu au întotdeauna o
valoare predictivă în ceea ce priveşte răspunsul la om, rizatriptan
liofolizat oral poate fi utilizat în timpul
sarcinii numai dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Studii efectuate la şobolan au arătat o excreţie foarte mare a rizatripta nului în lapte. Tranzitor, s-au
observat scăderi foarte uşoare ale greutăţii la puii neînţărcaţi doar atunci când valoarea expunerii sistemice
a mamelor a fost mai mare decât valorile maxime de expunere la om. Nu există date privind efectele la
om.
6
Prin u rmare, se recomandă prudenţă atunci când se administrează rizatriptan la femei care alăptează.
Expunerea copiilor trebuie redusă la minim prin evitarea alăptării 24 de ore după tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La anumiţi pacienţi, migrena sau tratamentul cu rizatriptan liofolizat oral pot determina somnolenţă. De
asemenea, la unii pacienţi trataţi cu rizatriptan liofolizat oral au fost raportate ameţeli. Prin urmare,
pacienţii trebuie sfătuiţi să -şi evalueze capacitatea de a efectua acţiuni complexe atât în timpul crizelor
migrenoase cât şi după administrarea de rizatriptan liofolizat oral.
4.8 Reacţii adverse
Rizatriptanul (formele farmaceutice comprimat şi liofilizat oral) a fost evaluat în studii cl inice controlate
cu durată de până la un an, la 8630 pacienţi adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile
clinice au fost ameţeala, somnolenţa şi astenia/fatigabilitatea. Următoarele reacţii adverse au fost evaluate
în timpul studiilor clinice şi/sau raportate în experienţa după punerea pe piaţă:
[Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100);
Rare(≥1/10000, < 1/1000); Foarte rare ( <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din
datele disponibile)]
Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare: reacţie de hipersensibilitate, reacţie anafilactică/anafilactoidă.
Tulburări psihice:
Frecvente: insomnie.
Mai puţin frecvente: dezorientare, nervozitate.
Tulburări ale sistemului nervos:
Fr ecvente: ameţeală, somnolenţă, parestezie, cefalee, hipoestezie, scăderea acuităţii mentale.
Mai puţin frecvente : ataxie, vertij, disgeuzie/ senzație gustativă neplacută , tremor, sincopă.
Cu frecvenţă necunoscută : convulsii, sindrom serotoninergic .
Tulbură ri oculare:
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Tulburări cardiace:
Frecvente: palpitaţii.
Mai puţin frecvente: aritmie, anomalii pe ECG , tahicardie.
Rare : accident vascular cerebral (majoritatea acestor reacţii adverse au fost raportate la pacienţii care au
prezentat factori de risc predictivi pentru coronaropatii), bradicardie.
Cu frecvenţă necunoscută : ischemie miocardică sau infarct miocardic (majoritatea acestor reacţii adverse
au fost raportate la pacienţii care au prezentat factori de risc predictivi pentru coronaropatii ).
Tulburări vasculare:
Mai puţin frecvente : hipertensiune arterială , bufeuri/senzaţie de căldură .
Cu frecvenţă necunoscută : ischemie vasculară periferică.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: disconfort faringian.
Mai puţin frecvente : dispnee.
Rare : wheezing.
7
Tulburări gastro -intestinale:
Frecvente: greaţă, xerostomie, vărsături, diaree , dispepsie.
Mai puţin fr ecvente: sete.
Cu frecvenţă necunoscută : colită ischemică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: hiperemie.
Mai puţin frecvente: prurit, urticarie, angioedem (de exemplu edem facial, limbă umflată, edem faringian)
(pentru angioedem ve zi, de asemenea, pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie , transpiraţii.
Cu frecvenţă necunoscută : necroliză epidermică toxică .
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: senzaţia de greutate locală, durere la nivelul cervical, ri giditate.
Mai puţin frecvente: senzaţie de tensiune locală, slăbiciune musculară, durere facială, mialgie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: astenie/fatigabilitate, durere la nivelul abdomenului sau la nivelul pieptului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănăt ăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza de 40 mg rizatriptan (administrată fie în doză unică, fie în două prize la un interval de 2 ore) a fost,
în general, bine tolerată la peste 300 de pacienţi adulţi; ameţeala şi somnolenţa au fost cele mai frecvente
reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.
Într -un studiu de farmacologie clinică în care la 12 pacienți adulţi li s -a administrat rizatriptan la doze
totale cumulative de 80 mg (administrate în decurs de patru ore), doi pacienți au prezentat sincopă şi/sau
bradicardie. Un pacient , o femeie în vârstă de 29 ani, a prezentat vărsături, bradicardie şi ameţeală, care au
debutat la trei ore după administrarea unei doze totale de 80 mg de rizatriptan (administrată în decurs de
două ore). Un bloc atrio-ventricular de gradul III, care a răspuns la atropină, a fost observat la o oră după
debutul celorlalte simptome. Al doilea pacient , un bărbat în vârstă de 25 ani, a prezentat tranzitoriu
ameţeală, sincopă, incontinenţă şi asistolie de 5 secunde (pe monitor EKG) imediat după o puncţie
venoasă dureroasă. Puncţia venoasă a fost efectuată la două ore după ce pacientului i se administrase o
doză totală de 80 mg rizatriptan (administrată în decurs de patru ore).
În plus, pe baza proprietăţilor farmacolog ice ale rizatriptanului, după supradozaj pot să apară
hipertensiune arterială sau alte simptome cardiovasculare mai grave. La pacienţii la care se suspectează o
supradozare cu rizatriptan liofolizat oral, trebuie luată în considerare eliminarea din tractul gastrointestinal
a medicamentului neabsorbit (de exemplu lavaj gastric urmat de administrarea de cărbune activat).
Monitorizarea clinică şi EKG trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 12 ore, chiar şi în absenţa
simptomatologiei clinice.
Nu sunt c unoscute efectele hemodializei sau dializei peritoneale asupra concentraţiilor plasmatice de
rizatriptan.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antimigrenoase, agonişti selectivi ai serotoninei (5 -HT
1),
codul ATC: N02CC04
Mecanism de acţiune: agonişti selectivi ai serotoninei (5- HT1B/1D)
Rizatriptanul se leagă selectiv cu o afinitate mare pentru receptorii umani 5- HT
1B şi 5-HT1D şi au un efect
mic sau nu au efect sau activitate farmacologică la nivelul receptorilor 5-HT
2, 5- HT3; adrenergici alpha1,
α
2 sau β; dopaminergici D1, D2; histaminic H1, muscarinic; sau receptorilor benzodiazepinici.
Activitatea terapeutică a rizatriptanului în tratarea cefaleei din migrenă poate fi atribuită efectelo r sale de
agonist la nivelul receptorilor 5 -HT
1B şi 5- HT1D la nivelul vaselor de sânge intracraniene extracerebrale
care se pare că se dilată în timpul unei crize şi la nivelul nervului senzitiv trigemen care inervează aceste
vase. Activarea acestor recept ori 5-HT
1B şi 5- HT1D poate determina constricţia vaselor de sânge
intracraniene care provocau durerea şi inhibiţia eliberării de neuropeptide care determină scăderea
inflamaţiei la nivelul ţesuturilor senzitive şi reducerea transmiterii semnalului dureros de la nivelul al
nervului trigemen.
Efecte farmacodinamice
Adulţi
Eficacitatea rizatriptanului sub formă de liofolizat oral, în tratamentul acut al crizelor de migrenă, a fost
stabilită în două studii clinice multicentr ice, randomizate, placebo controla te, care au avut protocol similar
cu studiile clinice efectuate cu rizatriptan comprimate. Într-un studiu (n=311), la 2 ore după administrarea
dozei, rata de ameliorare la pacienţii trataţi cu rizatriptan liofilizat oral a fost de aproximativ 67% pentru
dozele de rizatriptan de 5 mg şi 10 mg, comparativ cu 47% la grupul la care s -a administrat placebo. Într -
un studiu mai mare (n=547), la 2 ore după administrarea dozei, rata de ameliorare a fost de 59% la
pacienţii trataţi cu rizatriptan 5 mg liofilizat oral şi de 74% pentru rizatriptan în doză de 10 mg,
comparativ cu 28% la grupul la care s- a administrat placebo. De asemenea, rizatriptanul liofilizat oral a
ameliorat senzaţia de incapacitate, greaţa, fotofobia şi fonofobia care însoţesc episodul de migrenă. Un
efect semnificativ de ameliorare a durerii a fost observat mai repede de 30 minute după administrarea
dozei în unul dintre cele două studii clinice, pentru doza de 10 mg (vezi pct. 5.2.).
Pe baza studiilor efectuate cu forma de comprimat oral, rizatrip tanul prezintă eficacitate în tratamentul
migrenelor declanşate de menstruaţie, cum sunt migrenele care apar în intervalul de 3 zile înainte şi după
debutul menstrei.
Copii și adolescenți
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani)
Eficacitatea rizatriptanului liofilizat oral la pacienţii copii şi adolescenţi (în vârstă de 12 până la 17 ani) a
fost evaluată într -un studiu (n=570) cu grup paralel, controlat cu placebo, dublu orb, randomizat,
multicentric. A fost necesar ca populaţia de pacienţi să nu răspundă la tratamentul cu AINS şi
acetaminofen. Pentru iniţierea tratamentului, pacienţilor cu durere de cap primară calificată drept migrenă,
li s -a administrat placebo sau rizatriptan în decurs de 30 de minute de la debutul migrenei. La 15 minute
după administrarea placebo iniţială, subiecţilor care nu au răspuns la placebo li s- a administrat apoi
placebo sau rizatriptan, pentru o singură criză migrenoasă.Utilizând o stategie de dozare bazată pe
9
greutate, pacienţilor cu greutatea de 20 kg până la <40 kg li s-a administrat rizatriptan 5 mg şi pacienţilor
cu greutatea ≥40 kg li s-a administrat rizatriptan 10 mg.
În acest studiu populaţional lărgit, pentru criteriul principal final de evaluare a eficacităţii definit ca lipsa
durerii (reducerea de la du rere moderată sau severă la lipsa durerii), a fost observată o diferenţă de 9 %
între tratamentul activ şi placebo la 2 ore după tratament (31% sub tratament cu rizatriptan faţă de 22%
pentru placebo (p=0,025)). Nu au fost găsite diferenţe semnificative pentru criteriul secundar final de
evaluare definit ca reducere a durerii (reducere de la durere moderată sau severă la durere uşoară sau lipsa
durerii).
Copii (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani)
Eficacitatea rizatriptanului liofilizat oral a fost, de asemenea, evaluată la pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă
între 6 și 11 ani, în acelaşi studiu clinic placebo controlat (n=200). Procentul de pacienţi la care a dispărut
durerea, la 2 ore după tratament, nu a fost diferit semnificativ statistic la pacienţii c ărora li s-a administrat
rizatriptan 5 mg şi 10 mg liofilizat oral faţă de cei cărora li s -a administrat placebo (39,8% faţă de 30,4%,
p=0,269).
Rizatriptan liofilizat oral permite pacienţilor care prezintă migrenă să -şi trateze crizele lor de migrenă făr ă
a fi nevoiţi să le înghită cu lichide. Aceasta poate să le permită pacienţilor să îşi administreze medicaţia cat
mai repede, de exemplu, cînd nu sunt disponibile lichide, şi pentru a evita agravarea posibilă a
simptomelor gastro -intestinale prin înghiţir ea lichidelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rizatriptan este absorbit rapid şi complet după administrare orală.. Biodisponibilitatea medie după
administrare orală a liofilizatului oral este de aproximativ 40 -45 % şi concentraţiile plasmatic e maxime
(C
max) sunt atinse după aproximativ 1,58 ore (Tmax). Timpul pentru a atinge concentraţia maximă după
administrarea de rizatriptan sub formă de liofilizat oral este întârziat cu 30- 60 minute comparativ cu
comprimatul.
Efectul alimentelor : Efectul alimentelor asupra absorbţiei rizatriptanului sub formă de liofilizat oral nu a
fost studiat. Pentru rizatriptan comprimate, T
max este întârziat cu aproximativ o oră atunci când
comprimatele sunt administrate postprandial. O întârziere suplimentară în abso rbţia rizatriptanului poate
apărea atunci când forma de liofilizat oral este administrat după mese.
Distribuţie
Rizatriptan se leagă într -o proporţie mică de proteinele plasmatice (14 %). Volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 140 litri la bă rbaţi şi de aproximativ 110 litri la femei.
Metabolizare
Calea principală de metabolizare a rizatriptanului este prin dezaminare oxidativă de către
monoaminoxidaza -A (MAO -A) la acid indolacetic, un metabolit inactiv din punct de vedere farmacologic.
N -mo nodesmetil -rizatriptanul, un metabolit cu activitate similară rizatriptanului la nivelul receptorilor
5- HT
1B/1D, se formează într -o proporţie mai mică şi nu contribuie semnificativ la activitatea
farmacodinamică a rizatriptanului. Concentraţiile plasmatice ale N -monodesmetil -rizatriptanului
reprezintă aproximativ 14 % din cele ale compusului iniţial și este eliminat cu o viteză similară acestuia.
Alţi metaboliţi mai puţin importanţi includ compusul N -oxid, compusul 6- hidroxi şi sulfo-conjugatul
metabolitului 6 -hidroxi. Niciunul dintre aceşti metaboliţi mai puţin importanţi nu este farmacologic activ.
10
După administrarea orală de rizatriptan marcat cu 14C, rizatriptanul este responsabil de aproximativ 17 %
din radioactivitatea plasmatică circulantă.
Eliminare
După administrarea intravenoasă, ASC la bărbaţi creşte proporţional şi la femei aproape proporţional cu
doza pentru doze cuprinse în intervalul de 10- 60 μg/kg. După administrarea orală, ASC creşte aproape
proporţional cu doza pentru doze cuprinse în inte rvalul 2,5-10 mg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a rizatriptanului la bărbaţi şi la femei este în medie de 2- 3 ore. Clearance-ul plasmatic al
rizatriptanului este în medie de 1000 -1500 ml/min la bărbaţi şi de 900- 1100 ml/min la femei; aproximativ
20- 30% din clearance -ul plasmatic este reprezentat de clearance- ul renal. După administrarea unei doze
orale de rizatriptan marcat cu
14C, aproximativ 80% din radioactivitate este excretată în urină şi
aproximativ 10% în fecale. Aceasta demonstrează că metaboliţii sunt excretaţi în principal pe cale renală.
În concordanţă cu metabolizarea sa la primul pasaj, aproximativ 14% dintr -o doză orală este excretată în
urină sub formă de rizatriptan nemodificat, în timp ce 51 % este excretată sub forma me tabolitului acid
indolacetic. Nu mai mult de 1 % este excretat ă în urină sub formă de metabolit activ N -monodesmetil.
În cazul în care rizatriptanul este administrat în concordanţă cu schema de tratament cu doze maxime, nu
se produce acumularea medicament ului de la o zi la alta.
Caracteristici în funcţie de pacienţi
Următoarele date se bazează pe studiile efectuate cu forma farmaceutică comprimat oral.
Pacienţi cu o criză de migrenă: O criză de migrenă nu influenţează farmacocinetica rizatriptanului.
Sex: ASC a rizatriptanului (10 mg oral) a fost cu aproximativ 25 % mai mică la bărbaţi comparativ cu
femeile, C
max a fost cu 11 % mai mică şi Tmax a fost atins la aproximativ acelaşi interval de timp. Această
diferenţă farmacocinetică aparentă nu a avut sem nificaţie clinică.
Persoane vârstnic e: Concentraţiile plasmatice ale rizatriptanului observate la persoane vârstnice (cu vârsta
cuprinsă între 65 şi 77 ani) după administrarea comprimatului au fost similare cu cele observate la tineri.
Copii şi adolescenţi : Un studiu de farmacocinetică al rizatriptanului (forma farmaceutică liofilizat oral) a
fost efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta de 6 până la 17 ani, cu migrene. Expunerea medie,
după administrarea unei doze unice de 5 mg rizatriptan liofilizat oral la pacienţi copii şi adolescenţi cu
greutatea între 20 -39 kg sau după administrarea a 10 mg rizatriptan liofilizat oral la pacienţi copii şi
adolescenţi cu greutatea ≥40 kg, a fost cu 15 % mai mică şi respectiv cu 17 % mai mare comparativ cu
expunerea observată ca urmare a administrării unei doze unice de 10 mg rizatriptan liofilizat oral la adulţi.
Importanţa clinică a acestor diferenţe nu este clară.
Insuficienţă hepatică (scor Child -Pugh 5 -6): După administrarea orală la pacienţi cu insufi cienţă hepatică
determinată de ciroză hepatică alcoolică uşoară, concentraţiile plasmatice ale rizatriptanului au fost
similare celor observate la subiecţi tineri, bărbaţi şi femei. O creştere semnificativă a ASC (50 %) şi C
max
(25 %) a fost observată la p acienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7).
Farmacocinetica nu a fost studiată în cazul pacienţilor cu scor Child- Pugh >7 (insuficienţă hepatică
severă).
Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei de 10 -60 ml/min şi
1,73 m
2), ASC a rizatriptanului după administrarea comprimatului nu a fost semnificativ diferită faţă de
subiecţii sănătoşi. La pacienţii hemodializaţi (clearance al creatininei <10ml/min şi 1,73 m2), ASC a
rizatriptanului a fost cu ap roximativ 44 % mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală.
11
Concentraţiile plasmatice maxime ale rizatriptanului la pacienţi cu toate gradele de afectare renală au fost
similare celor observate la subiecţi sănătoşi.
5.3 Date preclinice de sigura nţă
Datele preclinice nu au indicat niciun risc la oameni pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după
doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen, toxicitate asupra reproducerii şi dezvoltării, siguranţă
farmacologică şi farmacocinetică şi metabolism.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gelatină
Manitol (E 421)
Glicină
Aspartam (E 951)
Aromă de mentă (compusă din ulei de mentă, maltodextrină şi dextrină).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitat e
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al/PVC -PVDC cu 1 liofilizat oral, introdus î ntr-un plic din aluminiu.
Ambalaje cu 2, 3, 6, 12 sau 18 liofilizate orale.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti -Ploieşti Nr. 1A,
Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti,
România
12
8. NUMĂRUL(E LE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7505/ 2015/01 -02 -03 -04 -05
7506/2015/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – 04 decembrie 2001
Reînnoirea autorizației – Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTUL UI
Martie 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7505/2015/01 -02 -03 -04 -05 Anexa 2
7506/ 2015/01 -02 -03 -04- 05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COM ERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Maxalt 5 mg liofilizat oral
Maxalt 10 mg liofilizat oral
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Maxalt 5 mg liofilizat oral
Fiecare liofilizat oral conţine benzoat de rizatriptan 7,265 mg ( corespunzător cu rizatriptan 5 mg).
Excipien t(ţi)
cu efect cunoscut : aspartam (E 951) 1,88 mg în liofilizatul oral de 5 mg.
Maxalt 10 mg liofilizat oral
Fiecare liofilizat oral conţine benzoat de rizatriptan 14,53 mg ( corespunzător cu rizatriptan 10 mg).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut : aspartam (E 951) 3,75 mg în liofilizatul oral de 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Liofilizat oral
Maxalt 5 mg liofilizat oral
Liofilizatele orale de 5 mg sunt rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu un triunghi modificat pe
o faţă, cu aromă de mentă.
Maxalt 10 mg
liofilizat oral
Liofilizatele orale de 10 mg sunt rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu un pătrat modificat pe o
faţă, cu aromă de mentă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terap eutice
Tratamentul acut al cefaleei din crizele de migrenă, cu sau fără aură la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Rizatriptan liofilizate orale nu trebuie utilizate în scop profilactic.
2
Rizatriptan liofilizate orale trebuie a dministrate cu lichid.
Liofilizatul oral este ambalat într -un blister introdus într -un plic exterior din aluminiu. Pacienţii trebuie
instruiţi să nu scoată blisterul din plic până chiar înainte de administrare. Blisterul trebuie desfăcut având
mâinile uscate şi liofilizatul oral trebuie plasat pe limbă, unde se va dizolva şi va fi înghiţit cu saliva.
Rizatriptan liofilizate orale este, de asemenea, disponibil şi sub formă de comprimat.
Liofilizatul oral poate fi utilizat atunci când nu sunt disponibile l ichide sau pentru a evita greaţa sau
vărsăturile care pot însoţi ingestia comprimatelor cu lichid.
Doze
Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste
Doza recomandată este 10 mg.
Readministrare : Dozele trebuie administrate la un interval de minim 2 ore; nu trebuie administrate mai
mult de 2 doze într -o perioadă de 24 de ore.
• în cazul reapariţiei cefaleei în interval de 24 de ore: Dacă cefaleea reapare după ameliorarea crizei
iniţiale, mai poate fi administrată o doză. Trebuie respectată limita privind administra rea indicată
mai sus.
• în cazul lipsei de răspuns terapeutic : Eficacitatea unei a doua doze pentru tratamentul aceleiaşi
crize, în cazul ineficacităţii dozei iniţiale, nu a fost evaluată în studii clinice controlate. Prin urmare,
dacă un pacient nu prezint ă răspuns terapeutic după administrarea primei doze, nu trebuie
administrată o a doua doză pentru aceeaşi criză.
Studii clinice au arătat că pacienţii care nu răspund la tratamentul unei crize, pot răspunde la tratamentul
crizelor ulterioare.
Unii pacien ţi trebuie să primească doza mai mică de rizatriptan liofilizat oral (5 mg), în special
următoarele grupe de pacienţi:
• pacienţi trataţi cu propr anolol. Administrarea de rizartriptan trebuie realizată la un interval de cel
puţin 2 ore după administrarea de propranolol (vezi pct. 4.5) .
• pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
• pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Dozele trebuie administrate la un interval de minim 2 ore; nu trebuie administrate mai mult de 2 doze
într -o peri oadă de 24 de ore.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Siguranţa şi eficacitatea rizatriptanului, la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, nu au fost încă
stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctel e 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
3
Persoane vârstnic e
Siguranţa şi eficacitatea rizatriptanului la pacienţi cu vârsta de peste 65 ani nu au fost evaluate sistematic.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la rizatripta n sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Administrare concomitentă de inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) sau utilizare în interval de
2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu IMAO (vezi pct. 4.5) .
Rizatriptan liofilizat oral este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu insuficienţă
renală severă.
Rizatriptan liofilizat oral este contraindicat la pacienţii cu accident vascular cerebral (AVC) sau accident
ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.
Hiperten siune arterială moderat severă sau severă, sau hipertensiune arterială moderată netratată.
Afecţiuni ale arterelor coronariene diagnosticate, incluzând cardiopatie ischemică (angină pectorală,
antecedente de infarct miocardic sau ischemie silenţioasă), semne şi simptome de cardiopatie ischemică
sau angină Prinzmetal.
Boală vasculară periferică.
Administrarea concomitentă de rizatriptan şi ergotamină, derivaţi de ergot (incluzând metisergidă) sau alţi
agonişti ai receptorilor 5- HT
1B/1D (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Rizatriptan liofilizat oral trebuie administrat doar pacienţilor la care s -a stabilit un diagnostic cert de
migrenă. Rizatriptan liofolizat oral nu trebuie administrat pacienţilor cu migrenă bazilară sau hemiplegică.
Rizatriptan liofolizat oral nu trebuie utilizat pentru tratamentul cefaleei "atipice", cum este cea care poate
fi asociată cu afecţiuni potenţial grave (de exemplu, accident vascular cerebral, ruptură de anevrism) în
care vasoconstricţia cerebrovasculară poate fi nocivă.
Tratamentul cu rizatriptan poate fi asociat cu simptome tranzitorii incluzând dureri precordiale şi senzaţia
de constricţie care pot fi intense şi iradiază la nivelul gâtului (vezi pct. 4.8). În cazul în care se consideră
că astfel de simptome indică o cardiopatie ischemică, nu mai trebuie administrate doze ulterioare şi trebuie
realizată o evaluare adecvată.
Similar altor agonişti de recetori 5- HT
1B/1D, rizatriptanul nu trebuie administrat, fără o evaluare anterioară,
la pacienţii care prezintă posibil o afecţiune cardiacă nediagnosticată sau la pacienţii care prezintă factori
de risc pentru coronaropatii (BCI) [de exemplu pacienţi cu hipertensiune arterială, diabetici, fumători sau
utilizatori de terapie substitutivă cu nicotină, bărbaţi cu vârsta de peste 40 ani, femei aflate la
postmenopauză, pacienţi care prezintă bloc de ramură, la pacienţi cu antecedente familiale puternice de
BCI ]. Evaluările cardiace nu pot identifica fiecare pacient care prezintă o afecţiune cardi acă şi, în cazuri
foarte rare pot apărea evenimente cardiace grave la pacienţi care nu au prezentat afecţiuni cardiovasculare
în antecedente când s- au administrat agonişti de 5- HT
1. Rizatriptan liofolizat oral nu trebuie administrat
pacienţilor cu BCI diag nosticată (vezi pct. 4.3).
4
Tratamentul cu agonişti de receptori 5- HT1B/1D a fost asociat cu vasospasmul coronarian. În cazuri rare,
ischemia miocardică sau infarctul miocardic au fost raportate în asociere cu tratamentul cu agonişti ai
receptorilor 5- HT
1B/1D incluzând rizatriptanul (vezi pct. 4.8).
Alţi agonişti de 5 -HT
1B/1D (de exemplu sumatriptan) nu trebuie administraţi concomitent cu rizatriptan
liofolizat oral (vezi pct. 4.5).
Este recomandat să se aştepte cel puţin 6 ore după administrarea de rizatriptan înainte ca medicamente tip
ergotamină să fie administrate (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină sau metisergidă). Trebuie să
treacă cel puţin 24 de ore după administrarea unui medicament care conţine ergotamină înainte de
administrarea de rizatr iptan. Deşi nu au fost observate efecte vasospastice aditive într -un studiu de
farmacologie clinică în care la 16 subiecţi sănătoşi de sex masculin s -a administrat rizatriptan oral şi
ergotamină administrată parenteral, astfel de efecte aditive sunt posibi le din punct de vedere teoretic (vezi
pct. 4.3) .
Sindromul serotoninergic (incluzând alterarea statusului mental, instabilitate vegetativă şi modificări
neuromusculare) au fost raportate datorită tratamentului concomitent cu triptani şi inhibitori selecti vi ai
recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei şi adrenalinei (IRSN). Aceste reacţii
pot fi severe. În cazul în care se justifică din punct de vedere clinic tratamentul concomitent cu rizatriptan
şi un ISRS sau IRSN, se recoma ndă observarea corespunzătoare a pacientului, în special în timpul iniţierii
tratamentului, creşterilor dozei sau adăugării unui alt medicament serotoninergic (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse pot apărea mai frecvent în timpul administrării concomitente de triptani (agonişti de
5- HT
1B/1D) şi medicamente pe bază de plante care conţin sunătoare ( Hypericum perforatum).
Angioedemul (de exemplu edem facial, umflare a limbii şi edem faringian) poate apărea la pacienţii trataţi
cu triptani printre care şi rizatriptan. Dacă apare angioedemul la nivelul limbii sau a faringelui, pacientul
trebuie supravegheat din punct de vedere medical până la dispariţia simptomelor. Tratamentul trebuie
întrerupt imediat şi înlocuit cu un medicament dintr -o altă clasă de medicamente.
Fenilcetonurie : Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie informaţi că fenilalanina poate fi dăunătoare. Maxalt
liofolizat oral conţine aspartam (care conţine fenilalanină). Fiecare liofilizat oral de 5 mg conţine 1,88 mg
aspartam şi fiecare liofilizat oral de 10 mg conţine 3,75 mg aspartam.
Trebuie luat în considerare potenţialul de interacţiune când rizatriptan este administrat la pacienţii care
utilizează substanţe cu acţiune de substrat pentru CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Cefalee consecutivă abuzului de medic amente
Utilizarea pe termen lung de analgezice pentru cefalee poate determina agravarea acesteia. Dacă această
situaţie este prezentă sau este suspectată, trebuie cerut sfatul medicului şi tratamentul trebuie întrerupt.
Diagnosticul de cefalee consecutivă abuzului de medicamente trebuie suspectat în cazul pacienţilor care
prezintă frecvent sau zilnic cefalee în pofida (sau din cauza) utilizării regulate de medicamente pentru
tratamentul cefaleei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ergotamină, derivaţi de ergot (incluzând metisergidă), alţi agonişti ai receptorilor 5- HT
1B/1D: Datorită
unui efect aditiv, utilizarea concomitentă de rizatriptan şi ergotamină, derivaţi de ergot (incluzând
metisergidă ) sau a altor agonişti ai rec eptorilor 5-HT
1B/1D (de exemplu sumatriptan, zolmitriptan,
naratriptan) creşte riscul de vasoconstricţie a arterelor coronare şi efecte hipertensive. Această combinaţie
e ste contraindicată (vezi pct. 4.3).
5
Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO): Rizatriptanul este metabolizat în principal pe calea
monoaminoxidazei, subtipul A (MAO-A). Concentraţiile plasmatice de rizatriptan şi cele ale metabolitului
său activ , N-monodesmetil , au fost crescute prin administrarea concomitentă a unui inhibitor selectiv şi
reve rsibil de MAO -A. Efecte similare sau mai intense sunt de aşteptat în cazul inhibitorilor neselectivi,
reversibili (de exemplu linezolid) şi ireversibili de MAO. Datorită riscului de vasoconstricţie a arterelor
coronare şi a episoadelor de hipertensiune art erială, este contraindicată administrarea rizatriptanului
liofolizat oral la pacienţii care utilizează IMAO (vezi pct. 4.3).
Beta -blocante: Concentraţiile plasmatice de rizatriptan pot fi crescute prin administrarea concomitentă de
propranolol. Această cr eştere este foarte probabil datorată interacţiunii metabolice de prim pasaj hepatic
dintre cele două medicamente, deoarece MAO -A are rol atât în metabolizarea rizatriptanului cât şi în cea a
propranololului. Această interacţiune determină o creştere medie a ASC şi C
max cu 70-80%. La pacienţii
cărora li se administrează propanolol trebuie utilizată doza de 5 mg rizatriptan liofolizat oral (vezi
pct. 4.2).
Într -un studiu privind interacţiunea medicamentelor, nadololul şi metoprololul nu au modificat
concentr aţia plasmatică a rizatriptanului.
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei/Inhibitori ai recaptării serotoninei- noradrenalinei şi sindrom
serotoninergic: În timpul utilizării asociate a triptanilor cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei -noradrenalinei (IRSN) au fost raportate cazuri de pacienţi
care prezentau simptome de sindrom serotoninergic (incluzând alterarea statusului mintal, instabilitate
vegetativă şi modificări neuromusculare) (vez i pct. 4.4).
Studiile in vitro indică faptul că rizatriptanul inhibă citocromul P450 2D6 (CYP 2D6). Nu sunt disponibile
date privind interacţiunile clinice. Trebuie luat în considerare potenţialul de interacţiune când rizatriptan
este administrat la pacienţii care utilizează substanţe cu acţiune de substrat pentru CYP 2D6.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Efectele asupra fertilităţii la om nu au fost studiate . Studiile efectuate la animale au arătat doar efecte
minime asupra fertilită ţii la concentraţii plasmatice cu mult mai mari faţă de concentraţiile terapeutice la
om (mai mult de 500 de ori).
Sarcina
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării de rizatriptan la gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat
efecte dăunătoare l a doze care depăşesc dozele terapeutice în ceea ce priveşte dezvoltarea embrionului , a
fetușilor , sau a evoluției sarcinii, a naşterii sau a dezvoltării postnatale.
Deoarece studiile efectuate la animale asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării nu au întotdeauna o
valoare predictivă în ceea ce priveşte răspunsul la om, rizatriptan
liofolizat oral poate fi utilizat în timpul
sarcinii numai dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Studii efectuate la şobolan au arătat o excreţie foarte mare a rizatripta nului în lapte. Tranzitor, s-au
observat scăderi foarte uşoare ale greutăţii la puii neînţărcaţi doar atunci când valoarea expunerii sistemice
a mamelor a fost mai mare decât valorile maxime de expunere la om. Nu există date privind efectele la
om.
6
Prin u rmare, se recomandă prudenţă atunci când se administrează rizatriptan la femei care alăptează.
Expunerea copiilor trebuie redusă la minim prin evitarea alăptării 24 de ore după tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La anumiţi pacienţi, migrena sau tratamentul cu rizatriptan liofolizat oral pot determina somnolenţă. De
asemenea, la unii pacienţi trataţi cu rizatriptan liofolizat oral au fost raportate ameţeli. Prin urmare,
pacienţii trebuie sfătuiţi să -şi evalueze capacitatea de a efectua acţiuni complexe atât în timpul crizelor
migrenoase cât şi după administrarea de rizatriptan liofolizat oral.
4.8 Reacţii adverse
Rizatriptanul (formele farmaceutice comprimat şi liofilizat oral) a fost evaluat în studii cl inice controlate
cu durată de până la un an, la 8630 pacienţi adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile
clinice au fost ameţeala, somnolenţa şi astenia/fatigabilitatea. Următoarele reacţii adverse au fost evaluate
în timpul studiilor clinice şi/sau raportate în experienţa după punerea pe piaţă:
[Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100);
Rare(≥1/10000, < 1/1000); Foarte rare ( <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din
datele disponibile)]
Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare: reacţie de hipersensibilitate, reacţie anafilactică/anafilactoidă.
Tulburări psihice:
Frecvente: insomnie.
Mai puţin frecvente: dezorientare, nervozitate.
Tulburări ale sistemului nervos:
Fr ecvente: ameţeală, somnolenţă, parestezie, cefalee, hipoestezie, scăderea acuităţii mentale.
Mai puţin frecvente : ataxie, vertij, disgeuzie/ senzație gustativă neplacută , tremor, sincopă.
Cu frecvenţă necunoscută : convulsii, sindrom serotoninergic .
Tulbură ri oculare:
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Tulburări cardiace:
Frecvente: palpitaţii.
Mai puţin frecvente: aritmie, anomalii pe ECG , tahicardie.
Rare : accident vascular cerebral (majoritatea acestor reacţii adverse au fost raportate la pacienţii care au
prezentat factori de risc predictivi pentru coronaropatii), bradicardie.
Cu frecvenţă necunoscută : ischemie miocardică sau infarct miocardic (majoritatea acestor reacţii adverse
au fost raportate la pacienţii care au prezentat factori de risc predictivi pentru coronaropatii ).
Tulburări vasculare:
Mai puţin frecvente : hipertensiune arterială , bufeuri/senzaţie de căldură .
Cu frecvenţă necunoscută : ischemie vasculară periferică.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: disconfort faringian.
Mai puţin frecvente : dispnee.
Rare : wheezing.
7
Tulburări gastro -intestinale:
Frecvente: greaţă, xerostomie, vărsături, diaree , dispepsie.
Mai puţin fr ecvente: sete.
Cu frecvenţă necunoscută : colită ischemică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: hiperemie.
Mai puţin frecvente: prurit, urticarie, angioedem (de exemplu edem facial, limbă umflată, edem faringian)
(pentru angioedem ve zi, de asemenea, pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie , transpiraţii.
Cu frecvenţă necunoscută : necroliză epidermică toxică .
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: senzaţia de greutate locală, durere la nivelul cervical, ri giditate.
Mai puţin frecvente: senzaţie de tensiune locală, slăbiciune musculară, durere facială, mialgie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: astenie/fatigabilitate, durere la nivelul abdomenului sau la nivelul pieptului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănăt ăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza de 40 mg rizatriptan (administrată fie în doză unică, fie în două prize la un interval de 2 ore) a fost,
în general, bine tolerată la peste 300 de pacienţi adulţi; ameţeala şi somnolenţa au fost cele mai frecvente
reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.
Într -un studiu de farmacologie clinică în care la 12 pacienți adulţi li s -a administrat rizatriptan la doze
totale cumulative de 80 mg (administrate în decurs de patru ore), doi pacienți au prezentat sincopă şi/sau
bradicardie. Un pacient , o femeie în vârstă de 29 ani, a prezentat vărsături, bradicardie şi ameţeală, care au
debutat la trei ore după administrarea unei doze totale de 80 mg de rizatriptan (administrată în decurs de
două ore). Un bloc atrio-ventricular de gradul III, care a răspuns la atropină, a fost observat la o oră după
debutul celorlalte simptome. Al doilea pacient , un bărbat în vârstă de 25 ani, a prezentat tranzitoriu
ameţeală, sincopă, incontinenţă şi asistolie de 5 secunde (pe monitor EKG) imediat după o puncţie
venoasă dureroasă. Puncţia venoasă a fost efectuată la două ore după ce pacientului i se administrase o
doză totală de 80 mg rizatriptan (administrată în decurs de patru ore).
În plus, pe baza proprietăţilor farmacolog ice ale rizatriptanului, după supradozaj pot să apară
hipertensiune arterială sau alte simptome cardiovasculare mai grave. La pacienţii la care se suspectează o
supradozare cu rizatriptan liofolizat oral, trebuie luată în considerare eliminarea din tractul gastrointestinal
a medicamentului neabsorbit (de exemplu lavaj gastric urmat de administrarea de cărbune activat).
Monitorizarea clinică şi EKG trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 12 ore, chiar şi în absenţa
simptomatologiei clinice.
Nu sunt c unoscute efectele hemodializei sau dializei peritoneale asupra concentraţiilor plasmatice de
rizatriptan.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antimigrenoase, agonişti selectivi ai serotoninei (5 -HT
1),
codul ATC: N02CC04
Mecanism de acţiune: agonişti selectivi ai serotoninei (5- HT1B/1D)
Rizatriptanul se leagă selectiv cu o afinitate mare pentru receptorii umani 5- HT
1B şi 5-HT1D şi au un efect
mic sau nu au efect sau activitate farmacologică la nivelul receptorilor 5-HT
2, 5- HT3; adrenergici alpha1,
α
2 sau β; dopaminergici D1, D2; histaminic H1, muscarinic; sau receptorilor benzodiazepinici.
Activitatea terapeutică a rizatriptanului în tratarea cefaleei din migrenă poate fi atribuită efectelo r sale de
agonist la nivelul receptorilor 5 -HT
1B şi 5- HT1D la nivelul vaselor de sânge intracraniene extracerebrale
care se pare că se dilată în timpul unei crize şi la nivelul nervului senzitiv trigemen care inervează aceste
vase. Activarea acestor recept ori 5-HT
1B şi 5- HT1D poate determina constricţia vaselor de sânge
intracraniene care provocau durerea şi inhibiţia eliberării de neuropeptide care determină scăderea
inflamaţiei la nivelul ţesuturilor senzitive şi reducerea transmiterii semnalului dureros de la nivelul al
nervului trigemen.
Efecte farmacodinamice
Adulţi
Eficacitatea rizatriptanului sub formă de liofolizat oral, în tratamentul acut al crizelor de migrenă, a fost
stabilită în două studii clinice multicentr ice, randomizate, placebo controla te, care au avut protocol similar
cu studiile clinice efectuate cu rizatriptan comprimate. Într-un studiu (n=311), la 2 ore după administrarea
dozei, rata de ameliorare la pacienţii trataţi cu rizatriptan liofilizat oral a fost de aproximativ 67% pentru
dozele de rizatriptan de 5 mg şi 10 mg, comparativ cu 47% la grupul la care s -a administrat placebo. Într -
un studiu mai mare (n=547), la 2 ore după administrarea dozei, rata de ameliorare a fost de 59% la
pacienţii trataţi cu rizatriptan 5 mg liofilizat oral şi de 74% pentru rizatriptan în doză de 10 mg,
comparativ cu 28% la grupul la care s- a administrat placebo. De asemenea, rizatriptanul liofilizat oral a
ameliorat senzaţia de incapacitate, greaţa, fotofobia şi fonofobia care însoţesc episodul de migrenă. Un
efect semnificativ de ameliorare a durerii a fost observat mai repede de 30 minute după administrarea
dozei în unul dintre cele două studii clinice, pentru doza de 10 mg (vezi pct. 5.2.).
Pe baza studiilor efectuate cu forma de comprimat oral, rizatrip tanul prezintă eficacitate în tratamentul
migrenelor declanşate de menstruaţie, cum sunt migrenele care apar în intervalul de 3 zile înainte şi după
debutul menstrei.
Copii și adolescenți
Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani)
Eficacitatea rizatriptanului liofilizat oral la pacienţii copii şi adolescenţi (în vârstă de 12 până la 17 ani) a
fost evaluată într -un studiu (n=570) cu grup paralel, controlat cu placebo, dublu orb, randomizat,
multicentric. A fost necesar ca populaţia de pacienţi să nu răspundă la tratamentul cu AINS şi
acetaminofen. Pentru iniţierea tratamentului, pacienţilor cu durere de cap primară calificată drept migrenă,
li s -a administrat placebo sau rizatriptan în decurs de 30 de minute de la debutul migrenei. La 15 minute
după administrarea placebo iniţială, subiecţilor care nu au răspuns la placebo li s- a administrat apoi
placebo sau rizatriptan, pentru o singură criză migrenoasă.Utilizând o stategie de dozare bazată pe
9
greutate, pacienţilor cu greutatea de 20 kg până la <40 kg li s-a administrat rizatriptan 5 mg şi pacienţilor
cu greutatea ≥40 kg li s-a administrat rizatriptan 10 mg.
În acest studiu populaţional lărgit, pentru criteriul principal final de evaluare a eficacităţii definit ca lipsa
durerii (reducerea de la du rere moderată sau severă la lipsa durerii), a fost observată o diferenţă de 9 %
între tratamentul activ şi placebo la 2 ore după tratament (31% sub tratament cu rizatriptan faţă de 22%
pentru placebo (p=0,025)). Nu au fost găsite diferenţe semnificative pentru criteriul secundar final de
evaluare definit ca reducere a durerii (reducere de la durere moderată sau severă la durere uşoară sau lipsa
durerii).
Copii (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani)
Eficacitatea rizatriptanului liofilizat oral a fost, de asemenea, evaluată la pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă
între 6 și 11 ani, în acelaşi studiu clinic placebo controlat (n=200). Procentul de pacienţi la care a dispărut
durerea, la 2 ore după tratament, nu a fost diferit semnificativ statistic la pacienţii c ărora li s-a administrat
rizatriptan 5 mg şi 10 mg liofilizat oral faţă de cei cărora li s -a administrat placebo (39,8% faţă de 30,4%,
p=0,269).
Rizatriptan liofilizat oral permite pacienţilor care prezintă migrenă să -şi trateze crizele lor de migrenă făr ă
a fi nevoiţi să le înghită cu lichide. Aceasta poate să le permită pacienţilor să îşi administreze medicaţia cat
mai repede, de exemplu, cînd nu sunt disponibile lichide, şi pentru a evita agravarea posibilă a
simptomelor gastro -intestinale prin înghiţir ea lichidelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rizatriptan este absorbit rapid şi complet după administrare orală.. Biodisponibilitatea medie după
administrare orală a liofilizatului oral este de aproximativ 40 -45 % şi concentraţiile plasmatic e maxime
(C
max) sunt atinse după aproximativ 1,58 ore (Tmax). Timpul pentru a atinge concentraţia maximă după
administrarea de rizatriptan sub formă de liofilizat oral este întârziat cu 30- 60 minute comparativ cu
comprimatul.
Efectul alimentelor : Efectul alimentelor asupra absorbţiei rizatriptanului sub formă de liofilizat oral nu a
fost studiat. Pentru rizatriptan comprimate, T
max este întârziat cu aproximativ o oră atunci când
comprimatele sunt administrate postprandial. O întârziere suplimentară în abso rbţia rizatriptanului poate
apărea atunci când forma de liofilizat oral este administrat după mese.
Distribuţie
Rizatriptan se leagă într -o proporţie mică de proteinele plasmatice (14 %). Volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 140 litri la bă rbaţi şi de aproximativ 110 litri la femei.
Metabolizare
Calea principală de metabolizare a rizatriptanului este prin dezaminare oxidativă de către
monoaminoxidaza -A (MAO -A) la acid indolacetic, un metabolit inactiv din punct de vedere farmacologic.
N -mo nodesmetil -rizatriptanul, un metabolit cu activitate similară rizatriptanului la nivelul receptorilor
5- HT
1B/1D, se formează într -o proporţie mai mică şi nu contribuie semnificativ la activitatea
farmacodinamică a rizatriptanului. Concentraţiile plasmatice ale N -monodesmetil -rizatriptanului
reprezintă aproximativ 14 % din cele ale compusului iniţial și este eliminat cu o viteză similară acestuia.
Alţi metaboliţi mai puţin importanţi includ compusul N -oxid, compusul 6- hidroxi şi sulfo-conjugatul
metabolitului 6 -hidroxi. Niciunul dintre aceşti metaboliţi mai puţin importanţi nu este farmacologic activ.
10
După administrarea orală de rizatriptan marcat cu 14C, rizatriptanul este responsabil de aproximativ 17 %
din radioactivitatea plasmatică circulantă.
Eliminare
După administrarea intravenoasă, ASC la bărbaţi creşte proporţional şi la femei aproape proporţional cu
doza pentru doze cuprinse în intervalul de 10- 60 μg/kg. După administrarea orală, ASC creşte aproape
proporţional cu doza pentru doze cuprinse în inte rvalul 2,5-10 mg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a rizatriptanului la bărbaţi şi la femei este în medie de 2- 3 ore. Clearance-ul plasmatic al
rizatriptanului este în medie de 1000 -1500 ml/min la bărbaţi şi de 900- 1100 ml/min la femei; aproximativ
20- 30% din clearance -ul plasmatic este reprezentat de clearance- ul renal. După administrarea unei doze
orale de rizatriptan marcat cu
14C, aproximativ 80% din radioactivitate este excretată în urină şi
aproximativ 10% în fecale. Aceasta demonstrează că metaboliţii sunt excretaţi în principal pe cale renală.
În concordanţă cu metabolizarea sa la primul pasaj, aproximativ 14% dintr -o doză orală este excretată în
urină sub formă de rizatriptan nemodificat, în timp ce 51 % este excretată sub forma me tabolitului acid
indolacetic. Nu mai mult de 1 % este excretat ă în urină sub formă de metabolit activ N -monodesmetil.
În cazul în care rizatriptanul este administrat în concordanţă cu schema de tratament cu doze maxime, nu
se produce acumularea medicament ului de la o zi la alta.
Caracteristici în funcţie de pacienţi
Următoarele date se bazează pe studiile efectuate cu forma farmaceutică comprimat oral.
Pacienţi cu o criză de migrenă: O criză de migrenă nu influenţează farmacocinetica rizatriptanului.
Sex: ASC a rizatriptanului (10 mg oral) a fost cu aproximativ 25 % mai mică la bărbaţi comparativ cu
femeile, C
max a fost cu 11 % mai mică şi Tmax a fost atins la aproximativ acelaşi interval de timp. Această
diferenţă farmacocinetică aparentă nu a avut sem nificaţie clinică.
Persoane vârstnic e: Concentraţiile plasmatice ale rizatriptanului observate la persoane vârstnice (cu vârsta
cuprinsă între 65 şi 77 ani) după administrarea comprimatului au fost similare cu cele observate la tineri.
Copii şi adolescenţi : Un studiu de farmacocinetică al rizatriptanului (forma farmaceutică liofilizat oral) a
fost efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta de 6 până la 17 ani, cu migrene. Expunerea medie,
după administrarea unei doze unice de 5 mg rizatriptan liofilizat oral la pacienţi copii şi adolescenţi cu
greutatea între 20 -39 kg sau după administrarea a 10 mg rizatriptan liofilizat oral la pacienţi copii şi
adolescenţi cu greutatea ≥40 kg, a fost cu 15 % mai mică şi respectiv cu 17 % mai mare comparativ cu
expunerea observată ca urmare a administrării unei doze unice de 10 mg rizatriptan liofilizat oral la adulţi.
Importanţa clinică a acestor diferenţe nu este clară.
Insuficienţă hepatică (scor Child -Pugh 5 -6): După administrarea orală la pacienţi cu insufi cienţă hepatică
determinată de ciroză hepatică alcoolică uşoară, concentraţiile plasmatice ale rizatriptanului au fost
similare celor observate la subiecţi tineri, bărbaţi şi femei. O creştere semnificativă a ASC (50 %) şi C
max
(25 %) a fost observată la p acienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7).
Farmacocinetica nu a fost studiată în cazul pacienţilor cu scor Child- Pugh >7 (insuficienţă hepatică
severă).
Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei de 10 -60 ml/min şi
1,73 m
2), ASC a rizatriptanului după administrarea comprimatului nu a fost semnificativ diferită faţă de
subiecţii sănătoşi. La pacienţii hemodializaţi (clearance al creatininei <10ml/min şi 1,73 m2), ASC a
rizatriptanului a fost cu ap roximativ 44 % mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală.
11
Concentraţiile plasmatice maxime ale rizatriptanului la pacienţi cu toate gradele de afectare renală au fost
similare celor observate la subiecţi sănătoşi.
5.3 Date preclinice de sigura nţă
Datele preclinice nu au indicat niciun risc la oameni pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după
doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen, toxicitate asupra reproducerii şi dezvoltării, siguranţă
farmacologică şi farmacocinetică şi metabolism.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gelatină
Manitol (E 421)
Glicină
Aspartam (E 951)
Aromă de mentă (compusă din ulei de mentă, maltodextrină şi dextrină).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitat e
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al/PVC -PVDC cu 1 liofilizat oral, introdus î ntr-un plic din aluminiu.
Ambalaje cu 2, 3, 6, 12 sau 18 liofilizate orale.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.
Bucharest Business Park
Şos. Bucureşti -Ploieşti Nr. 1A,
Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti,
România
12
8. NUMĂRUL(E LE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7505/ 2015/01 -02 -03 -04 -05
7506/2015/01- 02-03 -04 -05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – 04 decembrie 2001
Reînnoirea autorizației – Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTUL UI
Martie 2015
